Die Bedeutung von Serum–Tumormarkern in der ...
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Diplomarbeit Die Bedeutung von Serum–Tumormarkern in der Rezidivdiagnostik beim Mammakarzinom eingereicht von Marion Pagitz Mat.Nr.: 0110355 zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Universitätsklinikum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde unter der Anleitung von OA. Dr. Gero Luschin-Ebengreuth
Transcript of Die Bedeutung von Serum–Tumormarkern in der ...
Diplomarbeit
Die Bedeutung von Serum–Tumormarkern in der Rezidivdiagnostik beim Mammakarzinom
eingereicht von
Marion Pagitz Mat.Nr.: 0110355
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktorin der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Universitätsklinikum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde
unter der Anleitung von
OA. Dr. Gero Luschin-Ebengreuth
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne
fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet
habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen
als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am …… Unterschrift
ii
Danksagungen
Ich möchte mich bei der Universitäts-Frauenklinik Graz, Klinische Abteilung für
Gynäkologie, insbesondere jedoch bei OA. Dr. Gero Luschin-Ebengreuth
bedanken, welcher mir bei der Bereitstellung von Faktwissen und seinem
Korrekturlesen eine sehr große Hilfe war.
Ein Großes Dankeschön auch an meine Familie, Eltern, meinen Bruder und
Schwägerin, die mich in der ganzen Studienzeit sehr unterstützten, förderten und
mir immer Mut machten.
Vor allem aber auch danke ich meiner Mutter, die mich immer durch die Höhen
und Tiefen meines Studiums begleitete.
Meinem Freund Jochen danke ich für seine lange Geduld, die er vor allem
während der Erstellung der Diplomarbeit haben musste.
All diesen wichtigen Menschen in meinem Leben, ist diese Diplomarbeit gewidmet.
iii
Zusammenfassung
Die Krankenakten von 28 Patientinnen wurden im Rahmen dieser Studie
untersucht und ihre Daten wurden für diese Arbeit ermittelt und einer
retrospektiven Analyse unterzogen. Es handelte sich um Frauen, die im Zeitraum
zwischen 1989 und 2007 an der Universitäts-Frauenklinik Graz behandelt
wurden, weil sie an einem Mammakarzinom im Stadium I bis Stadium IV erkrankt
waren.
Die erhobenen Daten für diese Arbeit setzen sich weiters aus dem Verlauf der
Serum – Tumormarker zusammen.
Die Bestimmung von Tumormarkern stellt heutzutage eine schnelle, minimal
invasive, reproduzierbare und finanziell günstige Untersuchungsmethode dar, sie
werden in der Mammakarzinom- Nachsorge auch sehr häufig bestimmt.
Als Tumormarker werden heute alle nachweisbaren oder messbaren Substanzen
zusammengefasst, die auf einen Tumor hinweisen oder zu seiner
Charakterisierung und Messung seiner Ausbreitung und Therapieansprechen
beitragen können.
Die Auswahl an Serum – Tumormarkern ist groß, für diese Arbeit wurden drei der
gängigsten verwendet, CEA, CA 15-3 und TPS.
Zwischen Erstdiagnose, Rezidiv, Metastasen und den jeweiligen Serum –
Tumormarkerwerten der einzelnen Patientinnen konnte keine signifikante
Korrelation gefunden werden. Es wurde kein zeitlicher Zusammenhang der
Tumormarkerwerte und Krankheitsverlauf bei den erkrankten Frauen festgestellt.
Wenn man die gemessenen CEA-, CA 15-3- und TPS - Werte betrachtet, so gibt
es zwar immer wieder Korrelationen, die aber in dem kleinen von uns
untersuchten Kollektiv niemals ein Signifikanzniveau erreichten. Bei der einzelnen
Betrachtung jedes einzelnen Tumormarkerwertes in Bezug auf die Progression
der Krankheit gab es jedoch einige interessante Ergebnisse.
Ich bin abschließend der Meinung, dass eine Abnahme der Serum – Tumormarker
in der Rezidivdiagnostik beim Mammakarzinom nicht durchgeführt werden soll.
Der Vorteil für die Patientin durch das Vorverlegen der Diagnose, obwohl sie noch
keine klinischen Symptome verspürt ist zu gering. Ohne das Wissen einer
Krankheit kann sie vielleicht noch einige Monate ein „gesunder“ Mensch sein.
iv
Abstract
The medical reports of 28 female patients were examined in the course of this
study and their data determined and were subjected to a retrospective analysis.
The women were treated in the University Clinic of Gynecology Graz during the
years 1989 to 2007 because they suffered from breast cancer stage I – IV.
The elevated data for this paper are additionally composed by the course of the
serum tumour markers.
The determination of tumour markers today provides a fast, minimal invasive,
repetitious, and financially cheap examination method and is widely used in
estimating the response to therapy.
Serum tumour markers are molecules or substances that are shed by a tumour
into the circulation where they can be detected and quantitated.
The range of serum tumour markers is big, for this thesis nevertheless I took three
of the most commonly used, CEA, CA 15-3 and TPS.
A significant correlation between first diagnosis, relapse, metastases and the
patients’ tumour markers couldn’t be found in this study. No timely connection
existed between progression of the women’s illness and the serum tumour marker
values.
Although there sometimes were correlations between the measured three tumour
markers, the small collective we had never reached the level of significance.
Some interesting results according the progression of the disease have been
found by looking at every individual serum tumour marker.
Concluding I am of the opinion that taking the tumour markers in relapse
diagnostics in breast cancer should not be done.
The advantage for the patient to prepone the diagnosis although she has no
clinical symptoms yet, is too little.
Without the knowledge of her illness the woman might be a “happy and healthy”
person for another couple of months.
v
Inhaltsverzeichnis Danksagungen..................................................................................................... iii Zusammenfassung.............................................................................................. iv
Abstract................................................................................................................. v
Inhaltsverzeichnis ............................................................................................... vi Abbildungsverzeichnis ..................................................................................... viii 1 Einleitung....................................................................................................... 1
1.1 Die weibliche Brust................................................................................... 1
1.1.1 Allgemeines ...................................................................................... 1
1.1.2 Anatomie........................................................................................... 2
1.1.2.1 Form, Lage und Aufbau................................................................. 2
1.1.2.2 Gefäße und Nerven....................................................................... 4
1.1.2.3 Histologie......................................................................................... 6
1.1.3 Entwicklung und Wachstum.............................................................. 6
1.1.4 Funktion ............................................................................................ 7
1.2 Das Mammakarzinom .............................................................................. 8
1.2.1 Definition des Mammakarzinoms ........................................................... 8
1.2.2 Lokalisation ............................................................................................ 8
1.2.3 Epidemiologie......................................................................................... 9
1.2.4 Ätiologie und Risikofaktoren................................................................. 11
1.2.5 Prävention und Früherkennung............................................................ 13
1.2.6 Pathogenese ........................................................................................ 13
1.2.7 Diagnostik ............................................................................................ 14
1.2.7.1 Klinische Untersuchung ................................................................. 14
1.2.7.2 Bildgebende Verfahren .................................................................. 15
1.2.7.3 Feinnadelaspirations- und Stanzbiopsie ........................................ 17
1.2.8 Pathomorphologie des Mammakarzinoms ........................................... 18
1.2.8.1 Histologische Klassifikation ........................................................... 18
1.2.8.2 Nicht - invasive Karzinome (Carcinoma in situ) ............................. 19
1.2.8.2.1 Duktales Carcinoma in situ (DCIS).......................................... 19
1.2.8.2.2 Lobuläre Neoplasie ................................................................. 20
1.2.8.3 Invasive Karzinome ....................................................................... 20
1.2.8.3.1 Invasives duktales Karzinom................................................... 20
vi
1.2.8.3.2 Invasives lobuläres Karzinom.................................................. 21
1.2.9 Metastasierung..................................................................................... 21
1.2.10 Prognosefaktoren ............................................................................... 22
1.2.11 Therapie ............................................................................................. 24
1.2.11.1 Operative Therapie ...................................................................... 24
1.2.11.2 Strahlentherapie .......................................................................... 25
1.2.11.3 Systemische Therapie ................................................................. 26
1.2.11.3.1 Adjuvante endokrine Behandlung ......................................... 26
1.2.11.3.3 Adjuvante Chemotherapie..................................................... 27
1.2.12 Nachsorge.......................................................................................... 28
1.3 Die Serum-Tumormarker ....................................................................... 28
1.3.1 CEA (Carcino-Embryonales Antigen,)............................................. 30
1.3.2 CA 15-3 (Cancer antigen 15-3) ....................................................... 31
1.3.3 TPS (Tissue polypeptide specific antigen) ...................................... 33
2 Methoden, Material und Patientinnen........................................................ 35
2.1 Patientinnen ........................................................................................... 35
2.2 Einschlusskriterien ................................................................................. 35
2.3 Ausschlusskriterien ................................................................................ 36
2.4 Bestimmung der Tumormarker .............................................................. 36
2.4.1 Cancer Antigen 15-3 (CA 15-3)....................................................... 36
2.4.2 Carcinoembryonales Antigen (CEA) ............................................... 37
2.4.3 Tissue Polypeptide Specific Antigen (TPS)..................................... 38
3 Ergebnisse................................................................................................... 39
4 Diskussion ................................................................................................... 44
4.1 Screening und Diagnostik ...................................................................... 44
4.2 Bedeutung als Prognosefaktor und in Rezidivdiagnostik ...................... 45
4.3 Klinische Validität ................................................................................... 48
4.4 Therapiesteuerung und Therapiekontrolle ............................................. 49
4.5 Falsch – Positiv Rate ............................................................................. 50
4.6 Conclusio ............................................................................................... 51
Literaturverzeichnis ........................................................................................... 53
Lebenslauf .......................................................................................................... 58
vii
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1. Weibliche Brustdrüse (Waldeyer 2003)………………………………………..2
Abb. 2. Mamma (Pfleiderer 2003) .......................................................................... 3
Abb. 3. Lymphbahnen und Lymphknoten der Brustdrüse (Stauber&Weyerstahl
2005) ............................................................................................................... 5
Abb. 4. Lokalisation Mammakarzinome (Köchli et al. 2005)................................... 9
Abb. 5. Risikofaktoren f. d. Mammakarzinom (Stauber&Weyerstahl 2005).......... 12
Abb. 6. (American College of Radiology) ........................................................... 16
Abb. 7. Bi-Rads™ (Stauber&Weyerstahl 2005)................................................... 16
Abb. 8. Carcinoma in situ (Pfleiderer 2001).......................................................... 18
Abb. 9. Verlauf der Krankheit (Abbott Diagnostics Division)................................. 34
Abb. 10. CA 15-3 Assay Charakteristika (Abbott Diagnostics Division)................ 37
Abb. 11 CEA Assay Charakteristika (Abbott Diagnostics Division) ...................... 38
viii
TABELLENVERZEICHNIS Tabelle 1.: Kriterium……………………………………………………….40 Tabelle 2.: Hormonrezeptorstatus………………………………………..41 Tabelle 3.: Merkmale………………………………………………………42
ix
1 Einleitung
1.1 Die weibliche Brust
1.1.1 Allgemeines
Die Säugetiere (Mammalia), haben vorne an der Brustwand zwischen Vorder- und
Hintergliedmaßen große, bilateral–symmetrische, häufig segmental gegliederte
Hautdrüsen, deren Sekret, die Milch, zur Ernährung der Jungen dient.
Die oben genannte Drüse nennt man Milchdrüse oder Brustdrüse und ist als
Hautorgan ein Abkömmling der Schweißdrüsen.
Beim Mensch bedeckt die Brustdrüse ein Gebiet, welches sich von der 2./3. bis
zur 6./7. Rippe erstreckt. Eine Verschieblichkeit der weiblichen Brustdrüse
gegenüber der Brustwand ist durch den retromammären Raum zwischen Brust-
und Pektoralisfaszie gewährleistet.
Bezeichnet wird die weibliche Brustdrüse (Glandula mammaria), ein sekundäres
Geschlechtsmerkmal der Frau, als Mamma. Sie besteht aus circa 15 Einzeldrüsen
und Bindegewebezügen. Weiters setzt sich die Drüse der Brust aus dem
Milchgangsystem, den Azini und den Alveolen, die in das Binde- und endokrin
ansprechbare Fettgewebe eingebettet sind, zusammen.
Der Fettgewebeanteil differiert von Frau zu Frau. Das gesamte Gewebe wird
durch eine oberflächliche und eine tiefe Faszienschicht begrenzt.
Die Brustwarze (Papilla mammae oder Mammille), hat eine zylindrisch-konische
Form. Die Farbe differiert von rosa über braun bis schwarz.
Die Mammille ist von einer Epidermisschicht überzogen, und enthält glatte
Muskulatur, die eine Erektion ermöglicht.
Die Haut um die Brustwarze bildet den Warzenhof, Areola mammae. Die Areola ist
meist zwischen 3 und 6 cm groß und pigmentreich. Auf der Oberfläche der Areola
sind die Glandulae areolares (auch Montgomery – Talgdrüsen) sichtbar, sie
gleichen feinen Höckerchen und sind von wechselnder Zahl und Gruppierung.
