Differentialdiagnose Fatigue:

Was muss ich bei der Diagnostik

berücksichtigen?

Carmen Scheibenbogen

Institut für Medizinische Immunologie,

CVK, Charité, Berlin

Immundefekt Ambulanz

für Erwachsene

Charité Fatigue Centrum

EUROMENEEUropean ME/CFS

NEtwork

Immundefekt Ambulanz

für Erwachsene

• seit 1985 Diagnostik-Ambulanz

• 2010 „§116“ KV-Zulassung

• 3 Ärzte (FÄ Häm&Onk, Infektiologie&Pulmologie)

2018

ca. 400 PID Patienten in Betreuung

ca. 1000 Patienten Erstvorstellung ca. 800 Pat. Leitsymptom Infekte

Ca 200 Patienten Leitsymptom Fatigue

Immundefekt Ambulanz Charité

Fatigue bei Immundefekten - CVID

10.000 Patienten

• 25% klagten über chronische Fatigue

• nur bei der Hälfte lag eine vermutlich ursächliche Erkrankung vor

Fatigue - ein häufiges Problem …..

Fatigue in the general population,

vant Leven M et al. 2010

Tumor-FatigueDepression/

Angststörung/

Burn-out

Organ-

Erkrankungen

MedikamenteEndokrine

Ursachen

Chron. Fatigue

Syndrom

Mangel

Vitamine/

Spurenelemente

Autoimmun-

Erkrankungen

Chron. Infektionen

… mit vielen Ursachen …

Immundefekte

Tumor-FatigueDepression/

Angststörung/

Burn-out

Organ-

Erkrankungen

MedikamenteEndokrine

Ursachen

Chron. Fatigue

Syndrom

Mangel

Vitamine/

Spurenelemente

Autoimmun-

Erkrankungen

Chron. Infektionen

Immundefekte

… und unterschiedlichen Pathomechanismen!

..... Müdigkeit (Schlafmangel)

.... Erschöpfung (nach Anstrengung)

..... Fatigue: im Zusammenhang mit Erkrankung, meist

physischer und psychischer Zustand

..... bei Infektionen wichtige Funktion

„sickness behaviour“

Begriffe

Infektion: Fieber und Fatigue

„sickness behaviour“

Hypothalamus

Fieber

Interleukin-1

Fatigue

Biologisch sinnvoll: Energie für Immunfunktion und Temperaturerhöhung statt für körperliche Aktivität Rückzug von der Herde, damit Ansteckung vermieden wird

Vagus

“Tumorfatigue ist heutzutage in der Onkologie das

wichtigste unbehandelte und unterschätzte Symptom”

Chronische Tumorfatigue – Ursachen?

Tumorerkrankung, -therapie und

Stressreaktion führen zu Dysregulationn:

Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenrinden-Achse

Immunsystem

Flaches

Cortisol

Tagesprofil

Bower JE, Nat Rev Clin Oncol. 2014

Risikofaktoren

• Schlafstörungen

• Depression

• Stress

• Körperliche

Inaktivität

• Immungenetik

Bower, 2005. Psycho-

neuroendocrinology

verminderte

Cortisolrezeptor

aktivität

Chronisch erhöhte

Zytokinproduktion

Chronische Tumor-Fatigue - Diagnostik und Therapie

10

o Kriterien nach Cella

o Differentialdiagnose der Tumor-Fatigue:

Anämie, Eisenmangel/überladung, Hepatitis, Tumorerkrankung

Sport medikamentösmind-

body

Therapie

Diagnostik

12 Monate nach Therapiende ca. 30% aller Patienten

Fatigue bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Fatigue bei Morbus Crohn/Colitis ulcerosa

„Fatigue is a highly prevalent but relatively

ignored problem in IBD patients“

Hindryckx P, 2017

Fatigue bei CED - Risikofaktoren

Hindryckx P, 2017

Auslöser meist akuter Infekt .... oft in anstrengender Lebensphase

Hauptsymptome

• schwere Fatigue

• ausgeprägte neurologische Symptome

• kognitive Störungen

• Reizempfindlichkeit

• Schlafstörungen

• Störung des autonomen Nervensystems

(orthostatische Intoleranz, Reizdarm, Akkomodation, Temperatur)

• Muskel- und Gelenkschmerzen

• Immunsymptome „grippiges Gefühl“• Infektanfälligkeit

Langanhaltende Zunahme der Beschwerden

nach Belastung (PEM)

Prävalenz ca 0,3%, ca. 30% Besserung, 80 - 90% chronisch

Was ist CFS ?

