EBV-assoziiertelymphoproliferative Erkrankung

nach haploidenterStammzelltransplantation

Fallvorstellung Station 92 KMT11/2008

Vorgeschichte

• 25j, weiblich

• akute myeloische Leukämie, AML ED 08/2006– FAB M2, komplexer Karyotyp– Induktions- und Konsolidierungstherapie bis 02/2007– komplette Remission

• Rezidiv 07/2007– Rezidivtherapie

• kein Ansprechen (Blastenpersistenz)

– familiär-allogene, HLA-idente Stammzelltransplantation• myeloablative Konditionierung mit Busulfan/Cyclophosphamid• Komplikationen: Fieber in Aplasie, Zystitis mit Harnstau, Enteritiden (C. diff.), VRE-

Besiedlung• keine GvHD (akut oder chronisch)

• gemischter Chimärismus 12/2007– hinweisend auf beginnendes Rezidiv– Donor Lymphozyten Infusion (DLI)

• 2. Rezidiv 01/2008– medullär und extra-medullär mit iliakalen Chloromen,

Infiltration von Nervenwurzeln, Plexusparese, Ummauerung Ureter – PET+

– Salvage-Chemotherapie• AraC & Cladribine

– zytologisch Remission der AML – PET-CT: residuelle Manifestationen mit geringer Speicherung– deutlich reduzierter AZ, Schmerztherapie über Perfusor, Immobilisation, Peroneus-

Parese

• haploidente Stammzelltransplantation 04/2008 bis 06/2008

• Konditionierung: Clofarabin & Thiotepa & Melphalan• intrathekale Prophylaxe: DepoCyte (langwirksames AraC)• konsolidierende Radiatio: Restmanifestationen der iliakalen Chlorome

• Ergebnis: Besserung des AZ, vollständige Mobilisation, geringer Analgetika-Bedarfkompletter Chimärismus

HLA

Empfänger

Spender

• Angina tonsillaris 06/2008– Schmerzen beim Schlucken, kloßige Sprache– zunehmende symmetrische Tonsillitis– progrediente cervicale Lymphadenopathie– klinischer Aspekt wie Mononucleosis infectiosa (Pfeiffersches Drüsenfieber,

kissing disease)

– Laborparameter:• Leukozyten 3270/µl unauffällige Verteilung• Thrombozyten 92.000/µl• Hb 12 g/dl• LDH 273 U/l• CRP 3,0 mg/dl

• Differentialblutbild lymphatische Reizformen, aktivierte Monozyten• Immunphänotypisierung pB (FACS): 70% T-Zellen, 50% CD8+, 2% B-Zellen

CT-Diagnostik Hals/Thorax/Abd/Becken nativ und mit KM

bioptische Diagnosesicherung

• Histologie eine Tonsillen-Biopsie:– Rasenartige Proliferation blastärer mittelgroßer Zellelemente– Prominente Nucleoli, basophiles Zytoplasma– Nekroseareale– LMP+– EBV in situ Hybridisierung +– CD20+– >80% Proliferationsrate

• Diagnose: posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD

posttransplant lymphoproliferative disorderPTLD

• EBV-assoziierte Erkrankung nach Organtransplantation und allogener Stammzelltransplantation mit Proliferation von B-Lymphozyten

• Inzidenz– nach etwa 1% aller Transplantationen (Organ- und Stammzell-)– meist im 1Jahr postTx, insbesondere 1-5mo.

Risiko

Heslop, AnnuRevMed 2005

mehrere Risikofaktoren: Inzidenz bis 20%

Ebstein-Barr-Virus

• Familie der Herpesviridae, auch HHV-4• Mononucleosis infectiosa, Pfeiffersches Drüsenfieber, kissing disease

– Angina tonsillaris, Fieber, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, „glandulär“„exanthematisch“ „hepatisch“

• hohe Seroprävalenz, >95%• Tropismus für B-Lymphozyten (selten Epithelien) CD21• Persistenz in Memory-B-Zellen

