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Diagnostik der Demenz nach Leitlinien inkl. Biomarker I

Leichte kognitive Störung und Alzheimer Krankheit

Lutz FrölichAbteilung für Gerontopsychiatrie

Zentralinstitut für Seelische GesundheitMedizinische Fakultät Mannheim,

Universität Heidelberg

Baden-Baden, 13.10.2012

Hinweise für:kognitive Leistungsbeeinträchtigung u/o

Alltagsbeeinträchtigungen u/oPersönlichkeitsveränderungen

EigenanmaneseFremdanamnese

Psychopathologischer BefundKörperl. Untersuchung

Kognitiver Kurztest (z.B. MMST)

Demenzdiagnose, inkl. Schweregrad

DepressionDelir,etc.

Spezifische Diagnostik und

Therapie

Blutlabordiagnostik Standard + ggf. spez. ZusatzuntersuchungenCerebrale Bildgebung

Spezifische Befunde (z.B. Hypothyreose, subdurales

Hämatom)

Spezifische Diagnostik und

Therapie

Ätiologische Differenzierung(AD, VD, FTD, PDD, LBD, andere)

Liquordiagnostik

PET/SPECT

EEG

Doppler/Duplex

Syndromale und ätiologische Diagnose

Aufklärung und Beratung des Erkrankten und der Angehörigen

Erweiterte Neuropsychologie

Humangenetik

Erweiterte Diagnostik erforderlich

Verdacht auf autosomaldominante

Erkrankung

Diagnostik-Pfad bei Demenzenim Überblick

1)

2)

3) Ätiologische Zuordnung

Syndrom-Diagnose

Ausschluss sekundärer Demenzen

1. Syndromdiagnose „Demenz“

S3 – Leitlinie DemenzDGPPN / DGN

DEFINITION: Demenzsyndrom ICD-10 (F00 - F03)

• 1. Störung höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen, Urteilsvermögen

• 2. Dauer der Symptome 6 oder mehr Monate (auch anamnestisch belegbar)

• 3. Beeinträchtigung der Alltagsfunktionen• 4. Keine Störung des Bewusstseins• 5. Störungen des Sozialverhaltens oder der Motivation können

auftreten

Demenzen - Beeinträchtigung einzelner Funktionen über den Krankheitsverlauf

Kognition

Stimmungsveränderung

Verhaltensstörungen

Motorik

leichte Demenz mittelgradige Demenz schwere Demenz

ApathieIrritabilität / Depression

AgitierheitWahn

Halluzinationen Aggressivität

Angst

UnruheStereotypien

Tag-Nacht Umkehr„Wandern“

Devanand et al 1997, Holtzer et al. 2003

• Bereits bei Erstdiagnose sollte bei jedem Patienten eine Quantifizierung der kognitiven Leistungseinbuße erfolgen

– z.B. MMST, DemTect, TFDD (Test zur Früherkennung von Demenzen mit Depressionsabgrenzung) und Uhrentest

– Sensitivität bei leichtgradiger und fraglicher Demenz […] begrenzt und zur Differenzialdiagnostik […] nicht geeignet

• Neben den kognitiven Symptomen sollten die nicht-kognitiven (psychischen und Verhaltens-) Symptome erfasst werden

Empfehlungsgrad B, Leitlinienadaptation NICE 2007


Nicht-kognitive Symptome Fazit für die Praxis

• Apathie ist das häufigste nicht-kognitive Symptom bei Demenz, oft unklarer Krankheitswert

• Im Krankenhaus ist auch die Abgrenzung der Demenz von einem akuten Verwirrtheitszustand/deliranten Syndrom häufig und von großer klinischer Relevanz. Komorbidität von Delir und Demenz ist sehr häufig.

• Die Differenzialdiagnose Depression = Demenz ist praktisch besonders wichtig und manchmal sehr schwierig.

