Diabetes mellitus Typ 1 in Verbindung mit anderen endokrinen Immunopathien Bernadette Reinsch...

Diabetes mellitus Typ 1 in Verbindung mit anderen

endokrinen Immunopathien

Bernadette ReinschInternistin, Endokrinologin und Diabetologin

Gemeinschaftspraxis Dres. med. Gäckler/Jäkel/FrickePraxis für Nierenkrankheiten und Diabetes

Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV]

I. Typ 1 Diabetes(B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt)

A. Immunologisch vermitteltB. Idiopathisch

II. Typ 2 Diabetes(kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken)

III. Andere spezifischen Diabetes-TypenA. Genetische Defekte der B-Zell-FunktionB. Genetische Defekte der InsulinwirkungC. Erkrankungen des exokrinen PankreasD. EndokrinopathienE. Medikamenten- oder chemikalieninduzierteF. InfektionenG. Seltene Formen des immunvermittelten DiabetesH. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome

IV. GestationsdiabetesDefinition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitusEvidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

Diabetes mellitus Typ 1

Suche nach Diabetesgenen:

Genen des Haupthistokompartibilitätskomplexes (MHC) und

andernorts im Genom

U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006


HLA-Region des p-Arm des Chromosoms 6:

kodiert MHC-Klasse-II-Komplex,der Antigene auf der Oberfläche präsentiert

setzt sich aus Alpha- und Beta-Kette zusammen

Genorte auf Chromosom 11 in Nähe von Insulingen

weitere Chromosomen mit über 16 Genorte

A. F. H. Pfeiffer: Die verschiedenen Formen der Zuckerkrankheit und deren Genetik; in: Diabetologie kompakt; 4. Auflage

Human Leukocyte Antigen

human MHC

cell-surface proteins

important in self vs. nonself distinction

present peptide antigens to T cells

CLASS I: A,B,C CLASS II: DR,DQ,DP

HLAJ. Noble

www.barbaradaviscenter.org

TERMINOLOGY

DRB1*02

DQB1*0302DRB1*0401

DRB1*0401

DRB1*0301

DQB1*0302

DRB1*0401

DQB1*02

Allele:

Haplotype:

Genotype

J. Noble



HLA-assoziiertes Risiko für Diabetes mellitus Typ 1:


HLA-Allel Risiko

DRB1*03,04; DQB1*0201,0301 (DR3,4-DQ2,8)

Hoch (x20)

DRB1*04,04; DQB1*0302,0302 (DR4,4-DQ8,8)

Mäßig erhöht (x7)

DRB1*0303; DQB1*0302,Y (DR3,3-DQ8,Y) bzw. DRB1*04,03 ; DQB1*0302,Y (DR4,X-DQ8,Y)

Mäßig erhöht (x4)

DRB1*03,X Durchschnittlich (x1)

Andere Niedrig (<1)


Absoluter Insulinmangel- autoimmune Zerstörung der Betazelle = Typ 1a

- Zerstörung der Betazelle ohne Immunmarker = Typ 1b

Genetik:

Risiko für weiße Bevölkerung 0,4 %

Risiko für Nachkommen: Vater Typ 1: 8 %; Mutter Typ 1: 3 %

Risiko für Geschwister:Eineiiger Zwillinge: 33 %; HLA-identisch 15 %

HLA-haploidentisch 5 %; HLA-unterschiedlich: 1 %



Suszeptibilitätsgene des Diabetes mellitus Typ 1:


Gen Kodiertes Protein Funktion SNP, Allel, Locus, Marker

HLA Human leukocyte antigen Regulation des Immunsystems

Varianten in verschiedenen Genen

INS Insulin Vielfältige Stoffwechselfunktionen

VNTR

CTLA4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

Regulation des Immunsystems

T17A

PTPN22 Non-receptor type 22 protein tyrosine phosphatase

Regulation des Immunsystems

SNP C1858T

SUMO4 Small ubiquitin-like modifier 4

Posttranslationale Proteinmodifikation

M55V

Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo


Major Autoantibody Targets

• GAD65 (glutamic acid decarboxylase)

• IA-2 (ICA512): Insulinoma Associated Protein

• Insulin


“Stages” in Development of Type1 Diabetes

Age (years)

Genetic Predisposition

Bet

a ce

ll m

ass

(?Precipitating Event)

Overtimmunologicabnormalities

Normal insulinrelease

Progressiveloss insulinrelease

Glucosenormal

Overtdiabetes

C-peptidepresent No

C-peptide


Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV]