[1,2,3,4]
1
Abb. 1. Weibliche Brustdrüse (Waldeyer 2003)
1.1.2 Anatomie
1.1.2.1 Form, Lage und Aufbau Die Brustdrüse der geschlechtsreifen Frau liegt über dem Musculus pectoralis
maior. Wie bereits oben beschrieben reicht sie im Allgemeinen von der 2./3. bis
zur 6./7. Rippe und von der Parasternal- bis zur vorderen Axillarlinie mit einem
regelmäßig vorhandenen kraniolateral ausgerichteten Ausläufer in die
Achselhöhle. In seltenen Fällen überragt die Brustdrüse als Lobus axillaris den
unteren Rand des großen Brustmuskels. Der überwiegende Teil der Mamma ist
mit der Fascia pectoralis (superficialis) verbunden, ein kleinerer Teil (der Lobus
axillaris) ist mit der Faszie des Musculus serratus anterior verschieblich
verbunden. Wie bei vielen Körperteilen zeigen Form und Größe vielfältige Alters-,
und Konstitutionsunterschiede. [1,5]
2
Beim Aufbau lassen sich die zwei Hauptbestandteile der weiblichen Brustdrüse
leicht unterscheiden: der Drüsenkörper (Parenchym) und der Fettkörper. Im Laufe
des Älterwerdens nimmt das Fettgewebe stärker als das Drüsengewebe zu.
Der Drüsenkörper ist unter der Papille und unter der Areola mammae am
stärksten und wird nach außen hin schwächer. Er teilt sich in circa ein bis zwei
Dutzend durch Bindegewebe getrennte Lappen. Jeder dieser Lappen hat einen
Ausführungsgang, Ductus lactiferus, der sich unter dem Warzenhof zum
spindelförmigen, etwa 5 mm breiten Sinus lactiferus (Milchsäckchen) erweitert. Die
Sinus lactiferi verengen sich dann wieder zu Ausführungsgängen und münden auf
der Spitze der Brustwarze.
Die einzelnen Lobi der Mamma sind durch ziemlich deutlich erkennbare Septen
gegliedert, diese werden als Cooper–Septen bezeichnet. Diese
Bindegewebssepten sind für die Stabilität der Brustdrüse verantwortlich. [1, 2,5]
Abb. 2. Mamma (Pfleiderer 2003)
3
1.1.2.2 Gefäße und Nerven
Arterien Die arterielle Blutversorgung der Mamma erfolgt vorwiegend über die Arteria
thoracica interna und die Arteria axillaris. [6]
Von medial wird sie über die Rami mammarii mediales, die aus der Arteria
thoracica interna hervorgehen, versorgt. Zur Brustdrüse von lateral ziehen Rami
mammarii, die aus dem Versorgungsgebiet der Arteria axillaris kommen.
Venen Die Venen begleiten das arterielle Gefäßnetz, sie verlaufen also parallel mit den
zugehörigen Arterien.
Die oberflächlichen, subkutanen Venen formen ein großes, sehr oft während der
Schwangerschaft und Stillperiode durch die Haut durchschimmerndes,
Maschenwerk. Diese Venen verdichten sich unter der Areola mammae zu einem
Plexus venosus areolaris.
Weiters sind die subkutanen mit den tiefen Venen in Verbindung.
Zwischen den Veneae intercostales und den Venae intervertebrales gibt es
Verbindungen, die durch die venöse Entsorgung der Brustdrüse bedingt sind.
Lymphbahnen
Das Lymphsystem der Mamma spielt bei der Metastasierung des Brustkrebses
eine entscheidende Rolle. Daher ist eine genaue Kenntnis der Lymphabflusswege
von größter Bedeutung. Ähnlich wie bei den Venen unterscheidet man ein
oberflächliches (subkutanes) und ein tiefes, in der Drüsensubstanz liegendes
Netz. Zwischen den beiden bestehen vielfache Verbindungen. [1]
Der Hauptlymphabfluss führt zur Achselhöhle (Axilla) über die Nodi lymphatici
pectorales, interpectorales, Nodi lympathici axillaris centrales (Level I), und
apicales (Level II) und Nodi lymphatici infraclaviculares (Level III). [5]
Die axillären sowie zentralen und supraklavikulären Lymphknotenstationen, die
am Rande des Musculus pectoralis major liegen, drainieren im Wesentlichen die
gesamten Lymphe des Drüsenkörpers.
4
Lymphabfluss über die parasternalen und retrosternalen Lymphknoten ist die
Ausnahme.
Abb. 3. Lymphbahnen und Lymphknoten der Brustdrüse (Stauber&Weyerstahl 2005)
Nerven Die Brustdrüse wird aus Nerven aus den Hautästen der Brustwand, den Ramii
cutanei anteriores und laterales versorgt. Diese Interkostalnerven führen in der
Axillarlinie mit ihren Ramii cutanei laterales und neben dem Brustbein mit ihren
Ramii cutanei anteriores durch die Brustwand, um die Hautschichten zu
versorgen.
Die Nervi supraclaviculares wiederum strahlen vom Hals aus in das Gebiet der
Mamma ein, und gehören zum Plexus cervicalis. [1]
5
1.1.2.3 Histologie Die Drüsen der Brust weisen ihre typische Gliederung in mehr oder weniger
deutlich ausgeprägte Alveolen, Milchgänge, Ausführungsgänge und
Milchsäckchen auf. [4]
Die vielfach verästelten, aber einheitlich gebauten Milchgänge sind mit
zweischichtigem iso- bis hochprismatischen Epithel ausgekleidet. Zwischen
Epithel und Basalmembran befinden sich Myoepithelzellen. Wie bereits oben
erwähnt geht jeder Milchgang in ein Milchsäckchen über, aus dem dann ein
Ausführungsgang entspringt. Die sezernierenden Alveolen sind ausschließlich von
isoprismatischen Epithel ausgekleidet und von Fortsätzen der Myoepithelzellen
umschlossen.
Lockeres Bindegewebe trennt Drüsenläppchen und Drüsenlappen voneinander.
Dieses Bindegewebe herrscht in der ruhenden Mamma vor, Alveolen und
Milchgänge finden sich seltener. [1]
Das Bindegewebe der Papilla mammae besitzt zahlreiche glatte Muskelzellbündel,
die zirkulär angeordnet sind. Die Brustwarze selbst hat eine zylindrisch – konische
Form und ist an ihrer Oberfläche von keratinisiertem Plattenepithel bedeckt,
welches sich kontinuierlich in die Umgebung fortsetzt.
Der Warzenhof, die Haut, die die Papille umgibt, beinhaltet freie Talgdrüsen,
Schweißdrüsen, sehr feine Härchen und einige apokrine Glandulae areolares. [4]
1.1.3 Entwicklung und Wachstum
Die Entwicklung der Brust in den verschiedenen weiblichen Lebensphasen
unterliegt einer hormonellen Steuerung.
Plazentare Hormone wirken in der Neugeborenenperiode auf die Brustdrüse, in
der Kindheit, bis ca. Ende des Volksschulalters, befindet sich die Brust in einem
Ruhezustand. Das pubertäre Wachstum der Brust wird durch Östrogen und
Progesteron ausgelöst. Erstes sichtbares Zeichen ist die Knospung der Brust, die
Thelarche, welche circa im 10. Lebensjahr, 1-2 Jahre vor Beginn der
Menstruation, stattfindet.
6
Eine Mehrproduktion dieser beiden Hormone erklärt das weitere Wachstum in der
Schwangerschaft.
Prä- und postnatal Beim Embryo zum Ende der 4. Entwicklungswoche verdickt sich das Ektoderm an
der seitlichen Rumpfwand zum Milchstreifen. In weiterer Folge verdickt sich
ventral am Rumpf die Epidermis zu sogenannten Milchleisten, hierbei handelt es
sich um Streifen vorgewölbten Epithels, die an jeder Seite von der Axilla bis zur
Regio inguinalis verlaufen. Die Milchleiste sprosst meist mit 6 Strängen in das
Mesenchym ein, bis auf eine Einsprossung bilden sich alle zurück, es kommt nur
zur Ausbildung des 4. Drüsenpaares. An umschriebenen Stellen, im Bereich der
späteren Mamma, bilden sich Vorläufer der Ductus lactiferi aus. Diese wachsen
als zylindrische Sprosse von der Epithelanlage in die Tiefe. Erst ab dem 7.-8.
Monat tritt in den Milchgängen unter dem Einfluss von Sexualhormonen aus der
Plazenta ein Lumen auf.
Beim Neugeborenen differiert der Durchmesser der Milchdrüse von 3,5 – 9 mm
und weist bereits alle Abschnitte der späteren Brustdrüse auf. Es kann bereits zu
einer Absonderung (Hexenmilch) kommen, die durch noch im kindlichen
Organismus existierende mütterliche Hormone verursacht wird. [1,4,5]
1.1.4 Funktion Die Brust ist Zielorgan einer Vielzahl endokriner Regelkreise und unterliegt vielen
zyklischen Veränderungen. Die Strukturen der Brustdrüse werden von Hormonen
beeinflusst, die duktalen vor allem durch Östrogen, die lobulären durch
Progesteron. Es spielen aber auch noch andere Hormone eine bedeutende Rolle
in diesem Zusammenhang. Prolaktin hat Einfluss auf die Laktogenese bzw. die
sekretorische Leistung der Milchdrüse. Oxytocin ist verantwortlich für die
Kontraktion der Myoepithelzellen an den Drüsenendstücken, dadurch kommt es
zum Transport der Milch in die Brustgänge und zur Milchejektion.
Während der Ovulation vergrößern sich die Milchgänge durch Proliferation der
Ductus lactiferi und der alveolären Endstücke. Weiters kommt es zu einer
7
prämenstruellen Gewebeauflockerung durch Hydratation des Bindegewebes.
Durch all diese Vorgänge wird die Brustdrüse begrenzt vergrößert.
Nach Ende der Menstruation bilden sich die Ductus lactiferi und die
Veränderungen des Binde- und Fettgewebes wieder zurück.
Auch während der Schwangerschaft vergrößert sich die Mamma. Es kommt zu
einer noch stärkeren Proliferation und Ausbildung weiterer Verzweigungen der
Ductus lactiferi sowie zur Entstehung neuer sekretorischer Tubuli und Alveolen.
Die Milchsekretion wird vor der Geburt durch Östrogene und Progesteron
gehemmt, die Laktation beginnt in den Tagen nach der Geburt durch den Ausfall
der Plazentahormone. Jetzt fördert Prolaktin die Produktion von Milch und es
kommt zum Milcheinschuss am 3. – 4. Wochenbettstag. Zuerst wird ein fettarmes
Sekret, das Kolostrum, in geringen Mengen gebildet, reife Frauenmilch ensteht
danach.
Wird das Neugeborene nicht gestillt, fällt der Prolactinspiegel rasch ab, und die
Milchproduktion wird eingestellt. [4,6,7]
Auf die Funktion der Brust in Partnerschaft und Sexualität wird hier im Rahmen
dieser Arbeit nicht näher eingegangen.
1.2 Das Mammakarzinom
1.2.1 Definition des Mammakarzinoms
Stauber und Weyerstahl definieren das Mammakarzinom als einen bösartigen,
vom Epithel der Drüsenlobuli oder der Milchgänge ausgehenden Tumor.
Böcker, Denk und Heitz bezeichnen Brustkrebs als malignen epithelialen Tumor
des Brustdrüsenparenchyms. [5, 12]
1.2.2 Lokalisation
Multifokale (jn einem Quadranten) oder multizentrische (in mehreren Quadranten)
8
Enstehung des Mammakarzinoms, ist eine Besonderheit des Mammakarzinoms.
[8]
Weil der axilläre Ausläufer des Brustdrüsengewebes das größte Drüsenvolumen
hat, entstehen circa 55% der invasiven Mammakarinome im äußeren oberen
Quadranten. Die Häufigkeit der verschiedenen Lokalisationen von
Mammakarzinome wird in Abbildung 4 skizziert:
Abb. 4. Lokalisation Mammakarzinome (Köchli et al. 2005)
1.2.3 Epidemiologie
Inzidenz Das Mammakarzinom ist mit einer Rate von 23 - 27% der häufigste bösartige
Tumor der Frau in den westlichen Ländern. Jede 8. – 10. Frau entwickelt im Laufe
ihres Lebens ein Mammakarzinom.
Es erkranken jährlich über eine Million Menschen weltweit an Brustkrebs, die
Inzidenz ist steigend. Gründe dafür sind letztlich unbekannt, können hypothetisch
mit Änderungen der Risikoprofile (veränderte Lebens- und Essgewohnheiten,
späte Schwangerschaften, etc.) in Verbindung gebracht werden.
In Deutschland wird jährlich bei ungefähr 46000 Frauen ein Mammakarzinom
diagnostiziert, in Österreich gibt es pro Jahr ca. 5000 Brustkrebserkrankungen bei
Frauen.
