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Narkotika

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Dr. Marie-Lise Jobin

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Narkose

Nozizeption

Motorreflex SchmerzVegetatives

Reflex

Muskel-relaxierung

Analgesia

Vegetative Stabilisierung

Schmerzstimulus

Bewusstlosig-keit

Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose

- Stufe 1 : Analgesia- Bewusstsein aber schlaftrunken- Antwort zur Schmerzstimuli reduziert

- Stufe 2 : Exzitation - Bewusstlosigkeit- Reflex Antwort zur Schmerzstimuli- Kein Antwort zur nicht-schmerzhaft Stimuli

- Stufe 3 : Toleranz > Chirurgisch Anästhesie- Bewegung hört auf- Atmen wird regelmäßig

- Stufe 4 : Asphyxie

Narkose Stadien


Entwicklung

• 1842 – Versuche mit Ether (Crawford Long)

• 1844 – Versuche mit Lachgas (N2O) (Horace Wells)

• 1847 – Versuche mit Chloroform (James Simpson)


Zwei Gruppen:

- Inhalationsnarkotika

- Zufuhr : Lunge

- Elimination : Lunge

- Injektionsnarkotika

- Zufuhr : Intravenös

- Elimination: Metabolisierung und/oder renale

Ausscheidung

Narkotika


Kontrollierte Anwendung von Inhalationsnarkotika

Ideale Inhalationsanästhetika:

- nicht brennbar / nicht explosiv

- über einfache Verdampfersystem

applizierbar

- chemisch stabil

- nicht umweltschädisch

- nicht toxisch

- kostengünstig


Inhalationsnarkotika

Applikation

Heute : intravenös mit einer Kombination aus Hypnotika und Opioide.

Die IN zur Anästhesieaufrechterhaltung werden nach erfolgter Intubation über das inspiratorische

Gasgemisch zugeführt

Aufnahme durch die Lunge

Einleitungsphase : Geschwindigkeit hängt von:

- der Aufnahme der Inhalationsanästhetika in die Lunge und der Anstieg des Partialdrucks in den

Alveolen vom Partialdruck im Inspirationsgemisch, von der Zufuhr über die Konvektion, d.h. die Höhe

der alveolären Ventilation (entsprechend dem Tidalvolumen minus dem Totraumvolumen) ab ;

- Löslichkeit im Blut ab.


Transport im Blut

Inhalationsanästhetika werden physikalisch

im Plasma und in den Membranlipiden der

Blutzellen gelöst




Aufnahme ins Gewebe

Mit dem Blut wird das Anästhetikum im Körper verteilt. Der maßgebende Faktor

für die Geschwindigkeit und Menge, mit der Anästhetika in die verschiedenen

Gewebe aufgenommen werden, ist deren Durchblutungsrate.

Gehirn und Rückenmark :

Durchblutung : 55 mL/100 g pro Minute > am besten perfundierten Organen

erhalten pro Gramm Gewebe in der Zeiteinheit 10- bis 20-mal mehr Blut als die

Muskulatur, die den größten Teil der Körpermasse ausmacht.

Fettgewebes : Durchblutung beträgt nur 1 mL/100 g pro Minute


InhalationsnarkotikaPulmonale / Nichtpulmonale Elimination

• Nach Beendigung der Zufuhr werden die

Inhalationsanästhetika – größtenteils

unverändert – über die Lunge abgeatmet

• Begriff der „kontextsensitiven Halbwertszeit“ :

die Zeit, in der die Konzentration des

Anästhetikums nach Stoppen der Applikation

um 50% abgesunken ist in Relation zur

Infusionsdauer


Inhalationsnarkotika- PharmakokinetikWirkung auf das ZNS

Funktion des ZNS reversibel verändert

GABAA Receptor Subtypes: Novel Targets for Novel Medicines, N. R. Mirza, J. Atack, and K. Wafford, 2012, Advances in Pharmacological Sciences



Isofluran Desfluran

Sevofluran

Distickstoffmonoxid

Xenon Xe

Gase(Siedepunkt < Raumtemperatur)

Halothan

Halogenierten Inhalationsnarkotika (flüssige, verdampfbare)(Siedepunkt > Raumtemperatur)