I. Typ 1 Diabetes(B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt)

A. Immunologisch vermitteltB. Idiopathisch

II. Typ 2 Diabetes(kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken)

III. Andere spezifischen Diabetes-TypenA. Genetische Defekte der B-Zell-FunktionB. Genetische Defekte der InsulinwirkungC. Erkrankungen des exokrinen PankreasD. EndokrinopathienE. Medikamenten- oder chemikalieninduzierteF. InfektionenG. Seltene Formen des immunvermittelten DiabetesH. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome

IV. Gestationsdiabetes

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ I und Typ II

oder

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ 1, Typ 2, Typ 3 (A-D) und Typ 4

Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitusEvidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

1855 Thomas Addison: berichtet über Pat. mit perniziöser Anämie, Vitiligo und idiopathischer Nebenniereninsuffizienz

Betterle et al. 2003

Historischer Überblick


1908 Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf




1908 Claude: stellt die Hypothese einer gemeinsamen Pathogenese bei APS auf1912 Hashimoto: findet Leukozyteninfiltration in SD = Struma lymphomatosa

Addison: hat ähnliche Infiltrationen bei Pat. mit adreanler Insuffizienz und idiopathischer Atrophie der NNR beschrieben






1940 v. Mayenburg: beschreibt ähnliche Infiltrate in den Pankreas Inseln bei Diabetes mellitus Typ 1 = Insulinitis







1954 Bloodworth et al: Hypothese: die Infiltrationen in der SD und der NN (Schmidt‘s Syndrom) könnten Folge von erniedrigten Spiegel und verminderten Schutz der NNR-Hormone sein







1954 Bloodworth et al: Hypothese: die Infiltrationen in der SD und der NN (Schmidt‘s Syndrom) könnten Folge von erniedrigten Spiegel und verminderten Schutz der NNR-Hormone sein

1956 Nachweis von AK im Serum von Hashimoto-Pat., die mit SD-Autoantigenen reagieren; Induktion einer Thyreoiditis bei Kanninchen; Entdeckung des „long-acting-thyroid-stimulator“ (LATS) im Serum von Basedow-Patienten (= TRAK)



1957 Witebsky und Rose: Criteria of definition of an autoimmune disease:

Demonstration of serum autoantibodies and/or cell-mediated events

Demonstration of a lympho-monocyte infiltration in the target organ

Possibility of identifying and isolating autoantigens

Possibility of inducing experimentally the disease in animals by immunization with autoantigens and to transfer the disease passively by serum or lymphocytes



1957 Witebsky und Rose: Criteria of definition of an autoimmune disease:

Demonstration of serum autoantibodies and/or cell-mediated events

Demonstration of a lympho-monocyte infiltration in the target organ

Possibility of identifying and isolating autoantigens

Possibility of inducing experimentally the disease in animals by immunization with autoantigens and to transfer the disease passively by serum or lymphocytes

1957 Anderson et al.: Nachweis von zytoplasmatischen Autoantikörpern bei Pat. mit „idiopathischem“ Addison



Polyglanduläres Autoimmunsyndrom

Klassifikation nach Neufeld und Blizzard 1980

APS-1: Chronic candidiasis, chronic hypoparathyroidism, Addison‘s disease (at least two present)

APS-2: Addison‘s disease (always present) + autoimmune thyroid diseases and/or type 1 diabetes mellitus

APS-3: Autoimmune thyroid diseases associated with other autoimmune diseases (excluding Addison‘s disease and/or hypoparathyroidism)

APS-4: Combinations not included in the previous groups

Modifiziert Betterle et al. 2003

Eisenbarth G and Gottlieb P. N Engl J Med 2004;350:2068-2079

Features of the Autoimmune Polyendocrine Syndromes

Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:2068-79


Pathogenic Model of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Disorders



Other Polyendocrine and Autoimmune Syndromes




APS- + 1) Endocrinopathies: hypergonadotropic hypogonadism, autoimmune thyroid diseases, type 1 diabetes mellitus,

lymphocytic hypophysitis

2) autoimmune diseases of the gastro-intestinal tract:chronic atrophic gastritis, pernicious anemia, coeliac disease

3) hepatic diseases: autoimmune hepatitis and cholelithiasis

4) malabsorption

5) autoimmune diseases of the skin: vitiligo and alopecia areata

6) autoimmune exocrinopathies as Sjörgren‘s syndrome




APS- + 7) rheumatoid arthritis

8) ectodermal dystrophy

9) immunologic alterations: IgA deficiency, policlonal hypergammaglobulinemia

10) asplenia

11) malignant neoplasias

12) calcification of basal ganglia, membranea tympani and sublenticular cataract

13) vasculitis

14) nephrocalcinosis (correlated with vitamin D therapy)