CFS – eine häufige Krankheit

• Hohe Dunkelziffer

• Prävalenz ca 0,3%

• 2/3 Frauen

• Erkrankungsgipfel 15 - 40 Jahre

• chronisch, nur 10 - 30% Besserung

• die meisten Erkrankten nicht mehr arbeitsfähig

• ICD G93.3 (CFS oder Myalgische Enzephalitis)

Auslöser meist akuter Infekt, unterschiedliche Erreger (EBV, CV, u.w.)

oft in einer vulnerablen Phase (Stress, Trauma)

• schwere Fatigue und viel mehr:

• Neurosymptome

• kognitive Störungen „brain fog“

• Reizempfindlichkeit

• autonome Dysfunktion(orthostatische Intoleranz, POTS, Reizdarm, Akkomodation, Temperatur)

• Schmerzen (Muskeln, Gelenke, Kopf, Hals)

• Immunsymptome

•„grippiges Gefühl“

• Infektanfälligkeit

• langanhaltende Zunahme der Beschwerden nach Belastung (PEM)

CFS – SymptomeCFS – Symptome

Anamnese

Kanadische Kriterien

Infektanamnese

Autoimmunanamnese

DD Fatigue

Labor

• CrP nicht erhöht

• Infektionsdiagnostik nach Anamnese

• Immundefektdiagnostik bei Infekten

• Autoantikörper (ANA, TPO, u,w.)

• Ferritin, Vit D, (EBV-PCR)

CFS – Diagnostik

Weitere Diagnostik

Tachykardie/POTS

Chalder Fatigue Scale

SF36

COMPASS

•Tachykardie

•orthostatische Intoleranz

•Sehstörungen

•Lichtempfindlichkeit

•Dyspnoe

•Reizdarm (IBS)

•Reizblase

•Frieren/Schwitzen

•Fatigue

CFS –Symptome:

Dysregulation autonomes Nervensystem

The involvement of human body organs in CFS, Bjorklund G et al 2019

Dysautonomie Diagnostik

• Herzfrequenzratenvariabilität vermindert

• POTS: Lageabhängiger Puls (+30 im Stehen)

• COMPASS- Fragebogen

Erfassung der autonomen Dysfunktion:

Orthostase, Vasomotorik, Pupille,

Sekretomotorik, Gastrointestinal, Blase

Zygmunt A, 2009

Sletten DM, 2012

CFS: Dysregulation autonomes Nervensystem

Vorläufige Ergebnisse

14

16

18

20

22

24

26

28

30

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Han

dgr

iffk

raft

in k

g

Gesunde Kontrollen

Messung 1 Messung 2 (nach 60 min)

Repeat 10x

3s with max power

5s break

2nd assessment after 60 min

CFS: körperliche Fatigue

Endothelial function is diminished in 56% (n=43 CFS pat.)

and correlates with disease severity and immune symptoms

EndoPAT 2000,

Itamar

R H I

Dis

ea

se

Se

ve

rit

y S

co

re

1 .0 1 .5 2 .0 2 .5 3 .0

0

5

1 0

r=

p = 0.0021

-0.6749

R H I

Imm

un

e S

co

re

1 .0 1 .5 2 .0 2 .5 3 .0

0

5

1 00.0295p =

r= -0.4541

Capillary endothelial dysfunction in CFSCFS: endotheliale Dysfunktion

Pathomechanismus von CFS

Komplexes Syndrom mit Dysregulation von Immunsystem,

Autonomen Nervensystem (ANS) und metabolischen Störungen

Sotzny et al Autoimmunity Reviews 2018

2

4

Evidenzen:

• meist durch Infektion ausgelöst, oft EBV

• (Familien)anamnese AIE

• Komorbidität mit Autoimmun-assoziierten

Erkrankungen

• Autoantikörper (u.a. ß2AdR/M3AchR)

• Wirksamkeit immunmodulatorischer

Therapien:

– Rituximab

– IgG

– Endoxan

– Immunadsorption

CFS – eine Autoimmunerkrankung?

Autoimmune-associated

comorbid conditions in ME/CFS

Sotzny F et al ME/CFS Evidence for an autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2018

2

5

Chronic Fatigue Syndrome – Autoantibodies

Sotzny F et al ME/CFS Evidence for an

autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2018

Erhöhte Auto-Antikörper gegen

Neurotransmitter-Rezeptoren bei 30% CFS-Patienten

Acetylcholin Rezeptor-Antikörper (M1-5)Adrenerge Rezeptor-

Antikörper (ß1+2)

Brain, Behaviour, Immunity, 2016

Auto-Antikörper gegen ß adrenerge Rezeptoren

Potential mechanism of vascular dysregulation in CFS

Vasoconstriction

Signatures of IgG autoantibodies targeting

G protein-coupled receptors in healthy and

diseases. Nat. Communications, 2018

Cabral-Marques O, ... Riemekasten G.

