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Das Multiple Myelom – Einführung in die Erkrankung und ihre Behandlung

32. Patienten - und Angehörigenseminar

Essen, 9. November 2013

Klinik für Hämatologie, Internistische Onkologie und Stammzelltransplantation Prof. Dr. med. Peter Reimer

•  Maligne (bösartige) hämatologische lymphoproliferative (System-) Erkrankung, die durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen verursacht wird

•  Die klonalen Plasmazellen produzieren ein monoklonales Protein, entweder komplette Immunglobuline der Klassen G, A, D, M oder E und/oder deren Bruchstücke (Leichtketten κ bzw. λ).

Klinik für Hämatologie, Internistische Onkologie und Stammzelltransplantation

Multiples Myelom - Definition


Multiples Myelom - Häufigkeit

Katalinic et al. 2013

Medianes Alter: Männer: 71 Jahre Frauen: 73

Jahre

Altersspezifische Inzidenz in Deutschland (Hochrechnung für 2013)


Multiples Myelom - Entstehung

Ruhende Zelle

Zellteilung

Differenzierung

Maligne Entartung

?

Umweltfaktoren Strahlenexposition MGUS Familiär sehr selten


Multiples Myelom - Entstehung

Apoptose Keine einzelne auslösende Ursache Kein Ereignis Kein Fehlverhalten

Antikörperstruktur

Leichte Ketten (lambda, kappa)


Immunglobuline/Antikörper

Schwere Ketten (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM)

Diagnosestellung


Multiples Myelom

•  Zufallsbefund (Laborbefunde)

•  Symptome des Patienten:


Multiples Myelom - Symptome

Labordiagnostik

• Blut-/Differenzialblutbild • Serumelektrophorese, Immunfixation im Serum und Urin • Quantitative Immunglobulinbestimmung • Freie Leichtketten im Serum • Leichtketten im 24h-Sammelurin • Nierenretentionswerte, Elektrolyte inkl. Kalzium, LDH • Albumin • β2-Mikroglobulin

Apparative Diagnostik • Knochenmarkpunktion (Zytologie, Histologie, Zytogenetik) • Röntgen Skelettsystem (konventionell, „Pariser Schema“)? • Schnittbildgebung (MRT, CT)


Multiples Myelom - Diagnostik


Multiples Myelom - Monoklonalität

Krankhafte Vermehrung eines einzelnen Immunglobulins durch Proliferation eines Klons von malignen Plasmazellen

Proliferation im Knochenmark

! - Verdrängung der Blutbildung - Abwehrschwäche


Multiples Myelom – Proliferation im Knochenmark


Multiples Myelom - Zytogenetik

Negative prognostische Marker: del17p, t(4;14)

Das Knochenmark

•  Knochenmark –  Rotes Mark

•  Hämopoetisch aktiv •  Volumen ca. 1500 ml •  Bei Geburt in allen Knochen aktiv •  Bei Erwachsenen hauptsächlich

im Becken, Sternum, Rippen und Wirbelkörpern

–  Inaktives gelbes Mark •  Reserve mit hämopoetischer

Kapazität


Multiples Myelom – Beteiligung der Knochen

Knochenbeteiligung (Osteolysen, Osteoporose)

Frakturen

Freisetzung von Kalzium


Multiples Myelom – Beteiligung der Knochen

Hyperviskosität

Geldrollenphänomen Sehstörungen Konzentrationsstörungen

Nierenbeteiligung

Niereninsuffizienz Dialyse


Multiples Myelom – Schädigung durch Leichtketten

Multiples Myelom (Endorganschäden)

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (< 10 % Plasmazellen im KM)

Amyloidose (Ablagerung von Protein)

Lokalisiertes Plasmozytom

Schwelendes Multiples Myelom (keine Endorganschäden)


Plasmazelluläre Erkrankungen (WHO-Klassifikation)

Plasmazell-Leukämie (> 20 % Plasmazellen im Blut)

Symptomatisches Multiples Myelom

• M-Protein in Serum und/oder Urin (z.B. > 30 g/l IgG im Serum, > 1 g/24h Leichtketten im Urin)

• Klonale Plasmazellen im Knochenmark (> 10 %)

• Assoziierte Organinsuffizienz oder Gewebeschädigung (CRAB-Kriterien, Amyloidose, gehäufte Infekte, Hyperviskositätssyndrome)

Asymptomatisches (smoldering) Multiples Myelom

• M-Protein im Serum auf Myelom-Level

• > 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark

• KEINE assoziierte Organinsuffizienz oder Gewebeschädigung (CRAB-Kriterien, Amyloidose, gehäufte Infekte, Hyperviskositätssyndrome)


Multiples Myelom - Diagnose


Monoklonale Gammopathie ohne Endorganschädigung

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (Inzidenz 3 % bei > 70 J.)

