Sonderformen des Diabetes LADA, APS und MODY Bernadette Reinsch Internistin, Diabetologin DDG...

Sonderformen des Diabetes LADA, APS und MODY

Bernadette ReinschInternistin, Diabetologin DDG

Gemeinschaftspraxis Dres. med. Gäckler/Jäkel/Fricke

Praxis für Nierenkrankheiten und Diabetes

Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV]

I. Typ 1 Diabetes(B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt)

A. Immunologisch vermitteltB. Idiopathisch

II. Typ 2 Diabetes(kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken)

III. Andere spezifischen Diabetes-TypenA. Genetische Defekte der B-Zell-FunktionB. Genetische Defekte der InsulinwirkungC. Erkrankungen des exokrinen PankreasD. EndokrinopathienE. Medikamenten- oder chemikalieninduzierteF. InfektionenG. Seltene Formen des immunvermittelten DiabetesH. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome

IV. Gestationsdiabetes

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)

Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitusEvidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

Diabetes mellitus Typ 1

Absoluter Insulinmangel- autoimmune Zerstörung der Betazelle = Typ 1a

- Zerstörung der Betazelle ohne Immunmarker = Typ 1b

Genetik:

Risiko für weiße Bevölkerung 0,4 %

Risiko für Nachkommen Typ 1: Vater: 8 %; Mutter: 3 %

U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006

“Stages” in Development of Type1 Diabetes

Age (years)

Genetic Predisposition

Bet

a ce

ll m

ass

(?Precipitating Event)

Overtimmunologicabnormalities

Normal insulinrelease

Progressiveloss insulinrelease

Glucosenormal

Overtdiabetes

C-peptidepresent

NoC-peptide

www.barbaradaviscenter.org







LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)


LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen

Verteilung der verschiedenen Diabetesformen unter allen Diabetikern in Deutschland

5 % Diabetes mellitus Typ 15 - 15 % LADA1 - 5 % MODY

75 - 89 % Diabetes mellitus Typ 2? Andere spezifische Diabetes Typen

Epidemiologie des Diabetes mellitus in Deutschland; Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 5/2004U.C. Broedl, B. Göke; Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006. 47:47 - 54A.F.H. Pfeiffer; Die verschiedenen Formen der Zuckerkrankheit und deren Genetik; Diabetologie kompakt; Hrsg. Schatz, 4. Auflage, 2006


Definition eines latent autoimmunen Diabetes des Erwachsenen

Ein im mittleren bis höheren Lebensalter auftretender Diabetes, der aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes primär dem Typ 2 Diabetes zugeordnet wurde. Die Patienten sind häufig nicht adipös. Eine Insulinpflichtigkeit tritt innerhalb von wenigen Monaten bis Jahren auf. Die Antikörper gegen Glutamat-Decarboxylase (GAD) und/oder Inselzellen (ICA) sind häufig positiv.

Epidemiologie des Diabetes mellitus in Deutschland; Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 5/2004A.-G. Ziegler, M. Hummel, W.A. Scherbaum; Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese des Typ-1-Diabetes; Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrsg. Mehnert et al., 5. Auflage, 2003

Alle Patienten Diabetes mellitus

Typ 1

Diabetes mellitus

Typ 2

n 157 50 107

Geschlecht (m/w) 81/76 25/25 56/51

Alter (Jahre) 51,2 ± 17,1 34 ± 13,8 59,2 ± 11,8

Diabetesdauer (Jahre) 10,3 ± 10,2 12,2 ± 12,4 9,5 ± 9

GAD positiv (n, (%)) 49 (31,2) 22 (44,0) 27 (25,2)

IA-2 positiv (n, (%)) 22 (14,0) 17 (34,0) 5 (4,7)

BMI (kg/m²) 26 ± 4,5 24,5 ± 4,3 26,7 ± 4,4

HbA1c (%) 8,3 ± 1,8 8,3 ± 2,1 8,3 ± 1,6

Insulintherapie (n, (%)) 123 (78,3) 50 (100) 73 (68,2)

Tabelle 1

Charakteristika der untersuchten Patienten (n; Mittelwerte ± Standardabweichung). Die Einteilung nach

Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 beruht auf der initialen klinischen Klassifikation.