1. Eine (subsyndromale) Depression ist eine häufige Begleitsymptomatik bei Demenz.

2. Eine Depression im Alter kann auch einen Risikofaktor für eine spätere AD darstellen (unabhängiger Risikofaktor)

2. Diagnose „sekundärer“, potentiell reversibler Demenzursachen


Prävalenz: ca. 9%, Clarfield et al., 2003

State of the art: Labordiagnostik bei Demenz

• Meta-Analyse (39 Studien)• Prävalenz potenziell reversibler Demenzursachen: 9%,

nur 0.6% vollständig rückgebildet

• Basisdiagnostik: Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), Nüchtern-Blutzucker, TSH, BSG oder CRP, GOT, Gamma-GT, Kreatinin, Harnstoff, Vitamin B12

• Ergänzend (klinisch unklare Situationen, Verdachtsdiagnosen):z.B.: Differenzial-Blutbild, BGA, Phosphat, HBA1c, Homocystein, fT3, fT4, SD-Antikörper, Kortisol, Parathormon, Coeruloplasmin, Vitamin B6, Lues, Borrelien, Pb, Hg, Cu, Lues, HIV, Drogenscreening, Urinteststreifen, Folsäure

Good clinical practice, Expertenkonsens

71 Jahre, seit einem Jahr antidementive Behandlung wegen „Altersdemenz“. Bisher keine Bildgebung.

MMSE 8 Punkte, keine fokal-neurologischen Defizite

T2 T1, mit KMT1, mit KM

Fallbeispiel: Warum Bildgebung bei langsam progredienter Demenz ?

3. Ätiologische Zuordnung der

zur Demenz führenden Erkrankung

Ätiologische Differenzierung(AD, VD, FTD, PDD, LKD, andere)

Liquordiagnostik

PET/SPECT

EEG

Doppler/Duplex

Syndromale und ätiologische Diagnose

Aufklärung und Beratung des Erkrankten und der Angehörigen

Erweiterte Neuropsychologie

Humangenetik

Erweiterte Diagnostik erforderlich

Verdacht auf autosomaldominante

Erkrankung


State of the art:Neuroimaging Marker bei AD und MCI

Im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollen beträgt die mittlere Volumenreduktion des Hippocampus bei MCI ca. 12%, und bei AD doppelt so viel (24%).

Die mittlere jährliche hippocampale Atrophierate war 4.66% bei AD gegenüber 1.41% bei Kontrollen

Barnes et al. Neurobiol Aging 2009; 30(11): 1711–1723.

• Bei vorliegendem Demenzsyndrom soll eine konventionelle cCT odercMRT zur Differenzialdiagnostik durchgeführt werden

Kommentar:5% neuroradiologisch feststellbare Ursachen einer sekundären Demenz

• Der Beitrag der strukturellen MRT in der DD der AD oder FTD von anderen neurodegenerativen Demenzen ist bisher nicht ausreichend gesichert

• Für eine Diagnose der vaskulären Demenz sollte neben der BildgebungAnamnese, klinischer Befund und neuropsychologisches Profil herangezogen werden

Strukturelle Bildgebung

Empfehlungsgrad A, Leitlinienadaptation NICE 2007



• Eine Notwendigkeit für eine cMRT-Untersuchung zur routinemäßigen Verlaufskontrolle besteht im Regelfall nicht

Ausnahme: Einzelfälle mit ungewöhnlichen klinischen VerläufenEmpfehlungsgrad C, Evidenzebene IV

Strukturelle Bildgebung


Imaging bei Alzheimer Krankheit (1)

Barthel et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):424-35.

18F-Flutemetamol-PET 93% Sensitivität und 93% Spezifität gegenüber Normal, äquivalenteMessgenauigkeit vs. 11C-Pib-PET = hohe Test-Retest-Reliabilität

Vandenberghe et al. Ann Neurol 2010;68(3):319-29

2-5

Herholz & Ebmeier Lancet Neurology 2011;10:667-70

Clark et al. JAMA 2011;305(3):275-83

Amyloid -

Biomarker der Neurodegeneration:18F-Desoxy-Glucose - PET

Falsch positive Zuordnung = 1- Spezifität

Spezifität 93%

Alle AD Fälle = 93%

Nur leichte AD Fälle = 84%

Richtig positive Z

uordnung = S

ensitivität

0 0,5 10

1

0,5

Imaging bei Alzheimer Krankheit (2)

Funktionelle Bildgebung

• FDG-PET und HMPAO-SPECT können bei Unsicherheit in der Differenzialdiagnostik von Demenzen (AD, FTD, VD) zur Klärung beitragen. Ein regelhafter Einsatz in der Diagnostik wird nicht empfohlen

• Ein β-CIT-SPECT (DatScan) ist in klinisch unklaren Fällen für die Differenzialdiagnose einer Lewy-Körperchen-Demenz vs. Nicht-Lewy-Körperchen-Demenz hilfreich

Statement

Kommentar: Dopamintransporter-Reduktion im Striatum: Sensitivität 78%, Spezifität 90%