9
In Bezug auf die Inzidenz und die Mortalität im internationalen Vergleich bestehen
große Unterschiede zwischen den einzelnen Kontinenten, insbesondere zwischen
den Industrie- und Entwicklungsländern. Besonders an den altersstandardisierten
Raten (ASR) sind die Differenzen deutlich zu sehen: die Inzidenz in den
Industrieländern beträgt 63,22 im Gegensatz dazu 23,07 in den
Entwicklungsländern. Jedoch zeigen sich auch in den Industrieländern
Unterschiede in der Inzidenz, die nicht geklärt sind. In den USA, England,
Skandinavien und Deutschland beispielsweise kann man eine hohe Inzidenz
beobachten, in Japan oder den romanischen Ländern eine niedrigere.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen der 5. und 6. Lebensdekade. Die
inzidenz des Mammakarzinoms steigt kontinuierlich mit dem Alter, es sind aber
auch zunehmend junge Frauen betroffen. Die höchste Erkrankungsrate findet man
bei Frauen jenseits des 84. Lebensjahres. [2, 5, 6, 10, 11]
Mortalität An erster Stelle der Krebstodesursachen bei Frauen in Europa steht das
Mammakarzinom, gefolgt von Darm- und Lungenkrebs. Weltweit versterben
jährlich etwa 340 000 Frauen an Brustkrebs, das sind 13,3% aller krebsbedingten
Todesfälle.
Bei Frauen im Alter zwischen 35 und 45 Jahren ist Brustkrebs die häufigste
Todesursache.
Die 5-Jahres- Überlebenschance der Mammakarzinom-Patientinnen beträgt
76,4% und die 10- Jahres- Überlebenschance 59,4%. Unter Berücksichtigung der
pT-Klassifikation erhält man bei kleinen Tumoren (pT1) höhere 5- und 10-
Jahresüberlebensraten nämlich von 91,0% und 81,7% als bei größeren Tumoren
(pT3) von 61,5% und 40,7%. Circa 25% aller tumorbedingten Sterbefälle kann
man auf T3/4-Tumoren zurückführen. Entscheidender Parameter für das
Überleben ist der Lymphknotenstatus. Von nodal-negativen Patientinnen leben
nach fünf Jahren noch 94,8% bzw. nach zehn Jahren 86,4%, hingegen werden bei
Patientinnen mit zehn und mehr befallenen Lymphknoten 5- bzw. 10-
Jahreüberlebensraten von lediglich 48,1% bzw. 27,3% erreicht. [10]
10
Die Mortalitätsrate zeigt seit 1989 einen leichten Rückgang von etwa 5%. Gründe
dafür scheinen eine verbesserte Früherkennung bzw. eine effektivere Therapie zu
sein. [6]
1.2.4 Ätiologie und Risikofaktoren
Zwar ist die Ätiologie des Mammakarzinoms in vielen Punkten unbekannt, jedoch
sprechen Indizien dafür, dass erbliche Faktoren und hormonelle Störungen
(endogene Faktoren) und Umwelteinflüsse (exogene Faktoren) eine Rolle spielen.
Es sind zurzeit zwei Tumorsupressorgene bekannt, das BRCA 1 Gen (auf
Chromosom 17q lokalisiert) und das BRCA 2 Gen (auf dem Chromosom 13q).
Eine Mutation dieser zwei Gene führt zu einer Erhöhung des Brustkrebsrisikos.
Veränderungen des BRCA 1 Gens findet man bei 80% der erblich bedingten
Mammakarzinome. [5,12]
Bei einer Mutation des BRCA 1 Gens liegt das kumulative Brustkrebsrisiko bei
80%, bei BRCA 2 Mutationen bei 40 – 70 % [6].
Die Hormonsubstitution in der Postmenopause ist als Risikofaktor für die
Enstehung des Mammakarzinoms etabliert. Nach fünfjähriger Einnahmedauer
steigt das Risiko um 27%, nach zehn Jahren Hormonersatztherapie ist das Risiko
schon um 40% erhöht. Eine bis zu fünf Jahre dauernde Einnahme von
Ovulationshemmern beispielsweise soll das Mammakarzinom-Risiko laut Stauber
und Weyerstahl nicht signifikant erhöhen, eine Verwendung über diese Zeitdauer
hinaus scheint das Risiko moderat zu erhöhen. Nach dem Absetzen der
Hormonsubstitution kommt es wieder zu einem Abfall des Brustkrebsrisikos. [5]
In der folgenden Abbildung sind die mit einem erhöhten Krebsrisiko verbundenen
Faktoren aufgelistet:
11
Abb. 5. Risikofaktoren für das Mammakarzinom (Stauber&Weyerstahl 2005)
12
1.2.5 Prävention und Früherkennung
Man unterscheidet zwischen einer primären Prävention und einer sekundären
Prävention (Früherkennung).
Die primäre Prävention hat zum Ziel, das es erst gar nicht zu einer Entstehung des
Mammakarzinoms kommt, die sekundäre Prävention hat den Zweck, dass
entstandene Karzinome möglichst früh erkannt werden, damit die Heilungschance
erhöht wird.
Möglichkeiten der Primärprävention sind gesundheitsbewusste Lebensweise und
eine gezielte Beeinflussung des Vitamin- und Hormonhaushalts. Um eine
gesundheitsbewusste Lebensweise zu erreichen, sind regelmäßige körperliche
Aktivität, eine Reduktion des Alkoholkonsums und eine regelmäßige Zufuhr von
Obst und Gemüse erforderlich. Eine Vermeidung von Übergewicht kommt noch
hinzu.
Um einen bereits vorhandenen Tumor frühzeitig zu erkennen, sind die wichtigsten
Untersuchungen die Mammographie, Mammasonographie, Mamma-MRT und die
Selbstuntersuchung.
Bei der Selbstuntersuchung der Brüste sind folgende Punkte wichtig: die Brust
sollte von der Frau monatlich in der ersten Zyklushälfte abgetastet werden.
Weiters ist die eingehende und wiederholte Erläuterung des
Untersuchungsvorgangs durch den Arzt zweckmäßig.
Die radiologische Diagnostik (Mammographie, die Mammasonographie und die
MR-Mammographie) ist der wesentliche Pfeiler der Früherkennung
1.2.6 Pathogenese
Obwohl die exakte molekulargenetische Aufklärung der genetischen Grundlage
des Mammakarzinoms erst am Anfang steht, kann davon ausgegangen werden,
dass genetische Alterationen über das Carcinoma in situ zum invasiven Karzinom
führen und somit das Malignom als eine genetische bedingte Erkrankung
betrachtet werden kann.
13
Gene, die verändert werden können sind zum Beispiel solche, die an der Kontrolle
des Zellzyklus, der DNA –Reparatur, der genomischen Stabilität, der Zelladhäsion,
der Angiogenese und der transmembranen Signalübertragung beteiligt sind. Im
Speziellen betrifft das wachstumsfördernde Onkogene und wachstumshemmende
Tumorsuppressorgene.
Die Tumorforschung ist jetzt also gefordert, die essentiellen, tumorrelevanten
genomischen Veränderungen von den begleitenden Veränderungen zu
unterscheiden, die betroffenen Gene zu identifizieren und ihre Rolle in der
Tumorentwicklung dar zu stellen. Die Forschung hat mit zytogenetischen oder
molekulargenetischen Untersuchungen bereits den ersten Schritt getan, um neue
tumorrelevante Gene zu erkennen. Es zeigte sich bei Untersuchungen mit Hilfe
der CGH (Comperative Genomic Hybridisation), dass bösartige Tumore der Brust
über genetisch definierte Wege entstehen und sie somit bestimmten
morphologischen Typen der in situ – und invasiven Karzinome zugeordnet werden
können.
Für die Entstehung des Mammakarzinoms bekannte Onkogene sind z.B.:
Her2/neu, Myc oder EGF – R.
Tumorsuppressorgene: BRCA 1, BRCA 2, P 53 und RP 1. [11,12]
1.2.7 Diagnostik
1.2.7.1 Klinische Untersuchung
Beim Mammakarzinom fehlen klinische Frühsymptome, es verursacht nur selten
Schmerzen. Erst im fortgeschrittenen Stadium findet man Knotenbildung,
Konturveränderungen der Brust, Hauteinziehung bzw. Plateaubildung oder
Verziehung der Mamille.
Bei der klinischen Untersuchung wird die Brust inspiziert um Kontur-, Haut- und
Mamillenveränderungen festzustellen. Die Tastuntersuchung dient dazu
Verdichtungen oder Knoten festzustellen
14
Eine Inspektion der Brust der Patientin wird im Stehen durchgeführt, dabei wird sie
zuerst mit herabhängenden Armen und im Anschluss mit erhobenen Armen
betrachtet.
Eine Palpation der Brust wird im Stehen und im Liegen durchgeführt, die
Konsistenz der Veränderung, das Verhalten zur Umgebung und die Größe werden
untersucht. Auf keinen Fall darf das Palpieren der Axillae und der
Supraklavikularregion vergessen werden. [5,6,13]
1.2.7.2 Bildgebende Verfahren
Mammographie Die Mammographie ist ein röntgenologisches Verfahren, das sich als
Standardmethode durchgesetzt hat. [8]
Pathologische Veränderungen bei der Inspektion und/oder der Palpation sind
neben der Krebsvorsorge bzw. -früherkennung die Indikationen für eine
Mammographie. Ziel der Mammographie ist die Erkennung präinvasiver Vorstufen
und kleiner Karzinome bevor sie klinisch in Erscheinung treten.
Routinemäßig wird die Mamma in zwei Ebenen dargestellt (kraniokaudaler und
obliquer Strahlengang), die Mammographie weist eine sehr geringe Spezifität von
90 bis 95% auf, die Sensitivität liegt bei 75 – 90%.
Mammographische Befunde werden nach den BI-RADS Kategorien 0-5
beschrieben. [5,6]
15
Abb. 6. (American College of Radiology)
Abb. 7. Bi-Rads™ (Stauber&Weyerstahl 2005)
16
Sonographie Der Brustultraschall ist eine wichtige ergänzende Methode zur klinischen
Untersuchung und zur Mammographie und ist insbesondere bei jüngeren
Patientinnen mit dichtem Drüsenkörper unbedingt erforderlich.
Jeder Herdbefund, der palpatorisch oder mammographisch erhoben wird, ist
sonographisch ab zu klären.
Mit der einfachen Sonografie ist man in der Lage, zwischen Zysten und soliden
Tumoren zu unterscheiden [5,6,8]
MR – Mammografie Die MR–Mammografie kommt bei speziellen Fragestellungen wie z.B.
Ausdehnung der Läsion, Multizentrizität und Bilateralität zur Anwendung [6].
Diese weitere Zusatzuntersuchung zeichnet sich durch Weichteilkontrast aus, ist
jedoch nur mit Kontrastmittel aussagekräftig. In der Diagnostik des Screening-
Tumors gewinnt sie besonders bei familiärem Mammakarzinom an Bedeutung.
[5,6,13]
1.2.7.3 Feinnadelaspirations- und Stanzbiopsie
Eine Biopsie sollte bei mammographisch suspekten sowie bei palpablen Läsionen
zur Abklärung ihrer Dignität durchgeführt werden. Bei palpablen Läsionen kann die
Biopsie direkt durchgeführt werden, bei nicht palpablen Läsionen müssen oben
genannte bildgebende Verfahren zu Hilfe genommen werden.
Zur Gewinnung von zytologischem Material ist die Feinnadelaspirationsbiopsie die
Vorgehensweise, zur Gewinnung von histologischem Material wird die
Stanzbiopsie verwendet. Jedoch muss festgehalten werden, dass die
Stanzbiopsie auf Grund ihres zuverlässigeren Ergebnisses die Feinnadeltechnik
fast vollständig verdrängt hat. Sie ist nur mehr dann angebracht, wenn man
zwischen Tumor und Zyste unterscheiden will und zur Entleerung von Zysten.
17
1.2.8 Pathomorphologie des Mammakarzinoms
1.2.8.1 Histologische Klassifikation
Die WHO-Klassifikation für Mammakarzinome unterscheidet primär:
- Nicht - invasive Karzinome (Carcinoma in situ / Duktale Intraepitheliale
Neoplasie)
- Invasive Karzinome
Weiters gibt es eine histogenetische Untergliederung der Mammakarzinome in
duktale (Milchgangs-) und lobuläre Karzinome (Läppchenkarzinome). [11]
Abb. 8. Carcinoma in situ (Pfleiderer 2001)
18
1.2.8.2 Nicht - invasive Karzinome (Carcinoma in situ)
Das Carcinoma in situ ist die Vorläuferläsion des invasiven Mammakarzinoms.
Charakterisiert wird es durch eine neoplastische Proliferation von malignen
epithelialen Zellen innerhalb der duktal-lobulären Drüsenschläuche.
Die nicht – invasiven Karzinome besitzen zudem den fehlenden Nachweis der
Stromainvasion (intakte Basalmembran) als gemeinsames histopathologisches
Merkmal.
1.2.8.2.1 Duktales Carcinoma in situ (DCIS)
Stauber und Weyerstahl bezeichnen das DCIS als eine Neoplasie mit
unterschiedlicher Differenzierung, die in den Brustdrüsengängen entsteht und in
situ wächst. Differenziert wird: solid (häufigste Form), komedoartig, kribriform oder
papillar. [5]
Der wichtigste Hinweis auf ein Vorliegen eines duktalen Carcinoma in situ sind die
in der Mammographie erkennbaren Mikroverkalkungen. [2]
Etwa 90-95% aller In-situ-Karzinome sind intraduktale Karzinome.
