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Die neue PEG Leitlinie

Update 2018 -

Wichtige Highlights15. Hygiene Forum BonnInstitut für Hygiene und Öffentliche Gesundheit des UKB in Zusammenarbeit mit dem VDH (NRW)

20. September 2018, 9:20 – 9:55 Uhr

Peter WalgerBonn - Düsseldorf

21.09.2018Peter Walger

Update 2018

S2k Leitlinie der AWMF082-006

21.09.2018Peter Walger

Stand der Leitlinien in Deutschland

AWMF-Register September 2018

756 Leitlinien von > 90 Fachgesellschaften

328 (43%) S1

5 (1%) S2, 36 (5%) S2e

216 (28%) S2k

171 (23%) S3

427 LL angemeldet

Uneinheitliche Adressaten, Überschneidungen,

ambulant vs. stationäre Relevanz

AWMF-Leitlinien zur Infektiologie

Literatursuche Mai 2018: 80 Treffer Akuter Durchfall S1 09/2018

Kutane Lyme Borreliose S2k 10/2020

Brennen beim Wasserlassen S3 12/2021

Gastrointestinale Infektionen S2k 01/2019

Hirnabszess S1 02/2021

Syphilis S2k 05/2019

Ohrenschmerzen S2k 05/2019

Tonsillitis / Pharyngitis S2k 12/2019

Neuroborreliose S3 04/2021

Husten S3 02/2019

Nosokomiale Pneumonie S3 12/2021

Meningoenzephalitis S2k 12/2018

Tuberkulose S2k 06/2021

CAP S3 2020

ABS im Krankenhaus S3 12/2018

HWI, unkompliziert S3 12/2018

Antibiotikatherapie (PEG) S2k 2022

Leitlinien der AWMF zur Infektiologie

Innerhalb der TOP 25 (Zugriffe)

(Stand 17. 09. 2018)

Ambulant erworbene Pneumonie (2), S3

Divertikulitis (3), S2k

Tonsillitis (7), S2k

HWI, unkompliziert (8), S3

Syphilis (11), S2k

PAP (15), S1 (abgelaufen)

Kutane Lyme-Borreliose (20), S2k

Antibiotikatherapie HNO (22) S2k (abgelaufen)

PEG-Empfehlungen – Update 2018 Gründe für die Aktualisierung der

Empfehlungen

Berücksichtigung aktueller Resistenztrends

Einbeziehung neuer wissenschaftlicher Studien und Metaanalysen

Einordnung und Bewertung neuer Antibiotika Ceftarolin, Ceftobiprol, Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam,

Tedizolid, weitere Anti-MRSA-Substanzen

Einbeziehung neuer Aspekte: Antibiotic Stewardship, Interaktionen, Nebenwirkungen, Resistenzen, Selektionen

Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018

21.09.2018 Peter Walger

Empfehlungen zur kalkulierten

parenteralen Initialtherapie bakterieller

Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018

Die Empfehlungen der PEG fokussieren auf die Initialtherapie bakterieller Infektionen.

Im Rahmen der Etablierung von Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotikatherapie - im englischen Sprachraum als Antibiotic Stewardship (ABS) bezeichnet - spielt die leitliniengerechte Wahl der Initialtherapie eine entscheidende Rolle. Sie ist eine so genannte ABS Kernstrategie und Bestandteil

der Qualitätssicherung von ABS-Maßnahmen. Eine falsche Initialtherapie hat negative klinische und ökonomische Auswirkungen.

Somit stehen die neuen Empfehlungen im Einklang mit den Anforderungen an ABS in Deutschland.


