Aus der Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie

Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. C. Vogelmeier

des Fachbereichs Medizin der Philipps-Universität Marburg

in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH,

Standort Marburg

Effekte der neuromuskulären Stimulation

des distalen N. hypoglossus auf die

Funktion der oberen Atemwege und den

inspiratorischen Atemfluss

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des

Doktorgrades der gesamten Humanmedizin

dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität

vorgelegt von

Gerald Kalmus

aus Karlsruhe

Marburg, 2008

- 2 -

Angenommen vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg

am 03.07.2008.

Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs.

Dekan: Prof. Dr. M. Rothmund

Referent: Prof. Dr. T. Penzel

Korreferent: Prof. Dr. F. L. Welter

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Inhaltsverzeichnis Seite

1. Einleitung 6

1.1 Schlafbezogene Atmungsstörungen 6

1.1.1 Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) 6

1.1.2 Physiologie der Atmung im Schlaf 7

1.1.2.1 Koordination der oberen Atemwege im Schlaf 8

1.1.3 Definitionen und Klassifikationen von schlafbezogenen

Atmungsstörungen 11

1.1.4 Epidemiologie 12

1.1.5 Pathophysiologische Veränderungen bei obstruktiven,

schlafbezogenen Atmungsstörungen 12

1.1.6 Anatomische Charakteristika der Obstruktiven Schlafapnoe 13

1.1.7 Neurologische Charakteristika der Obstruktiven Schlafapnoe 13

1.1.8 Symptome bei schlafbezogenen Atmungsstörungen 15

1.2 Diagnostik schlafbezogener Atmungsstörungen 16

1.3 Quantifizierung der pharyngealen Kollapsibilität im Schlaf

(kritischer pharyngealer Verschlussdruck = Pcrit) 16

1.3.1 Der Starling Resistor 18

1.3.2 Klinische Untersuchungen zum kritischen pharyngealen

Verschlussdruck 20

1.3.3 Determinanten der pharyngealen Kollapsibilität 21

1.4 Therapie schlafbezogener Atmungsstörungen 23

1.4.1 Nicht-operative Verfahren 24

1.4.2 Operative Verfahren 25

1.5. Innovative Behandlungsansätze: Elektrische Stimulation der

oberen Atemwege 26

2. Fragestellung 29

3. Methoden 30

3.1. Auswahl des Patientenkollektivs 30

3.2. Datenerhebung 31

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3.2.1. Polysomnographie 31

3.2.2. Ermittlung des dynamischen Widerstands der oberen

Atemwege 32

3.2.3. Messung des kritischen pharyngealen Verschlussdruckes (Pcrit) 33

3.3. Auswertung 35

3.3.1. Auswertung der Polysomnographie 35

3.3.2. Berechnung des kritischen pharyngealen Verschlussdruckes

und des pharyngealen Widerstandes 36

3.4. Das Schrittmacher-System zur atmungsgetriggerten

neuromuskulären Stimulation des N. Hypoglossus 38

3.4.1. Die Komponenten 38

3.5. Operatives Procedere 39

3.6. Patientenkollektiv 41

3.7. Statistische Auswertung 42

4. Ergebnisse 43

4.1. Operativer und postoperativer Verlauf 43

4.2. Effekte der unilateralen elektrischen Stimulation des

N. Hypoglossus auf die respiratorischen Parameter 43

4.2.1. Unmittelbare Effekte während einzelner Atemzyklen 43

4.2.2. Langzeiteffekte aller gemessenen Patienten 45

4.2.2.1. Schlafbezogene Atmungsstörungen 45

4.2.2.2. Schlafparameter 46

4.3. Funktionen des Schrittmachers 47

4.3.1. Technische Parameter im Verlauf 47

4.3.2. Elektrodenbruch/Haltbarkeit der Hardware 48

4.4. Sub-Set-Analyse mit Messung der pharyngealen Kollapsibilität

und des Widerstandes der oberen Atemwege bei n=4 Patienten 48

4.4.1. Pressure-Flow-Analyse mit und ohne Stimulation bei Rückenlage 50

4.4.2. Tabellen und Zusammenstellung des kritischen pharyngealen

Verschlussdruckes und des oberen Atemwiderstandes 51

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5. Diskussion 53

5.1. Methodische Diskussion 54

5.2. Klinische Diskussion 55

5.3. Mechanik der oberen Atemwege unter elektrischer Stimulation 56

5.4. Effekte der elektrischen Stimulation auf den Schlaf 59

5.5. Implikationen 60

6. Zusammenfassung 61

7. Literaturverzeichnis 63

8. Anhang 78

8.1. Abkürzungsverzeichnis 78

8.2. Verzeichnis der Abbildungen 79

8.3. Verzeichnis der Tabellen 80

8.4. Danksagung 80

8.5. Akademische Lehrer 81

8.6. Lebenslauf 82

8.7. Ehrenwörtliche Erklärung 84

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1. Einleitung

1.1. Schlafbezogene Atmungsstörungen

1.1.1. Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS)