Empfehlungsgrad A, Leitlinienadaptation NICE 2007


State of the art: Evidenz für Liquorbasierte Diagnostik der AD

• Ätiologische Liquor-Diagnostik mithilfe von Neurodegenerations- und Alzheimer-typischen Markern:– -Amyloid 1-42– Tau-Protein (Gesamt-Tau, t-Tau) – Phosphoryliertes Tau-Protein (phospho-Tau, p-Tau)

• Diagnostik - Metaanalyse: AD versus Gesund: Sensitivität (92%) & Spezifität (89%)

• Prädiktion - Multi-Center-Studien: MCI -> AD: zufriedenstellende prognostische Sensitivität (84%) & Spezifität (72-86%)

Alzheimer-typische CSF-Biomarker in der Differentialdiagnose der Demenzen

Schoonenboom et al. Cerebrospinal fluid markers for differential dementia diagnosis in a large memory clinic cohort. Neurology. 2012 Jan 3;78(1):47-54.

N = 275

N = 512

N = 144

N = 52

N = 34

N = 16

N = 6

N = 20

N = 135

10

• Die liquorbasierte Demenzdiagnostik unterstützt die Differenzierung zwischen primär neurodegenerativen Demenzen und anderen Ursachen demenzieller Syndrome.

• Die kombinierte Bestimmung der Parameter -Amyloid1-42, Gesamt-Tau & Phospho-Tau ist der Bestimmung nur eines einzelnen Parameters überlegen und wird empfohlen.

• Kommentar: Die Prädiktion einer AD bei Patienten mit MCI anhand der liquorbasierten Demenzdiagnostik erscheint zwar wahrscheinlich, ist aber bisher nicht als evidenzbasiert anerkannt.

Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib


Liquordiagnostik


• Ein EEG ist bei bestimmten Verdachtsdiagnosen indiziert(Anfallsleiden, Delir, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung).

• Das EEG kann zur Abgrenzung von neurodegenerativen und nicht-neurodegenerativen Erkrankungen beitragen, ist jedoch zur Differenzialdiagnose von neurodegenerativen Demenzerkrankungen von geringem Wert.

• Ein regelhafter Einsatz in der ätiologischen Zuordnung von Demenzerkrankungen wird nicht empfohlen.


EEG-Diagnostik


• Bei Verdacht auf eine monogen vererbte Demenzerkrankung (z.B. bei früh beginnender Demenz in Verbindung mit einer richtungsweisenden Familienanamnese) soll eine genetische Beratung angeboten werden.

• Im Rahmen der Beratung muss daraufhin hingewiesen werden, dass sich aus der molekulargenetischen Diagnostik keine kausale Therapie oder Präventionder klinischen Manifestation ergibt, und das Wissen um eine genetisch determinierte Demenz Konsequenzen für die Angehörigen bedeuten kann.

• Nach erfolgter Beratung kann eine molekulargenetische Diagnostik angeboten werden.


• Vor einer prädiktiven genetischen Diagnostik bei gesunden Angehörigen von Patienten mit monogen vererbter Demenzerkrankung, die von den Angehörigen gewünscht wird, sind die Vorgaben der humangenetischen prädiktiven Diagnostik einzuhalten.


Molekulargenetische Untersuchungen


Modell der zeitlichen Dynamik der Biomarker bei Alzheimer Krankheit und MCI

8-9

Initiale Schädigung ? = AmyloidpathologieSynaptische Dysfunktion = Tau-mediierte Pathologie

Neurodegeneration = Hirnatrophiekognitive Funktion

NEUE DIAGNOSTISCHE KRITERIEN DER ADNational Institute on Aging & the Alzheimer’s Association workgroup (NIA-AA)

1. Wahrscheinliche AD - Schleichender Beginn über Monate bis Jahre- Eindeutige Verschlechterung der Symptome im Verlauf - A) Amnestischer Typ [dominierende Lern- und Abrufstörung]

zzgl. weiterer kognitiver Einschränkung- B) Nicht-amnestische Typen

[Sprachdominanter Typ][Visuospatialer Typ][Exekutiver Dysfunktions-Typ]

2. Wahrscheinliche AD mit erhöhter Sicherheit

- Belegter kognitiver Abbau (durch Fremdanamnese oder wiederholte kognitive Testung)

- Träger einer kausativen genetischen Mutation [PSEN1, PSEN2, APP]

3. Wahrscheinliche AD mit Evidenz für AD –Pathophysiologie

- Marker für erhöhte Hirn-Amyloid Last (CSF ATracer-Uptake im Amyloid-

- Neurodegenerations-Marker[CSF t-Tau, p- -temporale + parietale Atrophie; temporoparietaler FDG-

+

+

McKhann et al. (2011) Alzheimer‘s & Dementia

Modell der zeitlichen Dynamik der Biomarker bei Alzheimer Krankheit und MCI

8-9

Initiale Schädigung ? = AmyloidpathologieSynaptische Dysfunktion = Tau-mediierte Pathologie

Neurodegeneration = Hirnatrophiekognitive Funktion

State of the Art: MCI (leichte kognitive Störung) - Kriterien

Winblad et al. (2004). J Intern Med. 256: 240-246.