Alte und neue Antibiotika – Optionen

gegen MRE 2018

Chloramphenicol

Colistin

Fosfomycin

Fusidinsäure

Mecillinam/Pivmecillinam

Minocyclin

Nitrofurantoin

(Sulbactam)

Ceftarolin (+Avibactam)

Ceftobiprol

Ceftolozan/Tazobactam

Ceftazidim/Avibactam

Telavancin

Dalbavancin

Oritavancin

Tedizolid



gegen MRE 2018

Chloramphenicol

Colistin

Fosfomycin

Fusidinsäure


Minocyclin

Nitrofurantoin

(Sulbactam)


Ceftobiprol



Telavancin

Dalbavancin

Oritavancin

Tedizolid

Alt Neu21.09.2018 Peter Walger

HarnwegsinfektionenPivmecillinam

ß-Laktam-Antibiotikum

Wirksamkeit nur gegen gramnegative Bakterien incl. ESBL-+ Erreger

Zulassung seit 03. 2016 in Deutschland (Leo-Pharma)

Indikation Unkomplizierter HWI (Neue S3-LL !)

Asymptomatische Bakteriurie der Schwangeren (ab 3. Monat)

Cystitis in der Stillzeit

Probleme – Nebenwirkungen – Interaktionen Methotrexat, Valproat (Carnitinmangel unter Valproat), Probenecid,

Salicylate, Sulfinpyrazon

< 10% gastrointestinale NW,

X-Systo® (Österreich: Selexid®) 2 x 400 mg Standard

3 x 400 mg Tbl. für 5 Tage bei ESBL oder bei Pyelonephritis

3 x 200 mg für 7 Tage in der Schwangerschaft



gegen MRE 2018

Chloramphenicol

Colistin

Fosfomycin

Fusidinsäure


Minocyclin

Nitrofurantoin

(Sulbactam)


Ceftobiprol



Telavancin

Dalbavancin

Oritavancin

Tedizolid


Neue Antibiotika gegen grampositive Erreger

Substanz Zulassung Dosierung Indikation

Telavancin

Vibativ®

Wiederzulassung

18.03.2014

Spezielle Auflagen

1 x 10 mg/KG

täglich

Nosokomiale

MRSA-

Pneumonie

Dalbavancin

Xydalba®

19.02.2015 1. Dosis 1 g als

Infusion,

2. Dosis 500 mg

nach 1 Woche

ABSSSI

Akute

Bakterielle

Haut- und

Weichgewebe

Infektionen

Oritavancin

Orbactiv®

19.03.2015 Einmaldosis 1,2 g

als 3-h-Infusion

Tedizolid

Sivextro®

25.03.2015 200 mg Tablette

oder Infusion 1 x

täglich 21.09.2018


gegen MRE 2018

Chloramphenicol

Colistin

Fosfomycin

Fusidinsäure


Minocyclin

Nitrofurantoin

(Sulbactam)


Ceftobiprol



Telavancin

Dalbavancin

Oritavancin

Tedizolid

(Aztreonam/Avibactam)


Neue Antibiotika

Ceftazidim / Avibactam Avibactam, ein neuer Beta-Lactamase-Inhibitor,

inhibiert ß-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C sowie einige Enzyme der Klasse D.

In der fixen Kombination mit dem Cephalosporin der Gruppe 3b Ceftazidim verbessert Avibactam die Wirksamkeit gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, E. coli und Klebsiella pneumoniae, die ESBL-Enzyme, AmpC-ß-Lactamasen und bestimmte Carbapenemasen wie KPC-2 oder OXA-48 produzieren.

Neue Antibiotika

Ceftazidim / Avibactam ist seit dem 1. Juli 2016 zugelassen zur Behandlung von Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI),

komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI)

nosokomialen Pneumonien (einschließlich VAP).

Eine weitere zugelassene Indikation ist die Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger mit begrenzten Behandlungsoptionen.

Die zugelassene Dosis beträgt 3 x 2,5 g Ceftazidim / Avibactam i.v. mit einer Infusionsdauer von 2 Stunden.

Die Einführung in den Markt war für den 1.10.2016 vorgesehenbis AstraZeneca‘s infektiologische Sparte an Pfizer verkauft wurde.