Eine sehr wichtige Hilfestellung für das notwendige Ausmaß der operativen
Therapie von DCIS ist der Van-nuys-Prognostic-Index (VNPI). Das Rezidivrisiko
ist umso höher, je höher der VNPI – Score ist und umso radikaler sollte operiert
werden. [5]
Ist das DCIS nicht zu groß (<4cm), kann die Brust erhalten werden, bei einer
größeren Ausdehnung als die beschriebenen 4cm ist eine Mastektomie
erforderlich und eine Bestrahlung wie bei einem invasiven Tumor obligat. [2]
Diagnostik und Therapie des Carcinoma in situ ductale stellenhohe Anforderungen
an die Kooperation der Histopathologen und Kliniker. Eine funktionierende
Kooperation ist von größter Bedeutung, da ansonsten ein Karzinom mit einer
optimalen Prognose zu einem Karzinom mit einer ungünstigen Prognose werden
kann.
19
1.2.8.2.2 Lobuläre Neoplasie
Laut WHO sind die lobulären Neoplasien (LN) Risikofaktoren jedoch nicht
Vorläuferläsionen für invasive lobuläre und invasiv duktale Karzinome. Sie sind auf
die terminalen duktulolobulären Einheiten begrenzt.
Die Lobulären Neoplasien kommen häufig multizentrisch vor (in 60% der Fälle)
und können bilateral auftreten. Die Häufigkeit ist viel geringer als das DCIS, meist
werden sie als Zufallsbefunde diagnostiziert.
Sie werden nicht als direkter Vorläufer eines invasiven Karzinoms eingestuft, da
die Latenzzeit zu lang ist. Stattdessen gelten die LN als Indikator für ein erhöhtes
Risiko zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms.
Bei der Diagnose einer LN ist keine weitere operative Therapie erforderlich.
Jährliche Mammographien in der Nachbeobachtung werden als
Therapieempfehlung ausgegeben. [10]
1.2.8.3 Invasive Karzinome
Das invasive Mammakarzinom ist ein infiltrativ wachsender maligner epithelialer
Tumor, der seinen Ausgang von in situ Karzinomen nimmt und der häufig
lymphogen und hämatogen metastasiert. Meist handelt es sich um einen unscharf
begrenzten Tumor mit knotig – sternförmigem Wachstum und derber Konsistenz.
[12]
1.2.8.3.1 Invasives duktales Karzinom
Das invasive duktale Karzinom ist mit einem Prozentsatz von bis zu 75% der bei
weitem häufigste Tumortyp der invasiven Karzinome. Es passt meist nicht in eine
der anderen Kategorien, weist keine histologischen Merkmale auf und wird
deshalb als „not otherwise specified (NOS)“ bezeichnet.
20
Sonderformen mit viel weniger häufigem Auftreten sind das medulläre, das
tubuläre, das muzinöse und das papilläre Karzinom. [10]
1.2.8.3.2 Invasives lobuläres Karzinom
Das invasive lobuläre Karzinom macht 10 – 15% aller Mammakarzinome aus und
zeichnet sich durch ein dissoziertes Wachstum der Tumorzellen aus und die
Tumorzellen liegen einzeln.
Bei dieser Form des Mammakarzinoms findet man das für ihn typische
Wachstumsmuster der Tumorzellen wie das „Gänsemarschmuster“ und das
„Schießscheibenmuster“.
1.2.9 Metastasierung
Das Mammakarzinom metastasiert schon sehr früh.
Bei der lymphogenen Metastasierung sind vor allem die axillären Lymphknoten
entlang der Vena axillaris und ihrer Äste betroffen.
Die erste lymphogene Metastasenstation des Mammakarzinoms ist der Sentinel –
Lymphknoten. Als Sentinel- oder Wächterlymphknoten wird der erste in einem
Lymphabfluss befindliche Lymphknoten bezeichnet. Er kann als Indikator einer
Lymphknotendissektion benutzt werden, bei einem histologisch tumorfreien
Sentinel – Lymphknoten kann daher auf eine weiter axilläre
Lymphknotenentfernung verzichtet werden. [12]
Auf Grund der „falsch – negativ Rate“ der SLNB (Sentinel Lymph Node Biopsy)
führen manche Ärzte noch eine axilläre Disektion durch.
Wenn bereits regionäre Lymphknotenmetastasen gefunden werden, ist es
wahrscheinlich, dass bereits eine hämatogene Metastasierung stattgefunden hat.
Häufig betroffene Organe der hämatogenen Metastasierung sind Skelettsystem,
Pleura, Lungen, Leber und Gehirn.
21
1.2.10 Prognosefaktoren
Die Prognosefaktorenbestimmung beim Mammakarzinom wird mit der Zielsetzung
gemacht, dass der Krankheitsverlauf der einzelnen Patientin möglichst genau
abgeschätzt werden kann um eine entsprechende Therapie anbieten zu können.
[10]
Prädiktive Faktoren und ihre Bestimmung geben hingegen Aufschluss über die
Beeinflussungsmöglichkeiten des Krankheitsverlaufs durch therapeutische
Maßnahmen. [11]
Im Folgenden werden die klassischen und neueren Prognosefaktoren dargestellt.
Klassische Prognosefaktoren
- Tumortyp Morphologische Kriterien haben eine hohe prognostische Bedeutung. Die bereits
oben beschriebenen und weit weniger häufigen Sonderformen wie z.B. tubuläre,
papilläre oder muzinöse Karzinome haben eine signifikant bessere Prognose als
die häufigeren duktalen. [10]
- Ausbreitungsstadium des Tumors (pTNM - Status) Das Ausbreitungsstadium ist für Therapie und Prognose des Mammakarzinoms
einer der wichtigsten Faktoren. Entscheidende Parameter sind hierfür die
Tumorgröße, der Lymphknotenbefall und die Fernmetastasierung.
Diese drei Parameter werden im sogenannten Staging der pTNM Klassifikation
erfasst.
- Malignitätsgrad (Grading)
Im Grading werden histologische Merkmale des Tumors zusammengefasst. Das
derzeit am häufigsten verwendete Grading – System umfasst 3 Malignitätsgrade –
Grad1-3, gut-mäßig-schlecht differenziert. [12]
22
Grad 1 – Karzinome sind gut differenzierte Karzinome und weisen daher eine
günstigere Prognose auf, Grad 3- Karzinome sind schlecht differenziert und
besitzen aus diesem Grund eine schlechtere Prognose. [6]
- Axillärer Lymphknotenstatus Der axilläre Lymphknotenstatus beim Mammakarzinom ist bis dato der stärkste
Prognosefaktor für Rezidiv und Überleben, die Anzahl der befallenen
Lymphknoten korreliert nämlich direkt mit dem Risiko des Rezidivs und des Todes.
Weiters gibt es eine positive Korrelation zwischen der Größe des Primärtumors
und dem axillären Lymphknotenbefall. [10]
Voraussetzung für eine genaue histopathologische Beurteilung des
Lymphknotenstatus ist eine exakte Axillendissektion.
- Hormonrezeptorstatus
Östrogen und Progesteron wirken wachstumsstimulierend auf die Tumorzellen
durch zelluläre Hormonrezeptoren. Deshalb wird bei Mammakarzinomen der
Rezeptorgehalt bestimmt. [12]
Bestimmt werden die Stereoidrezeptoren durch immunhistochemische Erfassung
am Kryostatschnitt bzw. nach Paraffineinbettung. [6]
Östrogen- und Progesteronrezeptoren (vermehrt noch Progesteronrezeptoren)
sind exzellente prädiktive Faktoren. Der Östrogenrezeptorstatus ist für die Jahre
nach der Operation als Prognosefaktor sehr brauchbar, mit dem
Lamgzeitüberleben korreliert er weniger gut. Der Progesteronrezeptorstatus ist für
Früh – und Langzeitprognose gut einsetzbar. [11]
Der Hormonrezeptorstatus ist darüber hinaus auch ein prädiktiver Faktor für die
endokrine systemische Therapie. [9]
23
Neuere Prognosefaktoren Neben den etablierten, oben genannten Prognosefaktoren, gewinnen neuere
molekularbiologische bzw. genetische Parameter immer mehr an Bedeutung.
Durch Spezialuntersuchungen können zahlreiche weitere Kriterien
bestimmt werden, die möglicherweise in Zusammenhang mit der Prognose
stehen.
Proliferationsmarker, tumorassozierte Proteasen und Tumorsuppressorgene und
Onkogene zählt man beispielsweise zu den neueren Prognosefaktoren.
HER2-neu gehört zur letzten der drei erwähnten Gruppen und seine
Überexpression korreliert beispielsweise mit einer ungünstigeren Prognose. Der
Nachweise erfolgt immunhistochemisch mittels Antikörper am Paraffinschnitt, die
Ergebnisse werden mit: 0 oder 1+ (negativ), 2+ (grenzwertig positiv) und 3+ (stark
positiv) klassifiziert. Daraus folgt, dass nur ein Karzinom mit 3+ - Bewertung (3fach
überexpriminierend) als HER2 -neu-positiv bewertet werden kann. Diese
Überexpression ist somit ein ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine
Therapie mit dem spezifischen Antikörper Trastuzumab (Herceptin).
1.2.11 Therapie
1.2.11.1 Operative Therapie
Bei der Behandlung des Mammakarzinoms steht die Operation im Vordergrund.
Eine vollständige Entfernung des Karzinoms mit tumorfreien Resektionsrändern ist
also das Ziel der Operativen Therapie.
Mastektomie Eine Mastektomie wird bei Patientinnen durchgeführt, bei denen die
Voraussetzungen für eine brusterhaltende Therapie nicht gegeben sind.
24
Multizentrische Tumorausdehnung, diffuse Kalzifikationen, fehlende
Überwachbarkeit der Brust durch Bildgebung, ungünstiges Tumor-Brust-
Verhältnis, ausgeprägte Lymphangiosis carcinomatosa, inflammatorisches
Mammakarzinom oder inkomplette Tumorentfernung trotz Nachresektion als
Beispiele schließen ein brusterhaltendes Vorgehen aus.
Die Mastektomie beinhaltet die Entfernung des gesamten Brustdrüsengewebes
inklusive des Nippel-Areola-Komplexes und der Pektoralisfaszie. [6,9]
Brusterhaltende Therapie (BET) Die brusterhaltende Operation ist zum jetzigen Zeitpunkt Goldstandard. Die Brust
möglichst kosmetisch akzeptabel zu erhalten ist das operative Ziel, jedoch unter
Berücksichtigung der angemessenen chirurgischen Radikalität. [11]
Die BET bedeutet eine Segmentresektion und Sentinel-node-Biopsie – eventuell
die Axilladissektion. [10]
Infektionen, Wundheilungsstörungen etc. können wie bei jeder anderen Operation
als Risiko auch hier auftreten, andere spezifische Komplikationen hat sie jedoch
nicht zur Folge.
1.2.11.2 Strahlentherapie
Die postoperative Bestrahlung der Restbrust bei brusterhaltendem Vorgehen wird
als obligat angesehen. Durch die Bestrahlung wird das intramammäre
Rezidivrisiko signifikant verringert, die Lokalrezidivrate sinkt von 20 -30% auf 5 -
10%.
Die Radiatio wird im Allgemeinen 4-6 Wochen postoperativ begonnen und der
verbliebene Drüsenkörper mit einer Dosis von etwa 50 bis 55 Gy bestrahlt. Die
Fraktionierung beträgt in der Regel 5x2 Gy wöchentlich über die Dauer von 5
Wochen.
Die adjuvante Bestrahlung der Brustwand nach Mastektomie wird nur bei sehr
großen Mammakarzinomen, bei Hautinfiltration oder bei ausgeprägtem
Lymphknotenbefall durchgeführt. [5,6,9]
25
1.2.11.3 Systemische Therapie
In der systemischen Therapie unterscheiden wir zwischen einer zytostatischen,
einer endokrinen und Antikörper Behandlung. Bei der zytostatischen Behandlung
kommt die adjuvante Chemotherapie zur Anwendung, bei der endokrinen
unterstützt die Hormontherapie die erwünschte Heilung.
1.2.11.3.1 Adjuvante endokrine Behandlung
Die höchste Ansprechrate der endokrinen Therapie erzielt man bei Östrogen- und
Progesteronrezeptor- positiven Karzinomen. Das heißt, je „positiver“ die Östrogen-
bzw. Progesteronrezeptoren sind, desto besser spricht die Patientin auf eine
Hormontherapie an.
Östrogenentzug ist die wichtigste Methode in der endokrinen Behandlung des
Mammakarzinoms da die Therapeutika an den Östrogen – bzw.
Progesteronrezeptoren binden und dadurch das Wachstum von
Mammakarzinomzellen bremsen.
Einen Nutzen aus dieser Therapie ziehen jedoch nur Patientinnen mit
hormonrezeptorpositiven Karzinomen, sie weisen dadurch eine bessere Prognose
auf.
SERM (Selektive Östrogen Rezeptor Modulatoren)
Tamoxifen stellt die Hauptsubstanz in der endokrinen Therapie des
Mammakarzinoms dar. Die Therapie der Wahl ist die Dosierung von 20mg/d oral
über 5 Jahre bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumor.