1. Subjektive kognitive Leistungsabnahme (Selbst- oder Fremdanmanese)

2. Objektives kognitives Defizit (< -1.5 SD gegenüber der Norm

in neuropsychologischen Tests)

3. Normales allgemeines Intelligenzniveau

4. Keine Einbussen in basalen ADLs, diskrete Einbußen in komplexen IADLs möglich

5. keine Demenz

MCI kann hilfsweise als ICD F06.7 diagnostiziert und verschlüsselt werden.

State of the Art: MCI (leichte kognitive Störung) - Verlaufsformen

Daten aus AgeCoDe Studie

Verlaufsformen (N = 357)

remittierend unstabilStabil nicht-progredient

progredient

Sub-TypzuBeginn

single nonmemory MCI 53% 24% 14% 10% 100%

multidomain non-amnestic MCI 29% 18% 18% 34% 100%

amnestic MCI 35% 13% 11% 41% 100%

multidomain amnestic MCI 11% 21% 20% 48% 100%

gesamt 42% 21% 15% 22% (100%)357

Leichte kognitive Störung (MCI) – Klinik + Therapie

• MCI als klinisches Syndrom ist uneinheitlich definiert. Bei Hinweisen auf Vorliegen von Gedächtnisstörungen sollten diese objektiviert werden.

• Aufgrund des erhöhten Risikos für Demenz bedürfen Patienten mit MCI im weiteren Verlauf erhöhter Aufmerksamkeit.

• Mögliche Ursachen eines MCI sollten mit angemessenen diagnostischen Maßnahmen geklärt werden.


Es gibt keine Evidenz für eine wirksame Pharmakotherapie oder nicht-pharmakologische Therapie zur Risikoreduktion des Übergangs von MCI zu einer Demenz.

Evidenzebene Ib, Evidenzebene IV

Es sollten daher die Maßnahmen zur Demenzprävention empfohlen werden, z.B. regelmäßige körperliche Bewegung und ein aktives geistiges und soziales Leben.


NEUE DIAGNOSTISCHE KRITERIENNational Institute on Aging &

the Alzheimer’s Association workgroup (NIA-AA)

9, 14

Klinische und kognitive Kriterien, danach erst Biomarker-Kriterien1. Beschwerden über nachlassende kognitive Leistung 2. Objektive Defizite in Tests, möglichst Nachweis eines Abbaus 3. Keine Beeinträchtigung in ADL Funktionen, nicht dement4. Ausschluss relevanter körperlicher Ursachen

Präklinische Stadien der Alzheimer Krankheit

NEUE DIAGNOSTISCHE KRITERIEN DER AD

National Institute on Aging &the Alzheimer’s Association workgroup (NIA-AA)

16

Aktuelle Bewertung zum Umgang mit den neuen Diagnosekriterien & Biomarkern für die Praxis

Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):598-601.

• Bei Patienten, die die Kernkriterien für eine wahrscheinliche AD erfüllen, oder mit MCI (aber nicht prä-symptomatisch) können Biomarker die Diagnose-Sicherheit für eine Alzheimer-Erkrankung erhöhen

• Biomarkerbestimmungen können aber derzeit noch nicht für den flächen-deckenden Routineeinsatz in der Praxis empfohlen werden, weil:

• offene methodische Unsicherheiten: Prä-analytik, Aufbewahrung, Transport, Analytik, Normwerte, Interpretation

• Phase 3 - Biomarker-Standardisierung & Harmonisierung der Liquor-und Hippocampus-Analyse-Protokolle noch nicht abgeschlossen aktuell laufen weltweite multi-zentrische Reliabilitäts- und Qualitätskontroll-Studien

• Anwendung nur in spezialisierten Experten-Kernzentren, mit ausreichend methodischer Expertise

Frisoni & Hampel et al. (2011) Lancet Neurology

Fazit: Alzheimer Krankheit ohne Demenz• Erstmals für ein Krankheitsbild der Psychiatrie werden biologische Marker zur

Grundlage einer Diagnosestellung am einzelnen Patienten gemacht.