Neue ß-Laktam-ß-Laktam-Inhibitor

Kombinationenß-Laktam-

BLIMRSA ESBL

Serin-Carbapenemasen

Metallo-ß-

LaktamasenZulassung

Ceftolozan +

Tazobactam

Zerbaxa®- + - -

FDA, EMA,

2015

Ceftazidim +

Avibactam

Cavizefta®- + + -

FDA, EMA

2016

Ceftarolin +

Avibactam + + + - EMA 2016

Aztreonam +

Avibactam - + + +Phase II/III

> 2018

Imipenem +

Relebactam - + + -Phase II/III

?

Meropenem

+ RPX7009 - + + -Phase II/III

?

Einteilung der ß-Laktamasen nach Ambler

Serin-ß-Laktamasen Metallo-ß-

Laktamasen

A C D B

TEM -1

SHV -1

AmpC

CMY

DHA

MOX

FOX

ESBL und

Carbapenemasen

OXA

Carbapenemasen

VIM

IMP

NDM-1

ESBL

TEM

SHV

CTX-M

Carbapenemasen

KPC

Charakteristische Resistenzen

Enterobacteriaceae Nonfermenter und Enterobacteriaceae

Ceftazidim, Cefotaxim,

Cefpodoxim,

Ertapenem

Cefoxitin, Ceftazidim,

Cefotaxim, CefpodoximOxacillin

Ertapenem

Ertapenem

Imipenem

Meropenem21.09.2018

Einteilung der ß-Laktamasen nach Ambler

Serin-ß-Laktamasen Metallo-ß-

Laktamasen

A C D B

TEM -1

SHV -1

AmpC

CMY

DHA

MOX

FOX

ESBL und

Carbapenemasen

OXA

Carbapenemasen

VIM

IMP

NDM-1

ESBL

TEM

SHV

CTX-M

Carbapenemasen

KPC

Charakteristische Resistenzen

Enterobacteriaceae Nonfermenter und Enterobacteriaceae

Ceftazidim, Cefotaxim,

Cefpodoxim,

Ertapenem

Cefoxitin, Ceftazidim,

Cefotaxim, CefpodoximOxacillin

Ertapenem

Ertapenem

Imipenem

Meropenem

Avibactam-Kombinationen:

Ceftarolin-Avibactam

Ceftazidim-Avibactam

Aztreonam-

Avibactam

Kombination21.09.2018

Neue Tabelle mit Bioverfügbarkeits-Daten von Antibiotika, die zur Sequenztherapie eingesetzt werden können

Wechselwirkungen/Interaktionen wurden überarbeitet

Empfohlene Zielbereiche für Tal- und Spitzenspiegel im Rahmen des TDM von Aminoglykosid- und Glykopeptid-Antibiotika wurden aktualisiert

Pharmakokinetische Charakteristika der neuen parenteralen Antibiotika wurden mit aufgenommen

Tabellen “Kompartimente mit leichter und schwerer Erreichbarkeit für Antibiotika” und “PK/PD Parameter von Antibiotika-Gruppen ” wurden auf Aktualität überprüft

Pharmakologie: PK/PD

PEG Update 2018: Derendorf, Heinrichs, Reimers, Lebert, Brinkmann



PEG 2018

UpDateAWMF 082-006 S2k

Antibiotikum Orale Bioverfügbarkeit

Amoxicillin

Clavulansäure

72-94%

60%

Sultamicillin 80-85%

Ampicillin 60%

Flucloxacillin 79%

Cefuroxim 40%

Ciprofloxacin 70-80%

Levofloxacin 99-100%

Moxifloxacin 91%

Erythromycin 25-50%

Clarithromycin 50%

Azithromycin 37%

Linezolid 100%

Clindamycin 90%

Doxycyclin 90%

Rifampicin 68-93%*

Metronidazol 100%

Fosfomycin 40%

Cotrimoxazol 100%21.09.2018

PK-Gründe für klinischen Mißerfolg bei

Empfindlichkeit des Erregers

Mangelnde Compliance

Erschwerte Absorption und Penetration (Verteilung)

Immundefekte, Schwere Grunderkrankungen

Resistenzentwicklung unter Therapie

Fehlende bakterizide Aktivität des Antibiotikums, die im Einzelfall notwendig sein kann

Möglicher Antagonismus von Antibiotika-Kombinationen

Erregerwechsel

Interaktionen mit anderen Arzneimittel

Zu geringe Konzentrationen des Antibiotikums am Infektionsort, bzw. nicht optimale Konzentrations-Zeit-Profile (z. B. durch Unterdosierung, orale Bioverfügbarkeit, Specialized sites, Biofilm bei Fremdkörper)


Kompartimente mit leichter und

schwerer Erreichbarkeit für Antibiotika

Ordinary Sites Muskel

Bindegewebe

Peritoneum

Intraabdominalorgane

Lunge

Niere u.a.