B. Reinsch et al., Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase und Tyrosinphosphatase-ähnliches Protein IA-2 in der Klassifikation von unselektionierten Diabetespatienten. Med Klin 2003; 98: 67-71

0

25%

50%

75%

100%

0 10 20 30 40 50

Diabetesdauer (Jahre)

positiv

grau

negativ GAD-Ak

A

Abbildung 1:

Logistische Regressionsanalyse der Prävalenz von GAD-Antikörpern in

Abhängigkeit von der Diabetesdauer bei Patienten mit klinisch klassifiziertem

Diabetes mellitus Typ 1 (A) und Typ 2 (B)

(grau gibt den Graubereich der GAD-Antikörper-Bestimmung an; einzelne Punkte

können mehreren Patienten entsprechen)

0

25%

50%

75%

100%

0 5 10 15 20 25 30 35

Diabetesdauer (Jahre)

positiv

grau

negativ GAD-Ak B


GAD-Ak positiv GAD-Ak im Graubereich GAD-Ak negativ

n 27 14 66

Geschlecht (m/w) 12/15 7/7 37/29

Alter (Jahre) 57,8 ± 14,8 56,4 ± 12,9 60,3 ± 10,2

Manifestationsalter

(Jahre)

49,0 ± 11,3 44,5 ± 9,4 51,0 ± 10,7

BMI (kg/m²) 26,0 ± 4,8 27,5 ± 3,5 26,7 ± 4,4

HbA1c (%) 8,5 ± 1,4 8,7 ± 1,5 8,1 ± 1,7

Basales C-Peptid (µg/l) 1,2 (0,1-7,4) 1,7 (1,1-4,1) 2,4 (1,0-7,3)*

Insulintherapie (n(%)) 23 (85%) 12 (85%) 38 (57%)**

Diabetesdauer bis zur

Insulintherapie (Jahre)

6,2 ± 5,7 6,5 ± 8,5 8,5 ± 7,6

Tabelle 2

Charakteristika der untersuchten Patienten mit klinisch klassifiziertem Typ 2 Diabetes in Abhängigkeit

vom GAD-Ak-Status (n; Mittelwerte ± Standardabweichung). Die Patientengruppen zeigten bis auf das

basale C-Peptid (*, p=0.06) und die Häufigkeit einer Insulintherapie (**, p=0.008) keine Unterschiede.



Fallbeispiel 1

Frau G. L., 37 JahreED 07/2004, OAD seit 04/2005Gewicht bei Manifestation 69 kg, aktuell 59 kgGröße 170 cm (BMI 23,8 kg/m² bzw. 20,4 kg/m²)FA: Vater D. m. Typ 2 (60. Lj.)SA: 1 Kind, Geburtsgewicht 3840g


Fallbeispiel 1

Q 3 2004

Q 1 2005

Q 2 Q 3 Q 4 Q 1 2006

Q2 Q3

HbA1C % 5,9 6,3 6,0 6,6 6,8 7,2

C-Peptid ng/ml 3,8 1,3

GAD-II-AK (Norm < 0,9 U/ml)

62,2

Insulin-(Auto)-AK (Norm < 1,0 U/ml)

1,3


Fallbeispiel 2

Frau I. G., 79 JahreED 31.03.2005 bei Routinekontrolle HbA1c von 7,5 % aufgefallenGröße 156 cm, Gewicht 46,8 kg, BMI 19,2 kg/m²FA: Mutter D. m. Typ 2 (76 Lj.)SA: verwitwet, keine Kinder


Fallbeispiel 2

Q 3 2005

Q 4 Q 1 2006

Q 2 Q 3

HbA1c % 7,9 7,1 6,5 6,4 6

Insulin-(Auto)-AK (Norm < 1,00 U/ml)

1,9


Schlußfolgerung:

Der LADA kann in jedem Alter auftreten, wichtig ist an ihn zu denken







Polyglanduläres Autoimmunsyndrom

Typ I und Typ II



Typ I und Typ II

APS I:

• 18 % DM T1

• Auftreten: Kindheit

• Mutation im AIRE-Gen

• nicht HLA-assoziiert

• Immundefizienz Asplenismus mucocutane Candidiasis

APS II:

• 20 % DM T1

• Auftreten: später

• DR3/4 assoziiert

• keine definierte Immundefizienz

•

Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:2068-79


Typ II

= Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus):

- kommt deutlich häufiger vor

- variiert stärker in der Manifestation

- symptomatische Hypotonie als klassisches Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz

- bei DM T1 kann es gleichzeitig zu einer Abnahme der Insulindosis kommen



Typ II

= Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus):

- diese Pat. können auch eine Hyperpigmentation und eine Vitiligo haben und über Jahre unter intermittierenden,

schweren Hypoglykämien sowie Abgeschlagenheit leiden

der Beginn der Erkrankung ist häufig verschleiert bis es zu einer hypotensiven Episode kommt



Typ II

- die Erkrankung ist genetisch komplex: Eltern, Geschwister und Kinder haben typischerweise viele, aber verschiedenen Autoimmun-Erkrankungen

- wenn eine seltene Störung, wie z. B. M. Addison, spontan auftritt, ist es sehr wahrscheinlich, dass weitere

Erkrankungen vorliegen oder noch auftreten

- wenn eine häufige Autoimmun-Erkrankung wie z. B. eine Hashimoto-Thyreoiditis vorliegt, ist die Entwicklung

weiterer Autoimmun-Erkrankungen deutlich seltener



Typ II

- Erkrankungen die etwas seltener auftreten, wie z. B. DM T1 oder Zöliakie, sind häufiger mit anderen Autoimmun-Erkrankungen assoziiert

- z. B. haben 1,5 % der DM T1 AK gegen die adrenale 21-Hydroxylase und somit eine großes Risiko für einen M. Addison, den ca. 1/3 der Pat. entwickeln

- es ist nicht klar, was den Pat. mit einer Erkrankung, wie z. B. M. Addison, von einem Pat. mit vielen Erkrankungen

unterscheidet. Möglicherweise ist ein Faktor einfach die Zeit, denn viele Pat. entwickeln mit zunehmendem Alter weitere Erkrankungen


Fallbeispiel

Herr S. W.ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.)Damals: Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler)

Kalium 7,4 mmol/l; Natrium 118 mmol/l;Cortisol 0,9 µg/dl (Norm: 9 – 24), 18:00 Uhr: 1,2 µg/dlACTH 1242 pg/ml (Norm: 10 – 40 pg/ml)Autoantikörper gegen NNR 1:40 (Norm <1:10)


Typ II

Fallbeispiel

Herr S. W.ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.)Damals: Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler)

TSH basal 24,4 µU/ml, FT4 und FT3 im NormbereichTPO: 56640 U/l (Norm unter 50 U/l)

SD-Sono: Inhomogenes Echomuster


Typ II

Fallbeispiel

Herr S. W.ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.)ED Diabetes mellitus Typ 1 2000 (36. Lj.)

Glukose 509 mg/dl, HbA1c 10,8 %

Schmidt-Syndrom


Typ II


Schlußfolgerung 1:

Bei Pat. mit DM T1 auch an weitere Autoimmunerkrankungen denken

Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91:1210-1217, 2006


Schlußfolgerung 2:

1/3 der Patientinnen mit DM T1a entwickeln nach einer Schwangerschaft eine Thyreoiditis

30 % der Pat. mit DM T1 entwickeln eine AIT das Risiko hierfür steigt durch:

positive Schilddrüsen-Autoantikörperhöheres Alter

Dauer des Diabetesweibliches Geschlecht



Schlußfolgerung 3:

bis zu 10 % der DM T1 Pat. haben auch eine Zöliakie

Klinische Symptome können sein:Wachstumsverzögerung, milde abdominale

Beschwerden, Infertilität, Osteoporose, Hyperparathyreoidismus (durch die Hypokalziämie

und den Vitamin-D-Mangel)

Bestimmung von TTG und Dünndarm-Biopsie zur Diagnose-Sicherung



Schlußfolgerung 4:

bis zu 0,5 % der DM T1 Pat. haben auch einen Addison

Bei Hypotonie:Bestimmung K und Na; falls K hoch und Na niedrig:

Bestimmung von 21-Hydroxylase-AK

falls positiv:Serumcortisolbestimmung, vor und nach ACTH-

Stimulation, ACTH-Spiegel



Schlußfolgerung 5:

Negative Antikörper-Messungen zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eines DM T1 schützen nicht davor

im Verlauf weitere Autoimmunerkrankungen zu entwickeln!

