fileVorwort Dieses Buch soll Ärztinnen und Ärzten, die Schwangere oder Neugeborene behandeln, die...

Fetoneonatale Infektiologie

Herausgegeben vonGerhard Jorch, Dirk Schlüter

1. Auflage

76 Abbildungen

Georg Thieme VerlagStuttgart • New York

Unter Mitarbeit vonStefan AvenariusRalf BöttgerMonika C. Brunner-WeinzierlSamfira CorneanUta DrexlerJacqueline FärberStefan FestGernot Geginat

Nele HowoldSebastian LüssNancy MarxKatrin MayAngelika RabsilberAnke RedlichKatharina SchubertSusanne Stephan

ImpressumBibliografische Information der Deutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deut-schen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internetüber http://dnb.d-nb.de abrufbar.

© 2017 Georg Thieme Verlag KGRüdigerstr. 1470469 StuttgartDeutschlandwww.thieme.de

Printed in Germany

Zeichnungen: BITmap, MannheimUmschlaggestaltung: Thieme VerlagsgruppeUmschlagfotos: ©Tobilander – Fotolia.com, ©psdesign – Fotolia.com,©Sebastian Kaulitzki – Fotolia.comRedaktion: Gabriele Gaßmann, StuttgartSatz: L42 AG, BerlinDruck: aprinta druck GmbH, Wemding

DOI 10.1055/b-004-140257

ISBN 978-3-13-174891-1 1 2 3 4 5 6

Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-174901-7eISBN (epub) 978-3-13-199741-8

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwick-lungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Er-kenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-langt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähntwird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Ver-lag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissens-stand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vomVerlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehal-ten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparateund gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob diedort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontrain-dikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prü-fung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, dieneu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation er-folgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jedenBenutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.

Geschützte Warennamen (Warenzeichen ®) werden nicht immer besonderskenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht ge-schlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. JedeVerwendung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohneZustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere fürVervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen oder die Einspeiche-rung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.

VorwortDieses Buch soll Ärztinnen und Ärzten, die Schwangereoder Neugeborene behandeln, die für Diagnostik, Thera-pie und Beratung im Berufsalltag erforderlichen Informa-tionen bereitstellen. Dieses geschieht maßgeblich in denbeiden umfangreichsten Kapiteln 6 und 7.

In Kapitel 6 stellen Ärztinnen und Ärzten, die sich inneonatologischer Schwerpunktweiterbildung befinden, ausder Routine heraus alle Infektionen mit Relevanz für Fetenund Neugeborene dar. Dabei beschränken sie sich nicht aufdie fetoneonatalen Teilaspekte, sondern umreißen zusätz-lich das gesamte Krankheitsspektrum der jeweiligen Erre-ger, weil erfahrungsgemäß Kenntnisse dazu im Beratungs-gespräch mit Schwangeren und Eltern benötigt werden.Um einen einheitlichen Standard zu gewährleisten, habensich die Autoren an den jeweils aktuellsten Verlautbarun-gen des US-amerikanischen CDC (Red Book), des deutschenRKI (Epidemiologisches Bulletin) und den AWMF-Leitlinienorientiert. Für Medikamentenangaben wurden außerdemdie Herstellerhinweise (Rote Liste) verwendet.

Das Kapitel 7 enthält die Infektionen, die bereits präna-tal im Focus der Diagnostik und Behandlung stehen. Er-fahrene Oberärztinnen der Geburtshilfe haben die Auto-renschaft zusammen mit neonatologischen Fachärztin-nen und -ärzten übernommen.

Die Kap. 1 und 2 liefern wissenschaftliche Basisanga-ben zu fetoneonatalen Infektionen und zum unreifen Im-munsystem. Sie sollen somit keine konkreten Handlungs-anweisungen im klinischen Alltag liefern, sondern Infor-mationen zum Verständnis der Hintergründe und der Zu-sammenhänge sowie Anregungen für die zukünftige For-schung.

In den Kap. 3 und 4 werden die Grundlagen undGrundsätze in Diagnostik und Therapie aus neonatologi-scher und mikrobiologischer Sicht dargestellt. Das Kap. 5widmet sich dem zunehmend aktuellen Thema Kranken-haushygiene und seinen allgemein und speziellen Aspek-ten. Auch dieses Kapitel wurde interdisziplinär auf derGrundlage mikrobiologischer und neonatologischer Ex-pertise verfasst.

Der Herausgeber D. Schlüter ist Direktor eines universitä-ren mikrobiologischen Instituts mit Verantwortung auchfür die Krankenhaushygiene, der Herausgeber G. Jorch istDirektor einer Universitätskinderklinik mit Perinatalzen-trum Level 1.

Magdeburg, Juni 2017

5

AbkürzungenAAP American Academy of PediatricsaEEG amplitudenintegriertes EEGAIS AmnioninfektionssyndromaPC aktiviertes Protein CAPZ Antigen präsentierende ZelleARDS Adult Respiratory Distress SyndromeASD AtriumseptumdefektAUC Area under the Concentration Time CurveAWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftli-

chen Medizinischen FachgesellschaftenBAL bronchoalveoläre LavageBDP bronchopulmonale DysplasieBEERA Brainstem evoked Response AudiometryBPD bronchopulmonale DysplasieBZR B-ZellrezeptorCDC Centers for Disease Control and

PreventionCIDP chronisch inflammatorische distale

PolyneuropathieCMV ZytomegalievirusCoNS Coagulase negative StaphylococciCOPD Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseCPAP Continuous positive Airway PressureCrP C-reaktives ProteinCRS Congenital Rubella SyndromeCSF Cerebrospinal FluidCT ComputertomografieCTG KardiotokografieDIC Disseminated Intravascular CoagulationDNA DesoxyribonukleinsäureDTaP Impfstoff gegen Diphtherie, Tetanus

und PertussisDTaP-IPV-Hib Impfstoff gegen Diphtherie, Tetanus,

Pertussis, Polio und Hämophilus influ-enzae B

DZ dendritische ZellenEA Early AntigenEBNA Epstein-Barr Nuklear-AntigenEBV Epstein-Barr-VirusED EinzeldosisEEG ElektroenzephalografieEGF Epidermal growth factorEIAs EnzymimmuntesteEKG ElektrokardiografieELISA Enzyme linked immunosorbent AssayEOS Early-Onset SepsisESBL Extended-Spectrum Beta-LactamaseFFP Fresh frozen PlasmaFHA filamentöses HämagglutininFUO Fever of unknown OriginFVS fetales VarizellensyndromGA GestationsalterGBS Gram-positive B StreptococcusGenDG Gendiagnostikgesetz

GOT/ASAT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase/Aspartat-Aminotransferase

GPT/ALAT Alanin-Aminotransferase/Glutamat-Pyruvat-Transaminase

HA Healthcare associatedHAART Highly active antiretroviral TherapyHAV Hepatitis-A-VirusHBeAG Hepatitis E Virus AntigenHBsAg Hepatitis B Surface AntigenHBV Hepatitis-B-VirusHCC hepatozelluläres KarzinomHCS hämatopoetische StammzellenHiG Hämolyse-in-Gel-TestHIV humanes Immundefizienz-VirusHLA Human Leucocyte SystemHLH hämophagozytische LymphohistiozytoseHPV Humane Papillom VirenHSPCs Haematopoetic stem-progenitor CellsHSV Herpes-simplex-VirenHWZ HalbwertszeitIFSG InfektionsschutzgesetzIFT ImmunfluoreszenztestIUGR intrauterine WachstumsretardierungIg ImmunglobulineIgA Immunglobulin AIgG Immunglobulin GIGRA Interferon-Gamma Release AssayIPV inaktivierte PoliovakzineIVIG’s Intravenöse Immunglobulinei.G. im Gegensatzi.m. intramuskuläri. v. intravenösKISS Krankenhaus-Infektions-Surveillance-