Specialized sites ZNS (Liquor)

Prostata

Glaskörper des Auges

Pankreas

Knochenmark

Herzklappen

Abszesse

(nach Wise, R., 1986 / Drewelow, B., 2005)

Die wichtigsten Biofilm-aktiven

Antibiotika

Rifampicin

(Fosfomycin)

(Daptomycin)

Tigecyclin

Moxifloxacin

Makrolide

Hohe Dosierungen

Strategien zur Erhöhung der Zeit der

AB-Konzentration oberhalb der MHK

Verdopplung der Dosis

Verkürzung des Dosierungsintervalls

Verlängerung der Infusionsdauer bis zur

kontinuierlichen Applikation

Kombination von Infusionsdauer-Verlängerung

und Dosiserhöhung

Dauer der Infusion

Kontinuierliche vs.

Intermittierende Gabe

Verbesserung des PK/PD-

Parameters t>MIC50% durch

prolongierte Infusionen

29

Problematik kontinuierlicher

Infusionen von Antibiotika

• Studienlage widersprüchlich

• Stabilität der Antibiotika ist Voraussetzung

(Ceftazidim vs. Imipenem)

• In Deutschland nicht zugelassen,

außer Doripenem (ist jedoch vom Markt genommen)

• Heilversuch für einzelne Patienten möglich

(z.B. Ceftazidim / Pip/Tazobactam / Flucloxacillin)


30

Problematik kontinuierlicher

Infusionen von Antibiotika

• Kontinuierliche Infusion nur mit

Spiegelmessungen (TDM)

• Alternative bei fehlendem TDM:

Intermittierende Gabe bei prolongierter Infusionsdauer

• z. B. bei Staph. aureus Bakteriämie

• 6 x 2 g Flucloxacillin mit jeweils 3-stündiger

Infusionsdauer

• Cave: off label use !

MikrobiologieMichael Kresken, Karsten Becker, Béatrice Grabein, Eberhard Straube Thomas Wichelhaus, Birgit Willinger

Aktualisierung der Angaben über die Empfindlichkeitsprüfung (Hinweis auf die Testung nach EUCAST und NAK, aber nicht mehr nach CLSI)

Tabelle mit den Gründen für Diskrepanzen zwischen Antibiogramm und klinischem Therapieergebnis wurde aktualisiert und neu strukturiert

Hinweise auf neue Resistenzmechanismen, z.B. Carbapenemasen und mcr bei Enterobacteriaceae und Linezolid-Resistenz bei grampositiven Erregern

Aktualisierung der Daten zur Resistenzsituation (Daten der letzten Resistenz-Studie aus 2013 sowie Daten für Blutkulturisolate aus ARS 2014)

Überarbeitung des Abschnitts „Medizinische Maßnahmen gegen zunehmende Resistenz“


Das I in der Bedeutung von „intermediär“ bzw. „vermindert empfindlich“ wird es ab dem 1.1.2019 nicht mehr geben. Die Bedeutung von I als Pufferzone für technische Messschwierigkeiten wird in Zukunft ebenso entfallen.

Neue Definition der SIR-Befundung

nach EUCAST ab 01. 01. 2019

I bedeutet künftig nicht mehr intermediär, sondern erhält die neue

Bedeutung:

sensibel bei erhöhter Exposition (susceptible, increased exposure).

I darf nicht wie R interpretiert werden, sondern als S mit

Dosierungsempfehlung.