• Die neuen Konsensuskriterien für die AD-Diagnostik, zunächst für Forschungszwecke, stellen einen Paradigmen-Wechsel dar (Demenz-Syndrom zur Diagnosestellung der AD nicht mehr erforderlich, Diagnose ohne Ausschlussdiagnostik)

• Alzheimer-Biomarker-“Signatur” in Liquor plus MRT oder PET: Ab42, tau, P-tau & HC-Atrophie & FDG- & Amyloid-PET

– Biomarkerveränderungen sind diagnostisch & prädiktiv in AD-MCI Stadien,

– detektierbar bereits Jahre zuvor im prä-symptomatischen Stadium

• Leitlinien & Diagnostik-Manuale inkorporieren zunehmend die Biomarker-Evidenz z.B. ICD-11, DSM-5, IWG-Dubois, EFNS-Leitlinie, DGN/DGPPN S3-Leitlinie (in Überarbeitung)

• Diagnostische Kriterien für asymptomatisches Stadium der AD in Entwicklung, ebenso Validierung der Biomarker im Blut

• Recht auf Aufklärung und Beratung der Kranken & Angehörigen (individuelle Lebensplanung)

• Recht auf Entwurf eines langfristig angelegten, individuell abgestimmten Versorgungsplanes

• Frühstmöglicher & dauerhafter Einsatz zugelassener, spezifisch wirksamer Medikamente & Interventionen

• Perspektive: Krankheitsmodifikation mit innovativen Medikamenten

Bedeutung der Früherkennungfür die (Alzheimer) Demenz-Patienten

State of the ArtBehandlung der Demenzen

Wirksamkeit der Antidementiva bei AD / VD / PDDnach Demenz – Stadium: Leicht mittelschwer schwer

Wirksamkeitskriterium Donepezil Donepezil Donepezil kognitive Funktionen Galantamin Galantamin Galantamin

(+ Alltagsaktivitäten) Rivastigmin Rivastigmin

Memantine Memantine


Fazit für die Praxis

000

• Acetylcholinesterase-Hemmer werden bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz empfohlen.

Empfehlungsgrad B, Leitlinienadaptation NICE-SCIE 2007

• Memantine wird bei Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz empfohlen.

Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ia

• Eine Behandlung von Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz mit Memantin wird nicht empfohlen.

Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ib

• Weil es keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit ginkgo-haltiger Präparate gibt, wird der Einsatz von Ginkgo biloba Extrakt bei AD nicht empfohlen.

Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia, Leitlinienadaptation MOH 2007

S3-Leitlinie: Antidementive Pharmakotherapie bei Alzheimer-Demenz

State of the ArtChE Inhibitoren bei AD: Verträglichkeit

Placebo Donepezil Galantamin Rivastigmin5–10 mg 16 or 24 mg 6–12 mg

Übelkeit 6 -12 % 14% 24% 47%Erbrechen 3 - 6 % 8% 13% 31%Diarrhoe 4 -11% 12% 9% 19%

Bradykardie, Synkopensignifikant häufigere Krankenhaus-Aufnahme unter AChE-Inhibitoren

wegen Synkope (Risikoerhöhung: 1.76)wegen Bradykardie (Risikoerhöhung: 1.69)

ebenfalls ein leicht erhöhtes Risiko für Herzschrittmacherimplantation und Schenkelhalsfrakturen

Gastrointestinale Stimulation

Gill SS, et al.2009 Arch Intern Med 169: 867-73

Lopez et al. 2009, JNNP 80: 600-607

Nutzen der Antidementiva Klinischer Endpunkt: Zeit bis zur Pflegeheimeinweisung

Fazit für die PraxisS3-Leitlinie: Antidementive Pharmakotherapie bei AD

Anwendung + Therapiedauer

• AChE-I können bei guter Verträglichkeit im leichten bis mittelschweren Stadium fortlaufend gegeben werden.

Empfehlungsgrad B, Leitlinienadaptation SIGN 2006

• Die Wirkung […] ist dosisabhängig. […]

• Donepezil ab 5 mg, Galantamin ab 16 mg, Rivastigmin ab 6 mg oral und 9,5 mg/24h als Pflasterapplikation

• Es soll die höchste verträgliche Dosis angestrebt werden. Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia

• Eine Entscheidung, ob eine Behandlung bei einem individuellen Patienten wirksam ist oder nicht, kann [...] nicht getroffen werden; […] eine begründete Entscheidung zum Absetzen eines Medikamentes wg. fehlender Wirkung kann nicht getroffen werden.