Tamoxifen galt über Jahrzehnte als Standardtherapie bei postmenopausalen
Patienten. In den letzten Jahren haben die Aromatasehemmer den Platz als
Standardtherapie eingenommen. Bei prämenopausalen Frauen wird die
Tamoxifen Therapie durch eine Ovarektomie bzw. durch medikamentöse
Ovarsuppression mit GnRH – Agonisten verstärkt. Folgen bei langfristiger
26
Einnahme von Tamoxifen kann das erhöhte Thromboserisiko sein und das Risiko
an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. [5,9]
Ovarablation
Da Östrogene bei der prämenopausalen Frau hauptsächlich im Ovar produziert
werden, wird deren Wirkung durch die operative Entfernung, oder auch durch die
medikamentöse ovarielle Suppression durch GnRH - Agonisten ausgeschalten.
Die Kombination mit Tamoxifen kann diesen Effekt noch verstärken. [5,6]
Aromatsasehemmer
Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom werden diese bevorzugt
eingesetzt, da sie die Synthese von Östrogenen aus androgenen Vorstufen im
peripheren Gewebe hemmen. (Anastrozol, Femara und Aromasin)
Aromatasehemmer werden immer häufiger anstatt Tamoxifen als Primärtherapie
in der adjuvanten Therapie oder anschließend an eine 2- 5 jährige Tamoxifen
Behandlung eingesetzt. [2]
1.2.11.3.2 Immuntherapie
Trastuzumab (Herceptin) ist derzeit die Hauptsubstanz in der Immnuntherapie.
Wird bei einem Tumor eine Überexpression des Onkogens HER-2 / neu gefunden,
ist eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab indiziert. [5]
1.2.11.3.3 Adjuvante Chemotherapie
Die adjuvante systemische Chemotherapie nach einer Operation erweist sich als
effektive Behandlungsform zur Verminderung des Sterberisikos und der
Rückfallquote und trägt stark zu einer Verbesserung der Überlebens- und
Heilungschancen bei. [13]
27
Standardmäßig wurde und wird bei der zytostatischen Therapie (Chemotherapie)
eine Behandlung nach dem AC/EC/FEC – Schema oder dem CMF – Schema
durchgeführt. Die zurzeit wirksamsten Substanzen beim Mammakarzinom sind
die Taxane. Bei Hochrisikopatientinnen werden immer Taxane eingesetzt. [6]
1.2.12 Nachsorge
Die Nachsorge bei Frauen mit Brustkrebs ist unmittelbar nach der
Primärbehandlung zu beginnen und sie sollte sowohl körperliche, als auch
psychosoziale Aspekte beinhalten. Hierbei sollte auf eine belastende apparative
Diagnostik verzichtet werden. Das persönliche Gespräch und die einfache
körperliche Untersuchung bilden den Kern der Untersuchung. Dabei sollen das
Operationsgebiet, die kontralaterale Brust und Achselhöhle sowie die übrigen
Lymphabflussgebiete der Mammae inspiziert und palpiert werden. Spezifisch
sollte auf neu aufgetretene Schmerzen oder Beschwerden eingegangen werden,
um eventuell weitere gezielte diagnostische Schritte zu setzen. Mammographie
und Mammasonographie bilden die Basis der apparativen Nachsorge.
Die Dauer der Nachbetreuung sollte mindestens 10 Jahre betragen, die ersten 5
Jahre mit dem Schwerpunkt Mammakarzinom – Nachsorge, und danach eine
jährliche Früherkennungsuntersuchung. [5]
1.3 Die Serum-Tumormarker
Als Tumormarker werden heute alle nachweisbaren oder messbaren Substanzen
zusammengefasst, die auf einen Tumor hinweisen oder zu seiner
Charakterisierung und Messung seiner Ausbreitung und Therapieansprechen
beitragen können. [14]
28
Serum-Tumormarker sind also Substanzen, die bei Patienten mit malignen
Tumoren im Blut in erhöhten Konzentrationen nachweisbar sind. Prinzipiell kann
die Synthese der Tumormarker im Tumorgewebe selbst erfolgen, oder
Tumorzellen induzieren die Synthese in Nicht-Tumorzellen. Jedoch besitzen nur
die vom Tumorgewebe selbst gebildeten Marker eine ausreichende Spezifität für
die Tumordiagnostik. [15]
Bis heute sind noch keine tumorspezifischen Biomarker bekannt, alle bislang
bekannten Tumormarker sind physiologisch beim Menschen im Blut nachweisbar.
Ihre diagnostische Bedeutung liegt
mehr in der Quantität denn in der Qualität, die gemessene
Tumormarkerkonzentration reflektiert Tumormasse und –ausbreitung und ist
primär von der Tumorblutversorgung abhängig. Im Einzelnen stellt sie ein
integrales Maß aus der im Tumor vorhandenen Tumormarker-Expression, -
Synthese, -Freisetzung, dem im Organismus ablaufenden Tumormarker-
Katabolismus und der Tumormarker-Exkretion dar. Tumormarker-Änderungen
ohne Korrelation zur Tumormasse können deshalb auch durch Störungen von
Katabolismus und der Exkretion (Leber-, Niereninsuffienz), durch Freisetzung
infolge invasiver diagnostischer Maßnahmen (Endoskopie, Biopsie,
Katheterisierung) oder durch akute Therapieeinwirkung (Operation, Radio-,
Chemotherapie) auftreten. [14]
Nichts desto trotz stellt die Bestimmung dieser Tumormarker heutzutage eine
schnelle, minimal invasive, reproduzierbare und finanziell günstige
Untersuchungsmethode dar, sie werden in der Mammakarzinom- Nachsorge auch
sehr häufig bestimmt, in einzelnen Erhebungen bei bis zu 80% der Patientinnen.
[16,17]
Es gibt eine ganze Reihe von Testsystemen zur Diagnostik,
Prognoseabschätzung und Verlaufskontrolle. Die Verwertung der Testergebnisse
zur individuellen Betreuung eines Patienten ist jedoch schwierig und erfordert viel
Übung, um zu häufige Kontrolle und zu aufwendige Folgediagnostik zu vermeiden.
17]
Mit Testkits verschiedener Hersteller beispielsweise können im gleichen Serum
nachweislich verschiedene Werte gemessen werden. Bei einem Wechsel der
Nachweismethode können Konzentrationsveränderungen vorgetäuscht werden
29
und in der Folge fehlerhafte therapeutische und/oder diagnostische
Konsequenzen gezogen werden, die in Hinblick auf das Wohl der Patientin
vermieden werden sollen. [15]
Es gibt noch weitere Einflussgrößen auf die Tumormarkerkonzentration, die bei
der Tumormarkerbestimmung bekannt sein müssen. Dazu gehören:
- Produktion des Tumormarkers
- Freisetzung des Tumormarkers
- Tumormasse
- Blutversorgung
- Tagesrhythmik
- Körperlage bei der Blutentnahme
- Iatrogene Einflüsse
- Tumormarkerkatabolismus
- Lebensgewohnheiten
Klinisch eingeteilt werden die Serum-Tumormarker in: onkofetale und plazentare
Antigene (u.a. CEA, AFP, hCG), mit monoklonalen Antikörpern erkennbare
Kohlenhydratepitope (CA 15-3, CA 19-9, CA 125 usw.), Differenzierungs- und
Proliferationsantigene (z.B. TPA, TPS), ektopisch gebildete Hormone (z.B. ACTH,
Calcitonin) und ektopisch gebildete Proteine wie z.B. monoklonale Immunglobuline
oder das Bence-Jones-Protein. [14]
1.3.1 CEA (Carcino-Embryonales Antigen,) Das Carcinoembryonale Antigen (CEA) konnte 1965 als erstes onkofetales Protein
in kolorektalen Karzinomen gefunden werden und galt somit anfangs als Marker in
diesem Bereich. Als man jedoch in den 1970er Jahren herausfand, dass CEA als
Universalmarker für Adenokarzinome einschließlich Mammakarzinom benutzt
werden kann, wurde es auch für die Brustkrebsdiagnostik relevant und konnte in
50 – 90 % der Fälle nachgewiesen werden.
30
Bei CEA handelt es sich um ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 180
kDa und äußerst variablen Kohlenhydratketten, die es zu einem Molekül werden
lassen. Molekularbiologische Methoden haben 5 Untergruppen der „CEA-like
proteins“ angenommen, die sich bezüglich ihres Molekulargewichtes und ihres
Glykolysierungsgehaltes unterscheiden. [15]
Wie bereits oben erwähnt ist CEA ein Eiweiß, das normalerweise im Gewebe des
ungeborenen Kindes gebildet wird. Nach der Geburt wird dieser Stoff
hauptsächlich von Zellen der Darmschleimhaut, der Bauchspeicheldrüse und der
Leber produziert. Wandeln sich nun normale Zellen in Tumorzellen um, so ändert
sich der Wert der CEA-Konzentration im Blut. Somit kann man aus den
veränderten Werten Rückschlüsse auf den Verlauf der Erkrankung ziehen.
Allerdings gibt es auch noch andere Faktoren außer bösartigen Tumoren die die
CEA – Konzentration verändern können, und deshalb auch in Betracht gezogen
werden müssen. Falschpositive Ergebnisse sind auch bei gesunden Rauchern
oder Patienten mit benignen Erkrankungen möglich, insbesondere Entzündungen
der Leber, des Darms, der Pankreas oder der Lunge. Alkoholbedingte
Leberzirrhose kann weiters zu einer Erhöhung der Werte führen.
Bei dauerhaft erhöhten Werten ist allerdings die Wahrscheinlichkeit groß, dass ein
bösartiger Tumor dafür verantwortlich ist. [18]
Wie wir bereits wissen, eignet sich CEA, wie auch alle anderen Tumormarker,
aufgrund seiner geringen Spezifität nur bedingt als Früherkennungsmarker.
Einen großen Stellenwert jedoch besitzt das CEA in der Tumornachsorge. Es
findet bei der Nachbetreuung von Patienten und Patientinnen mit Darm-, Magen-,
und Bronchialkrebs, und eben auch bei Patientinnen mit Brustkrebs klinische
Anwendung.
Eine kombinierte Bestimmung mit anderen Tumormarkern wie zum Beispiel CA
15-3 weist teilweise gute Untersuchungsergebnisse auf. [15]
1.3.2 CA 15-3 (Cancer antigen 15-3)
Der Tumormarker CA 15-3 wird in vielen Studien als der Marker Nr. 1 bei
Brustkrebs gesehen. Pectasides et al. sagen, dass zwar sowohl CEA als auch CA
31
15-3 seit vielen Jahren etablierte Messinstrumente sind, jedoch zahlreiche Studien
belegen, dass CA 15-3 eine höhere Genauigkeit als CEA aufweist und deshalb
der am meisten verwendete Tumormarker beim Mammakarzinom ist.
Der Muzinmarker CA 15-3 (wie auch beispielsweise BR 27.29 oder MCA) gehört
zur MUC-1 Familie der Muzinglykoproteine, eine Abnahme von mehr als einem
Mitglied der MUC-1 Familie bringt keine Vorteile, da sie sehr ähnliche
diagnostische Empfindlichkeiten besitzen.
CA 15-3 ist ein Glykoprotein mit einem hohen Molekulargewicht und wird von
Brustkrebszellen sezerniert. Es kann im Serum radioimmunologisch durch die
zwei monoklonalen Antikörper DF 3 und 115-D8 gemessen werden. DF 3 wird
gegen eine Membranfraktion des Brustkrebsgewebes, 115-D8 gegen die
Milchfettglobulusmembran gerichtet.
Im klinischen Alltag wird CA 15-3 häufig sowohl in der Verlaufskontrolle bei
Brustkrebspatientinnen als auch in der Therapiekontrolle bei Frauen mit
Metastasierungen eingesetzt. [19,20]
Die diagnostische Sensitivität von CA 15-3 erhöht sich mit dem Fortschreiten des
Tumorstadiums. Im Stadium I ist sie noch ziemlich gering mit ca. 5-30% und
steigert sich bis zum Stadium IV auf ca. 50-95%.
Obwohl bei Tumorprogression und Metastasierung Erhöhungen der CA 15-3
Konzentration mit 40-80% ziemlich oft gefunden werden, ist dabei Vorsicht
geboten. Laut Schmoll, Höffken und Possinger kann nämlich bei fehlendem
Anstieg der Tumormarkerkonzentration ein Fortschreiten der Erkrankungen nicht
ausgeschlossen werden.
Wie bereits bei CEA gibt es auch bei CA 15-3 falschpositive Ergebnisse. Diese
Erhöhungen können unter anderem auf benigne Mastopathie, dialysepflichtige
Niereninsuffienz, Lungenerkrankungen oder chronisch – entzündlichen
Lebererkrankungen zurück zu führen sein. [15]
Wie bereits oben erwähnt, kann man unter Umständen durch das Kombinieren
von CEA mit CA 15-3 bessere Untersuchungsergebnisse erzielen, Molina et al.
empfehlen eine Kombination von CEA mit einem MUC-1 Marker. [21]
Pectasides et al. sind jedoch nicht dieser Meinung, da sie zu dem Ergebnis
gekommen sind, dass sich die Sensitivität durch diese Kombination nicht erhöht
und daraus dann kein Nutzen gezogen werden kann. [20]
32
1.3.3 TPS (Tissue polypeptide specific antigen)
Da Tumormarker wie z.B. CA 15-3 nur die Tumormasse und nicht die
Tumoraktivität wiedergeben, war man lange auf der Suche nach Alternativen. Mit
TPA (Tissue polypeptide antigen) und in weiterer Folge TPS (Tissue polypeptide
specific antigen), glaubte man eine solche gefunden.