Fallbeispiel 1

Herr S. W. (jetzt 44 Jahre)1998: Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler)

Magen-Darm-Grippe


Typ II

Fallbeispiel 1


Magen-Darm-Grippe

Kalium 7,4 mmol/l; Natrium 118 mmol/l;


Typ II

Fallbeispiel 1


Magen-Darm-Grippe

Cortisol 0,9 µg/dl (Norm: 9 – 24),

ACTH 1242 pg/ml (Norm: 10 – 40 pg/ml)Autoantikörper gegen NNR 1:40 (Norm <1:10)


Typ II

Fallbeispiel 1


Magen-Darm-Grippe

-> M. Addison


Typ II

Fallbeispiel 1


Magen-Darm-Grippe

TSH basal 24,4 µU/ml, FT4 und FT3 im NormbereichTPO: 56640 U/l (Norm unter 50 U/l)

SD-Sono: Inhomogenes Echomuster


Typ II

Fallbeispiel 1


Magen-Darm-Grippe

-> Hashimoto-Thyreoiditis


Typ II

Fallbeispiel 1

Herr S. W. (jetzt 44 Jahre)ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.)

2000: Glukose 509 mg/dl, HbA1c 10,8 %


Typ II

Fallbeispiel 1


2000: GAD-AK pos


Typ II

Fallbeispiel 1


-> ED Diabetes mellitus Typ 1 2000


Typ II

Fallbeispiel 1

Herr S. W. (jetzt 44 Jahre)ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.)ED Diabetes mellitus Typ 1 2000 (36. Lj.)

-> Schmidt-Syndrom


Typ II


Typ II

= Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus):

- kommt im Vergleich zum APS I deutlich häufiger vor

- variiert stärker in der Manifestation

- symptomatische Hypotonie als klassisches Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz

- bei DM T1 kann es gleichzeitig zu einer Abnahme der Insulindosis kommen



Typ II

= Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus):

- diese Pat. können auch eine Hyperpigmentation und eine Vitiligo haben und über Jahre unter intermittierenden, schweren Hypoglykämien sowie Abgeschlagenheit leiden

der Beginn der Erkrankung ist häufig verschleiert bis es zu einer hypotensiven Episode kommt



Stages in the Development of Addison's Disease


Typ II

- die Erkrankung ist genetisch komplex: Eltern, Geschwister und Kinder haben typischerweise viele, aber verschiedenen Autoimmun-Erkrankungen


Fallbeispiel 2

Frau P., A. (jetzt 30 Jahre) 2003 Gestationsdiabetes, Entbindung in 38. SSW,

Junge, 53 cm, 3365 g


Typ II

Fallbeispiel 2


Junge, 53 cm, 3365 g• beim Bruder 1/2005 Diagnose Diabetes mellitus

Typ 1


Typ II

Fallbeispiel 2


Junge, 53 cm, 3365 g• beim Bruder 1/2005 Diagnose Diabetes mellitus

Typ 1•11/2005 Diabetes mellitus Typ 1 HbA1c 9,1%,

GAD-II 13,0 U/l, IA2-AK 1,8 U/ml• 11/2005 Autoimmunthyreoiditis TSH < 0,01µU/ml,

TPO 68,7 IU/ml


Typ II

Fallbeispiel 2

Frau P., A. (jetzt 30 Jahre)2003 Gestationsdiabetes, Entbindung in 38. SSW,

Junge, 53 cm, 3365 g2005 Diabetes mellitus Typ 1 und Hashimoto-

Thyreoiditis


Typ II

Fallbeispiel 3

Frau F., N. (jetzt 22 Jahre)Diabetes mellitus Typ 1, ED 1997• Entbindung am 13.04.07, bis dahin TSH immer normwertig• Routine-Blutentnahme 03.12.07: TSH 85,53 uU/ml,

FT3 1,6 pg/ml, FT4 0,4 ng/dl, TRAK < 2,0 U/l, TPO 1000 U/ml

• unter Substitution TSH jetzt normwertig


Typ II


Typ II

- wenn eine häufige Autoimmun-Erkrankung wie z. B. eine Hashimoto-Thyreoiditis vorliegt, ist die Entwicklung weiterer Autoimmun-Erkrankungen deutlich seltener



Typ II

- Erkrankungen die etwas seltener auftreten, wie z. B. DM T1 oder Zöliakie, sind häufiger mit anderen Autoimmun-

