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Die ETHIC-AHF Studie

• Der Risikofaktor Herzfrequenz war zu jedem Untersuchungszeitpunkt in der Kombinationsgruppe signifikant besser eingestellt (Bei Entlassung, nach 1 und 4 Monaten).

• In der Kombinationsgruppe wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion von Einweisung bis 4 Monate nach Entlassung um 15% verbessert, in der Betablocker-Mono-Gruppe um 8%.

• Im Vergleich beider Gruppen nach 4 Monaten wurde die Ejektionsfrak- tion durch die Kombinationsstrategie signifikant mehr erhöht: EF 44,8% vs 38,1% in der Betablocker-Mono-Gruppe (p = 0,03) (Abbildung 1).

ERGEBNISSE

• Die erreichte Dosis des Betablockers war in den beiden Gruppen vergleich-bar.

• In der Kombinationsgruppe kam es zu einer signifikanten Reduktion des BNP-Wertes nach 4 Monaten: 259 pg/ml vs 554 pg/ml in der Betablocker-Mono-Gruppe (p = 0,02) (Abbildung 2).

• Insgesamt war die frühe Kombination sicher: keine schweren unerwünsch-ten Ereignisse standen mit einer Procoralan®-Therapie in Zusammenhang.

TITELEffect of early treatment with ivabradine combined with beta blockers versus beta blockers alone in patients hospitalised with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (ETHIC-AHF): a randomised study. (Francisco J. Hidalgo et al.) – International Journal of Cardiology 2016; 217: 7-11

HINTERGRuNDPatienten, die aufgrund von Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, weisen eine hohe Rehospitalisierungsrate insbesondere in den ersten Wochen nach der Entlassung auf, während das Risiko nach 3 bis 6 Monaten signifikant abnimmt (dieser Zeitraum wird als „vulnerable Phase“ definiert). Eine Verzö-gerung der Initiierung oder Aufdosierung von potenziell wirksamen Therapien um Wochen bis Monate nach der Entlassung setzt den Patienten einem hohen Risiko für Rehospitalisierung oder Mortalität aus. Daher sind der Beginn und die Aufdosierung von Arzneimitteln während der vulnerablen Phase von ent-scheidender klinischer Bedeutung.

Die ETHIC-AHF-Studie zeigt eindrucksvoll, welche positiven Effekte mit dem Einsatz der Kombinationstherapie Betablocker und Procoralan® im Kranken-haus, kurz nach der Akutphase (sobald Patient stabil ist) zu erwarten sind.

DESIGN• Randomisierte Vergleichsstudie, Follow-up: 4 Monate

• Untersucht wurden 71 Patienten, die aufgrund von akuter Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, eine EF von < 40% und eine Herzfrequenz > 70 bpm aufwiesen.

• Gegenüberstellung zweier Therapiestrategien: Die frühe Kombination und Aufdosierung von Betablocker (Bisoprolol oder Carvedilol) mit Procoralan® vs. die alleinige Betablocker-Therapie (mit Aufdosierung)

• Beiden Therapie-Strategien wurden 24– 48 Stunden nach Einweisung gestartet, wobei die Patienten zu diesem Zeitpunkt als „klinisch stabilisiert“ eingestuft werden konnten: Procoralan® wurde zum Betablocker mit einer Dosis von 5 mg b.i.d gestartet, dann alle 48 Stunden um 1,25mg b.i.d. erhöht, bis eine Dosis von 7,5 mg b.i.d erreicht wurde Der Betablocker (Carvedilol, Bisoprolol) wurde alle 48 h in beiden Gruppen aufdosiert. Nach der Entlassung wurden die Betablocker und die Procoralan®-Auftitration bei den Besuchen nach 14 und 28 Tagen fortge-setzt.