Charakteristisch für die obstruktive Schlafapnoe sind phasenweise

Einengungen der pharyngealen Atemwege während des Schlafs mit

anschließenden Atmungsstörungen in Form von Atemstillständen und

Hypopnoen. Jede Phase wird ihrerseits durch eine Weckreaktion, ein Arousal,

terminiert. Diese wiederholt auftretenden Arousals führen zu einer Störung der

Schlafstruktur mit den dazugehörenden Symptomen des nicht erholsamen

Schlafes wie zum Beispiel vermehrte Tagesmüdigkeit. Zudem lässt sich eine

über längere Zeit bestehende obstruktive Schlafapnoe mit schwerwiegenden

internistischen Erkrankungen (Herzrhythmusstörungen, Hypertonie, Herzinfarkt,

Schlaganfall, etc.) in Verbindung bringen18,82,97,98,100. Über die Häufigkeit der

Atmungsstörungen während des Schlafes sowie einer vorhandenen

Tagessymptomatik wird das Vorliegen eines obstruktiven Schlafapnoe-

Syndroms definiert. Nach den Kriterien der Internationalen Klassifikation der

Schlafstörungen (ICSD-2) spricht man von einem Obstruktiven Schlafapnoe-

Syndrom wenn mindestens 5 Atmungsstörungen pro Stunde Schlaf bei

Patienten mit Tagessymptomatik oder mindestens 15 Atmungsstörungen pro

Stunde Schlaf bei Patienten ohne Tagessymptomatik vorliegen.

In den „S2“-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und

Schlafmedizin (DGSM) für „Nicht-erholsamen Schlaf“ findet man ein großes

Spektrum an Krankheiten deren Charakteristika die oberen

Atemwegsobstruktionen sind und durch die unterschiedliche Beeinträchtigung

der Ventilation zu unterschiedlichen Schweregraden führen können.24

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1.1.2. Physiologie der Atmung im Schlaf

Der Schlaf wird anhand der Hirnstromaktivität durch Differenzierung von

Frequenz und Amplitude beurteilt. Zusätzlich dienen morphologische

Charakteristika der enzephalographischen Wellenformen zur Identifizierung

unterschiedlicher Schlafstadien.

Zur Zeit der Durchführung der Untersuchung erfolgte die Schlaf- EEG-

Auswertung nach den Richtlinien des 1968 herausgegebenen Manuals von

Rechtschaffen und Kales. Zur Schlafstadienanalyse werden

Elektroenzephalogramm (EEG), Elektroocculogramm (EOG) und

Elektromyogramm (EMG) abgeleitet 104 und Gesamtschlaf in REM- (Rapid Eye

Movement) und NREM-Schlaf (Non Rapid Eye Movement) unterteilt. Der

NREM-Schlaf wird weiterhin in Leichtschlaf, mit den Schlafstadien 1 und 2,

sowie in Tiefschlaf, mit den Schlafstadien 3 und 4, eingeteilt. In der Abfolge der

Schlafstadien kommt es zu einer kontinuierlichen Abnahme des Muskeltonus

und der Verlangsamung der Hirnstromaktivität. Man bezeichnet den NREM-

Schlaf auch als orthodoxen Schlaf.

In der REM- Schlafphase treten schnelle horizontale Augenbewegungen auf,

die ihm seinen Namen gaben. Dieser REM-Schlaf verzeichnet die niedrigste

Muskelaktivität, aber auch zugleich die höchste Aktivität im EEG, weshalb man

auch vom paradoxen Schlaf spricht 33. Darüber hinaus hat der REM-Schlaf

weitere Charakteristika, wie ausgeprägte Variabilitäten der Herzfrequenz, des

Blutdrucks, der Atemfrequenz, der Atemtiefe sowie Schwankungen bei dem

Sauerstoffgehalt des Blutes 138,145. Eine verminderte Ansprechbarkeit auf

hyperkapnische und hypoxische Reize ist ebenso beschrieben worden9,81,136.

