Die Nationale S3 Leitlinie: Bisherige Erfahrungen · Eradikationsraten ist relevant, wenn Omeprazol...

Helicobacter pylori 2010

10 Jahre Nationales Referenzzentrum fürHelicobacter pylori

Freiburg, 20. September 2010

Die Nationale S3 Leitlinie:Bisherige Erfahrungen

W. FischbachAschaffenburg

S3 Leitlinie der DGVS 2008in Zusammenarbeit mit DGHM, GPGE, DGRh

Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et alZ Gastroenterol 2009;47:68-102

Themenkomplexe

Helicobacter pylori undgastroduodenale Ulkuskrankheit

Themenkomplexe

I. EpidemiologieII. Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenzt estungIII. Indikationen zur Therapie bei benignen Erkrankun genIV. Prävention und Therapie neoplastischer Erkrankun genV. Therapie der Hp InfektionVI. Besonderheiten bei Kindern und JugendlichenVII.Nicht mit Hp assoziierte gastroduodenale Ulkuser krank.

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtung

Grundprinzipien

� Vor Einleitung einer Therapie der H. pylori� Vor Einleitung einer Therapie der H. pyloriInfektion muss neben einer akzeptiertenIndikation der Nachweis der Infektiongeführt worden sein.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtung

Grundprinzipien

� Ein Test auf H. pylori sollte nur dann� Ein Test auf H. pylori sollte nur dannerfolgen, wenn ein positiver Keimnachweisauch zu therapeutischen Konsequenzenführt.

Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens

Helicobacter pylori:Diagnostik

NachweisverfahrenSensitivität

(%)Spezifität

(%)

Invasive Kultur 70-90 100InvasiveMethoden

Kultur 70-90 100Histologie 80-98 90-98Urease-Schnelltest 90-95 90-95PCR 90-95 90-95

nicht-invasiveMethoden

Harnstoff-Atemtest 85-95 85-95

Stuhl-Antigentest (monoklonale AK)

85-95 85-95

IgG-AKim Serum

70-90 70-90

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik

� Für eine zuverlässige H. pylori Diagnostiksollten 2 positive Testergebnisse vorliegen.sollten 2 positive Testergebnisse vorliegen.

Ausnahme: Ulkus duodeni

Bei diskrepanten Befunden ist ein weiteresDiagnoseverfahren hinzuzuziehen.


Kommentar

• Weicht von früheren Empfehlungen und• Weicht von früheren Empfehlungen undanderen Leitlinien ab.

• Grund:- niedrige und weiter sinkende Prävalenzder H. pylori Infektion

- damit positiver prädiktiver Wert niedrig


Kommentar

• Argument „typische Histologie einer H. pylori• Argument „typische Histologie einer H. pyloriGastritis kann als ausreichend spezifischangesehen werden“

ist richtig, aber

• steht zum Zeitpunkt der US nicht zur Verfügung.Sorge: Versäumen einer Therapieempfehlung


Störfaktoren:Falsch positive Testergebnisse

• bakterielle Besiedlung des Magensmit Urease bildenden Bakterien(Nicht-H. pylori):relevant für Atemtest u. Ureasetest


Störfaktoren:falsch negative Testergebnisse

• akute Blutung (v.a. Ureasetest)

• geringe Kolonisationsdichte

• nach Magenteilresektion (v.a. AT)

• nach Vortherapie


Zur Vermeidungfalsch negativer Testergebnisse

� Für eine zuverlässige Hp Diagnostik solltenMindestzeitintervalle eingehalten werden:

- 2 Wochen nach Ende einer PPI-Therapie

- 4 Wochen nach vorangegangener Eradikations-oder sonstiger Antibiotikatherapie.

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Resistenztestung

PrimärdiagnostikKeine Resistenztestung

Erstlinientherapie

(Ausnahme: Kinder)

Erstlinientherapie

Therapieversagen

Zweitlinientherapie

Drittlinientherapie

Therapieversagen

Endoskopie mitResistenztestung

Keine Endoskopie:

Keine Resistenztestung

Endoskopie:

Resistenztestung

Helicobacter pylori:Indikationen zurEradikation

Helicobacter pylori:Wann muss, soll, kanneradiziert werden ?