SystemKPC Klebsiella-pneumoniae-CarpanemaseKNS Koagulase-negative StaphylokokkenKRINKO Kommission für Krankenhaushygiene

und InfektionspräventationLBP lipopolysaccharidbindendes ProteinLCMV lymphozytäres Choriomeningitis-VirusLCR LigasekettenreaktionLGV Lymphogranuloma venereumLOS Late-Onset-SepsisLP Lamina PropriaLPS LipopolysaccharidLSR Lues-SuchreaktionMAS MekoniumaspirationMBC Minimal bactericidal ConcentrationMDR Multi Drug ResistantMD2 Myeloid Differentiation FactorMHC Major Histocompatibility ComplexMHK Minimale HemmkonzentrationMIBE Masern-Einschlusskörper-EnzephalitisMIC Minimal inhibitory Concentration

6

MMR Masern-Mumps-RötelnMMR-V Masern-Mumps-Röteln-VarizellenMOTT Mycobacterium other than TuberculosisMRE multiresistente ErregerMRGN multiresistent gramnegativMRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus

aureusMSCRAMM Microbial Surface Components

recognizing adhesive Matrix MoleculesMSSA methicillinsensibler Staphylococcus

aureusNAT Nukleinsäure-AmplifikationstechnikenNEC nekrotisierende EnterokolitisNET Neutrophil extracellular TrapsNF Nuclear FactorNGF Nerve Growth FactorNICU Neonatal intensive care unitNK-Zellen natürliche Killer-ZellenNNIS National Nosocomial Infections

Surveillance SystemNNT Numbers needed to TreatNPV negativer VorhersagewertNRZ Nationales ReferenzzentrumNTM nichttuberkulöse MykobakterienOPV orale Polio-(Lebend-)VakzineORSA oxacillinresistenter S. aureusPAMP pathogen-assoziierte molekulare

MusterPBB PlasmaproteinbindungPCR PolymerasekettenreaktionPCT ProcalcitoninPDA persistierender Duktus arteriosusPFO persistierendes Foramen ovalePID Pelvic inflammatory DiseasePK-PD-Prinzip Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-

Prinzipp.m. post menstruationemp.n. postnatalp. o. per osPP Peyer’s Patchesp. p. post partumPPB PlasmaproteinbindungPPV positiver VorhersagewertPRRs Pattern-Recognition ReceptorsPT Pertussis-ToxinPVL Pantone-Valentine LeukozidinPVL Periventrikuläre LeukomalazieRKI Robert Koch-Institut

RNA RibonukleinsäureROP Retinopathia praematurorumRPR Rapid Plasma Reagin TestRSV Respiratory Syncytial VirusRV Rotavirens. c. subkutanSchKG SchwangerschaftskonfliktgesetzSCID Severe combined ImmunodeficiencySIRS Systemic inflammatory Response

SyndromeSSSS Staphylococcal scalded Skin SyndromeSSW SchwangerschaftswocheSTIKO Ständige Impfkommission des Robert

Koch-InstitutsTD TagesdosisTdaP Auffrischimpfung gegen Tetanus,

Diphtherie und PertussisTdaP-IPV Auffrischimpfung gegen Tetanus,

Diphtherie, Pertussis und PolioTfh follikuläre Th-ZellenTHT Tuberkulin-HauttestTh-Zellen reife T-Helfer-ZellenTLR Toll-like ReceptorsTNF Tumor-Nekrose-FaktorTORCH-Komplex Toxoplasmose, andere (others), Röteln,

CMV, HerpesinfektionenTPHA Treponema pallidum-Hämagglutinati-

onstestTPPA Treponema pallidum-Partikel-Aggluti-

nationstestTSS Toxic Shock SyndromeTZR T-Zell-RezeptorVCA virales KapsidantigenVd VerteilungsvolumenVDRL Veneral Disease Research Laboratory

TestVEGF Vascular Endothelial Growth FactorVISA vancomycinintermediater sensibler

Staphylococcus aureusVLBW Very low Birth WeightVRE vancomycinresistente EnterokokkenVRSA vancomycinresistenter S. aureusVSD VentrikelseptumdefektVZV Varizella-Zoster-VirusVZVIG Varizella-Zoster-Virus-ImmunglobulineWHO World Health OrganizationZIKV Zikavirus

Abkürzungen

7

Inhaltsverzeichnis1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

G. Jorch

1.1 Bedeutung von Schwangerschafts- undneonatalen Infektionen. . . . . . . . . . . . . . . 16

1.2 Neonatale Early-Onset-Infektionen inentwickelten Ländern . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.3 Nosokomiale (Late-Onset-)Infektionen 16

1.4 Schwangereninfektion und fetaleInfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

1.5 Schwangereninfektion als ursächlicherFaktor für Frühgeburt . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1.6 Infektiös verursachte Fehl- und Tot-geburten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1.7 Fetale oder perinatale Infektion als Ur-sache einer neurologischen Langzeit-schädigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2 Unreifes Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.1 Leihimmunität, Nestschutz . . . . . . . . . . . 22G. Jorch

2.2 Angeborenes Immunsystem von Fötus,Neonaten und Kleinkind . . . . . . . . . . . . . . 23M. C. Brunner-Weinzierl

2.2.1 Toll-like Receptors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242.2.2 Komplementsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252.2.3 Granulozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252.2.4 Natural Killer Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.3 Adaptives Immunsystem . . . . . . . . . . . . . 27M. C. Brunner-Weinzierl

2.3.1 T-Zellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282.3.2 B-Zellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302.3.3 Fetoneonatale T-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . 312.3.4 Fetoneonatale B-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . 332.3.5 Immunsystem des Darms . . . . . . . . . . . . . . 33

2.4 Hygienehypothese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34M. C. Brunner-Weinzierl

2.5 Eingeschränkte Immunabwehr gegenbekapselte Bakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . 36M. C. Brunner-Weinzierl

3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.1 Klinische Infektionszeichen . . . . . . . . . . . 38S. Avenarius

3.2 Entzündliche Reaktionen auf zellulärerEbene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40S. Avenarius

3.3 Infektionsmarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42S. Avenarius

3.3.1 Grundsätze der Labordiagnostik neona-taler Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

3.4 Hinweise zu allgemeiner mikrobiologi-scher Diagnostik und speziellen Infek-tionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44D. Schlüter, J. Färber

3.4.1 Allgemeine Hinweise zum mikrobiologi-schen Erregernachweis. . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.4.2 Direkter Erregernachweis . . . . . . . . . . . . . . 453.4.3 Indirekter Erregernachweis . . . . . . . . . . . . . 463.4.4 Spezielle Hinweise zu ausgewählten

Krankheitsbildern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463.4.5 Mikrobiologische Diagnostik in der

Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493.4.6 Hinweise zur Lagerung und zum Versand

der Proben zur mikrobiologischen Diag-nostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