Bei gesunden Probanden findet man diese Ereignisse im NREM-Schlaf nicht.

Das Atmungsmuster und die Atemfrequenz sind gleichförmig, so dass keine

Sättigungsschwankungen oder Blutgasveränderungen auftreten63,88,128.

Im Laufe einer Nacht werden die unterschiedlichen Schlafstadien in der

gleichen Reihenfolge 3-5-mal durchlaufen. Ein solcher Schlafzyklus dauert

zwischen 70-90 Minuten und beginnt mit einer kurzen NREM-

Leichtschlafphase, die von einer NREM-Tiefschlafphase gefolgt wird. Danach

folgt eine REM-Schlafphase, die jeweils den Zyklus beendet. Insgesamt ergibt

sich eine durchschnittliche Schlafdauer von 7-8 Stunden 33. Mit zunehmender

Schlafdauer nehmen der Anteil des NREM-Tiefschlafs ab und der Anteil des

- 8 -

NREM-Leichtschlafs zu. Ebenso verlängern sich auch die REM-Schlafphasen 60.

Die Regulation der Atmung ist ein komplexes System mit sehr vielen

Einflussgrößen, das für eine perfekte Funktion auf hoch entwickelte

Regelmechanismen angewiesen ist.

In der Medulla Oblongata liegen inspiratorische und exspiratorische autonome

Neurone, durch deren rhythmische Aktivierung die an der Atmung beteiligten

Muskelgruppen stimuliert werden, um somit die Atmung zu gewährleisten 21.

Afferenzen aus dem kardiovaskulären System, periphere und zentrale

Chemorezeptoren, zum Beispiel Informationen über den Säure-Basen-Haushalt

sowie die arterielle Blutgase liefern beeinflussen die Frequenz und die Tiefe der

Atmung 33. Gegenüber dem Wachzustand ist im Schlaf sowohl die Atemtiefe als

auch die Frequenz erniedrigt und das Atemminutenvolumen sinkt

durchschnittlich um 10-15 %. Der Tonus der quergestreiften Muskulatur nimmt,

mit zunehmender Schlaftiefe und damit sinkender Vigilanz, stetig ab und führt,

bei Tonusverlust, zu einem erhöhten Widerstand der oberen Atemwege 14,32.

1.1.2.1.Koordination der oberen Atemwege im Schlaf

Die muskuläre Koordination und Synchronisation der an der Atmung beteiligten

nasalen, pharyngealen, laryngealen und tracheobronchialen Segmente

erfordert eine hohe zeitliche Präzision in Bezug auf die Intensität der

neuromuskulären Innervationen. Die Zeitverzögerung von proximal nach distal,

innerhalb derer die Aktivierung der benötigten Muskelgruppen abläuft, liegt im

Millisekundenbereich. Störungen der Synchronisation der an der Atmung

beteiligten Muskelgruppen im Schlaf können zu einer Beeinträchtigung der

Atmung im Schlaf bis hin zu Hypopnoen und Apnoen führen56. So ist zum

Beispiel eine auftretende Desynchronisation zwischen thorakaler und

abdomineller Atmung für die Obstruktive Schlafapnoe charakteristisch.

Die neuromuskulären Aktivierungen zu Beginn der Inspiration, die entlang des

Atemweges auftreten, entsprechen einer relativen Koordination. So erfolgt 92

msec vor dem Einsetzen der nasalen Strömung eine Nasenflügelerweiterung.

Der M. Genioglossus wird 70 msec vor Innervation des Zwerchfells aktiviert. Die

Laufzeitdifferenz zwischen alveolärer Entfaltung und der nasalen

Strömungsänderung beträgt ca. 43 msec, wobei die Nervenleitgeschwindigkeit

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des N. phrenicus nur 8 bis 14 msec beträgt. Diese unterschiedlichen Latenzen

verdeutlichen die physiologische zeitliche Innervationsfolge der an der Atmung

beteiligten Muskeln. Im Schlaf wurden Änderungen der zeitlichen Beziehungen

in Form von Verzögerungen, einem Auseinanderlaufen oder einer Straffung der

Koordination beobachtet, was ebenfalls einen Einfluss auf die oberen

Atemwege hat56.

Die Weite der oberen Atemwege wird durch die Aktivität der oberen

Atmungsmuskulatur bestimmt. Sie kontrahierten sich während der Inspiration,

bewirkten so eine Protrusion des Unterkiefers, des Zungenbeins, der Zunge,

des Gaumens und öffneten so den Pharynx52,114. Die Aktivität dieser Muskeln

nimmt physiologischer Weise während des Schlafs ab.