Peptisches Ulkus

(un)kompliziertes Ulkus v./d. muss soll kann nein

� „Die Hp Infektion bei einem peptischen Ulkus v./d. is t eine obligate Behandlungsindikation.

.... auch bei einem abgeheilten oder anamnestischenUlkus“

(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen

MALT - LymphomMALT-Lymphom muss soll kann nein

�„ Bei Hp positiven gastralen MZBZL vom MALT-Typ musseine Keimeradikation durchgeführt werden.“

(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)

• „Bei MALT-Lymphomen im Stadium I ist die alleinige H pEradikation die Therapie der 1. Wahl mit kurativerIntention.“(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)


Magenkarzinom

Generelle Prophylaxe muss soll kann nein

Magenkarzinom: Risikopatient muss soll kann nein

�„ Die Hp-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinompr o-phylaxe kann bei Risikopersonen durchgeführt werden.“(C, Evidenzstärke 4, starker Konsens)

Risikofaktoren sind- Pan- oder Korpus-dominante Hp Gastritis- Verwandter 1. Grades von Pat. mit Magenkarzinom- Pat. mit Magenadenom oder EMR eines Magenfrühkarzinoms


Funktionelle Dyspepsie

Dyspepsie bei neg. Endoskopie muss soll kann nein

Nicht-untersuchte Dyspepsie muss soll kann nein

�„Die Beseitigung der Hp Infektion bei Patienten mit ... führt bei einer Minderheit (5-10%) zu einer anhalten denSymtombesserung.“(A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens)

�„ Bei Patienten mit nicht-untersuchten anhaltenden dyspeptischen Beschwerden wird die alleinige nicht-invasive Hp-Testung mit Eradikationsbehandlung(„test & treat“) nicht empfohlen.“ (D, Evidenzstärke 5, Konsens)

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Dyspepsie

Kommentar

• Test -and-treat Strategie ist kein geeignetes• Test -and-treat Strategie ist kein geeignetesVorgehen in D, da

- niedrige und weiter abnehmende Hp Prävalenzund damit niedrige/sinkende Wahrscheinlichkeitfür Hp assoziierte Läsionen

- hohe Verfügbarkeit und geringe Kosten Endoskopie

- Atemtest und Stuhlantigentest nicht zugelassen


Asymptomatische Hp Gastritis

Asymptomatische Hp G. muss soll kann nein

�„ ..... Dies kann unter den Aspekten einer zukünftigen NSAR- oder ASS-Medikation oder der Karzinompräven-tion bei gleichzeitig angemessener Berücksichtigungder potenziellen Nebenwirkungsrate erfolgen.“ (A, Evidenzstärke 1b, Konsens)

Asymptomatische Hp G. muss soll kann nein

Risikofaktoren fürUlzera ventrikuli / duodeni

� Helicobacter pylori

� ASS / NSAR� ASS / NSAR


NSAR MedikationVor LZ-NSAR / Risikopatient muss soll kann nein

Vor LZ-NSAR / kein Risiko muss soll kann nein

Risikofaktoren

Hohes Alter (> 60-65 J.), Ulkusanamnese,Komorbiditäten, Komedikation von

ASS, Steroiden oder Antikoagulation


� Wenn eine Therapie mit tNSAR begonnen wird, sollte

NSAR Medikation

� Wenn eine Therapie mit tNSAR begonnen wird, solltegleichzeitig eine Behandlung mit einem PPI erfolgen,sofern mind. ein Risikofaktor vorliegt.(B, Evidenzstärke 1a, Konsens)

� Die Gabe eines selektiven COX-2 Inhibitors stellt e ineAlternative hierzu dar.(B, Evidenzstärke 1b, mehrheitliche Zustimmung)


NSAR MedikationVorbestehend NSAR muss soll kann nein

GI-Blutung unter NSAR muss soll kann nein

�„Tritt eine obere GI-Blutung unter NSAR-Dauermedikat ionauf, sollte bei fortgesetzter NSAR-Therapie stets ei neDauermedikation mit einem PPI erfolgen.“(A, Evidenzstärke 1a, Konsens)

�„Gleichzeitig erscheinen eine Testung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapie sinnvoll.“(D, indirekt, Konsens)

Kommentar:- keine direkt vergleichende Studie - Kontraindikation für erneute tNSAR-Medikation- Option: COX-2 Inhibitor Celecoxib + PPI