8

4 Therapeutische Grundsätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

4.1 Impfempfehlungen und -dokumen-tation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52G. Jorch

4.1.1 Impfungen vor geplanter Schwangerschaft 524.1.2 Impfungen und Immunisierungen wäh-

rend der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . 534.1.3 Impfungen und Immunisierungen wäh-

rend der Stillzeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544.1.4 Impfungen und Immunisierungen von

Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544.1.5 In Deutschland zugelassene Impfpräparate 55

4.2 Passive Immunisierung und andereMethoden zur Unterstützung der Ab-wehrkraft gegenüber Infektionen . . . . . 56G. Jorch

4.2.1 In der Praxis angewendet oder mindes-tens in Studien untersucht wurden folgen-de Strategien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

4.3 Antibiotische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . 61S. Fest

4.3.1 Infektiologische Grundbegriffe . . . . . . . . . . 614.3.2 Allgemeine Wirkprinzipen und Grund-

begriffe der Antibiotikatherapie . . . . . . . . . 624.3.3 Risikobeurteilung und Indikationsstellung

zur antibiotischen Therapie . . . . . . . . . . . . . 634.3.4 Wichtige Diagnostik vor Therapiebeginn . 644.3.5 Paraklinisch relevante Entzündungs- und

Blutparameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654.3.6 Kalkulierte antibiotische Therapie . . . . . . . 664.3.7 Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

4.4 Supportive Intensivtherapie . . . . . . . . . . 79G. Jorch

4.4.1 Sicherung des pulmonalen Gasaustau-sches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

4.4.2 Sicherung der Organperfusion . . . . . . . . . . 804.4.3 Sicherung der Stoffwechselhomöostase. . . 824.4.4 Vermeidung zerebraler Komplikationen . . 824.4.5 Vermeidung von therapiebedingten Kom-

plikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

5 Hygienemaßnahmen in der Neonatologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

5.1 Gesetzliche Regelungen, Verordnun-gen, Meldepflicht, Bauvorschriften . . . . 86G. Geginat

5.2 Klinische Überwachungskonzepte. . . . . 86S. Avenarius

5.3 Mikrobiologische Überwachungskon-zepte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88G. Geginat

5.4 Barrieremaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . 89G. Geginat

5.5 Desinfektionsmaßnahmen. . . . . . . . . . . . 90G. Geginat

5.6 Krankenhaushygienische Problemkeime 90G. Geginat

5.6.1 MRSA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915.6.2 VRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915.6.3 Klebsiella pneumoniae und K. oxytoca . . . 915.6.4 Enterobacter cloacae und E. aerogenes . . . 915.6.5 Serratia marcescens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915.6.6 Pseudomonas aeruginosa. . . . . . . . . . . . . . . 915.6.7 Acinetobacter baumanii . . . . . . . . . . . . . . . . 92

5.7 Frauenmilchfütterung . . . . . . . . . . . . . . . . 92R. Böttger

5.7.1 Vorteile der Muttermilch versus Formula-nahrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

5.7.2 Aufbau und Betrieb einer Frauenmilch-bank. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

6 Infektionen in der Schwangerschaft und beim Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

6.1 Aspergillose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102K. Schubert

6.1.1 Erreger und Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 1026.1.2 Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1026.1.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1026.1.4 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1036.1.5 Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1046.1.6 Meldepflicht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

6.2 Borreliose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104N. Howold


Inhaltsverzeichnis

9

6.3 Candidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108K. Schubert


6.4 Chlamydia trachomatis-Infektionen . . . 113N. Marx


6.5 Choriomeningitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115N. Howold

6.5.1 Erreger und Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 1156.5.2 Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1156.5.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1166.5.4 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1166.5.5 Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

6.6 Enterobacteriaceae und Pseudomona-daceae (Pseudomonas aeruginosa un-ter anderen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117S. Lüss


6.7 Enterokokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124S. Lüss


6.8 Enterovirusinfektion (Coxsackie-,Echo-, Polioviren) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127S. Cornean


6.9 Gonorrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129N. Marx


6.10 Humanes Papillomavirus . . . . . . . . . . . . . 132N. Marx


6.11 Lues (Syphilis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136N. Marx


6.12 Malaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140N. Howold


6.13 Masern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143S. Cornean


6.14 Mononukleose (Ebstein-Barr-Virus) . . . 145S. Stephan


Inhaltsverzeichnis

10

6.15 Mumps (Parotitis epidemica, Ziegen-peter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149S. Cornean


6.16 Mykoplasmeninfektion . . . . . . . . . . . . . . . 150K. Schubert


6.17 Pertussis (Keuchhusten) . . . . . . . . . . . . . . 153U. Drexler


6.18 Rotaviren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157U. Drexler


6.19 Respiratory Syncytial Virus . . . . . . . . . . . 159U. Drexler

6.19.1 Erreger und Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 1596.19.2 Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1596.19.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

6.19.4 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1606.19.5 Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1606.19.6 Meldepflicht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

6.20 Staphylokokkeninfektion (koagula-senegative Staphylokokken, Staphylo-kokkus aureus) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162S. Lüss


6.21 Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168N. Howold


6.22 Influenza (Influenza-A-, -B- und -C-Viren) 173K. May


6.23 Zikavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175D. Schlüter

6.23.1 Erreger und Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 1756.23.2 Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1766.23.3 Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1766.23.4 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1776.23.5 Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1776.23.6 Meldepflicht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

7 Prävention, Diagnostik und Therapie während der Schwangerschaft undGeburt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

7.1 Allgemeine Prävention und Diagnostikin der Schwangerenvorsorge und ihregesetzlichen Grundlagen . . . . . . . . . . . . . 180A. Rabsilber

7.1.1 Schwangerenvorsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . 1817.1.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

7.2 Spezielle geburtshilfliche Aspekte aus-gewählter Infektionen. . . . . . . . . . . . . . . . 183

7.2.1 B-Streptokokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183A. Rabsilber, S. Lüss

7.2.2 CMV (Zytomegalievirus). . . . . . . . . . . . . . . . 188A. Redlich, S. Stephan

Inhaltsverzeichnis

11

7.2.3 Hepatitisvirus A, B, C, D und E. . . . . . . . . . . 196A. Redlich, K. Schubert

7.2.4 Herpes simplex-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204A. Redlich, S. Stephan

7.2.5 Humanes Immundefizienz-Virus . . . . . . . . 207A. Rabsilber, N. Marx

7.2.6 Listerien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213A. Rabsilber, S. Stephan

7.2.7 Parvovirus B19-Virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218A. Rabsilber, S. Cornean

7.2.8 Rötelnvirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221A. Redlich, S. Cornean

7.2.9 Toxoplasma gondii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224A. Rabsilber, N. Howold

7.2.10 Varizella-Zoster-Virus. . . . . . . . . . . . . . . . . . 230A. Redlich, S. Stephan

7.3 Amnioninfektionssyndrom . . . . . . . . . . . 238A. Rabsilber

7.3.1 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2387.3.2 Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2387.3.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2397.3.4 Geburtshilfliches Vorgehen . . . . . . . . . . . . . 2397.3.5 Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2407.3.6 Meldepflicht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

Inhaltsverzeichnis

12

AnschriftenHerausgeberProf. Dr. med. Gerhard JorchOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Prof. Dr. med. Dirk SchlüterOtto-von-Guericke-UniversitätInstitut für Medizinische Mikrobiologie und Kranken-haushygieneLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