(Abb

ildun

g 2)

(Abb

ildun

g 1)

Effekt des frühen Einsatzes von Procoralan® in Kombination mit Betablocker im Krankenhaus:

Verbesserung der Ejektionsfraktion

Effekt des frühen Einsatzes von Procoralan® in Kombination mit Betablocker im Krankenhaus:

Verbesserung des BNP-Wertes

Hidalgo FJ et al. Int J Cardiol. 2016;217:7-11

Hidalgo FJ et al. Int J Cardiol. 2016;217:7-11

Ejek

tions

frak

tion

(%)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Einweisung Entlassung 4 Monate Fu

29,8 29,932,9 31,9

44,8

38,1

p = 0,039Ivabradin + Betablocker

Betablocker alleine

BNP-

Wer

t (pg

/ml)

100

300

500

700

900

1100

1300

1500

1700

Einweisung Entlassung 4 Monate Fu

1469

1061

463

671

259

554

p = 0,02

Ivabradin + Betablocker

Betablocker alleine

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Procoralan® 5 mg Filmtabletten. Procoralan® 7,5 mg Filmtabletten. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoff: Ivabradin. Zusammensetzung: Procoralan® 5 mg: 1 Filmtbl. enth. 5 mg Ivabradin (entspr. 5,390 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Procoralan® 7,5 mg: 1 Filmtbl. enth. 7,5 mg Ivabradin (entspr. 8,085 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Sonst. Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E470B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisp. Siliziumdioxid (E551), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol (E422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172). Anwendungsgebiete: Behandlung der koronaren Herzkrankheit Symptom. Behandl. der chron. stabilen Angina pect. bei Erw. mit KHK und normalem Sinus-