Bei TPA handelt es sich um ein einkettiges Polypeptid, geformt während des
späten S und G2 Zellzyklus und freigesetzt während und unmittelbar nach der
Mitose. [22]
TPS misst eine entscheidende Epitopenstruktur eines Peptids im Serum, das eng
verbunden mit löslichen Fragmenten des menschlichen Zytokeratins 18 ist. Im
Besonderen ist TPS eine Antigen- Determinante zugehörig zum Zytokeratin 18,
ein saures Intermediärfilamentprotein.
TPS wird nachgewiesen durch den monoklonalen Antikörper M3, entwickelt durch
das Verwenden eines Auszugs einer menschlichen Karzinomzelle als Immunogen.
[23]
Ein Tumormarker wie TPS, der proliferative Aktivität misst, könnte hilfreich sein
um Patienten mit aggressiver Krankheit zu identifizieren und eventuell ein
besserer prognostischer Indikator sein, da ein höherer Level einen höheren
proliferativen Index und ein größeres Metastasenpotential indiziert.
Weiters korreliert dieser Marker wie auch andere mit Tumorgröße, -ausbreitung
und –malignitätsgrad.
Ein Problem das auch bei TPS existiert, es ist kein spezifischer Marker und es hat
sich gezeigt, dass bei Entzündungen, speziell bei Leberzirrhose, eine Erhöhung
des Wertes auftritt.
Die Falsch-Positiv-Rate liegt bei 30% und aus dem Grund ist auch bei Diagnosen
der allgemeine Gesundheitszustand der Patientin mit einzubeziehen. [22]
Abb. 9 zeigt den Verlauf einer Brustkrebserkrankung im Laufe der Zeit in Bezug
auf den klinischen Verlauf, die Serum – Tumormarker und anderen Faktoren.
33
Abb. 9. Verlauf der Krankheit (Abbott Diagnostics Division)
34
2 Methoden, Material und Patientinnen
2.1 Patientinnen
Die Voraussetzung für den Einschluss der Patientinnen in diese Studie war ein
gesichertes Rezidiv oder Generalisierung des Mammakarzinoms.
Die Krankenakten von 28 Patientinnen wurden im Rahmen dieser Studie
untersucht und ihre Daten wurden für diese Arbeit ermittelt und einer
retrospektiven Analyse unterzogen. Die Patientinnendaten sind aus einer
Computerdatenbank auf der Grundlage von Nachsorge - Krankengeschichten von
Frauen, die im Zeitraum zwischen 1989 und 2007 an der Universitäts-Frauenklinik
Graz behandelt wurden weil sie an einem Mammakarzinom im Stadium I bis
Stadium IV erkrankt waren.
Es handelte sich um Frauen im Alter von 37 – 79 Jahren, der Altersdurchschnitt
betrug 61,9 Jahre. Primärtumore und wenn vorhanden LK – Metastasen wurden
meist operativ entfernt. Die erhobenen Daten für diese Arbeit setzen sich weiters
aus dem Verlauf der Serum – Tumormarker zusammen.
2.2 Einschlusskriterien
- Metastasierte oder gereralisierte Patientinnen mit Mammakarzinom
- Stadium I-IV
- Regelmäßige Betreuung am Universitätsklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe Graz
- Vollständig vorliegende Krankengeschichte mit Nachbeobachtung
35
2.3 Ausschlusskriterien
- Nicht metastasiertes oder gerneralisiertes Mammakarzinom
- Andere bösartige Erkrankungen
- Nicht-epitheliale Mammamalignome
2.4 Bestimmung der Tumormarker
Für die Bestimmung der Tumormarker wurde venöses Blut abgenommen. Nach
der Zentrifugierung wurde das Serum entnommen und zur
Tumormarkerbestimmung verwendet.
2.4.1 Cancer Antigen 15-3 (CA 15-3)
Für die Bestimmung von CA 15-3 ist im Zentrallabor des Universitätsklinikums
Graz das AxSYM der Firma Abbott verwendet worden:
Das AxSYM Assay ist ein Mikropartikel –Enzymimmunoassay (MEIA) für die
quantitative Messung von CA 15-3 im menschlichen Serum oder Plasma (EDTA).
Das AxSYM ist ein zweiseitiges „Sandwich – Enzymimmunoassay mit einem
erweiterten Kalibrierungsbereich von 0 bis 250 U/ml.
Die Untersuchung der Probe ist sowohl amAxSYM als auch beim IMx
Immunoassay – Messgerät im vollautomatisierten Format möglich. Keine manuelle
Vorbehandlung, Waschung, oder Lösung von Proben ist notwendig.
Erste Ergebnisse sind erhältlich nach 19 Minuten.
Die genauen Charaktaristika des Assay sind in der nachfolgenden Abbildung
ersichtlich.
36
Abb. 10. CA 15-3 Assay Charakteristika (Abbott Diagnostics Division)
2.4.2 Carcinoembryonales Antigen (CEA)
Der AxSYM Test wurde auch für die Bestimmung der CEA – Werte verwendet.
’Das AxSYM CEA Assay ist ein Mikropartikel –Enzymimmunoassay (MEIA) für die
quantitative Messung von CEA im menschlichen Serum oder Plasma (Heparin
oder EDTA).
Die anti-CEA-beschichteten Mikropartikel bieten eine große Oberfläche um die
Assay – Kinetik zu beschleunigen. Es ist nach dem zweiseitigen „Sandwich –
Prinzip“ designt und auch für das IMx erhältlich. Keine manuelle Vorbehandlung,
Waschung, oder Lösung von Proben ist notwendig.
Die Charakteristika des CEA – Assays werden in der angehängten Tabelle
dargestellt. [42]
37
Abb. 11 CEA Assay Charakteristika (Abbott Diagnostics Division)
2.4.3 Tissue Polypeptide Specific Antigen (TPS)
Im Institut der Nuklearmedizin des Unversitätsklinikums Graz wurde für die
Bestimmung der TP –Werte der betroffenen Patientinnen für diese Arbeit das TPS
ELISA System der Firma IDL Biotech verwendet.
Bei TPS™ ELISA handelt es sich laut Angabe der IDL Biotech um einen „one-
step“ in vitro – diagnostischen Assay für die quantitative Bestimmung von
Cytokeratin 18 im Serum. Es ist ein Festphasenprinzip–Assay basierend auf
immunochemischer Technik. Standards, Kontrollen und Proben reagieren
gleichzeitig mit Festphasenfängerantikörpern und dem HRP konjugierten
Detektorantikörper (M3) während der Inkubation.
TPS™ misst die M3-Epitope bei Cytokeratin 18 – Fragmenten. Die monoklonalen
M3 Antikörper, die in diesem Test benutzt werden, sind spezifisch für das TPS™
ELISA, mit keinen Kreuzreaktionen mit anderen tumorassoziierten Antikörpern
welche bei Proben von Patientinnen bestehend sein können. [43]
38
3 Ergebnisse
28 Patientinnen, die die Einschlusskriterien dieser Studie erfüllten, wurden zur
Auswertung herangezogen. Sie hatten alle ein gesichertes Rezidiv oder eine
Generalisierung nach einem primären Mammakarzinom. Zum Zeitpunkt der
Erstdiagnose bestanden keine Metastasen.
Sie waren zwischen 37 – und 79 Jahre alt, der Altersdurchschnitt betrug 61,9.
Bei 15 von 28 Patientinnen waren bei der Erstdiagnose Lymphknoten der Axilla
befallen, das entspricht 54%, 12 der 28 Frauen hatten negative Lymphknoten der
Achsel, das entspricht 42% und bei einer Betroffenen gab es keine Angabe zum
Lymphknotenstatus.
Die Lokalisation des Tumors war mit 16 (58%) in der linken Brust und 12 (42%) in
der rechten Brust.
Ein invasives ductales Mammakarzinom wiesen 86% (24/28) auf, 11% (3/28)
hatten ein invasives lobuläres Karzinom und 4% (1/28) waren an einem duktalem
Carcinoma in situ erkrankt.
12 (42%) Patientinnen hatten die pathologische Tumorklassifikation 1c (1-2cm), 11
(39%) pT 2 (2-5cm), 3 pT 4 (Tu jeder Größe mit Ausdehnung auf Brustwand oder
Haut) (11%) und jeweils eine Patientin (4%) hatte ein Carcinoma in situ bzw.
einen nicht beurteilbaren Primärtumor.
Ein mäßig differenziertes Mammakarzinom (G2) fand sich bei 50% (14/24) der
betroffenen Frauen. Bei den anderen 50% (14/24) der Patientinnen wurde ein
schlecht differenziertes Mammakarzinom (G3) festgestellt.
39
Kriterium
Patientinnen
%
Lokalisation
Mammae sin. 16 58
Mammae dext. 12 42
Pathomorphologie
Invasives ductales 24 85
Invasives lobuläres 3 11
DCIS 1 4
pathologisches Tumor-Stadium
pT1c 12 42
pT2 11 39
pT4 3 11
Tis 1 4
TX 1 4
Malignitätsgrad
G2 14 50
G3 14 50
Tab. 1
Der Hormonrezeptorstatus und Her2/neu Status jeder einzelnen Patientin wurde
nach der Operation am Primärtumor untersucht.
Bei 9 der 28 Frauen (32%) war der ER–Status hochgradig positiv (+++), bei 8 von
28 (29%) mäßig positiv (++) und bei 3 der 28 (11%) positiv (+). 8 der 28 Frauen
(29%) hatten einen negativen ER- Status (-), somit konnte bei ihnen keine
endokrine Therapie durchgeführt werden.
Hochgradig positiven PR–Status wiesen 2 der 28 (7%) Frauen auf, mäßig
positiven 10 (36%), positiven 4 (14%) und negativen PR–Status 12 (42%) der
Frauen.
40
Eine HER2neu Überexpression geht mit einer schlechteren Prognose einher, weil
dies ein für das Tumorwachstum stimulierender Faktor ist. Therapiert werden die
Betroffenen mit Herceptin, einem monoklonalen Antikörper.
Von den erkrankten Frauen waren 9 (32%) HER2neu positiv, die restlichen 19
(68%) HER2neu negativ.
Hormonrezeptorstatus
Patientinnen
%
Östrogenrezeptoren (ER)
ER+++ 9 32
ER++ 8 29
ER+ 3 11
ER- 8 29
Progesteronrezeptoren(PR)
PR+++ 2 7
PR++ 10 36
PR+ 4 14
PR- 12 42
HER2neu
HER2neu+ 9 32
HER2neu- 19 68
Tab. 2
Von 28 Patientinnen erhielten wegen ihres erhöhtes Risiko (G3 Differenzierung
oder Lymphknotenbefall) eine adjuvante Chemotherapie. Zu den verwendeten
Chemotherapien gehörten unter anderen CMF, FEC, EE, EC oder ET.
Kein lokoregionäres Rezidiv wurde bei 19 der 28 (68%) Erkrankten beobachtet.
Bei den übrigen 9 (32%) Patientinnen gab es ein lokoregionäres Rezidiv, das
früheste nach einem Jahr, das späteste nach 13 Jahren. Durchschnittlicher
Zeitraum für einen Wiederauftritt waren ca. 6 (5,6) Jahre.
41
Bis auf eine Patientin entwickelten alle Metastasen: in der Lunge, den Knochen,
dem Gehirn, den Lymphknoten, der Haut und der Leber.
Eine Patientin bekam schon im Jahr der Erstdiagnose Metastasen, eine andere
erst nach 17 Jahren, der Rest lag dazwischen, mit einem Durchschnitt von 5
Jahren.
Merkmale
Patientinnen
%
Adjuvante Chemotherapie
ja 19 62
nein 9 38
Lokal-Rezidiv
ja 9 38
nein 19 62
Metastasen
ja 27 96
nein 1 4
Tab. 3
Zwischen Erstdiagnose, Rezidiv, Metastasen und den jeweiligen Serum –
Tumormarkerwerten der einzelnen Patientinnen konnte keine signifikante
Korrelation gefunden werden. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang der
Tumormarkerwerte und Krankheitsverlauf bei den erkrankten Frauen festgestellt
werden. Wenn man die gemessenen CEA-, CA 15-3- und TPS - Werte betrachtet,
so gibt es zwar immer wieder Korrelationen, die aber in dem kleinen von uns
untersuchten Kollektiv niemals ein Signifikanzniveau erreichten.
Eine Patientin hat gar keine Erhöhung des CEA – Werts, bei einer anderen sind
alle drei Werte schon vom Zeitpunkt der Erstdiagnose stark erhöht, eine
Betroffene war schon 6 Jahre krank bis ein Wert erhöht war und hatte dazwischen
schon ein Rezidiv. Auch eine Betrachtung in Bezug auf Staging, Grading etc. und
42
Tumormarkerwerten bringt keinen Aufschluss und keine Vergleichbarkeit zwischen
den einzelnen Patientinnen und den Werten der drei Tumormarkern.
Wenn man jedoch jeden Tumormarkerwert einzeln in Bezug auf die Progression
der Krankheit betrachtet, so gibt es einige interessante Ergebnisse.