MitarbeiterDr. med. Stefan AvenariusOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. med. Ralf BöttgerOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Prof. Dr. med. Monika C. Brunner-WeinzierlOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. med. Samfira CorneanOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Uta DrexlerOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. med. Jacqueline FärberOtto-von-Guericke-UniversitätInstitut für Medizinische Mikrobiologie und Kranken-haushygieneLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

PD Dr. med. Stefan FestOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Prof. Dr. med. Gernot GeginatOtto-von-Guericke-UniversitätInstitut für Medizinische Mikrobiologie und Kranken-haushygieneLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. med. Nele HowoldKlinikum der Stadt WolfsburgKlinik für Kinder- und Jugendmedizin und Psycho-somatikSauerbruchstr. 738440 Wolfsburg

Sebastian LüssOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. Nancy MarxKinderzentrum MagdeburgSozialpädiatrisches ZentrumAdolf-Jentzen-Str. 239116 Magdeburg

KatrinMayOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. med. Angelika RabsilberOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätsfrauenklinikGerhart-Hauptmann-Str. 3539108 Magdeburg

13

Dr. med. Anke RedlichOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätsfrauenklinikGerhart-Hauptmann-Str. 3539108 Magdeburg

Dr. med. Katharina SchubertOtto-von-Guericke-UniversitätUniversitätskinderklinikLeipziger Str. 4439120 Magdeburg

Dr. med. Susanne StephanUniversitätsklinikum UlmKlinik für Kinder- und JugendmedizinEythstr. 2489075 Ulm

Anschriften

14

1Kapitel 1

Einführung

1.1 Bedeutung von Schwanger-schafts- und neonatalenInfektionen 16

1.2 Neonatale Early-Onset-Infektionen in entwickeltenLändern 16

1.3 Nosokomiale (Late-Onset-)In-fektionen 16

1.4 Schwangereninfektion undfetale Infektionen 17

1.5 Schwangereninfektion alsursächlicher Faktor für Früh-geburt 18

1.6 Infektiös verursachte Fehl- undTotgeburten 18

1.7 Fetale oder perinatale Infektionals Ursache einer neurologi-schen Langzeitschädigung 19

1 EinführungG. Jorch

1.1 Bedeutung vonSchwangerschafts- undneonatalen InfektionenInfektionen von Neugeborenen und jungen Säuglingenwaren früher in Mitteleuropa neben Ernährungsstörun-gen die Hauptursache für Neugeborenen- und Säuglings-todesfälle. Eine ähnliche Situation besteht derzeit noch invielen Entwicklungsländern, sodass man davon ausgeht,dass mindestens 1 Drittel der weltweit 4 Millionen Todes-fälle im 1. Lebensmonat (davon 99% in den Entwick-lungsländern) durch Infektionen verursacht wird [8]. InMitteleuropa sind Todesfälle durch Infektionen bei Reif-geborenen und Frühgeborenen >34 SSW (Schwanger-schaftswochen) – absolut betrachtet – selten. Sie verursa-chen aber dennoch im Vergleich zu anderen Ursachen di-rekt und indirekt einen nicht zu unterschätzenden Teilder Todesfälle und insbesondere einen größeren Teil derspäteren zerebralen Behinderungen.

Einen besonderen Stellenwert haben aber Infektionenbei der Gruppe der sehr unreifen Frühgeborenen von der22–32 SSW. Diese mehr als 1% aller Neugeborenen, d. h.etwa 10000 Kinder pro Jahr allein in Deutschland, über-leben dank der modernen neonatalen Intensivtherapie alsGesamtgruppe im Gegensatz zu noch vor 40 Jahren zufast 90%, wobei die Überlebenschancen von 50% mit 500gGeburtsgewicht auf über 95% ab 1000g Geburtsgewichtansteigen. In dieser Gruppe spielen Infektionen insoferneine Rolle, als sie einerseits nicht selten der Auslöser derFrühgeburt sind und andererseits als nosokomiale Infek-tionen auf neonatologischen Intensivstationen erheblichzur Ergebnisqualität eines Perinatalzentrums beitragen.

Infektionen können nicht nur durch Unreife oder Sepsisdirekt zum Tod führen, sondern auch indirekt durchKomplikationen wie Meningitis, Hirnblutung, Hydroze-phalus, Pneumonie und nekrotisierende Enterokolitis.Noch wichtiger ist aber, dass diese Komplikationen einerInfektion im Überlebensfall zu lebenslangen zerebralenBehinderungen beitragen können.

HMerke

Infektionsvermeidung, rasche Infektionsdiagnostik undwirksame Infektionsbehandlung sind auch in Mitteleuro-pa bei hohem Standard der neonatalen Intensivtherapieder wichtigste Schlüssel zu einer guten Ergebnisqualitäthinsichtlich Mortalität und Langzeitmorbidität.

1.2 Neonatale Early-Onset-Infektionen in entwickeltenLändernDie Angabe von Häufigkeiten, d. h. Zahl der Erkrankungen(Zähler) dividiert durch die Zahl der betrachteten Neu-geborenenpopulation (Nenner) ist erheblich beeinflusstvon der Definition beider Größen. Häufig wird die Early-Onset-neonatal-Sepsis als relativ gut abgrenzbare nosolo-gische Entität als Zähler verwendet und die Gesamtneu-geborenenpopulation einer Region als Nenner. Eine Meta-analyse von 22 Studien ergab, dass in entwickelten Län-dern die Rate von durch Blutkultur bestätigten Early-On-set-Sepsisfällen zwischen 0,36 und 19,3 auf 1000 Lebend-geburten lag [3]. Bei diesen Angaben muss berücksichtigtwerden, dass Early-Onset unterschiedlich, nämlich mitAuftreten der Sepsis am 1.–3. Lebenstag oder am 1.–7. Le-benstag definiert wird, eine positive Blutkultur ein stand-ortabhängiges und restriktives Kriterium ist und die Er-fassungsrate aller Sepsisfälle in einer Region sicher nichtvollständig ist.

1.3 Nosokomiale (Late-Onset-)InfektionenAls während einer Behandlung im Krankenhaus erworbe-ne Infektionen gelten solche, die frühestens nach dem 3.Krankenhaustag auftreten. Dies ist aber eine eher prag-matische Definition, denn natürlich sind auch Kranken-hausinfektionen mit kürzerer Inkubationszeit denkbarwie auch peripartal übertragene Infektionen, die erst Wo-chen später ausbrechen, obwohl der Patient schon früher

perinatalFrühgeburtInfektionangeboren

Abb. 1.1 Ursachen neonataler Mortalität weltweit. Da auchFrühgeburtlichkeit nicht selten durch Infektionen verursacht wird,sind Infektionen für fast die Hälfte aller Todesfälle verantwortlich.

Einführung

1

16

mit dem Erreger besiedelt wurde. Typisch für nosokomia-le Erreger ist, dass sie beim Krankenhauspersonal ge-wöhnlich keine Infektion auslösen, wohl aber beim Pa-tienten und dies aus 3 Gründen [2]:● Der Patient ist immunologisch abwehrschwach und inseinen Vitalfunktionen bereits aus anderen Gründeneingeschränkt.

● Der Patient erfährt eine invasive Therapie, bei der dienatürlichen Infektionsschutzbarrieren ständig durchKatheter, Sonden und Hautwunden durchbrochen wer-den.

● Der Patient wird mit Bakterien konfrontiert, deren An-tibiotikaresistenz durch Breitspektrum-Antibiotikaan-wendung bei Patienten und in der Tierhaltung selek-tiert wurde (▶Tab. 1.2).