S und I implizieren, dass die betreffende Substanz für die Therapie in

Betracht kommt.

I darf nicht mehr von Laboren als Pufferzone/bei nicht eindeutig

bestimmbarem Ergebnis verwendet werden.

Resistenzstatistiken sowie die krankenhaushygienische Klassifizierung von

Erregern aufgrund

von Antibiogrammen (MRGN) müssen angepasst werden.

Empfehlungen zu speziellen

Infektionen

Übernahme aktueller nationaler Leitlinien

CAP, HAP (2016/2017)

Meningitis (2016)

Endokarditis (2015)

Intestinale Infektionen incl. C. diff. Infektion (2015)

Sepsis (2016): „neue Sepsis-Definition“

Konsentierte Empfehlungen nach AWMF-

Kriterien für S2k

Bakterielle Endokarditis -

Änderungen gegenüber Version 2010

Durch die Zunahme von invasiven medizinischen

Prozeduren hat die Entwicklung einer Bakteriämie

zugenommen und eine damit verbundene “Health

care-associated” IE.

Diese Zunahme von 34% der Endokarditiden

manifestiert sich ebenfalls in einer Erhöhung des

Durchschnittsalters um 10 - 15 Jahre.

Dohmen, Bodmann, Graninger, Shah, Thalhammer, Endokarditis, PEG Update 2018


Die interdisziplinäre Betreuung

In der Behandlung von Patienten mit infektiöser

Endokarditis ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit

von Intensivmedizinern, Kardiologen, Infektiologen

und Kardiochirurgen unbedingt anzustreben, um der

Komplexität der Erkrankung gerecht werden zu

können.

Bildgebung

Durch die Komplexität der heutigen Endokarditis mit dem Anstieg der health-care assoziierten bakteriellen Endokarditis werden weitere bildgebende Verfahren benötigt, wie die Magnetresonanztomographie, Multislice Computertomographie oder eine nuklearmedizinische Bildgebung wie die Einzelphotonen-Emissions-Tomographie (SPECT) oder die 18F-Fluordesoxyglucose (FDG) – Positronen-Emissions-Tomographie.

Antibiotika-Therapie beim alten

MenschenPeter Walger (Bonn), Hans Jürgen Heppner (Witten/Herdecke)

Aktuelle Definition des „alten Menschen“

Tabellarische Darstellung der Altersdefinition und der physiologischen Veränderungen der Pharmakokinetik

Aktualisierung der Prävalenzdaten von Polypharmazie, Häufigkeit inadäquater Medikation und Nebenwirkungsraten

Mitbewertung der deutschen PRISCUS-Liste potentiell inadäquater Medikamente


Tabellarische Zusammenfassung der wichtigsten Alters-assoziierten Antibiotika-Nebenwirkungen und Interaktionsrisiken

Zuordnung nach AB-Klassen bzw. einzelner Substanzen

Differenzierte Darstellung des C. diff.-Risikos

Aktuelle Bewertung der Interaktionsrisiken incl. der neuen oralen Antikoagulanzien,

Vermeidung von Redundanzen mit den anderen Kapiteln der LL

Antibiotika-Therapie beim alten

MenschenPeter Walger (Bonn), Hans Jürgen Heppner (Witten/Herdecke)


211 Studien

178 (79%) in einem Hospital, 9 in 2, 18 in 3 – 9 und 16 in 10 oder mehrHospitälern

15% höhere Rate adäquater AB-Therapien nach LL

Reduktion der Therapiedauer um 1,92 Tage pro Patient

Keine negativen Effekte auf Mortalität

Reduktion der KH-Liegedauer um 1,1 Tage pro Patient

Schlussfolgerung(en)

Starke Evidenz, Effekte sind belegt

Weitere Forschung nicht erforderlich

Jede Gesundheitseinrichtung muss ABS umsetzen

Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 2.

Art. No.: CD003543. DOI: 10.1002/14651858.CD003543.pub4

Cochrane Analyse 2017 (Update)

Effekte von Antibiotic Stewardship in der

Klinik

21.09.2018 Peter Walger 40

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