• Monoklonales Protein im Serum < 3 g/dl

• Plasmazellen im Knochenmark < 10 %

• KEINE assoziierte Organinsuffizienz oder Gewebeschädigung (CRAB-Kriterien, Amyloidose, gehäufte Infekte, Hyperviskositätssyndrome)

• 1 % der Patienten entwickeln pro Jahr ein Multiples Myelom

Entwicklung/Progression zum Multiplen Myelom


Monoklonale Gammopathie ohne Endorganschädigung

Kyle et al. N Engl J Med 2007

C- Kalziumerhöhung (> 10 mg/L oder 2,6 mmol/L)

R- (Renale Dysfunktion) Nierenfunktionsstörung (Kreatinin > 2 mg/dl)

A- Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl)

B- (Bone) Knochenerkrankung (lytische Läsionen oder Osteoporose)

Diagnose eines symptomatischen Myeloms

Zumindest ein Faktor ist erforderlich für die Diagnose „Symptomatisches Myelom“.


Multiples Myelom – CRAB-Kriterien


Multiples Myelom – Stadieneinteilung (Durie & Salmon 1975)

A Kreatinin < 2 g/dl B Kreatinin > 2 g/dl

Stadium Kriterien

I Hb > 10 g/dl und Kalzium normal und max. 1 Osteolyse und IgG < 5 g/dl und IgA < 3 g/dl und Leichtketten im Urin < 4 g/24 h

II Weder Stadium I noch Stadium III

III Hb > 10 g/dl oder Kalzium normal oder mehr als 2 Osteolysen oder IgG > 7 g/dl oder IgA > 5 g/dl oder Leichtketten im Urin < 12 g/24 h

Stadium Kriterien Medianes Überleben

I Serum β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Serumalbumin ≥ 3,5 g/l

gut

II Weder Stadium I noch Stadium III mäßig

III Serum β2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l schlecht


Multiples Myelom – Internationales Staging System (ISS)

Greipp et al. J Clin Oncol 2005

Therapieprinzipien


Multiples Myelom

Behandlungbedürftigkeit:

•  Multiples Myelom (im Stadium II/III) mit Endorganschäden (CRAB)

•  in der Regel keine Heilung möglich

•  Chemotherapie bzw. Systemtherapie verlängert Überleben, verbessert Symptome

•  Qualität der Remission wichtig

•  „chronische Krebserkrankung“


Multiples Myelom – Therapie

Melphalan

1962 Prednison + Melphalan

1996 HD-Melphalan

autoTx

1990 Supportive Th. (AB, Impfung, Erythropoetin, BiPhos)

1999 Thalidomid

2003/2004 Bortezomib


Multiples Myelom - Therapie

2005 Lenalidomid

2013 Pomalidomid

Ubiquitiniertes Protein

Ubiquitin

Peptide


Multiples Myelom – Bortezomib

Ubiquitiniertes Protein

Ubiquitin

Peptide

Bortezomib

-  Nicht maligne Zellen können sich von der reversiblen Proteasomen-Inhibition erholen (72 –Stunden Pause zwischen 2 Injektionen) -  Maligne Zellen sind empfindlicher (vorbestehende Dysregulation von Zellzyklus, Wachstum, Zelldifferenzierung und apoptotischer Mechanismen)

Lenalidomid

BB-Veränderungen Thromboembolien in Komb.