Daraus folgt, dass mit den bisher im Vordergrund stehen-den Mitteln wie hochpotente Antibiotika und verbesserteHygiene allein das Rennen nicht gewonnen werden kann,sondern neue Ansätze wie Stärkung der Immunabwehr,wenig invasive Intensivmedizin und zurückhaltende undkalkulierte Antibiotikaanwendung in der Gesamtbevölke-rung und in der Tierhaltung in Forschung und Anwen-dung fokussiert werden müssen (▶Tab. 1.1). Somit isteine Stärkung der Krankenhaushygiene sehr wichtig, aberallein nicht ausreichend.

HMerke

Zur Eindämmung von nosokomialen Infektionen müssenneue Konzepte genutzt werden. Bessere Antibiotika undkonsequentere Hygienestrategie allein sind zu wenig.

1.4 Schwangereninfektion undfetale InfektionenDie Mehrzahl der Infektionen bei Schwangeren sind aufdie Atemwege oder den Gastrointestinaltrakt lokalisiertund stellen keine Gefahr für den Feten dar. Einigen Erre-gern gelingt es jedoch in den Blutstrom zu invadierenund damit steigt das Risiko erheblich, dass sich eine Infek-tion der Plazenta und/oder des Feten entwickelt. Zu denwichtigsten Erregern, die über eine Blutstrominfektionder Schwangeren zu einer intrauterinen Infektion führenzählen:● Toxoplasma gondii,● Rötelnvirus,● Zytomegalievirus,● Herpes simplex-Virus,● Enteroviren,● Treponema pallidum (Syphilis),● Varizella-Zoster-Virus,● Listeria monocytogenes,● Borrelia burgdorferi (Borreliose),● Humanes Immundefizienz-Virus,● Parvovirus B19.

Eine weitere Gruppe von Infektionen wird typischerweiseperinatal erworben. So besteht ein Risiko, dass Schwange-re mit aktiver, insbesondere akuter Hepatitis B und C, Vi-ren perinatal auf das Kind übertragen. Ebenso kann eineBesiedlung der Geburtswege fetale Infektionen auslösen.Neben einer Infektion des Feten unter der Geburt stelltauch die Aszension der Erreger und die Infektion derFruchtblase eine Gefahr dar.

Die Folgen einer intrauterinen Infektion reichen vonTod des Embryos, Abort und Totgeburt, Frühgeburt bis zuzeitgerecht geborenen Feten. Ebenso breit ist das kli-nische Spektrum, das von schweren kongenitalen Infekt-

Tab. 1.1 Maßnahmen zur Eindämmung von nosokomialen Infek-tionen. Potential in der Vergangenheit und in der Zukunft (nachEinschätzung des Autors).

Maßnahmen/Potential Vergangenheit Zukunft

bessere Antibiotika + + + +

raschere und zuverlässigere Diag-nostik

+ + +

Optimierung der Hygienekonzepte + + +

Optimierung der Vitalfunktionen + + + +

Stärkung der Immunabwehr - + + +

nichtinvasive-Intensivtherapie + + +

verbesserte Antibiotikagabe bei al-len Patienten

+ + +

Restriktion von Antibiotika in derTierhaltung

+ + + +

+ + += sehr effektive Maßnahme, + += effektive Maßnahme,+ = eingeschränkte Wirksamkeit, - = nicht anwendbar

Tab. 1.2 Typisches Keimspektrum aus Patientenproben einerneonatologischen Intensivstation, wie es im Rahmen der mikro-biologischen Surveillance in regelmäßigen Abständen berichtetwird. Die quantitative Verteilung ist stark vom Patientenkollektiv,der Probenauswahl, der mikrobiologischen Analytik und dem An-tibiotikaregime abhängig.

Erreger Verteilung

koagulasenegative Staphylokokken 46%

Staphylococcus aureus 4%

Enterokokken 15%

Streptokokken 16%

E. coli 4 %

Klebsiella 1 %

Enterobacter 2 %

Pseudomonas 3%

andere 9%

1.4 Schwangereninfektion

1

17

syndromen bis hin zu Kindern ohne klinische Symptomereicht. Die entscheidenden Faktoren für den Ausgangeiner intrauterinen Infektion sind die unterschiedlichenEigenschaften und Virulenzfaktoren der zugrundeliegen-den Erreger und der Zeitpunkt der Infektion.

Einige wenige Erreger stellen weniger eine Gefahr fürden Feten, sondern für die Schwangere dar. Dies gilt vorallem für die Hepatitis E, die am häufigsten in Entwick-lungsländern aber auch in Deutschland zunehmend auf-tritt. Die Mortalitätsraten liegen zwischen 30 und 100%!

1.5 Schwangereninfektionals ursächlicher Faktor fürFrühgeburtSystemische und auf die Fruchthöhle und Geburtswegebeschränkte Infektionen der Schwangeren tragen erheb-lich zum Frühgeburtsrisiko bei. Im klassischen Fallekommt es zum vorzeitigen Blasensprung, wobei diesesEreignis nur eine – wenngleich besonders markante – In-fektionsfolge ist. Etwa 1 Drittel aller Frühgeburten gehenmit einem vorzeitigen Blasensprung einher [10]. Derexakte kausale Stellenwert von Infektionen bei der Aus-lösung eines vorzeitigen Blasensprungs kann nicht zuver-lässig angegeben werden, da dieser mit einer ganzen Rei-he von anderen Risikofaktoren assoziiert ist, die nicht allenotwendigerweise in kausalem Zusammenhang mit einerInfektion stehen:● Zigarettenrauchen,● Sozialstatus,● Untergewicht,● Mehrlingsschwangerschaft,● habituelle Zervixinsuffizienz.

Leider haben Konzepte zur Senkung der Frühgeburtlich-keit, die auf einer Infektionsprophylaxe oder Frühthera-pie beruhen, bislang weniger bewirkt als aufgrund theo-retischer Überlegungen und regionaler und zeitlich be-grenzter Studien erwartet wurde. Dieses beruht sicherzum erheblichen Teil auf der multifaktoriellen Verursa-chung einer Frühgeburt wie auch eines vorzeitigen Bla-sensprungs. Andere Gründe sind diagnostische Unsicher-heiten bei der frühzeitigen Erkennung einer Infektion derFruchthöhle und des Fetus, der Ablauf von zur Frühgeburtführenden pathophysiologischen Prozessen bereits vormarkanter klinischer Symptomatik, die häufig unzurei-chende Bioverfügbarkeit von verabreichten Antibiotika inder Fruchthöhle und im Fetus und individuelle genetischeFaktoren [5]. Als Erreger im Zusammenhang mit infekti-onsassoziierter Frühgeburt werden u. a. genannt:● B-Streptokokken,● Listerien,● Ureaplasma,● Mycoplasma,● Gardanella,

● Mobiluncus,● Bacteroides.

Mit antibiotischer Behandlung allein gelingen weder eineanhaltende Entfernung dieser Erreger noch eine Senkungder Frühgeburtlichkeit. Eher schon sind Ansätze Erfolgversprechend, bei denen durch Veränderung des Schleim-hautmilieus die physiologische Besiedlung mit Laktoba-zillen regeneriert wird.