• Eine Add-on-Behandlung mit Memantine bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz (MMST: 10-22 Punkte), die bereits einen Acetylcholinesterase-Hemmer erhalten, […] wird nicht empfohlen.


• Eine Add-on-Behandlung mit Memantin bei Patienten, die Donepezil erhalten, […] bei schwerer Alzheimer-Demenz (MMST: 5-9 Punkte) […] kann erwogen werden. (Cave: off-label für Donepezil)

Empfehlungsgrad C, Evidenzebene Ib

Fazit für die PraxisS3-Leitlinie: Antidementive Kombinationstherapie bei AD

Vor dem Absetzen von Antidementiva sollte folgendes geklärt sein:

• Wurde die höchste verträgliche Dosis erreicht und genügend lange gegeben?

• Ist ein Substanzwechsel erwogen worden?

• Gibt es eine relevante Komorbidität, die einen Abfall der kognitiven Leistungsfähigkeit verursacht haben könnte?

• Absetzen als individualisierter Prozess unter Einbezug von Angehörigen und Pflegepersonen

Evidenzbewertung der Studienlage zu Ginkgo biloba - WFSBP Leitlinie

Kanowski et al. 1996

Le Bars et al.2000 (1997)

Schneider et al.2005

Napryeyenkoet al. 2007

Ihl et al.2010

Yancheva et al. 2009

Location Germany USA USA Ucraine Ucraine BulgariaN 222 309 513 395 410 94

Donepezil comparator

n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. yes

Duration [month] 6 12 6 6 6 6Study centers 41 (5) 6 (51.5) 44 (11.6) 14 (28.2) 20 (20.5) 4 (23.5)

Diagnoses AD, VD AD, VD AD, VD NPS in AD and VD

NPS in AD and VD

AD

NINCDS/ADRDA DSM III R ICD-10/ DSM III R

+ + + +

NINDS/AIREN DSM III R ICD-10/ DSM III R

+ + + n.a.

Age >54 >44 >59 >49 n.a.MMSE 13-25 9-26 10-24 (14-25) n.a. n.a.

DropoutsEGb %Placebo %

2520

5363

2023

2022

86

Ihl, Frölich et al. World J Biol Psychiatr. 2011

Antipsychotika bei Alzheimer Demenz –mangelnde Wirksamkeit + erhöhtes Risiko

“dementia antipsychotic withdrawal” Studie (DART-AD)1.) RCT (128 Patienten): keine Unterschiede in SIB (Kognition) oder NPI (neuropsychiatrische Störungen) nach 6 + 12 Monaten. … withdrawal of neuroleptics had no overall detrimental effect on functional and cognitive status. Neuroleptics may have some value in the maintenance treatment of more severe neuropsychiatric symptoms, …weighed against the side effects …

Ballard et al. PLoS Med 2008

2.) Langzeit follow-up: erhöhte Mortalität (24-Monate Überleben 46%(NL) vs 71% (Plc); 36-Monate Überleben 30% (NL) vs 59% (Plc)

Ballard et al. Lancet Neurol 2009

ähnliche Ergebnisse wie CATIE-AD Studie (421 Patienten)1.) RCT: Besserung nach 12 Wochen ohne Unterschiede zwischen den Gruppen (OLA, QUE, RIS, Plc). Schneider et al. NEJM 20062.) 1 Jahr follow-up: …In CATIE-AD, atypical antipsychotics were associated with worsening cognitive function at a magnitude consistent with 1 year's deterioration compared with placebo… Vigen et al. Am J Psychiatry 2011

Therapie psychotischer Phänomene bei Alzheimer Demenz - Wirksamkeit der ChE - Hemmer

Donepezil Stichprobe sign. WirksamkeitFeldman2001 282 mittelschwer jaGauthier2002 201 jaWinblad2001 286 -Tariot2001 206 -Holmes2004 284 nur 12 Wochen jaBlack2007 343 schwer -Winblad2006 248 schwer -Homma 2008 325 schwer -

GalantaminBrodarty2005 906 -Erkinjuntti2002 257 gemischte Demenzen -Tariot2000 899 nur16-24 mg jaRivastigminCummings2005 173 mittelschwer ja

Gauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2005;20:459-64.