Diarrhoe Müdigkeit

NNHO O

O

NH2

Höhere Aktivität, weniger NW


Multiples Myelom – „Imids“

NN

O

O

O

O

Pomalidomid

Müdigkeit BB-Veränderungen

Infektionen

NN

O

O

O

O

Thalidomid

Müdigkeit Periphere Neuropathie

BB-Veränderungen Obstipation


Multiples Myelom - Primärtherapie

Symptomatisches MM

Geeignet für HD-Therapie

Bortezomib-basierte Th.

Innovative Konzepte z.B. auto-allo SZT

W&W oder Erhaltung

Bortezomib-basierte Th.

HD-Therapie mit auto SZT

W&W oder Erhaltung

Ungeeignet für HD-Therapie

Bortezominb-oder Thalidomid-basierte Th.

Hochrisiko: PL, del17p andere


Multiples Myelom – HD-Therapie mit auto SZT

Leukozyten

G-CSF Hochdosis- Chemotherapie

Chemoth.

SZ-Gewinnung

SZ-Transplantation

Status M-Protein Serumelektrophorese

M-Protein Immunfixation

Freie Leichtketten

Quotient

Weichteil-manifestation

Plasmazellen im KM

sCR normalisiert in Serum und Urin normalisiert keine < 5 %

CR normalisiert in Serum und Urin < 5 %

VGPR > 90 % Reduktion (Serum) < 100 mg/24h (Urin)

nachweisbar

PR > 50 % Reduktion (Serum) < 200 mg/24h (Urin)

> 50 % Reduktion

> 50 % Reduktion

> 50 % Reduktion


Multiples Myelom – Internationales Staging System (ISS)

Keine Standardtherapie, eingesetzte Regime richten sich nach: •  Alter •  Begleiterkrankungen •  Toxizitäten •  Dauer des Ansprechens auf Initialtherapie •  Vortherapien Prinzipiell sequenzielle Therapie in palliativer Absicht Medikamente: •  Konventionelle Substanzen: Steroide, Cyclophosphamid, Anthrazykline, Bendamustin •  Neue Substanzen: Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid •  Transplantationskonzepte


Multiples Myelom - Rezidivtherapie

•  Bislang keine Standardtherapie beim Multiplen Myelom

•  Zumindest theoretisch kurativer Ansatz

•  Hohe Rate an Nebenwirkungen, Toxizitäten, Therapie-bedingte Todesrate

•  Zur Zeit eingesetzt bei jüngeren Patienten nach frühem Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation und bei Hochrisikokonstellation

•  Vorzugsweise in klinischen Studien


Multiples Myelom – Fremdspender (allogene) Transplantation

Hydrierung Forcierte Diurese Bisphosphonate

Steroide

Hyperkalzämie

Hydrierung Urinalkalisierung

Cave: KM, nephrotox. Med.

Bisphosphonate Analgetika

Radiatio OP, Kyphoplastie

Impfungen Ig-Substitution

G-CSF Antibiotika

Dosisanpassung Vit.B Komplex

Gababentin Pregabalin

Niereninsuff.

Skelettkompl.

PNP

Infektneigung


Multiples Myelom - Supportivtherapie

Osteoklast

Hemmung der Reifung, Knochenanlagerung und Aktivität, Apoptoseinduktion

Bisphosphonate

Modulation der biochemischen Interaktion

Osteoblast


Bisphosphonate - Wirkmechanismus


Multiples Myelom – Bisphosphonate

Substanzen: Pamidronat, Zoledronat, Clodronat … Indikation: Osteolytische Läsion bei konventioneller Röntgendiagnostik

auch bei: Osteopenie nicht bei: solitärem Plasmozytom,

MM Stadium I ohne Osteolyse, MGUS

Therapie: Pamidronat 90 mg (≥ 2 h Infusionsdauer)

Zolendronat 4 mg (≥ 15 min. Infusionsdauer)


Multiples Myelom – Bisphosphonate

Unerwünschte Effekte

Erwünschte Effekte •  Reduktion Skelett-bezogener Komplikationen •  Prävention von Knochenmetastasen •  Induktion einer Immunantwort (Stimulation von γδ T-

Zellen) •  Direkte Anti-Tumoreffekte?

•  Akut-Phase Reaktion

•  Nierenfunktionsstörungen

•  Hypokalziämie •  Kiefer-Osteonekrosen •  GI-Beschwerden


Multiples Myelom – Bisphosphonate - Kieferosteonekrose

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