Die infektassoziierte Frühgeburt ist nicht nur wegender damit einhergehenden Unreife, sondern auch durchzusätzliche potenzielle fetale Schädigung durch die Infek-tion an sich gefährlich. Der Grund ist wahrscheinlich, dasseine Entzündungskaskade mit Zytokinausschüttung inGang gesetzt wird, die den Feten bzw. das Frühgeboreneschädigt. Die Erforschung dieser Entzündungskaskadeverspricht nicht nur das Verständnis für die komplexenZusammenhänge zu steigern, sondern Ansätze zur Diag-nostik, Prävention und Therapie zu liefern.

Letztlich kann man die infektassoziierte Frühgeburtauch als sinnvollen Mechanismus begreifen, der es demFetus erlaubt, einer gefährlichen Umgebung zu entkom-men [6].

HMerke

Infektionen sind ein wichtiger Risikofaktor für Früh-geburtlichkeit mit hohem Präventionspotenzial, aberauch noch großem Forschungsbedarf.

1.6 Infektiös verursachte Fehl-und Totgeburten20% aller Schwangerschaften enden bereits in den ersten12 SSW als Fehlgeburt. Infektionen wie Röteln, HIV oderLues können die Ursache sein, sind es insgesamt aber sel-ten, da die weit überwiegende Zahl der Fehlgeburten aufStörungen der Eientwicklung inklusive Chromosomen-anomalien beruht. Fehlgeburten zwischen der 13. und20. SSW sind mit insgesamt 2% aller Schwangerschaftenseltener, betreffen aber meistens genetisch normal ent-wickelte Feten. Aufgrund epidemiologischer und mikro-biologischer Daten und Befunde kann angenommen wer-den, dass Infektionen kausal eine maßgebliche Rolle spie-len [5]. Totgeburten mit einem Geburtsgewicht von 500 gund mehr (meistens jenseits von 20 SSW) betreffen inden USA 0,7 Lebendgeborene, in Deutschland 0,35 auf1000 Geburten [8], [9]. Aufgrund von plazentahistologi-schen Befunden beruhen möglicherweise etwa 20% derTotgeburten mit einem Geburtsgewicht unter 1000 g aufeiner Infektion, während die Totgeborenen am Terminnur in 2% Hinweise auf eine zugrunde liegende Infektionhaben [8].

Einführung

1

18

1.7 Fetale oder perinataleInfektion als Ursache einerneurologischen Langzeit-schädigungDie 3 derzeit häufigsten kongenitalen Infektionen mitneurologischer Langzeitschädigung sind die Zytomegaliemit ca. einem zerebral geschädigten Kind auf 1000 Le-bendgeborene, die Toxoplasmose mit etwa 0,3 auf 1000und die Lues mit etwa 0,1 auf 1000 [1]. NeurologischeLangzeitschäden durch andere Infektionen sind weitausseltener, wenngleich in Einzelfällen möglich:● Herpes simplex,● Varizellen,● Masern,● Mumps,● LCM-Virus,● Enteroviren,● Listerien.

Auch eine Rötelnembryofetopathie ist heute dank dereingeführten Impfung sehr selten geworden, während sienoch vor 40 Jahren die Hauptursache für eine ZNS-Schä-digung durch pränatale Infektion war.

Die Folgen kongenitaler Infektionen sind Mikrozepha-lus, Hydrozephalus, Epilepsie, Zerebralparese, mentaleSubnormalität bis hin zur Demenz, Innenohrschwerhö-rigkeit und retinale Blindheit, aber auch schulische Teil-leistungsschwächen, Verhaltensstörungen und psychiatri-sche Erkrankungen [5]. Manchmal werden solche Schädi-gungen erst jenseits der Neonatalperiode diagnostiziertund leichtfertig einer Geburtsasphyxie zugeordnet, wel-che mit pränatalen Infektionen als deren Folge nicht sel-ten assoziiert ist (▶Tab. 1.3), [7].

In der Neonatalperiode lässt sich eine solche Infektiondurch Erregernachweis im Liquor mit Kultur oder PCR inVerbindung mit Liquoreiweiß- und/oder Zellzahlerhö-hung feststellen, die Infektion als solche mit Entzün-dungsmarkern im Blut, Erregernachweis in anderen Kör-perflüssigkeiten und spezifischer IgM-Erhöhung. Jenseitsder Neonatalperiode ist der spezifische mikrobiologischeoder immunologische Nachweis selten möglich. DerNachweis einer infektiologisch verursachten Hirnschädi-gung kann nur als Indizienbeweis mit Verwertung derpränatalen, perinatalen und neonatalen Daten, dem kli-nischen Schädigungsbild und dem in der Bildgebungnachweisbaren Schädigungsmuster geführt werden. Da-bei sind viele Befunde nur wenig erregerspezifisch.

VZusatzinfo

Mechanismen der Hirnschädigung im Rahmen einerfetoneonatalen Infektion [10].● ZNS-Beteiligung bei Toxoplasmose, Röteln, Zytomega-lie, Herpes simplex

● Neonatale Meningitis bei bakteriellen Infektionen● Frühgeburt bei Chorioamnionitis, bakterieller Vagino-se, mütterlicher systemischer oder Organ-Infektion,mütterlicher Zahnfleischinfektion

● Peri-/postnatale Hypoxie im Rahmen eines Amnionin-fektionssyndroms oder neonataler Pneumonie

● Periventrikuläre Hirnblutung und/oder Leukomalaziedurch Zytokinausschüttung und/oder kardiorespirato-rische Destabilisierung

● Hirnschädigung bei septischem Schock und/oder dis-seminierter intravasaler Koagulopathie

Literatur[1] Bale JF. Fetal infections and brain development. Clin Perinatol 2009;

36: 639–653[2] Carey AJ, Polin RA, Saiman L. Hospital-acquired infections in the NI-

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[11] Randis TM. Progress toward improved understanding of infection-re-lated birth. Clin Perinatol 2010; 37: 677–688

Tab. 1.3 Erreger, die fetale oder perinatale Infektionen mit neu-rologischen Langzeitschädigungen verursachen können.

Erreger Impfung Antibiose Expositions-schutz

Röteln + + - +

Zytomegalie - + +

Toxoplasmose - + +

Lues - + + + +

Herpes simplex - + +

Varizellen + + - +

Masernvirus + + - +

Mumpsvirus + + - +

Enteroviren (Echo,Coxsackie)

- - +

Listerien - + + +

E. coli u. a. Darm-bakterien

- + + -

+ + = effektive Maßnahme, + = eingeschränkte Wirksamkeit,- = nicht anwendbar.

1.7 Langzeitschädigung

1

19

2Kapitel 2

Unreifes Immunsystem

2.1 Leihimmunität, Nestschutz 22

2.2 Angeborenes Immunsystemvon Fötus, Neonaten und Klein-kind 23

2.3 Adaptives Immunsystem 27

2.4 Hygienehypothese 34

2.5 Eingeschränkte Immunabwehrgegen bekapselte Bakterien 36

2 Unreifes Immunsystem

2.1 Leihimmunität, NestschutzG. Jorch

Ab der 20. SSW werden in zunehmenden Mengen Im-munglobuline vom Typ IgG transplazentar von derSchwangeren auf den Fetus übertragen. Immunglobulinevom Typ IgM, IgA und IgD werden nicht diaplazentar aufden Fetus übertragen. Nach der Geburt wird dieser Trans-fer über die Muttermilch fortgesetzt, wobei insbesonderedas Kolostrum immunglobulinhaltig ist [3]. Diese Im-munglobuline enthalten das Antikörperspektrum, wel-ches die Mutter bis zur Schwangerschaft ausgebildet hatund schützen somit das Neugeborene sinnvollerweiseinsbesondere gegen Infektionserreger aus dem Lebens-umfeld der Mutter, verhindern aber auch den Erfolg einerImpfung gegen eine solche Infektion, solange die Antikör-per im mütterlichen Blut zirkulieren.

