DNA - Computing
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DNA - ComputingDNA - Computing
Seminar 2001
Institut Wissenschaftliches Rechnen
TU Braunschweig
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ÜberblickÜberblick
Historische EntwicklungBiologische GrundlagenHamilton Path Problem (HPP)Kombinatorische DNA – Lösung des HPPModelle von DNA-ComputingNanostrukturen der DNA Ausblick
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EinführungEinführung
1993 Adleman lernt die Grundlagen der Molekularbiologie
1994 Adleman löst das HPP mit Hilfe von DNA 1994 Publizierung seiner Ergebnisse 1995 Formalisierung des ersten Modells durch
Lipton Heute Breite Forschung mit weltweiten
Konferenzen
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Biologische GrundlagenBiologische Grundlagen
• DNA als Informationsspeicher des DNA-Computers
• Operationen eines DNA-Computer
• Informationen kodieren• schreiben• lesen• manipulieren
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D N AD N A• 1944 von Avery entdeckt• Gundbaustein der Natur• besteht aus einzelnen Nukleotiden (Oligonukleotide)
• Zucker (desoxyribose)• Phosphatgruppe• Base
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Detaillierter Aufbau eines Detaillierter Aufbau eines NukleotidsNukleotids
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D N AD N AModell der DNA• -Doppelhelix• strickleiterartiger Doppelstrang aus gleichlangen Polynukliotidketten
5‘ 3‘
5‘3‘
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DNA als InformationsträgerDNA als Informationsträger
• herkömmliche Computer haben Alphabet X = {0, 1} • DNA besitzt Alphabet X‘ = {A, T, G, C}
Die DNA eines Menschen umfasst 6 Milliarden Basenpaarewas einer Information von ca. 500 Büchern mit 1500 Seiten entspricht.
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Amplifying (Replikation)Amplifying (Replikation)
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Annealing / MeltingAnnealing / Melting
Melting(erhitzen)
Annealing(abkühlen)
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SynthesizingSynthesizing
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CuttingCutting
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SeparatingSeparating
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ExtractingExtracting
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SubstitutingSubstituting
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Detecting / ReadingDetecting / Reading• Verwendung von PCR / Gelelektophorese• Einsatz von Blockmitteln bei der PCR• daraus resultieren kleinere Einzelstränge, die mit dem Hauptstrang zusammenhängen• durch veränderte Gelelektrophorese werden Positionen bestimmt
Neuere Methoden verwenden Leuchtstofffärbungen statt der PCR, die bei der Gelelektrophorese erkannt werden.
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...weitere Operationen...weitere Operationen
• Mixing (Crossover)• Ligating (Konkatenation)• Marking / Unmarking• Destroying (Exonuclease Enzyme)
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„„Ein DNA-Programm“Ein DNA-Programm“
• Gefäß mit in DNA kodierter Eingabe• ...Synthesizing...• ...Marking...• ...Ligating...• ...Reading...• ...• Ausgabe durch Detection als true / false oder wieder durch DNA kodiert
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Hamilton Path ProblemHamilton Path Problem
Gegeben: Ein gerichteter Graph, ein Start- und ein Endknoten
Gesucht: Ein Pfad vom Start- bis zum Endknoten, wobei jeder Knoten genau einmal besucht werden muß.
42
71
36
5
Richtiger Weg:1326547
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Lösen des HPP Lösen des HPP
1. Erzeuge eine Menge von zufällig bestimmten Pfaden durch den Graphen
2. Für alle Pfade in dieser Menge:a. Beginnt der Pfad mit dem Startknoten und endet mit
dem Endknoten ?b. Enthält der Pfad genau |V| Knoten ?c. Sind alle Knoten im Pfad vorhanden?