Erkrankungen assoziiert


Fallbeispiel 4

Frau R., U. (jetzt 31 Jahre)• Zöliakie• Faktor V Mutation• FA: Bruder Diabetes mellitus Typ 1• Gestationsdiabetes 12. SSW


Typ II

Fallbeispiel 4

Frau R., U. (jetzt 31 Jahre)• ICA, IAA, GAD-II- und IA2-AK negativ• TSH 1,05 mIU/l, TRAK 2,5 IU/l, TPO 140,3 IU/ml• TSH im Verlauf weiter normwertig


Typ II

Fallbeispiel 5

Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre)01.03.07:

PTH intakt < 0,3 pmol/l (1,8-7,7)FT3 2,50 pg/ml (2,00-4,40)FT4 5,39 pg/ml (8,00-18,00)TSH basal >100 mIU/l (0,27-2,50)TPO 539,00 IU/ml (0,00-35,00)


Typ II

Fallbeispiel 5


HbA1c 11,3 % (4,2-6,0)Insulin 3,20 mIE/l (3,21-16,32)C-Peptid 1,18 µg/l (0,8-4,20)AK Insulin < 0,10 IGGAK GAD > 250 IGGAK Pankreas Inselzell 10,0AK IA2 < 8,00 IGG


Typ II

Fallbeispiel 5


Vitamin B12 110 pg/ml (197-866)AK Parietalzell positiv

ACTH 21,00 ng/l (4,70-48,80)Cortisol basal 109,00 ng/dl (62,00-194,00)AK Nebennierenrinde negativ


Typ II

Fallbeispiel 5


Inhibin B 31,4 ng/l (130-400)FSH 7,75 mIE/ml (0,00-6,00)LH 7,19 mIE/ml (1,7-8,60)Testosteron 4,47 ng/ml (2,80-8,00)


Typ II

Fallbeispiel 6

Herr B., Y. (jetzt 31 Jahre)• Hypoparathyreoidismus• Autoimmunthyreoiditis• Diabetes mellitus Typ 1• autoimmune Gastritis• Hypogonadismus• Alopecia areata


Typ II


Typ II

- wenn eine seltene Störung, wie z. B. M. Addison, spontan auftritt, ist es sehr wahrscheinlich, dass weitere Erkrankungen vorliegen oder noch auftreten



Typ II

- z. B. haben 1,5 % der DM T1 AK gegen die adrenale 21-Hydroxylase und somit eine großes Risiko für einen M. Addison, den ca. 1/3 der Pat. entwickeln

- es ist nicht klar, was den Pat. mit einer Erkrankung, wie z. B. M. Addison, von einem Pat. mit vielen Erkrankungen unterscheidet. Möglicherweise ist ein Faktor einfach die Zeit, denn viele Pat. entwickeln mit zunehmendem Alter weitere Erkrankungen



Schlußfolgerung 1:

Bei Pat. mit DM T1 auch an weitere Autoimmunerkrankungen denken

Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91:1210-1217, 2006


Schlußfolgerung 2:

1/3 der Patientinnen mit DM T1a entwickeln nach einer Schwangerschaft eine Thyreoiditis

30 % der Pat. mit DM T1 entwickeln eine AIT das Risiko hierfür steigt durch:

positive Schilddrüsen-Autoantikörperhöheres Alter

Dauer des Diabetesweibliches Geschlecht



Schlußfolgerung 3:

bis zu 10 % der DM T1 Pat. haben auch eine Zöliakie

Klinische Symptome können sein:Wachstumsverzögerung, milde abdominale

Beschwerden, Infertilität, Osteoporose, Hyperparathyreoidismus (durch die Hypokalziämie

und den Vitamin-D-Mangel)Bestimmung von TTG und Dünndarm-Biopsie zur

Diagnose-Sicherung



Schlußfolgerung 4:

bis zu 0,5 % der DM T1 Pat. haben auch einen Addison

Bei Hypotonie:Bestimmung K und Na; falls K hoch und Na niedrig:

Bestimmung von 21-Hydroxylase-AK

falls positiv:Serumcortisolbestimmung, vor und nach ACTH-

Stimulation, ACTH-Spiegel



Schlußfolgerung 5:

Negative Antikörper-Messungen zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eines DM T1 schützen nicht davor

im Verlauf weitere Autoimmunerkrankungen zu entwickeln!

Bei klinischen Verdacht sollten die Bestimmungen daher wiederholt werden.(Empfehlung der ADA)


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