Beim Frühgeborenen sind die Immunglobulinspiegel beider Geburt umso niedriger, je unreifer das Kind ist. Dies giltinsbesondere für die Subklassen IgG1 und IgG2 [7].

Reifgeborene ab der 37. SSW haben etwa 90% des Er-wachsenenspiegels, Frühgeborene zwischen der 28. und36. SSW 40% und sehr unreife Frühgeborene von der 22.bis 27. SSW noch weniger [9], [4], [2] (▶ Tab. 2.1).

Es wurde bei Frühgeborenen nachgewiesen, dass dieInfektionsgefahr bei IgG-Werten unter 4 g/l erhöht istund umso stärker erhöht ist, je niedriger der IgG-Spiegelist. Diese erhöhte Infektionsgefahr kann aber nicht ein-fach durch Substitution mit Fremdimmunglobulinen aus-geglichen werden [8].

Die Dauer des Nestschutzes hängt von einer Reihe vonbekannten und unbekannten Faktoren ab. Die bekanntensind:● Höhe des mütterlichen Antikörperspiegels gegen einbestimmtes Erregerantigen,

● Dauer der Schwangerschaft und damit plazentaremTransfer,

● Dauer und Intensität des Stillens und damit postnatalerAntikörperzufuhr,

● Stellenwert des Nestschutzes bei der Abwehr eines be-stimmten Erregers.

Die Bedeutung der Menge der plazentar übertragenenAntikörper kann am Beispiel der Masern erläutert wer-den. So ging man zu Zeiten einer noch unzureichendenDurchimpfung aufgrund der natürlichen Exposition ge-genüber Masern und damit hohem Antikörpertiter beiSchwangeren davon aus, dass im Einzelfall bis zum Altervon 10 Lebensmonaten bei Säuglingen der Masernanti-körperspiegel noch so hoch sein konnte, dass die Masern-lebendimpfung nicht wirksam war. Das Gleiche gilt fürausreichend gegen Masern geimpfte Frauen. Deshalbwurde ein Alter von 11 Monaten für die Erstimpfung ge-gen Masern festgelegt. Bei erhöhter Bedrohung durchMasernkontakt durch z. B. frühe Betreuung in einer Kin-derkrippe kann die Impfung des Kindes mit 9 Monatenerfolgen, sollte aber gerade in diesen Fällen spätestensnach 6 Monaten von einer absichernden 2. Masernimp-fung gefolgt sein. Andererseits sind Masernfälle bei Neu-geborenen und jungen Säuglingen berichtet worden,wenn deren Mütter keine Masernerkrankung durch-gemacht und nicht geimpft worden waren [5]. Da auf-grund der Masernregelimpfung derzeit die natürlicheAuffrischung durch Krankheitsexposition nicht mehrstattfindet, ist es umso wichtiger, dafür Sorge zu tragen,dass vor geplanter Schwangerschaft die werdende Muttereinen vollen Impfschutz mit 2 Masernimpfungen bekom-men hat.

Eine aktuelle japanische Publikation kam aufgrund vonAntikörpermessungen an schwangeren Frauen zu demSchluss, dass sie einen unzureichenden Schutz gegenüberMasern in 27,6 %, Röteln in 16,1 %, Windpocken in 3,9 %und Mumps in 23,8 % hatten. Obwohl die seit 2004 vonder Ständigen Impfkommission (STIKO) eingeführteWindpockenimpfung die Zahl seronegativer Frauen mitKinderwunsch reduziert, ist es wichtig bei Frauen mitKinderwunsch den Varizellenimpfstatus zu überprüfenund fehlende Varizellenimpfungen vor der Schwanger-schaft nachzuholen (▶Abb. 2.1).

Aber auch gegen perinatale Infektionen durch ende-mische Erreger kann der Nestschutz unzuverlässig sein.So ist zwar das Risiko einer Herpesübertragung mit 25–60% bei Erstinfektion der Schwangeren und somit fehlen-den Antikörpern besonders hoch, aber mit bis zu 2% beirezidivierendem Herpes genitalis durchaus noch vorhan-den [1].

Frühgeborene haben deshalb einen niedrigeren Im-munglobulinspiegel, weil der plazentare Transfer erst zurMitte der Schwangerschaft beginnt und dann bis zum er-rechneten Termin ansteigt. Ein Reifgeborenes hat so nachder Geburt einen Immunglobulinspiegel, der sogar nochetwas höher als der seiner Mutter ist.

Der übertragene („geliehene“) Schutz durch die Mut-termilch geschieht überwiegend durch IgA-Immunglobu-line, Makrophagen und Proteine der unspezifischen Im-munabwehr wie Lactoferrin. Der dadurch gegebene

Tab. 2.1 Untere Grenzwerte der Immunglobuline im Serum inAbhängigkeit von Reife und Alter, zusammengestellt nach publi-zierten Referenzwertangaben [3], [9], [4], [2], [7].

Serumspiegel in g/l IgG IgA IgM

FG 22.–27. SSW 1 KA KA

FG 28.–36. SSW 2 KA KA

NG 37.–41. SSW 6 0,01 0,06

3 Monate 2 0,05 0,02

> 12 Jahre 7 0,6 0,5

FG: Frühgeborene, KA: Keine zuverlässigen Angaben in derLiteratur, aber jedenfalls sehr niedrig, NG: Neugeborene.


2

22

Schutz ist zu Beginn des Stillens mit dem Kolostrum amgrößten und nimmt dann ab. Es macht Sinn, mindestensdas „Immunitätstal“ bei Säuglingen mit 3 Monaten (da-nach steigt der Immunglobulinspiegel im Blut des Säug-lings wieder an) mit Stillen zu überbrücken. Der Nest-schutz durch Muttermilch schützt insbesondere vorDarminfektionen, die bei unzureichendem Hygienestan-dard (wie derzeit in Ländern der Dritten Welt und nochvor 100 Jahren in Deutschland) die Hauptursache für To-desfälle bei Neugeborenen und Säuglingen sind.

Der erregerspezifische Stellenwert des Nestschutzeskann am Beispiel der Pertussis dargestellt werden. Beidieser Erkrankung ist die durch natürliche Erkrankungund Impfung erreichte Immunität schlechter und kürzerals bei anderen Erregern. Deshalb müssen bei geplanterSchwangerschaft insbesondere der Impfschutz gegen Per-tussis geschaffen bzw. aufgefrischt und dabei die engstenFamilienangehörigen mit einbezogen werden, wenn dieletzte Impfung mehr als 10 Jahre zurückliegt. Da es kei-nen monovalenten Pertussisimpfstoff in Deutschlandgibt, erfolgt die (Auffrischungs-)Impfung mit einem Kom-binationsimpfstoff, der auch Komponenten gegen Tetanusund gegebenenfalls Polioviren enthält.

Literatur[1] American Academy of Pediatrics. Summaries of infectious diseases.