ASS MedikationVor ASS-Dauermedikation muss soll kann nein

�„Vor einer geplanten ASS-Dauermedikation können eineTestung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapi enicht generell empfohlen werden.“(B, Evidenzstärke 1b, Konsens)

GI-Blutung unter ASS muss soll kann nein

�„Im Falle einer GI-Blutung unter ASS sollte eine Dau er-therapie mit einem PPI initiiert werden.Gleichzeitig sollten eine Testung auf Hp und ggfallseine Eradikationstherapie erfolgen.“(B, Evidenzstärke 1b, starker Konsens)

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Therapie

Primärtherapie (Standard)PPI + Metronidazol + Clarithromycin

(„Italian triple“) (7 Tage)

� „Für die Erstbehandlung sollte eine mind. einwöchigeTripeltherapie mit einem PPI und Clarithromycin plu sMetronidazol oder Amoxicillin eingesetzt werden.“(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)

PPI + Amoxicillin + Clarithromycin(„French triple“) (7 Tage)

(„Italian triple“) (7 Tage)


Primärtherapie (Alternative)PPI + Amoxicillin

(Tag 1-5)

PPI + Clarithromycin + Imidazol(Tag 6-10)

(Tag 1-5)

(A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung)

Sequenz- versus Standard-TherapieVaira D, Ann Intern Med 2007

80

100

Sequenz Triple

9178

93

7989

9791

33

0

20

40

60

80

ITT PP CLA-Res MET-Res

p=0.002 p=0.001

29

p=0.003 p=0.55


Primärtherapie (Alternative)PPI + Amoxicillin

(Tag 1-5)

PPI + Clarithromycin + Imidazol(Tag 6-10)

(Tag 1-5)

(A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung)

Kommentar: „v.a. bei Patienten mit C-resistenten Hp(in D derzeit noch selten). Keine randomisierte Vergleichs-Studie mit PPI/C/M. Bislang keine Empfehlung als Standard.“

Kommentar: In der Praxis kaum umsetzbar !

Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Resistenztestung

PrimärdiagnostikKeine Resistenztestung

Erstlinientherapie

(Ausnahme: Kinder)

Erstlinientherapie

Therapieversagen

Zweitlinientherapie

Drittlinientherapie

Therapieversagen

Endoskopie mitResistenztestung

Keine Endoskopie:

Keine Resistenztestung

Endoskopie:

Resistenztestung


Erstlinientherapie Zweitlinientherapie

Italienische TT / Sequenz PPI + Amoxi + LevofloxacinTherapiedauer: PPI + Amoxi + Rifabutin

Französische TT PPI + Amoxi + Levofloxacin

PPI + Amoxi + Rifabutin

PPI + Amoxi + Metronidazol

Alle Schemata PPI + Amoxi (hochdosiert)

Therapiedauer:

10 – 14 Tage

Alternative:

Resistenztestung

Helicobacter pylori:Was tun bei Penicillin-Unverträglichkeit ?

Erstlinientherapie Zweitlinientherapie

Italienische TT / Sequenz PPI + Levofloxacin + Rifabutin

Klassische Quadrupeltherapie

Helicobacter pylori:Therapie

� Möglichkeiten zur Optimierung des� Möglichkeiten zur Optimierung desBehandlungserfolges ?


� Die Medikamente sollten vor einer Mahlzeitgenommen werdenGründe:- verbesserte Wirksamkeit der PPI vor der Mahlzeit

� Eine vorgeschaltete säurehemmende Therapiegefährdet den Therapieerfolg nicht.

� Beginn der Eradikation nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung, d.h. keine i.v. Therapie

- verbesserte Wirksamkeit der PPI vor der Mahlzeit- verbesserte Resorption der Antibiotika- reduzierte Anforderungen: verbesserte Compliance


Begleitende Massnahmen zurTherapieoptimierung

• Motivation zur Therapietreue• Rauchstopp• Antibiotika „ausdosieren“• Probiotika hinzugeben• optimierte Säurehemmung


Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung:

Probiotika

� „Probiotika allein führen nicht zu einer H. pyloriEradikation.“

� „Eine zusätzliche Probiotikagabe zu einerwirksamen H. pylori Therapie muss nichterfolgen.“(A, Evidenzstärke 1a, Konsens)