3. Alle Pfade in der verbleibenden Menge sind Lösungswege, ist die Menge leer gibt es keine Lösung.
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Umsetzung des Algorithmus Umsetzung des Algorithmus mit DNA - Sequenzenmit DNA - Sequenzen
Kodierung der Knoten und Kanten als DNA-Sequenzen durch Synthetisierung
Länge der Sequenzen jeweils 20 BasenJeder Knoten und jede Kante eindeutig
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Knoten und KantenKnoten und Kanten
TCAGGTCGAG TCAGGTCGAG GCCTACGTAG GCCTACGTAG
Knoten A Knoten B
AGTCCAGCTC CGGATGCATC
Kante A B
Komplement
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Erzeugung aller PfadeErzeugung aller Pfade
TGAATCGACTTCCGATAGCT
TGAACTGGGATCTAGCTAGC
1014 Moleküle
0,9 % NaCL0,9 % NaCL
100 Mikroliter Kochsalzlösung
= TT-100
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Erzeugung aller Pfade IIErzeugung aller Pfade II
• Hybridisierung von Knoten und Kanten• Ligation, zur Verstärkung des Rückrats der DNA
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Ausfilterung der Pfade ohne Ausfilterung der Pfade ohne richtigen Start- und Endknotenrichtigen Start- und Endknoten
• Melting Trennung der Doppelhelix• Hinzugabe von Sequenzen der Start- und Endknoten als Primer• DNA-Polymerase vermehrt die DNA-Sequenzen unterschiedlich:
• Mit Start- und Endknoten exponentiell• Mit Start- oder Endknoten verdoppelt• Mit keiner Entsprechung gar nicht
• Nach mehren Zyklen des Erwärmens, Abkühlens und Vermehrens wird eine Probe entnommen, die jetzt fast nur noch Pfade einen richtigen Start- und Zielknoten enthält.
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Kontrolle der LängeKontrolle der Länge
• Ein richtiger Pfad muß genau 140 bp (=Basenpaare) lang sein 7 Knoten a‘ 20 Basenpaaren• DNA-Sequenzen laufen elektrophoretisch über ein Agarose-Gel
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Überprüfung der Existenz Überprüfung der Existenz jeden Knotensjeden Knotens
•Wiederholung für alle Knoten mit entsprechenden Sonden •Melting, damit DNA-Einzelstränge vorliegen• Einbringung von Eisensonden mit Komplementstrang eines Knoten• Durch Anbringung eines Magneten bleiben alle Moleküle haften, die diesen Knoten enthalten• Abgießen der Lösung und neue Lösung ansetzen• Melting trennt Stränge von Sonden• Abgießen der Lösung in ein neues Reagenzglas
Falls noch DNA vorhanden ist, muß das die Lösung des Problems Falls noch DNA vorhanden ist, muß das die Lösung des Problems sein.sein.
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Eisensonden mit DNA-Eisensonden mit DNA-SequenzenSequenzen
Sonden-DNA
Eisenkugel
Enthaltener Knoten
Nicht passende DNA
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RückblickRückblick
Alle Pfade
Alle Pfade mit vS und vE
Alle Pfade mit der Länge |V|
Knoten 1 enthalten
Knoten 2 enthalten
Knoten n enthalten =Lösungsmenge
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Fehler beim DNA-ComputingFehler beim DNA-Computing
Pfad wird nicht erzeugtOperationen arbeiten nicht fehlerfrei
Falsche Lösungen bleiben erhaltenFehlerursache Größe, Menge und Masse der DNA
Nur statistisch wahrscheinliche Lösung !
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Beschränktes ModellBeschränktes Modell
DNA-Menge nimmt in der Berechnungsphase nicht mehr zu
DNA-Menge ist in der Initialisierungsphasebeschränkt
Anwendung von PCR wird ausgeschlossen
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Beschränktes ModellBeschränktes ModellBitvektoren kodierende Sequenzen werden erzeugt.
....A0
A1 A2 An-1
An
X0=1
X0=0
X1=1
X1=0
Xn-1=1
Xn-1=0
Vorteil: Wiederverwendung der Bitstrings für andere Probleme
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Beschränktes ModellBeschränktes ModellOperationenOperationen
ExtractionSequenzen werden getrennt, abhängig obSubsequenz vorhanden
MergeVereinigung zweier Mengen von DNA
DetectionTest, ob DNA überhaupt noch vorhanden
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Unbeschränktes ModellUnbeschränktes Modell
Erweiterung des beschränkten Modellesdurch Adleman
Menge der DNA darf zunehmenErweiterte Operation:
Amplify (PCR)
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Generator-ModellGenerator-Modell
Initialisierungsmenge effizienter nutzenSuchraum einschränken
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Generator-ModellGenerator-ModellOperationenOperationen
• Split Zufällige Aufteilung der DNA-Menge in zwei Mengen• Append Verlängerung der Sequenzen um Sequenzteile• Merge Vereinigung von zwei DNA-Mengen
Iteratives Anwenden von Split - Append - Merge erzeugt zufällige Bitvektoren. Wenn Split - Merge an bestimmten Positionen wegge-lassen wird, haben alle Sequenzen an der Stelle die gleiche Bitbelegung.Der Suchraum hat eine Dimension weniger.