– Frequenz in B-Zellen ca. 0,5 bis 50 EBV+/ 106 Zellen

Thorley-Lawson, NatRevImm 2001

Signalling von LMP1 und LMP2a

immunologische Kontrolle von EBV

Thorley-Lawson, NatRevImm 2001

PTLD

• Einteilung und Diagnose-Kriterien– WHO

1. Early lesions2. Polymorphic PTLD3. Monomorphic lymphomatous PTLD DLBCL

– Konsensus-Konferenz 1999:Neoplastische Formen der PTLD: Zerstörte Architektur des Gewebes (LK), monoklonale oder oligoklonale Populationen, EBV-Nachweis in vielen Zellen

– schwierige Differenzierung: • Klonalität entspricht nicht zwingend polymorph/monomorpg

– keine Klassifikation ist prädiktiv für das Outcome!

– Klinische Manifestationen– Fieber, Krankheitsgefühl, zervikale LAP, Tonsillen, – ½ der Pat mit extranodalem Befall

– GIT, Lunge, Haut, hepatisch

– ¼ der Pat mit cerebralem Befall– Autopsie-Befund nach „schwerer GvHD“ „fulminante Sepsis“

Diagnostik

• Histologie– Biopsie von Lymphknoten oder extralymphatischer Manifestation

• EBV Kopienzahl im peripheren Blut– Monitoring von Risikopatienten

• stabil erhöht? steigend? Kinetik?

– Verlaufsparameter: rascher Abfall = gute Prognose ?

• Bildgebung– inkl. PET?

Therapie

• kontrovers, keine randomisierten/prospektiven Studien!• frühe Diagnose und Behandlung

Heslop, AnnuRevMed 2005

Prognose

• Fallberichte, retrospektive Analysen– polyklonal vs monoklonal– limitiert vs extensive (mehr als eine Lokalisation?)– Performance status?

• Mortalität bis 80%

• + Rituximab– Ansprechen 69% - 100%– Anhaltende Remission?

unsere Patientin• Haploidente Transplantantation

– T-Zell-depletiert (CD3- und OKT3) hohes PTLD Risiko– B-Zell-depletiert zur Senkung des PTLD Risikos– keine NK-Zell-Depletion geringeres PTLD Risiko– initial keine Immunsuppression– EBV-Monitoring hier ineffektiv

• (atypische) Präsentation– lokalisierter Befall– Beteiligung des Waldeyer Rachenring– langsam progredient– geringe LDH– niedrige EBV Kopienzahlen– Reaktivierung der latenten Infektion vs Reinfektion

• B-Zell-depletiertes Transplantat (CD19-)– PTLD ausgehend von Spender oder Empfänger B-Zellen?

• positiver Nachweis des Y-Chromosomes mittels FISH in blastären Zellen– neugebildete B-Zellen oder residuelle des Transplantates?

• Immunphänotypisierung 06/2008: 46% B-Zellen; 37% NK; 11% CD4; 7% CD8

Therapie

• Rituximab 375mg/m²– 1x/Woche, 4 Gaben

– kein Ansprechen

• Radiatio– bei Befall lokalisiert auf Tonsillen und cervikale LK– 40Gy, fraktioniert– nekrotischer Zerfall der Tonsillen, Regredienz der cervikalen Lymphknoten

• Gabe von EBV-spezifischen T-Zellen– Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) GvHD nach haplo-Tx!– In vitro expandierte EBV-spez T-Zellen >2 Monate, Zytokin-Abhängigkeit– ex vivo isolierte EBV-spez T-Zellen

EBV Kopienzahl /100ng 630 250 230 <100 <100 <100 neg

DiagnosePTLD

LDH

Radiatio40Gy

Rituximab 375/m²

EB

V D

LI

EB

V D

LI

Zusammenfassung

• EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung – seltene, aber schwerwiegende Komplikation nach Organ- und

Stammzelltransplantation mit hoher Dynamik– Screening und „daran denken“– ZNS und andere extralymphatische Manifestionen häufig– steigende Inzidenz mit Stärke der Immunsuppression

• Therapie:– immunologisch (red. Immunsuppression)

adoptive T-Zell-Therapie– „kausal“ B-Zell-Depletion, antiviral– klassisch Radiatio, Chemotherapie