rhythmus und Herzfrequenz (HF) ≥ 70 Schläge pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziert: bei Erw. mit einer Unverträgl. für Betablocker od. bei denen Betablocker kontraind. sind; od. in Kombi. mit Betablockern bei Pat., die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind. Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz Chron. Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis IV mit systol. Dysfunktion, bei Pat. im Sinusrhythmus mit einer HF ≥ 75 bpm, in Kombi. mit Standardtherapie einschl. Betablockern oder wenn Betablocker kontraind. sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt. Dos. u. Art d. Anw.: Chron. stab. Angina pect.: Anfangsdos. max. 5 mg 2x tgl. bei Pat. < 75 J. (max. 2,5 mg 2x tgl. bei Pat. ≥ 75 J.); nach 3–4 Wo. Dos.erhöhung mögl., wenn Pat. noch sympt., Anfangsdos. gut vertragen wurde u. Ruhe-HF > 60 bpm; max. Erhaltungsdos. 7,5 mg 2x tgl.; Behandl. absetzen, wenn keine sympt. Verbess. nach 3 Mon. Chron. Herzinsuff.: Anfangsdos. 5 mg 2x tgl. bei Pat. < 75 J. (2,5 mg 2x tgl. bei Pat. ≥ 75 J.); Dos.erhöhung nach 2 Wo. mögl. auf 7,5 mg 2x tgl. (5 mg 2x tgl. bei ≥ 75 J.), falls Ruhe-HF dauerhaft > 60 bpm; bei Ruhe-HF dauerhaft < 50 bpm od. Bradykardie Dos.verring. auf 2,5 mg 2x tgl. Gegenanzeigen: Überempf. geg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Ruhe-HF < 70 bpm vor Behandl.; kardiogener Schock; akuter Myokardinfarkt; schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg); schwere Leberinsuffi-zienz; Sick-Sinus-Syndrom; SA-Block; instabile od. akute Herzinsuffizienz; Herzschrittmacher-Abhängigkeit (HF wird ausschließlich durch Schrittmacher erzeugt); instabile Angina pect.; AV-Block 3. Grades; gleichz. Anw. m. starken CYP3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteaseinhib. (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon; Kombi. m. Verapamil od. Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhib. mit herzfrequenzsenkenden Eig.); Schwang., Stillzeit u. Frauen im gebärf. Alter ohne Anw. v. angemessener Empfängnisverhütung. Warnhinweise: Bes. Warnhinw.: nur sympt. Behandl. d. Angina pect.; Herzfrequenzmonitoring vor Behandlung u. bei Dosistitration; Vorhofflimmern od. andere Herzrhythmusstör. m. Einfluss auf Sinusfunktion: nicht empfohlen, regelm. Überwachung auf Vorhofflimmern u. von Herzinsuffizienzpat. m. intraventr. Erregungsleitungsstörung u. ventr. Dyssynchronie; AV-Block 2. Grades: nicht empfohlen; niedrige Herzfrequenz: falls Ruhe-HF während Behandl. dauerhaft < 50 bpm od. bei bradykarden Sympt., muss Dos. reduziert werden (ggf. Behandl. unterbrechen bei anhalt. Sympt.); Chron Herzinsuff. NYHA IV: m. Vorsicht; Schlaganfall: nicht empf. unmittelbar nach Schlaganfall; visuelle Funktion: Vorsicht b. Retinitis pigmentosa. Vorsichtsmaßn. für Anw.: leichte bis mäßige Hypotonie: m. Vor-sicht; nicht dringende elektr. Kardioversion: erst 24 h nach letzter Ivabradin Gabe; Pat. mit angeb. QT-Syndrom od. Behandl. m. QT-verläng. AM: Anw. vermeiden (Red. d. HF kann QT-Verläng. verstärken); hypertensive Pat. m. Änd. d. Blutdruckbehandl.: regelm. Kontrolle d. Blutdrucks; enthält Lactose-Monohydrat. Interaktionen: QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron, Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.) nicht empfohlen: wenn Kombi. notwendig, sorgfältige kardiale Überwachung; Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- u. Schleifendiuretika): Hypokaliämie kann Risiko f. Arrhythmien erhöhen, insbes. bei Pat. mit langem QT-Syndrom; starke CYP3A4-inhibitoren, Verapamil u. Diltiazem: kontraindiziert; moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Fluconazol): m. Vorsicht (Anfangsdos. 2,5 mg), Grapefruitsaft vermeiden; CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Johanniskraut): evtl. Anpassung d. Ivabradin-Dos. Fertilität, Schwangerschaft, Stillzeit: Kontraindiziert. Verkehrstüchtigkeit, Fähigkeit z. Bedienen von Maschinen: Mögl. vorübergehende lichtbedingte Sympt. können auftreten u. sollten einkalkuliert werden. Nebenwirkungen: Sehr häufig: lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) – Beginn innerh. d. ersten 2 Mon, verschwinden während od. nach d. Behandl. Häufig: Kopfschmerz (i.d.R. im ersten Behandl.monat), verschwommenes Sehen, Schwindel (mögl. im Zus.hang mit Bradykardie), Bradykardie (bei 3,3% d. Pat. in d. ersten 2–3 Mon., bei 0,5% schwere Bradykardie ≤ 40 bpm), AV-Block 1. Grades (Verläng. d. PQ-Intervalls im EKG), ventr. Extrasystolen, unkontrollierter Blutdruck, Vorhofflimmern. Gelegentlich: Eosinophilie, Hyperurikämie, Synkope (mögl. im Zus.hang mit Bradykardie), Diplopie, Sehstörungen, Vertigo, Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen, Hypotonie (mögl. im Zus.hang mit Bradykardie), Dyspnoe, Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Angioödem, Ausschlag, Muskelkrämpfe, Asthenie, Erschöpfung (beide mögl. im Zus.hang mit Bradykardie), erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG. Selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria, Unwohlsein (mögl. im Zus.hang mit Bradykardie). Sehr selten: AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Frankreich. Örtl. Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel: +49 (0)89 57095 01 Stand: April 2016

1–0 –1

Erhaltungsdosis: 7,5mgEinstiegsdosis: 5mg

Herzfrequenz nach 2– 4 Wochen weiterhin

> 60 Schläge/Min.

Bei symptomatischer KHK und Herzinsuffizienz.

PC

2016

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