Enfluran


Inhalationsnarkotika - PharmakodynamikMAC-Wert

MAC-Wert : minimale alveoläre Konzentration (MAC) eines Anästhetikums :

Konzentration im Verteilungsgleichgewicht (konstante Zufuhr für mindestens 15

Minuten), bei der 50% der Patienten keine Abwehrreaktion mehr auf einen definierten

Schmerzreiz zeigen


InhalationsnarkotikaPharmakokinetik

Blut/Gas-VerteilungskoeffizientNiedrig => schlecht löslich => schnelles An- und Abfluten => gut steuerbar

1903 : Meyer—Overton korrelation


InhalationsnarkotikaHalogenierte Kohlenwasserstoffe

Pharmakokinetik (PK) Pharmakodynamik (PD) Klinische Anwendung (KA)

Kontraindikationen(KI)

Halothan(Fluothane®)

Keine Anwendung in Deutschland mehr : Binding an Zellmembran und Erkennung an Antigen (Inzidenz Halothanhepatitis 1:35000)



PK PD KA KI

Enfluran(Ethrane®)

> Gute hypnotische und muskelrelaxierende Wirkung> Geringe Analgetische Wirkung > Vertrieb (DE) im Jahr 2003 eingestellt



Isofluran (Forene®)

PK geringeren Blut/Gas-Verteilungs-koeffizienten Steuerbarkeit besser als EnfluranChemisch sehr stabil > Geringe Metabolisierungsrate (<0.2%)

PD Herz-Kreislauf-System (HKS) : gering negativ inotropLunge: dosisabhängig atemdepressiv, bronchodilatierendZNS:Konzentrationen über 0.5 MAC > direkte Dilatation cerebraler Gefäße (CAVE Hirndruck)Leber:Geringe LebertoxizitätNiere:pathologische Fluoridspiegel nur nach sehr langer Applikation gemessen, ohne die Nierenfunktion zu beeinträchtigen

KA Nach Halothan: das potenteste Inhalationsanästhetikum (MAC 1.2 %)Geringe analgetische Wirkung > Kombination mit Lachgas oder Opioiden/Nichtopioiden

KI Absolut: Maligne Hyperthermie, Einnahme von MAO-Hemmern, erhöhter HirndruckRelativ: Kinder unter 2Jahre Schwangerschaft, Stillzeit, Schwere Leber- Nierenschäden



Desfluran (Suprane®)

PK • Niedriger Blut/Gas koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• Metabolisierung minimal 0.002 %

PD HKS: • Reduktion des Peripheren Widerstandes >

Hypotonie in hoher Konzentration• Kaum negative inotrope• Keine Sensibilisierung des Myokards

gegenüber Katecholaminen• Tachykardie durch SympathikusaktivierungLunge:• Dosisabhängig atemdepressiv• Bei Asthma vermeiden wegen stechendem

Geruch > Gefahr Bronchospasmus

ZNS:• Konzentrationen über 0.5 MAC > stärkste

Dilatation zerebraler Gefäße (CAVE Hirndruck)Leber:• Geringe Lebertoxizität• Geringe Reduktionder LeberdurchblutungNiere:• Konzentrationsabhängige Reduktion des

renalen Plasmaflusses

KA • Nur mit Niedrigflussnarkosen wegen geringer Potenz• Gute Steuerbarkeit• Starke Altersabhängigkeit

KI • Absolut: Maligne Hyperthermie, akute hepatische Porphyrie• Relativ: Koronarsklerose, Asthma, SS, Stillzeit



Sevofluran (Sevorane®)

PK • niedriger Blut/Gas koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• lipophiler als Desfluran• Metabolisierung 3-5 %

PD HKS: • geringe Vasodilatation• keine Sensibilisierung des Myokards gegenüber

Katecholaminen• geringe Erhöhung der herzfrequenz• kardioprotektive EffektLunge:• dosisabhängig atemdepressiv• Gering Bronchospasmusgefahr

ZNS:• Geringe zerebrale Vasodilatation > Einsatz in

NeurochirurgieLeber:• Kine Bildung von Trifluoroessigsäure• Geringefügige Abnahme der Leber