Netzwerk regulatorischer Antikörper

• Dysregulation bei vielen Erkrankungen

• CFS: Hinweise für gestörte Funktion

der ß2 Rezeptor Antikörper

• Rituximab

Wirksamkeit in 2 Studien, RCT negativ

• Hochdosis IgG

Wirksamkeit in 2 von 4 Studien

aktuelle Studie Charité: Besserung bei 6 von 12 Patienten

• Immunadsorption

Wirksamkeit in erster Pilotstudie

CFS-Therapiestudien zur Immunmodulation

„Pacing“ =

Belastungsgrenzen

nicht überschreiten,

Vermeiden von PEM

(post-exertionelle

Malaise)

Aktivitätstagebuch Stresskontrolle

„Coping“CBT, mind-body,

Ggfs. AD

Immunkontrolle

• Antibiotika

• Valaciclovir

• Antihistaminika

• Leukotrien-

/COX-

Hemmung

• Azithromycin

Symptomatisch

• Schlaf

• Schmerzen

• Reizdarm

• Fatigue, Konzentration u.a.

Supplemente• Vitamin D, Eisen

• B12, Folsäure

• Magnesium

• Vitamin B1, B6, Carnitin, Ribose

Coenzym Q10, Liponsäure

• Arginin

• Omega3, Linolensäure

Kontrolle

Energie-

managment Symptome Supplemente

CFS-Therapie

CFS – pathomechanism?CFS – Metabolische Dysregulation

TCA cycle

glycolysis

Amino acids

lactate

PDH

Serum

OxPhosph

Vitamin B1, Liponsäure

B6, Coenzym Q10

Carnitiin

* p<0.0167 ** p<0.003

(Bonferroni)

Rolle von MTHFR bei Fatigue

MTHFR –Variante C677T

CT – 65% Aktivität

TT – 30% Aktivität

Methylenetetrahydrofolate reductase%

C r F H C C F S

0

5 0

1 0 0

Prospective Biomarkers from Plasma Metabolomics of Myalgic

Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Implicate Redox Imbalance in

Disease Symptomatology. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR.

Metabolites. 2018 Dec

Insights into myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome phenotypes

through comprehensive metabolomics. Nagy-Szakal D, ... Lipkin WI.Sci Rep. 2018

CFS – Metabolische Dysregulation der Lipide

CFS-Zusammenfassung

CFS – Therapie: Energiemanagment

*Bested A: An evidence-based approach to diagnosis and treatment of CFS, 2016

Pacing

Oka T et al. Development of a recumbent isometric yoga program for patients

with severe chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A pilot study to

assess feasibility and efficacy. 2017

CFS-Therapie: Entspannung - Liegend Yoga

Oka T et al. Development of a recumbent isometric yoga program for patients

with severe chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A pilot study to

assess feasibility and efficacy. 2017

Vor und nach 25 Min Vor und nach 3 Monaten

Stimmung Fatigue

n = 2x6 Patienten

CFS-Therapie: Entspannung - Liegend Yoga

• Information über Erkrankung

• Anerkennung

• Hilfe bei Bewältigungsstrategien

Hauptbeschwerden aus Sicht der Patienten

– extreme Fatigue

– Schmerzen

– kognitive Beeinträchtigung

CFS-Zusammenfassung

CFS – Therapie

Aus Sicht der Patienten

CFS „Infektgetriggerte immunologische Erkrankung“

• schwere Fatigue

• Schmerzen (Muskeln, Kopf, Hals)

• Neurosymptome

• Immunsymptome „grippiges Gefühl“

• Langanhaltende Zunahme der Beschwerden

nach Belastung (PEM)

• Therapiesäulen:

oEnergiemanagment

oKontrolle von Stress, Infekten und Allergien

oSymptombehandlung

oTherapiestudien mit Immunmodulation

Zusammenfassung

Team Förderung

Charité Fatigue Centrum Med. Immunologie, CharitéSandra Bauer

Madlen Löbel

Helma Freitag

Franziska Sotzny

Jelka Hartwig

Sebastian Kämpf

Claudia Zelck

Sophie Steiner

Sophia Monert

Marvin Szklarski

Maren Witt

Caroline Frädrich

Sebastian Lorenz

Antonia Berz

Patricia Grabowski

Leif Hanitsch

Kirsten Wittke

Yüksel Vural

Michaela Antelmann

Hans-Dieter Volk

https://cfc.charite.de