Der Normalbereich beim CEA-Wert liegt bei einer Konzentration von bis zu 5
ng/ml. Bei den meisten Patientinnen wurde dieser Grenzwert generell nicht
überschritten, blieb sogar weit darunter. In den Fällen, wo sich der Wert im sicher
pathologischen Bereich befand, gab es keinen eindeutigen zeitlichen
Zusammenhang mit dem Auftreten eines Lokalrezidivs oder der Generalisierung.
Nachdem bei sehr vielen Frauen in dieser Studie der Wert nie überschritten wurde
bzw. der Metastasierungszeitpunkt mit einer Erhöhung nicht in zeitlichem
Zusammenhang stand, kann hier davon ausgegangen werden, dass die CEA –
Werte keine Relevanz hatten.
Bei den CA 15-3 Werten wurde der Grenzwert von 31 U/ml bei weitem öfter
überschritten als bei CEA, von den 28 Frauen wiesen 24 eine pathologische
Konzentration auf Allerdings konnte auch bei den pathologischen Werten kein
signifikanter zeitlicher Zusammenhang mit lokoregionärem Rezidiv oder
Generalisierung nachgewiesen werden.
Bei den TPS-Werten wurde allerdings im Vergleich zu CEA und CA15-3 ein
eindeutiger Trend gefunden. In nahem zeitlichen Zusammenhang mit der
Generalisierung oder Auftreten eines lokoregionärem Rezidivs konnte eine
beträchtliche Erhöhung der TPS-Konzentration gemessen werden. Der Grenzwert
von 80 U/l wurde dann in kurzer Zeit um das Vielfache überschritten. Insgesamt
konnte eine erhöhte TPS - Konzentration in 26 von 28 Patientinnen festgestellt
werden.
Wenn man also die 3 verwendeten Tumormarker für diese Studie vergleicht, so
erscheint die Verwendung von TPS am sinnvollsten, weil die Signifikanz am
größten ist.
43
4 Diskussion
4.1 Screening und Diagnostik
Dem Screening von asymptomatischen Frauen wird eine Abnahme der
Sterblichkeitsrate beim Brustkrebs zugeschrieben. Die American Cancer Society
empfiehlt für Normalrisikopatientinnen eine jährliche Mammographie beginnend
mit dem 40. Lebensjahr. Bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko ist eine
Basismammographie entsprechend früher zu empfehlen. Weiters für Frauen mit
hohem Risiko ist Ultraschall und MRT eine Ergänzung. Klinische
Brustuntersuchung alle 3 Jahre für Frauen zwischen 20 und 30, ab 40 jedes Jahr.
[24]
Die Verwendung von Tumormarkern bei Screening und Diagnostik ist nicht
indiziert.
Molina et al. beschrieben 1995, dass CEA und CA 15-3 nützliche Werkzeuge in
der frühzeitigen Diagnose des Wiederauftretens von Brustkrebs sind. Die
Häufung der Erhöhung dieser Tumormarker war das erste Zeichen des erneuten
Auftretens in zwei von drei Patientinnen mit distantem Rezidivent. Diese
Feststellung deutet darauf hin, dass Tumormarkerbestimmung andere
diagnostische Vorgangsweisen zwar nicht ersetzt aber zumindest unterstützt. [25]
2005 relativierten Molina et al. ihre Behauptung, die sie 10 Jahre zuvor getätigt
hatten. Sie sprechen davon, dass durch die allgemein fehlende Organ- und
Tumorspezifität der Tumormarker, vor allem im Frühstadium der Krankheit, der
Nutzen der Marker in Screening und Diagnostik außer Kraft gesetzt wird.
Gleichwohl findet ihrer Meinung nach die Tumormarkerbestimmung eine
Berechtigung beim Staging der Patientinnen, wo man den Krebs rein lokalisiert
vermutet hat, aber unvermutete Metastasen gefunden hat. [21]
Für Van Dalen spielen Tumormarker überhaupt keine Rolle in der Diagnose beim
Brustkrebs der Frau. Er behauptet, CA 15-3 ist kein spezifischer Marker beim
Mammakarzinom und hat mit weniger als 20% eine sehr geringe Sensitivität beim
frühen Stadium des Brustkrebs (T1 und T2 Tumore mit freien Lymphknoten).
44
Es mag sein das sich im Stadium III die Sensitivität auf 35% erhöht, aber Van
Dalen unterstreicht, dass die Diagnostik nichtsdestotrotz auf Mammographie,
Ultraschall und histologischen Proben aus Biopsien basiert. [26]
Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) spricht in ihrem 2ooo Update
of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast and Colorectal
Cancer eine klare Sprache. Es habe sich nichts an ihrer 1997 Recommendation
geändert, dass Tumormarker im Allgemeinen nicht für Screening und Diagnostik
bei Brustkrebs geeignet sind, da ein Ansteigen der Werte zwar etwas bedeuten
kann, aber nicht muss. Der klinische Nutzen ist somit nicht begründet. Harris et al.
in der 2007 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast
Cancer der ASCO bestätigen die in den vorhergehenden Recommendations
gefassten Meinungen indem sie zu diesem Thema ganz lapidar sagen, es hat sich
nichts geändert – no change. [27,28]
Wie man sehen kann, sind die Meinungen ziemlich eindeutig, dass die
Bestimmung von Tumormarkern bei Screening und Diagnostik wenig bis gar keine
klinische Wertigkeit besitzt. Der Nutzen in diesem Bereich scheint einfach zu
gering zu sein.
4.2 Bedeutung als Prognosefaktor und in Rezidivdiagnostik
Bei der Entscheidung zur adjuvanten Therapie ist es erforderlich herauszufinden,
welche Frauen das größte Risiko für ein Rezidiv aufweisen und somit am meisten
von einer adjuvanten Therapie profitieren. Zusätzlich zu herkömmlichen
Prognosefaktoren beim Mammakarzinom wie Tumorgröße, axillärer
Lymphknotenstaus, Malignitätsgrad und Hormonrezeptorstatus werden andere
Parameter diskutiert, dazu gehören Serum – Tumormarker wie CEA oder CA 15-3.
Ebeling et al. untersuchten in ihrer Studie (1046 Frauen mit Brustkrebs ohne
Metastasen) die Assoziation der Serumlevels der Tumormarker CEA und CA 15-3
mit krankheitsfreiem Überleben und Tod durch die Krankheit zur Zeit der
Erstdiagnose in Relation zu Krankheit und den etablierten Prognosefaktoren wie
Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Malignitätsgrad und Hormonrezeptorstatus.
45
Bei den meisten Patientinnen waren die Tumormarkerwerte ziemlich niedrig, aber
signifikant höher als der Durchschnitt bei gesunden Frauen.
Erhöhte präoperative Werte von CEA und CA 15-3 standen in Zusammenhang mit
frühem Tod durch die Krankheit, für ein Rezidiv waren hohe CA 15-3 Level
signifikant, erhöhte Werte von CEA zeigten jedoch nur eine grenzwertige
Signifikanz.
Im prä- und postoperativen Vergleich konnte von Ebeling et al. ein Rückgang der
Werte festgestellt werden. Die postoperativen Werte waren gut vergleichbar mit
denen von gesunden Frauen. Dies war sicherlich zu erwarten, da eine komplette
Resektion des Tumors durchgeführt wurde ohne dass eine Fernmetastasierung
vorlag. [29]
Auch aus dieser Studie, obwohl sie durch die große Anzahl der Patientinnen
valide zu sein scheint, kann man meiner Meinung nach keine neuen Erkenntnisse
gewinnen. Erhöhte präoperative Tumormarker konnten schon sehr oft gefunden
werden, eine Korrelation zwischen Rezidiv und einem Anstieg ist nur bei CA 15-3
gegeben, bei CEA ist die Signifikanz zu gering um daraus etwas ableiten zu
können.
Die Einsatzmöglichkeit von präoperativ abgenommenen CEA und CA 15-3 Werten
als Prognosefaktor für Brustkrebspatientinnen untersuchten Uehara et al. in ihrer
„Long-term prognostic study of carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate
antigen 15-3 (CA 15-3) in breast cancer“. Sie wollten den Zusammenhang
zwischen CEA und CA 15-3 Levels (abgenommen bei der ersten Untersuchung)
und Überleben der Patientinnen herausfinden.
In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen, die sich in der Zeit zwischen
1975 und 1994 im National Cancer Center Hospital, Tokyo, einer
Brustkrebsoperation unterzogen und wo präoperativ abgenommene Serum –
Tumormarkerwerte vorhanden waren.
Nach dem Ausschluss von Frauen im Krankheitsstadium IV aus der Studie, war
der CEA Level bei 1470 Patientinnen normal, bei 150 Frauen war er erhöht. Für
CA 15-3, waren 1395 Patientinnen im normalen Bereich, während 70 Frauen eine
Erhöhung der Werte aufwiesen.
46
Uehara et al. fanden heraus, dass die 5- bzw.10 Jahresüberlebensraten der
Patienten mit normalen CEA Levels bei 87 bzw. 76% lagen, die bei erhöhten
Werten respektive auf 76 und 65% sanken. Man kann somit sagen, dass die
Prognose für Patientinnen mit normalen Werten zum Zeitpunkt der Diagnose
deutlich besser ist als für jene mit erhöhten.
Bei den CA 15-3 Levels zeigte sich noch deutlicher der Unterschied der beiden
Gruppen. Patientinnen mit durchschnittlichen Werten kamen auf eine 5- und 10
Jahresüberlebensrate mit den CEA Prozentsätzen fast identischen 86 und 76%,
Frauen mit zu hohen Werten nur auf eine Überlebensrate im gleichen Zeitraum
von 71 bzw. 52%.
Bezogen auf diese Untersuchung kann man also sagen, dass die Prognose für
Patientinnen mit normalen Tumormarkerwerten, CEA und CA 15-3, besser ist, sie
eine deutlich bessere Langzeitüberlebensrate haben, als Frauen mit erhöhten
CEA und CA 15-3 Werten.
Während also Uehara et al. darauf hinweisen, dass CEA und CA 15-3 Levels
zumindest eine Unterstützung bei der Einschätzung der präoperativen Prognose
sind, kommen sie in ihrerseits zum Schluss, dass sie bei der Entdeckung eines
Rezidivs wahrscheinlich keine Rolle spielen. Obwohl viele Studien das Verhältnis
von Rezidiv und steigenden Tumormarkerwerten untersuchten, gibt es immer eine
bestimmte Zeitdauer zwischen gestiegenen Werten und der klinischen
Bestätigung des Wiederauftretens, und die variiert von Frau zu Frau. Daher wird in
der heutigen klinischen Praxis erst behandelt, wenn es einen Nachweis durch
andere Untersuchungen gibt und nicht schon dann, wenn die Werte ansteigen.
[30]
Zahlreiche Studien gehen davon aus, dass ein Tumormarker wie TPS, der
proliferative Aktivität misst, hilfreicher sein kann, um Patientinnen mit
aggressiverer Krankheit zu identifizieren und ein besserer Indikator für ihre
Prognose ist als beispielsweise CA 15-3, da ein hoher TPS – Wert auf einen
hohen proliferativen Index und ein größeres metastatisches Potential hindeutet.
O’Hanlon et al. zeigten, dass TPS mit Tumorgröße, -ausbreitung und
Malignitätsgrad korreliert, und es einen graduellen und signifikanten Anstieg des
TPS – Levels von Stadium I bis Stadium IV der Krankheit gibt.
47
Ferner konnten sie überdurchschnittliche TPS – Werte bei höherem Tumor –
Malignitätsgrad feststellen. Offensichtlich kann man daraus schließen, dass
Patientinnen im fortgeschritteneren Stadium und mit höherem TPS – Wert, eine
schlechtere Prognose haben. Einen weiteren Hinweis für TPS als einen nützlichen
Indikator sehen O’Hanlon et al. im Faktum, dass Frauen mit lokoregionalen
Wiederauftreten signifikant höhere Werte haben (auch im Vergleich mit CA 15-3),
die bei Patientinnen mit Metastasen weiter ansteigen. [31,32]
Zusammenfassend meinen sie, das TPS am wertvollsten bei Erkrankten mit
Metastasen sei, fast alle in dieser Gruppe hatten erhöhte TPS – Werte. [22]
Einarson geht auch davon aus, dass TPS – Bestimmung in fortgeschrittenen
Stadien sehr sinnvoll ist. CEA und CA 15-3 waren zwar immer die Marker der
Wahl beim Monitoring von Patientinnen mit metastasierten Brustkrebs, er weist
aber auf die Vorteile von TPS, bzw. auf die Kombination von TPS und CA 15-3,
als Tumormarker in diesen Fällen hin. TPS war bei Knochenmetastasen öfter
erhöht und reagierte früher und schneller als die anderen Marker.
Somit gehen die oben genannten davon aus, dass TPS sensitiver ist und einen
früheren Prädiktor für Therapieansprechen, besonders bei Knochen- und
Weichgewebemetastasen darstellt.