Bei klinischen Verdacht sollten die Bestimmungen daher wiederholt werden.(Empfehlung der ADA)








MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)


MODY

Maturity Onset Diabetes of the Young

Klassische Diagnosekriterien:

Erhöhter Blutglukosespiegel ohne Adipositas

Alter unter 25 Jahre

FA mit dominatem Erbgang (drei aufeinanderfolgende Generationen)

Kein Typ-1-Diabetes in der Familie bzw. keine Typ-1-Diabetesmarker beim Pat.

Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. AuflageDiabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

MODY


Cave: Verbreitung von Adipositas Fehldiagnose DMT1 oder 2

kleine Familien, FA über mehrere Generationen schwer

Geschwisterrisiko für MODY 50 %

Penetranz: 80 - 95 %


MODY


Monogene, autosomal dominat vererbte Diabetes-Form

Pathogen verringerte Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse Insulin zu bilden oder Behinderung der Regulation des Insulinpegels

Zweite und dritte Lebensdekade, aber auch Kinder und hohes Erwachsenenalter

Ca. 2 – 5 % der DMT2-Pat. haben in Wirklichkeit einen MODY

Das entspricht in Deutschland einer Pat.-Zahl von ca. 70.000


MODY


Insulin: Peptidhormon

Synthese ist Ergebnis von Transkription und Translation

Transkription: Übersetzung der DNA in mRNA

Transkription wird durch Transkriptionsfaktoren gesteuert (an-/abschalten)

MODY 1, 3, 4, 5 und 6: Mutation in Genen für Transkriptions-faktoren


MODY


Mutation führt zu erniedrigert Insulinbildung

bei allen gelegentlich im Verlauf (außer MODY 6) Verminderung der Beta-Zell-Zahl


MODY


MODY 3 (Chromosom 12, HNF-1-Defekt):

Hepatocyte Nuclear Factor 1

Mutation scheint zu einem langsamen Verlust der Betazell-funktion und -masse zu führen, neben Sekretionsdefekten in Antwort auf Glukose und einer gewissen Insulinresistenz


MODY


MODY 2 (Chromosom 7, Glukokinase-Defekt):

die als Glukosesensor dienende Glukokinase funktioniert nicht adäquat

die Insulinabgabe funktioniert erst bei höherer Blutglukose-konzentration

die Insulinproduktion ist ungestört


MODY


MODY 1: HNF-4alpha; Häufigkeit 3 %

MODY 2: Glukokinase; Häufigkeit 14 %

MODY 3: TCF-1 (HNF-1alpha); Häufigkeit 69 %

MODY 4: IPF-1; Häufigkeit < 1 %

MODY 5: TCF-2 (HNF-1beta); Häufigkeit 3 %

MODY 6: NeuroD-1/Beta 2; Häufigkeit < 1 %

MODY X: ? Häufigkeit 7 %

Summe: Häufigkeit 89 %Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. AuflageDiabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

Flussdiagramm

MODY


IntraGen

MODY


Fallbeispiel

Frau H. R., 32 Jahre

ED Diabetes: 01/04, bei HA erhöhte NBZ (240 mg/dl),

Lantus erhalten

Größe: 175 cm, Gewicht: 74,7 kg, BMI: 24,4 kg/m²

MODY


Fallbeispiel

Vater: DM T 1 (?), Z. n. OS-Amputation bds.

Mutter: DMT 2; Oma mütterlich: DMT 2, dialysepflichtig

Pat. bei Manifestation bereits milde diabetische Retinopathie

Genetische Analyse: Nachweis einer Mutation im HNF 1α

MODY 3

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