P<.05

Memantine

Placebo

1.0 0.5 0 -0.5

P<.05

DelusionsHallucinations

Depression/Dysphoria

Agitation/Aggression

Night-time Behaviour

Anxiety

Aberrant Motor Behaviour

Elation/Euphoria

Irritability/Lability

Apathy/Indifference

Disinhibition

Appetite/Eating Change

Memantine bei AD-Patienten mit psychotischen Phänomenen

Antidepressiva bei Alzheimer Demenz –mangelnde Wirksamkeit, aber gute Wirksamkeit

von EKT (?)

Sertralin und Mirtazapin bei depressiven Patienten mit DemenzHTA-SADD Studie (218 Patienten):ohne Wirksamkeit bei erhöhtem NW Risiko gegenüber Placebo.

Banerjee et al. Lancet 2011

EKT bei depressiven Patienten mit Demenz und MCIoffene Studie (43 Patienten): Gute Wirksamkeit ohne langfristige kognitive Nebenwirkungen

Hausner … Frölich. J Clin Psychiatry 2011

HAMD- Wert MMSE- Wert

Die Zukunft der symptomatischen Antidementiva

Ab Mitte 2012 Generika für AChE-I verfügbar• Dann wahrscheinlich breite(re) Anwendung auch durch

Allgemeinärzte für die Indikation: „Alzheimer Demenz“

• Differenzierte Beurteilung der Ansprechwahrscheinlichkeit und des Therapieerfolgs am einzelnen Patienten - Biomarker

• Anwendung zunächst bei allen Patienten für einen „Testzeitraum“? - Fortführen nur bei „Erfolg“ (wie definiert?)

• Kontinuierliche Behandlung bis in schwere Demenzstadien ? (CAVE: Kontraindikation, Nebenwirkungen, Antipsychotika)

• Kombination mit neuen krankheitsmodifizierenden Therapien in klinischen Studien ?

Konsequenzen für die nervenärztliche Praxis:

Amyloid und tau Pathologie im Gehirn

Kognitive Leistung

100 %

Pathophysiologische Veränderungen im Gehirn Manifeste Symptomatik

15 - 30 Jahre 5 - 10 Jahre

Die Krankheitsentwicklung der AD und therapeutische Interventionen

Erste Symptome

momentanestherapeutisches

FensterErweiterung

in MCI - Stadien ?

S3-Leitlinie Demenzen: Leichte kognitive Störung (MCI) –Therapie

Es gibt keine Evidenz für eine wirksame Pharmakotherapie oder nicht-pharmakologische Therapie zur Risikoreduktion des Übergangs von MCI zu einer Demenz. Evidenzebene Ib, Evidenzebene IV

Es sollten daher die Maßnahmen zur Demenzprävention empfohlen werden, z.B. regelmäßige körperliche Bewegung und ein aktives geistiges und soziales Leben.


Early Mild-to-moderate Severe

echteFrüh-Diagnosemit Biomarkern

Ko

gn

ition

Neues Behandlungsziel:Verlaufsmodifizierung

Prodromal AD

i.v. IgG

Cholesterin-SenkerSTATINE

Immunisierung

Die Zukunft der Antidementiva:Krankheits-modifizierende Therapieansätze

Aktive + passiveImmunisierung

Anti-TauSubstanzen

G-Sekretase-hemmer

Latrepirdine

B-Sekretase-hemmer

RAGE-Inhibitors

Neurotrophic drugs

X

X

(X)

(X)

(X)

Überlebenszeit Zeit bis schwere Demenz

„Although the plaques were gone, cognition was gone, too…“

Anti-A-beta Antikörper, welche(noch) in Phase II / III der klinischen

Entwicklung sindAlles sind humanisierte monoklonale Antikörper

• Bapineuzumab (murin: 3D6) Manufacturer: Pfizer / JanssenAlzheimer Immunotherapy Alliance, development phase: III for i.v.application, clinical status: trial analysis completed

• Solanezumab (murin: m266.3) Manufacturer: Eli Lilly Co., development phase: III i.v. Anwendung clinical status: trials under analysis

• Crenezumab (MABT5102A) Manufacturer: Genentech/Roche/AC Immune, development phase: III der i.v. Anwendung clinical status: trialrecruiting in „mild-to-moderate AD“

• Gantenerumab (RO4909832) Manufacturer: Roche, development phase: III der i.v. Anwendung clinical status: trial recruiting in „prodromal AD“

46 Patienten mit leichter-mäßiger AD (19 Placebo, 27 Bapineuzumab)

Phase II of the Bapineuzumab development program in “mild-to-moderate AD”