Zum Zeitpunkt der Metastasenentwicklung waren die TPS – und CA 15-3 Werte
und Sensitivität noch vergleichbar, im weiteren Verlauf konnte beobachtet werden,
dass TPS eine Änderung schneller zeigt als CA 15-3. Es wird also empfohlen,
TPS und CA 15-3 kombiniert im Monitoring von Brustkrebs mit Metastasen
anzuwenden. Davon verspricht sich der Autor das beste Ergebnis. [31]
4.3 Klinische Validität
Die Literatur geht davon aus, dass Brustkrebs ein sehr herterogenes
Krankheitsbild ist. Daher war es schon von den ersten Studien her klar, dass kein
einzelner Tumormarker für das Monitoring in fortgeschrittenen Stadien ausreicht.
Wie jetzt jedoch die Kombination aussehen soll, damit eine hohe Validität erzielt
werden kann, darüber herrscht nach wie vor Unklarheit. Man findet in der Literatur
verschiedenste Ansätze, welcher Marker womit kombiniert werden soll, um eine
48
hohe Spezifität und Sensitivität zu erreichen, aber eine Lösung für dieses Problem
ist bei weitem nicht in Sicht.
Cheung, Graves und Robertson bescheinigen CA 15-3 eine höhere Sensitivität als
CEA, aber mit ähnlicher Spezifität. Sie gehen davon aus, dass eine Kombination
von verschiedenen Markern besser ist als ein einzelner Marker, empfehlen daher
die Kombination von CEA und CA 15-3. Auch Molina et al. stimmen mit dieser
Kombination überein, da sich die Sensitivität bis zu 5-25% erhöhen kann. [33,21]
Vizcarra et al. meinen im Gegensatz dazu dass eine Kombination von CEA und
CA 15-3 nicht gerechtfertigt ist. CEA erhöht in Kombination mit CA 15-3 die
Sensitivität nämlich nicht signifikant. Auch eine Kombination mit TPS lehnen sie
ab, da es ihrer Meinung nach Probleme bei der analytischen Reproduzierbarkeit
und bei der Spezifität aufwirft. [34]
4.4 Therapiesteuerung und Therapiekontrolle
Die wichtigste klinische Verwendung von Tumormarkern bei metastasiertem
Brustkrebs liegt in der Therapiesteuerung bzw. Therapiekontrolle. Diese
Feststellung findet man in den 2005 erschienenen „European Group on Tumour
Markers Reccomendations“. Sie gehen deshalb von ihrem großen Nutzen bei der
Steuerung und Kontrolle, also dem Monitoring, aus, weil Patientinnen mit einer
Remission normalerweise sinkende Tumormarkerwerte haben, während sie bei
Betroffenen mit einer Progression im Allgemeinen steigen. Molina et al wiesen in
den Reccomendations zwar darauf hin, dass Studien zum Thema Tumormarker –
Monitoring hinsichtlich den Einschluss- und Auswertungskriterien variieren, jedoch
die meisten Autoren zum Schluss kommen, dass beim Mamakarzinom in diesem
Stadium die Tumormarker ein objektives Hilfsmittel bei Therapiesteuerung und
–kontrolle darstellen. [21]
Der gleichen Meinung sind Lamerz, Stieber und Fateh-Moghadam. Sie
bezeichnen das Monitoring des Ablaufs der metastasierten Krankheit als die
erfolgreichste Applikation der Serum – Tumormarker mit einer Sensitivitätsrate von
60 – 90 % (je nach Marker). [35]
49
Etwas vorsichtiger hören sich die American Society of Clinical Oncology 2007
Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer zu
diesem Thema an. Harris et al. weisen darauf hin, dass die Tumormarker zwar
zusammen mit herkömmlichen Steuerungs- und Kontrollmethoden für
Entscheidungen in der aktiven Therapie beim metastasierten Brustkrebs
verwendet werden können. Tumormarkerwerte alleine für das Monitoring
einzusetzen, erscheint ihnen absolut nicht möglich, da zum heutigen Tag das
Datenmaterial nicht ausreichend ist. [28]
Sjöström et al. mahnen auch zur Vorsicht. In ihrer Studie fanden sie heraus, dass
Änderungen bei Tumormarkerwerten zwar üblicherweise mit klinischem
Ansprechen korrelieren, jedoch nicht immer. Hier gilt wieder, je fortgeschrittener
die Krankheit, desto eindeutiger sind die Werte. Daher sollten sie nicht als einziger
Indikator beispielsweise für das Ansprechen auf die Chemotherapie beim
fortgeschrittenen Mamakarzinom genommen werden. [36]
4.5 Falsch – Positiv Rate
Wie bereits oben erwähnt ist die Falsch – Positiv Rate ein nicht außer Acht zu
lassender Faktor bei jedem Tumormarker und dessen Bestimmung beim
Mammakarzinom. Ideal wäre es natürlich, wenn erhöhte Serum – Tumormarker
auch wirklich nur bei bösartigen Erkrankungen, im Besonderen Karzinome,
anzeigten. Das dem jedoch leider nicht so ist und Erhöhungen bei einigen
gutartigen Krankheiten nachweisbar sind, ist allgemein bekannt und führt zu einer
Falsch – Positiv Rate, die mehr oder weniger hoch ist.
Safi et al. fanden hohe Levels von CA 15-3 bei 31% der Patientinnen mit
Brustkrebs aber auch bei 9% mit gutartigen Erkrankungen. [37]
D’Alessandro et al. sprechen von mindestens 10% bei gutartigen Erkrankungen
der Brust. [23]
Allerdings waren die Werte nur bei 21% mit Stadium I-III erhöht, was das ganze
noch weiter relativiert und das prozentuelle Verhältnis zwischen gutartig und
bösartig zu Gunsten einer Falsch – Positiven Rate beinahe halbiert.
50
Patienten mit gutartigen Erkrankungen, speziell Leber-bezogene, waren „CA 15-3
positiv“ in bis zu 30% der Fälle. [37,38,39]
Diese Aussagen werden auch von Nicolini und seinen Co-Autoren unterstützt. Sie
konnten beobachten, dass Frauen ohne Rezidiv, die isolierte erhöhte Werte von
CEA, CA 15-3 und TPS aufwiesen, auch sehr oft gleichzeitig eine gutartige
Krankheit hatten. [40]
Es gäbe zwar die Möglichkeit, die Anhaltewerte (cut-off values) herab zu setzen,
um eine bessere Sensitivität zu erreichen, das ginge jedoch zu Kosten einer
geringeren Spezifität und würde somit zu falsch-positiven Ergebnissen führen. [37]
Einen guten Überblick erhöhter CA 15-3 Werte in Bezug auf verschiedenste gut-
und bösartige Erkrankungen liefert Brooks in ihrer Rezension.
CA 15-3 Werte sind erhöht bei 5-30% mit Brustkrebs Stadium I, 15-50% mit
Stadium II, 65-90% mit Stadium III, und 65-90 mit Stadium IV. Weiters bei 15-20%
der Frauen mit gutartigen Brusterkrankungen, 50-60% mit Lebererkrankungen, 20-
70% mit Lungenleiden und 15-60% mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.
[41]
Diese Prozentzahlen verdeutlichen zum einen, dass je fortgeschrittener das
Stadium, desto häufiger die Erhöhung der Werte, etwas von dem jede/r Autor/in
ausgeht. Zum anderen sieht man, wie häufig die Serum–Tumormarker (CA 15-3)
steht hier stellvertretend für die anderen) auch bei diversen anderen Krankheiten
erhöht sind.
4.6 Conclusio
Die in der Literatur gefundene Bedeutung der Serum – Tumormarker für
Screening und Diagnostik, als Prognosefaktor, Therapiesteuerung und
Therapiekontrolle etc. beim Mammakarzinom wurden in der Arbeit schon
ausführlich abgehandelt und diskutiert.
Abschließend gilt es noch, etwas über die subjektiven Kriterien zu sagen.
Wie steht es um die Psyche der betroffenen Patientin in Bezug auf die
Tumormarker, ist es ratsam, sie damit zu belasten?
51
Ich bin nicht der Meinung, dass man die Bertoffenen solch einer psychischen
Belastung aussetzen soll. Sie ist unter Umständen auf die Werte fixiert, kann sich
häufig fragen, ob sie erhöht sind oder nicht und hat die größten Befürchtungen.
Wenn es wenigstens sicher wäre, dass eine Erhöhung eine sichere maligne
Erkrankung bedeuten würde und normale Werte mit Sicherheit keine
pathologischen Veränderungen darstellen. Aber dem ist ja nicht so. Es ist in dieser
Arbeit ganz eindeutig eine zu große Unsicherheit in allen Belangen
hervorgekommen, so dass durch eine Veränderung der Tumormarkerwerte keine
sichere Aussage bezüglich der Erkrankung gemacht werden kann.
Selbst wenn man weiß, dass die Erhöhung der Tumormarkerwerte mit einem
lokoregionären Rezidiv oder Fernmetastasen in Verbindung steht, muss man sich
die Frage stellen, ob es überhaupt etwas bringt, die Gewissheit schon früher zu
haben, ohne daraus mit Sicherheit einen reellen Nutzen ziehen zu können. Die
Überlebenszeit steigt nicht und therapeutisch wird auch nichts unternommen,
solange man durch die herkömmlichen Screeningmaßnahmen nichts erkennt.
Ich bin also der Meinung, dass eine Abnahme der Serum – Tumormarker in der
Rezidivdiagnostik beim Mammakarzinom nicht durchgeführt werden soll. Der
Vorteil für die Patientin durch das Vorverlegen der Diagnose, obwohl sie noch
keine klinischen Symptome verspürt, ist zu gering. Ohne das Wissen einer
Krankheit kann sie vielleicht noch einige Monate ein „gesunder“ Mensch sein.
52
Literaturverzeichnis
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des Menschen. 17., völlig überarbeitete Auflage. Berlin: de Gruyter; 2003.
2.) Pfleiderer A, Breckwoldt M, Martius G, Hrsg. Gynäkologie und Geburtshilfe.
4., korrigierte Auflage. Stuttgart: Thieme; 2001.
3.) Pschyrembel Klinisches Wörterbuch. 259. Auflage Berlin: de Gruyter; 2002.
4.) Junqueira L C, Carneiro J, Schiebler T H , Hrsg. Histologie: Zytologie,
Histologie und mikroskopische Anatomie des Menschen unter
Berücksichtigung der Histophysiologie . 4., korrigierte und aktualisierte
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Geburtshilfe. 1. Auflage. Stuttgart: Thieme; 2004.
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Auflage. Stuttgart: Thieme; 2003.
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57
Lebenslauf Persönliche Informationen Geburtsort: 15.06.1983
Nationalität: Österreich
Familienstand: ledig
Ausbildung 2002-2009 Medizinische Universität Graz, Studium Humanmedizin
Studienabschluss Juli 2009
Diplomarbeit „Die Bedeutung von Serum – Tumormarkern in
der Rezidivdiagnostik beim Mammakarzinom“ an der
Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Graz
2001-2002 Medizinische Universität Graz, Studium Zahnmedizin
1993-2001 Bundesgymnasium und Bundesrealgymnasium Ingeborg
Bachmann, Klagenfurt
Klinische Praxis Klinisches Praktisches Jahr 05/2009-07/2009 Lehrpraxis Dr. Tilman Treven (Klagenfurt)
04/2009-05/2009 Abt. für Gynäkologie&Geburtshilfe LKH Klagenfurt
12/2008-04/2009 Abt. für Innere Medizin KH der Elisabethinen Klagenfurt
10/2008-12/2008 Abt. für Allgemeinchirurgie der Elisabethinen Klagenfurt
Famulaturen 2008 LKH Klagenfurt, Gynäkologie und Geburtshilfe
2007 LKH Klagenfurt, 1. Med und Gynäkologie und Geburtshilfe
2006 LKH Klagenfurt, Kinder und Jugendheilkunde
2005 UKH Klagenfurt, Unfallchirurgie
2004 LKH Klagenfurt, Allgemeinchirurgie
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Wissenschaftliche Tätigkeit 2009 Diplomarbeit „Die Bedeutung von Serum - Tumormarkern in
der Rezidivdiagnostik beim Mammakarzinom“ an der
Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Graz.
Ferialätigkeiten und sonstige Beschäftigungen 2009/2008 Mitarbeiterin Parfumerie Douglas; Hostess bei
Wörtherseebühne Klagenfurt; Mitarbeit Beachvolleyball Grand
Slam Klagenfurt
2008/2007 Mitarbeiterin Parfumerie Douglas Klagenfurt; Kinderbetreuung
bei Kärntner Messen; diverse Promotions für die Agenturen
Plus Promotion Sales, Meilenstein und Promotionplaner in
Kärnten; Hostess bei Wörtherseebühne Klagenfurt; Mitarbeit
Beachvolleyball Grand Slam Klagenfurt
2006/2005 Hostess bei Wörtherseebühne Klagenfurt; Mitarbeit
Beachvolleyball Grand Slam Klagenfurt; Hostess bei
Wörtherseebühne Klagenfurt
Sprachen und Sonstige Kenntnisse Englisch Sehr gut in Schrift und Sprache
Italienisch Gut in Schrift und Sprache
Spanisch Grundkenntnisse
Computerkenntnisse Gut
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Interessen Sport Tanzen, Schwimmen, Skifahren, Snowboarden, Tennis
Reisen Australien, Afrika, Europa, Asien
Weiters Musik, Fotografieren, Shoppen, Lesen
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