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2.2 AngeborenesImmunsystem von Fötus,Neonaten und KleinkindM. C. Brunner-Weinzierl

Das angeborene Immunsystem zeichnet sich dadurch aus,dass es schnell, innerhalb von Stunden, Pathogene undFremdstoffe abwehren kann, die die Epithelschicht über-wunden haben und in den Körper eingedrungen sind.Dies ist insbesondere für Feten, Neugeborene und Klein-kinder wichtig, da das adaptive Immunsystem noch keineSpezifitätsreifung und Gedächtnisbildung gegen Pathoge-ne aufgebaut hat, um sie schnell mittels des adaptivenImmunsystems abwehren zu können [12]. Die angebore-ne Immunantwort verfügt sowohl über zelluläre als auchhumorale Komponenten. Es reagiert bei erneutem Kon-takt mit dem Pathogen in gleicher Weise, lernt nicht da-zu. So bleibt die Spezifität und Effektivität, mit der es rea-giert, bei jedem weiteren Kontakt gleich. Die Hauptauf-gaben des angeborenen Immunsystems sind:● chemische Abwehr von infektiösen Eindringlingen,● Rekrutierung von Zellen zum Entzündungsherd,● Aktivierung des Komplementsystems (s. u.) und● die Aktivierung der adaptiven Immunantwort durchAntigenpräsentation.

Abb. 2.1 Windpocken beim Neugeborenen.

2.2 Angeborenes Immunsystem

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Erstaunlich ist nun, dass sich das angeborene Immunsys-tem mit seiner Hauptfunktion, direkt und schnell Patho-gene abwehren zu können, mit dem Alter des Kindes ver-ändert.

Phagozyten sind Bestandteil des zellulären, angebore-nen Immunsystems. Es sind Zellen, die den Körper schüt-zen, indem sie Pathogene, tote Zellen, Bakterien undFremdstoffe phagozytieren, d. h. aufnehmen und verdau-en. Hierzu umschließen sie das Pathogen mit Membran,bis es aufgenommen ist. Dort kommt es in Endosomen,die dann mit Lysosomen verschmelzen. Lysosomen ent-halten Enzyme und Säuren, die das Pathogen abtöten undverdauen. Zu den Phagozyten mit hohem Phagozytose-Potenzial (professionellen Phagozyten) zählen:● Monozyten,● Makrophagen,● Granulozyten (Neutrophile) und● dendritische Zellen.

Zu den nichtprofessionellen Phagozyten, deren Hauptauf-gabe nicht Phagozytose ist, zählen:● Epithelzellen,● Endothelzellen,● Mastzellen und● Fibroblasten.

Phagozyten sind bei Früh- und Neugeborenen gleicher-maßen befähigt zu phagozytieren. Eine weitere wichtigeZellgruppe des angeborenen Immunsystems sind die na-türlichen Killer-(NK)-Zellen.

Nach Eindringen in den Organismus erkennen die Zel-len des angeborenen Immunsystems mithilfe von PRRs(Pattern-Recognition Receptors) Pathogene. Ihre Erken-nung erfolgt durch Bindung von charakteristischen Struk-turen (PAMP, pathogen-assoziierte molekulare Muster).Die PAMPs sind spezifische Muster, die für das Pathogenüberlebenswichtig sind, sodass sie nicht verändert wer-den können. Sobald PRRs über pathogene Strukturen(PAMPs) aktiviert werden, erkennt das Immunsystem,dass es sich hier um „fremd“ handelt. Nach Bindung wer-den die PRRs aktiviert, was den Zellen ermöglicht, Ab-wehrreaktionen auszuführen.

Die angeborene Immunantwort spielt bei Sepsis einegroße Rolle. Sepsis fasst alle Infektionszustände zusam-men, bei denen von einem Herd aus Pathogene oder ihretoxischen Produkte in den Blutkreislauf abgegeben wer-den und Krankheitssymptome auslösen. Die Sepsis tritterst nach einer Primärinfektion, meist eine lokale Infekti-on, auf. Ein Beispiel ist eine Wundinfektion von der eineStaphylokokkensepsis ausgeht. Viren können keine Sepsisauslösen.

2.2.1 Toll-like ReceptorsDie TLR-Familie gehört zu den PPRs (s. o.). Sie tragen ent-scheidend zur Pathogenerkennung bei, die für Kinder re-levant sind, wie Streptokokken, Listeria monocytogenesund Respiratory Syncytial Virus (RSV). Beim Menschengibt es 10 verschiedene TLRs, die in Membranen ver-ankert sind. Die Zellen des angeborenen Immunsystems,wie Makrophagen, dendritische Zellen (DZ), Mastzellen,Granulozyten exprimieren TLRs. Die TLRs binden ver-schiedene Bestandteile (PAMPs) von Bakterien, Pilzen, Vi-ren und Parasiten, die ausschließlich auf ihnen vorkom-men. TLRs werden sowohl auf der Zelloberfläche als auchintrazellulär exprimiert. Die verschiedenen TLRs könnenunterschiedliche Strukturen der Pathogene erkennen undbinden, sogar direkt an intakten Membranen der Patho-gene. PAMPs sind Strukturen wie nichtmethylierte DNA,Endotoxine u. a. LPS (Lipopolysaccharid) und Flagelline.Die Bindung von PAMPs an die TLRs löst in der Zelle eineSignalkaskade aus, die die Zelle funktionell in die Lageversetzt Pathogene abzuwehren. Die Signalweiterleitungin der Zelle benötigt je nach TLR entweder das Signal-transduktionsmolekül MyD88 oder TRIF. Letztendlichwerden Transkriptionsfaktoren wie Nuclear Factor(NF)-κB in den Zellkern transloziert und die Transkriptionvon proinflammatorischen Zytokinen initiiert, je nachZelle TNFα, IFNγ, IL-1 und/oder IL-12. Insbesondere dieZytokinproduktion ist altersabhängig. Bis zum 2. Lebens-jahr erreicht sie Erwachsenenwerte. IL-12 ist das spätesteZytokin, das sich angleicht. Es wird angenommen, dasssich diese Veränderungen der TLR-Antwort bis zum 1. Le-bensjahr auf Impfungen auswirken. So ergibt eine BCG-Impfung bei Geburt eine Th17-Antwort; wenn sie für ei-nige Monate verzögert wurde, eher eine Th1-Antwort[14]; s. a. Kap. 2.2). TLR2 erkennt Bestandteile von gram-positiven Bakterien, TLR4 von gramnegativen. Die TLRs 3,7, 8 und 9 erkennen intrazellulär pathogene DNA. Im Fol-genden sind die wichtigsten TLRs und ihre Liganden zurAktivierung beschrieben.● TLR2 erkennt Lipoarabinomannan und Lipoproteinevon Bakterien (Bsp. Mykobakterien). Es erkennt zudem,wenn es zur Bindung Heterodimere mit TLR1 oder TLR6formt, Peptidoglykane, die charakteristisch für gram-positive Bakterien sind, und Zymosan, das von Hefepil-zen (Candida ssp.) exprimiert wird.

● TLR3 erkennt intrazellulär doppelsträngige RNA, ein ty-pisches Muster von Viren und poly I:C (Polyinosinic-Po-lycytidyl-Säure).

● TLR4 bindet das Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS),wenn es MD2 (Myeloid Differentiation Factor) gebun-den hat. Hierbei bilden 2 TLR4-MD2-LPS aneinanderund formen ein Homodimer. LPS wird von gramnegati-ven Bakterien gebildet und ist maßgeblich an dem sep-tischen Schock beteiligt.

● TLR5 erkennt bakterielles Flagellin, ein charakteristi-sches Muster von geißeltragenden Bakterien in der La-


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