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Surface-ModellSurface-Modell
DNA-Sequenzen fixiert auf einer OberflächeBessere KontrolleEinengung des Suchraums
Modell wird verwendet, um Erkenntnisse überOperationen und deren Fehler zu gewinnen
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Nanostrukturen von DNANanostrukturen von DNA
DNA-Cube
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Nanostrukturen von DNANanostrukturen von DNA
• Watson-Crick komplementär bildet Doppelhelix
• eine Zelle bildet verschiedene geometrische Gebilde
• Verhalten der Kreuzung ist vorhersagbar
• Oligonukleotide bis hin zu Superstrukturen können zur Realisierung verschiedener Rechenmodelle benutzt werden
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Nanostrukturen von DNANanostrukturen von DNA
• „self-assembly“ DNA
• kleine Anzahl von Oligonukleotiden bildet self-assembled DNA-Stränge
• self-assembly entspricht gewissen Regeln
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„„self-assembly“ - Einsatzself-assembly“ - Einsatz
Durch die Definition verschiedene Operationen auf den verschiedenen Strukturen kann folgender Einsatz erreicht werden• linear doppelte DNA-Sequenz entspricht regulärer Sprache• self-assembled verzweigte DNA kann kontextfreie Sprachen erzeugen• doppelte Crossover-Moleküle sind geeignet für universelle Berechnungen
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„„small Bricks“small Bricks“
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T A ET A E
Triple Doppelhelix mit anti-parallelen Überkreuzungen und einer geraden Anzahl von Halbdrehungen
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T A OT A O
Geeignet für Xor - Funktion / Integer - Addition
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D A ED A E
Geeignet für Integer - Addition / Lösen des HPP
X
Y
Z
W
Im folgenden Gebrauch schematisch dargestellt als:
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Ein-/Ausgabe mit Ein-/Ausgabe mit NanostrukturenNanostrukturen
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„„Adleman Graph“Adleman Graph“
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42
3
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Ablauf des AlgorithmusAblauf des Algorithmus
• Erzeugen aller Pfade von Knotenpunkt 1 zu Knotenpunkt N.
• Sortieren der Knoten in jedem Pfad in ansteigender Ordnung.
•Kontrolle für jeden Pfad, dass das Resultat genau “1,2, 3,...N” ist.
• Ausgabe jedes Weges, der den Test erfüllt, wenn es einen gibt.
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Erzeugen aller PfadeErzeugen aller Pfade
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SortierenSortieren
Sortieren der einzelnen „Reihen“ durch „Odd-Even-Transposition Sort“
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Komplettieren der StrukturKomplettieren der Struktur
• Einfügen spezieller End - Einheiten• „DONE“ kann die Struktur in den Finalzustand überführen
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BeispielergebnisseBeispielergebnisse
Gültiger Hamilton-Pfad (1,4,5,2,3,6,7)
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BeispielergebnisseBeispielergebnisse
Ungültiger Pfad (1,2,3,4,5,2,3,6,7)
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Vergleich der AlgorithmenVergleich der Algorithmen
Adleman:• N (Nodes) + E (Edges) Oligonukleotide• N Laborschritte (durch Separating)
„self-assembled“:• E² / N + N² + N DAE Einheiten• konstante Anzahl von Laborschritten (Synthesizing, Annealing, Sequenzing)
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Ausblick und BewertungAusblick und BewertungVorteileVorteile
Hohe Parallelität der Berechnung– Maximum 270 DNA-Stränge in einem
Reagenzglas
Hohe Energieeffizienz – 1 Joule schafft 2*1019 Operationen
Geringer Platzbedarf– 1 Bit braucht 1nm³
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Ausblick und BewertungAusblick und BewertungNachteileNachteile
Viele Operationen sind zeitaufwendig– insbesondere Ein- und Ausgabe
NP-Probleme bleiben immer noch NP-Probleme
Operationen können fehlerhaft seinStatistisches VerfahrenKostenaufwendig
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Ausblick und BewertungAusblick und Bewertung
Interessant für Forschung und Technik (Medizin).Evolutionäre Algorithmen...
DNA-Computer werden in den nächsten 40 Jahrenvon-Neumann-Rechner für den Home-User nicht ablösen.
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The EndThe End
Viel Spaß auf dem Sportfest....Viel Spaß auf dem Sportfest....
...PROST....PROST.