Probiotika• Laktoferrin und Probiotika können die Eradikations-

behandlung verbessern(De Bortoli N et al, Am J Gastroenterol 2007: randomisierte Studie)

• Probiotika in Kombination mit Antibiotika können dieEradikationsraten erhöhen und die Nebenwirkungender antibiotischen Therapie mildern(Gotteland M et al, Aliment Pharmacol Ther 2006: review)



Probiotika

� Bei Zweit-/ Drittlinientherapie und/oder vorausgegangenen Nebenwirkungen unter der antibiotischen Therapie erwägen


Was bewirkt die Säurehemmung ?

• PPIs machen durch Anstieg des intragastralen pH• PPIs machen durch Anstieg des intragastralen pHAntibiotika stabiler und erhöhen ihre Bioverfügbarkeit

• Durch Neutralisation des intragastralen pH proliferiertH. pylori und wird so sensitiver gegenüber Antibiotika

• Säurehemmung erhöht die intragastrale Konzentrationdes Antibiotikums

• PPIs haben selbst anti-H. pylori Wirkung

nach Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005

Säurehemmung durch PPIs:Pharmakokinetische Unterschiede ?

Omeprazol

CytochromP450

InaktivierungP450

2C193A4

Plasma

Parietalzelle

• Rapid Metabolizer (RM)(wt/wt)

• Intermediate Metabolizer (IM)(wt/m)

• Poor Metabolizer (PM)(m/m): 3-4% der Europäer

Eradikationsraten bei dualer Therapie mit 20mg Ome und 2000mg Amoxicillin für 2 Wochen in Abhängigkeit vom

CYP2C19 Genotyp

%

aus Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005

Eradikationsraten bei Tripeltherapie mit PPI/Amoxi/Clarithromycin allgemein und in Abhängigkeit

vom CYP2C19 Genotyp

aus Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005

Einfluss des CYP2C19 Genotyps auf die Eradikationsraten bei dualer und Tripel- Erstlinientherapie:

Eine MetaanalysePadol S et al, Am J Gastroenterol 2006

%

• Einfluss des CYP2C19 Polymorphismus auf die Eradikationsraten ist relevant, wenn OmeprazolBestandteil der Therapie ist. Er spielt keine Rolle bei Lansoprazol und Rabeprazol.

Einfluss des CYP2C19 Genotyps auf die Eradikationsraten bei dualer und Tripel- Erstlinientherapie:

Eine MetaanalysePadol S et al, Am J Gastroenterol 2006

bei Lansoprazol und Rabeprazol.

• Wahl und Dosis des PPI sind in der Praxis besser geeignet optimale Eradikationsraten zu erreichen als eine Genotypisierung des CYP2C19.

Helicobacter pylori:Wann muss, soll, kanneradiziert werden ?

ASS + Clopidogrel

� „Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozyten-� „Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozyten-aggregationshemmung mit ASS und Clopidogrelsollte eine begleitende PPI-Medikation erfolgen.“(C, Evidenzstärke 2a, Konsens)

Kommentar: „Durch die Kombinationstherapie erhöht sich dasBlutungsrisiko von 1,8 bzw. 1,1 auf 7,1. Daher empfiehlt sichdie gleichzeitige Einnahme von PPI, auch wenn es dafür keinedirekt anwendbare Studie gibt.“

• Duale Antiplättchentherapie mit Clopidogrelund ASS = internationaler Therapiestandard für

Plättchenhemmung undKardiologische Risiken

- alle Patienten mit akutem Koronarsyndrom für 1 Jahr- bei stabiler KHK nach Bare-Metal-Stentimplan-tation für 1 Monat- nach Implantation von Drug Eluting Stents für ca. 1 Jahr

• Probleme der dualen Antiplättchentherapie

- sig. erhöhte Blutungskomplikationsrate

Plättchenhemmung undKardiologische Risiken

- Non- oder Low-Responder:keine ausreichende Inhibition der Thrombozytenfunktion:erhöhte Komplikationsrate (z.B. frühe Stent-thrombosen)