DurchblutungNiere:• Weder Fluorid noch Compound A noch

Abnahme des renalen Plasmaflusses schädigendie Niere

KA • Angenehmer Geruch > Inhalationseinleitung bei Kindern• Abnahme MAC mit dem Alter

KI • Absolut: Maligne Hyperthermie, akute hepatische Porphyrie• Relativ: eingeschränkte Nierenfunktion, SS, Stillzeit, Hirndruck


Distickstoffmonoxid (N2O)

WM

• Blockade von NMDA-Rezeptoren• Aktivierung von zwei K+-Kanälen• Blockade von Serotonin (5-HT3) und Kainat-Rezeptoren• Aktivierung von noradrenergen Nervenbahnen (a2B-Rezeptoren)

PK • niedriger Blut/Gas koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• Metabolisierung 0,004 %

PD

HKS: • Sympathikoton• Negativ inotrope > nicht in Kardioanästhesie• Aggravation pulmonale HypertonieLunge:• Erhöhung der Atemfrequenz• Gefahr der Diffusionshypoxie

ZNS:• Erhöhung des intrakraniellen DrucksLeber/Niere:• Keine Probleme oder Interaktionen

KA• Gute Analgesie, schwach narkotisch• Reduktion der MAC-Werte von halogenierten Inhalationsnarkotika• Konzentration- und Zweitgaseffekt

KI• Absolut: VitB12-Mangel, Pneumenzephalon, Pneumothorax, Luftembolie• Relativ: erhöhter Hirndruck, SS, Mangelernährung

Anorganische Inhalationsnarkotika


Xenon

WM • Blockade von NMDA, AMPA und Kainatrezeptoren > Analgetische Wirkung

PK • niedriger Blut/Gas Koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• Metabolisierung 0,004 %

PD

Gering narkotische PotenzGefahr der Diffusionshypoxie durch schnelle Anflutung

HKS: • Keine NW (gelegentlich Bradykardie)

Anorganische Inhalationsnarkotika


Zusammenfassung Inhalationsnarkotika

• MAC-Konzept• Volatile Anästhetika > Potenzierung inhibitorisher System (GABA-, Glycin-, K2P-Kanäle)• Xenon, Lachgas > Inhibition exzitatorischer Systeme (NMDA-Rezeptor)• UAWs :

• Inhalationsanästhetika• Nephrotoxizität• HKS• Hepatotoxizität• Maligne Hyperthermie

• Lachgas/Stickoxydul• Diffusionshypoxie• Expansion luftgefüllter Hohlräume• Hemmung der Methioninbiosynthese• Zerstörung der Ozonschicht

• Pulmonale und nicht-pulmonale Elimination• Umverteilungsphänomene• Partialdruck im Gewebe• Begriff der “kontextsensitiven Halbwertszeit”• Metabolismus für

• Wirkungsdauer unbedeutend• Nebenwirkungen relevant


Intravenöse Narkotika

> Wirken schneller : sind daher zur Narkoseeinleitung meist besser geeignet als

Inhalationsanästhetika

> Angenehmer für den Patienten als die Inhalationseinleitung

> Steuerbarkeit der Wirkung der Injektionsanästhetika während der Narkose ist

allerdings ungünstiger als die der Inhalationsanästhetika (Ausnahme: Propofol).

Daher ist nur Propofol und mit Einschränkungen auch Methohexital und Ketamin für

die kontinuierliche Gabe während einer Narkose geeignet.

Indikationen:

Induktion der Narkose

i.v. Anästhesie

Sedierung (auch Langzeit / künstliches Koma)

Notfall-Anästhetikum


Intravenöse Narkotika Wirkungen auf Rezeptoren :

Barbiturate, Etomidat, Propofol > GABAA, Glycin

Benzodiazepine> GABAA

Thiopental

Ketamin> NMDA

Dexmedetomidin> a2-Rezeptoren

EtomidatPropofol


Wirksdauer

Umverteilungsphänomene

Beispiel : Thiopenthal

Verteilung von Thiopental in verschiedenen Geweben in Abhängigkeit

von der Zeit nach einer einmaligen i.v. Injektion


Intravenöse NarkotikaBarbitursäurederivaten : Thiopental (Trapanal ®) u. Methohexital (Brevimytal®)

WM • Verlängern in niedrigen Dosierungen die Bindung der GABA am GABAA-Rezeptor• In Höheren Konzentrationen zusätzlich den Chloridkanal direkt aktivieren >Hyperpolarisierung der

Zellmembran mit verminderter Erregbarkeit der entsprechenden Zelle.