Blennow K, et al. for the AAB-001 201/202 Investigators. Arch Neurol. 2012 Aug 1;69(8):1002-1010

2 Studien:a. „Fixed Dose“ (0.5 - 1 - 2 mg/kg)b. „Ascending dose“ (0.5 -> 2

mg/kg)

Dauer: 54 (78) Wochen

Outcome: CSF Parameter

Kohorte: Alter: 66.5 / 64.8 JahreMMSE: 17 / 12APO E4: 59% / 58%

Behandlung mit AChE-I / Memantine 100%

Farlow M et al. Safety and biomarker effects of solanezumab in patients with Alzheimer's disease.Alzheimer’s & Dementia 2012 8(4): 261-271.

Phase II of the Solanezumab development program in “mild-to-moderate AD”

52 Patienten mit leichter-mäßiger AD (10 Placebo, 4 x 10/11 Solanezumab)

1 Studie:a. „multiple Dose“ (0.5 - 1 - 2

mg/kg) mit 4 Dosisstufen

Dauer: 12 Wochen (mit follow-up 1 Jahr)

Outcome: CSF Parameter

Kohorte: Alter: 71,2 JahreMMSE: 20,2APO E4: 64,1%

Behandlung mit AChE-I / Memantine erlaubt

Phase III of the Bapineuzumab development program in “mild-to-

moderate AD” (18 months duration trials)

ADAScog in APO E4 non-carriers DAD in APO E4 non-carriers

ADAScog in APO E4 carriers DAD in APO E4 carriers

Sperling et al. 2012, Farlow et al. 2012 EFNS Stockholm May 2012

Phase III of the Solanezumab development program with 2 clinical

studies in >2,050 patients with “mild-to-moderate AD” (18 months duration)

INDIANAPOLIS, Aug. 24, 2012 /PRNewswire/ -- Eli Lilly and Company today announced that the primary endpoints, both cognitive and functional, were not met in either of the two Phase 3, double-blind, placebo-controlled solanezumab EXPEDITION trials in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease. However, a pre-specified secondary analysis of pooled data across both trials showed statistically significant slowing of cognitive decline in the overall study population of patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease. In addition, pre-specified secondary subgroup analyses of

pooled data across both studies showed a statistically significant slowing of cognitive decline in patients with mild Alzheimer's disease, but not in patients with moderate Alzheimer's disease.

Adverse events with an incidence of at least 1 percent that occurred statistically significantly more in the solanezumab group than in the placebo group were lethargy, rash and malaise (in EXPEDITION1) and angina (in EXPEDITION2).

Aktive und passive Immunisierungen, die derzeit bei “prodromal AD” in Phase II getestet werden

Agent Demographics Inclusion criteria Biomarker inclusion

Duration/Endpoints

RocheGantenerumab

Age 50-80N-36062 sites

MMSE>24Episodic memory complaint

PET used as incl/excl for substudy

2 yr10 CDR-SB20 assess amyloid reduction; change in ADAS; Function

Rekrutierungbeendet

GSK/AffirisAFFITOPE(AChEI/Memantine allowed)

Age 50-80N=42022 sites

MMSE>20Episodic memory complaint

vMRI; hippocampal atrophy

12 months10 ADAS-cog and ADCS-ADL20 CDR, NPI, vMRI, Cognitive

ACC-001 Age 50-80N=10820 sites

MMSE>25CDR=0.5subjective memory complaint

Amyloid PET 2 year10 assess amyloid reduction20 change in biomarkers, cognition/function; health outcomes

Schlussfolgerungen und Fazit

• Die derzeitige symptomatische antidementive Therapie wird immer noch unzureichend umgesetzt. – Zukunftsperspektive: Generika für AChE-I

• Innovative Therapieansätze sind noch in der Entwicklung.– Zukunftsperspektive: in den nächsten 3 Jahren nicht verfügbar– Zukunftsperspektive: Kombinationstherapie mit AChE-I

• Nicht-medikamentöse Therapien sind sinnvoll, erfordern aber bessere Wirksamkeitsbelege.

• Kosten-Effektivitätsfragen + Versorgungs- und Präventionsforschung werden erheblich an Bedeutung gewinnen, bisher zu wenig Daten– Zukunftsperspektive: klinische Studien zu Multi-Modalen

Präventionsstudien, derzeit in Finnland und Frankreich.

Diagnostik der Demenz nach Leitlinien inkl. Biomarker I · PDF fileDiagnostik der Demenz nach...

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