Clopidogrel und PPIs:Pharmakologische Grundlagen

Aktiver Metabolit

Omeprazol

CytochromP450

Inaktivierung

ClopidogrelPro-Drug

P450

2C193A4

Plasma

Parietalzelle

Interaktion von PPI`s mit Clopidogrelund kardiovaskuläre Auswirkungen

Kwok CS et al, Aliment Pharmacol Ther 2010

- Metaanalyse von 23 Studien mit 93.278 Patienten

- Observationsstudien: negative Assoziation von PPIsund kardiovaskuläre Ereignisse

12,13

und kardiovaskuläre Ereignisse

- Randomisierte Studien: kein negativer Effekt von PPIs

- Gesamtmortalität: keine Assoziation mit PPIs

- Kein negativer Effekt von PPIs in 2 weiteren Meta-analysen (DDW 2010 #T1078, #W1108)

� Empfehlungen zum klinischen Management:Plättchenhemmung und PPIs

Z Gastroenterol 2010;48:1-8

Gastrointestinales Risiko

hoch sehr hoch

� Ulkusanamnese� Ulkus unter PPI-Therapie� duale Plättchenhemmung

plus Antikoagulation� mehrere Faktoren, die ein

hohes Risiko definieren

� Alter > 60 � schwere Begleitkrankheit� systemisches Glucocorticoid

niedrig

PPIs bei ASS + Clopidogrel

kardiovask. Risikohoch

kardiovask. Risikosehr hoch

PPI vermeiden

PPI möglich PPI obligat

PPI obligat

PPI sinnvoll

PPI sinnvoll

� akutes Koronarsyndrom� Hauptstamm- oder Mehrgefäßintervention� Intervention bei reduzierter linksventrikulärer Fun ktion� Zustand nach Stent-Thrombose

� (Begleit)Medikation und Erfolg der H. pylori Eradikation

� PPIs und mögliche Interaktionen mit

Arzneimittelinteraktionen und Begleitmedikation:Was gilt es bei der H. pylori Eradikation zu beacht en?

� PPIs und mögliche Interaktionen mit Begleitmedikation

� Auswirkungen der Interaktionen auf die Indikationen zur H. pylori Eradikation ?

AbsoluteIndikation

mussRelativeIndikation

sollteRelativeIndikation

kannFehlendeIndikation

NeinEmpfehlungsgradKonsensusstärkeBesonderheiten

Peptisches Ulkus(kompliziert oder unkompliziert; aktuell oder anamnestisch

X A (starker Konsens)

MALT-Lymphom des MagensStadium I/II)

X

Funktionelle Dyspep-sie/Reizmagen(nach Ausschluss-diagnostik)

X A (starker Konsens)

Funktionelle Dyspep-sie/Reizmagen(nicht untersucht, d.h.„test-and-treat“)

X D (Konsens)

Asymptomatische Gastritis X A (Konsens)

Morbus Menetrier X C (starker Konsens)

Indikationen zur H. pylori Eradikation

Morbus Menetrier X C (starker Konsens)

Lymphozytäre Gastritis X C (spätere Abstimmung in Umlauf-mail)

Magenkarzinomprophylaxe bei Risikpersonen * X C (starker Konsens)

Vor Langzeit-tNSAR bei Patienten mit Risikofaktoren ** X A (Konsens)PPI Begleitmedikation

Laufende Langzeit-tNSAR Medikation X

Obere gastrointestinale Blutung unter tNSAR X D (Konsens)PPI bei fortgesetzter tNSAR Einnahme obligat

Vor ASS Dauermedikation X B (Konsens)

Obere gastrointestinale Blutung unter ASS X B (starker Konsens)Gleichzeitig PPI Dauermedikation

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) X B (Konsens)

Ungeklärte (nach adäquater Abklärung) Eisenmangel-anämie X C (Konsens)

Aus: Fischbach W, Dtsch Ärzteblatt 2009

Helicobacter pylori:Kontrolle desEradikationserfolges

� Eine Kontrolle des Eradikationserfolges istbei peptischen Ulzera und dem MALT-Lymphomzwingend erforderlich.zwingend erforderlich.

� Sie sollte prinzipiell auch in allen anderenFällen erfolgen.

� Nach dokumentierter erfolgreicher Eradikationist eine routinemässige Suche nach einerHp Reinfektion nicht erforderlich.

Helicobacter pylori 2010

10 Jahre Nationales Referenzzentrum fürHelicobacter pylori

Freiburg, 20. September 2010

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