PK • Gut fettlöslich > diffundieren schnell in das Gehirn

PD HKS: • Dilatation der venösen Gefässe• Negativ inotrope Wirkung > BlutdruckabfallLunge:• Atemdepression, Apnoe• Opioide wirken synergistisch zur

atemdepressiven Wirkung der Barbiturate

ZNS:• Suppression des cerebralen Metabolismus u.

Hirndurchblutung > intrakranielle Blutvolumenreduziert

• Niedrige Konzentrationen von Methohexital> cerebrale Epilepsieherde stimuliert

Leber:• Längere Anwendung > Induktion von

LeberenzymenNiere:• Niedrigen Konzentrationen > reduziert

Nierenfunktion• Hohen Konzentrationen > Polyurie

KA • Narkoseeinleitung

KI • Absolut: UEberempfindlichkeit gegen Barbiturate, Vergiftung mit Alkohol, Schlafmittel, Schmerzmittel, Psychopharmaka, akute hepatische Porphyrie

• Relativ: obstruktive Atemwegserkrankungen, SS, Stillzeit



Etomidat (Hypnomidat® in Propylenglykol, Etomidat-Lipuro® in Sojabohnenöl u. mittelkettigen Triglyceriden)

WM • Wirkt hauptsächlich über b2/b3-Untereinheiten GABAA-Rezeptors

PK • Abbau : Leber durch Esterhydrolyse (geringe Teil durch N-Dealkylierung)• Metaboliten: 85% Niere/13% Galle

PD Lunge:• Geringe AtemdepressionZNS:• Reduktion des cerebralen Metabolismus,

cerebralen Blutfluss, cerebralen Blutvolumenu. intrakraniellen Druck

Leber:• Induziert d-Aminolävulinsäure-Synthetase >

nicht sicher einzustufen bei Patienten mit bekannter Porphyrie

KA • Iv Gabe 0.3mg/kg KG > hypnotische Wirkung innerhalb von 30 sek für ~ 3-5mn• Aufgrund der Suppression der Cortisolsynthese > nicht zur Aufrechterhaltung der Narkose geeignet

KI • Absolut: Langzeitanwendung; Allergie auf Sojabohnenöl; Akute hepatische Porphyrie• Relativ: SS, Stillzeit, neugeborene, Säuglinge bis 6 Monate


Propofol

WM • Aktiviert GABAA-Rezeptor• Nicht analgetisch

PK • Metabolische Inaktivierung > Leber (14% Lunge)

PD HKS: • Stärker vasodilatierend/ stärker negativ inotrop

als Barbituraten/Etomidat• Reduziert Sympathikotonus• Schwächt Barorezeptorreflex abLunge:• Nach Inj.: für ca. 1mn Atemdepression (durch

Opioide synergistisch verstärkt wird)

ZNS:• Senkt cerebralen Blutfluss u. MetabolismusLeber:• Patienten mit Porphyrie: kann verwendet

werden (geringen Anstieg der Porphyrine imSerum)

KA • Iv Gabe 1.5-2.5 mg/kg KG : innerhalb 30-40 sek Bewusstlosigkeit für 5-8 mn• Kontinuierliche iv : Allgemeinanästhesie Aufrechterhaltung für max 60 mn

KI • Absolut: Allergie gegen Sojabohnen; Langzeitsedierung von Kindern unter 16J• Relativ: Säuglinge bis Ende des 1. Lebensmonats; SS, Stillzeit



Ketamin

WM • Razemat: S(+)-Enantiomer vierfach höhere Affinität zum NMDA-Rezeptor• Dreifach stärkere analgetische u. anästhetische „Wirkpotenz“ als R(-)-Enantiomer

PK • 5-10-mal stärker lipidlöslich als Thiopental• Plasmaproteinbindung : nur 27%• Leber: N-Demethylierung > teilaktiven Norketamin + Dehydratisierung > Cyclohexanonderivat• Metaboliten : renal eliminiert

PD HKS: • Zentral sympathomimetische Wirkung• Erhöht arteriellen

Blutdruck/Herzfrequenz/MyokardialenSauerstoffverbrauch

Lunge:• Höheren Konzentrationen: möglich

Atemstillstand

ZNS:• Inhibition NMDA-R : neuroprotective Wirkung• Hohen Dosierungen : möglich cerebralen

KrampfanfallLeber:• Höheren Konzentrationen : Tierversuch

hepatotoxisch

KA • Analgesie (0.25-0.5mg/kg KG)• Narkoseeinleitung (1-2mg/kg KG) (auch i.m. 4-8mg/kg KG)

KI • Absolut: (Prä-)Eklampsie; thyreotoxische Krise• Relativ: Tachykardarde Herzrhythmusstörungen; schwere koronare Herzerkrankung; SS, Stillzeit



Dexmedetomidin (Dexdor®)

WM • Aktiviert a2-Adrenozeptoren• Hemmt Noradrenalin-Freisetzung im ZNS• Sedierung

PK • Altersabhängig: HWZ steigt mit dem Alter an• Nach 4 Stunden ca. 60-120mn• Bindung an Plasmaproteins (94%)• In Leber: N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung, Cytochrom-P450-katalysierte Oxidation

PD HKS: • Reduziert in niedrigen Dosierungen Blutdruck

u. Herzfrequenz• Hohen Dosierungen: möglich periphere

Vasokonstriktion induzieren

ZNS:• Keiner tiefen Sedierung > Erweckbarkeit

erhaltet• Môglich cerebrale Durchblutung reduzierenNiere:• Fördert Diurese

KA • Nur für intensivmedizinischen Einsatz zugelassen• Wirkung: nach 5 mn; Wirkmaximum nach ca. 15mn

KI • Absolut: unkontrollierter Hypotonie, Schlaganfall, kardialem Blockbild, Unverträglichkeit von Dex.• Relativ: unklar: maligne Hyperthermie; eingeschränkte Leberfunktion; SS, Stillzeit



Intravenöse NarkotikaBenzodiazepine: Midazolam (Dormicum®), Flunitrazepam (Rohypnol®), Lorazepam (Tavor®),

Diazepam (Valium®)

WM • Narkoseeinleitungen während regionalanästhesie/diagnostischen Eingriffen > kurzwirksame Midazolam zum Einsatz

• Nicht analgetisch > nicht als Monoanästhetika

PK • Kontinuierlicher Zufuhr: HWZ von Midazolam günstiger als Lorazepam/Diazepam• Alle : Kumulationspotential


Übersicht


Barbiturate Etomidat Ketamin Propofol

Hirndurchblutung ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑ ↓↓↓

Zerebraler Saeurstoffverbrauch ↓↓↓ ↓↓↓ ↔ ↓↓↓

Intrakranieller Druck ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑ ↓↓↓

Blutdruck ↓ ↔ ↑ ↓↓

Herzfrequenz ↑ ↔ ↑↑ ↑

Herzauswurfleistung ↓ ↔ ↑ ↓

Atemfrequenz ↓ ↓ ↔ ↓↓

Atemvolumen ↓↓ ↓ ↔ ↓↓↓

Zusammenfassung Intravenöse Narkotika


Für fast alle iv. Anästhetika gilt:• Wirkung über GABAA/Glycin-Rezeptor (Ausnahme: Ketamin > NMDA-Rezeptor;

Dexmedetomidin > a2-Rezeptor)• Wirkungsbeendigung durch Umverteilung• Atemdepression und Atemstillstand können auftreten

• Barbituraten• Vorteil: schnelle Narkoseeinleitung• Nachteile: Kardiodepression, Nekrose bei Extravasation, Trigger von Porphyrien

• Propofol• Vorteile: schnelle Narkoseeinleitung, angenehmes Einschlafen, gut zur

Dauerinfusion geeignet• Nachteile: Kardiodepression, Bakterienwachstum, Propofolinfusionssyndrom

• Etomidat• Vorteil: geringe Kardiodepression• Nachteil: Blockade der Kortisolbiosynthese

• Ketamin• Vorteil: Analgesie, Kreislaufstabilität• Nachteile: Halluzinationen (geringer bei S-Ketamin)

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