Die folgende Tabelle zeigt welche Muskeln bei Inspiration und Exspiration

beteiligt sind:

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Tabelle 1: Funktionsweise der an Inspiration und Exspiration beteiligten

Muskeln

Name und

Lokalisation

vermutete

Atmungsfunktion

Innervation Atmungs-

funktion

Schlaf Atemantwort auf

negative Drücke

Nase und Gaumen

Alae nasi Dilatation der Nase Facialis (VII) I ↓ ↑

Tensor veli palatini Versteift den Gaumen (?) Trigeminus (V) I oder

tonisch

↓ ↑

Levator veli palatini hebt den Gaumen Pharyngealer Plexus

(IX,X)

I ↑

Palatoglossus Öffnet retropalat. Raum

(?)

Pharyngealer Plexus

(IX,X)

I ↑

Palatopharyngeus Öffnet retropalat. Raum Pharyngealer Plexus

(IX,X)

?

Oraler Pharynx

Genioglossus Zungenprotrusion Hypoglossus (XII) I ↓ ↑

Hyoglossus Zungenkontraktion Hypoglossus (XII) ?

Styloglossus Zungenkontraktion Hypoglossus (XII) I?

Stylopharyngeus hebt die Zunge Glossopharyngeus (IX) I?

Constriktor kontrahiert den Pharynx Pharyngealer Plexus

(IX,X)

E? ↓

Digastric -anterior Öffnet den Pharynx Trigeminus (V) ?

Digastric - posterior Öffnet den Pharynx Facialis (VII) ?

Zungenbein

oben fixiert

Geniohyoideus Öffnet den Pharynx ? Hypoglossus (XII) I ↑

Mylohyoideus ? Trigeminus (V) ?

Stylohyoideus ? Facialis (VII) ?

unten fixiert

Thyrohyoideus ? Hypoglossus(XII) / C1 I

Sternohyoideus Öffnet den Pharynx ? Ansa cervicalis (C1-C3) I? oder

tonisch

↑

Sternothyroideus Öffnet den Pharynx ? Ansa cervicalis (C1-C3) I? ↑

Larynx

Cricoarytenoideus

post.

Abduziert die

Stimmbänder

Laryngeus reccurens (X) I ↓ ↑

Thyroarytenoideus Abduziert die

Stimmbänder

Laryngeus reccurens (X) E ↓

Cricoarytenoideus

lat.

Abduziert die

Stimmbänder

Laryngeus reccurens (X) ?

Arytenoideus Abduziert Stimmbänder Laryngeus reccurens (X) ?

Cricothyroideus spannt die Stimbänder externer Ast des I/E ↓ ↑

Laryngeus superior (X)

E – Expiration; I – Inspiration; I/E – In- und Expiration;

Horner et al.49

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1.1.3. Definitionen und Klassifikationen von schlaf bezogenen

Atmungsstörungen

Atmungsstörungen, die aus einer pathologischen Wechselwirkung von Atmung,

Kreislauf sowie Schlaf entstehen, wurden 1976 wurde von Guilleminault et al.40

erstmals als Schnarch- Apnoe- Syndrom und später als schlafbezogene

Atmungsstörungen (SBAS) bezeichnet. Peter et al. belegte in seinen Studien,

dass man nach klinischen Gesichtspunkten zwischen SBAS mit Obstruktion der

oberen Atemwege und SBAS ohne Obstruktion der oberen Atemwege

unterscheiden kann 88,89. Die American Sleep Disorders Association (ASDA)

legt die derzeit gültige internationale Klassifikation der Schlafstörungen

(International Classification of Sleep Disorders, ICSD-2)2 fest und unterscheidet

bei Schlafbezogenen Atmungsstörungen das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom

(OSAS), das zentrale Schlafapnoe-Syndrom (ZSAS) sowie das,

Schlafbezogene Hypoventilations- und Hypoxämie-Syndrom.

Als Maß für den Schweregrades der Atmungsstörung wird die durchschnittliche

Anzahl der Apnoen und Hypopnoen pro Schlafstunde, der Apnoe- Hypopnoe-

Index (AHI), angegeben.

Als Apnoe wird das Sistieren des oronasalen Luftflusses für eine Dauer von

mindestens 10 Sekunden bezeichnet 37,96. Auch im Schlaf gesunder Personen

können Apnoen auftreten. Diese, meistens im REM Schlaf oder beim

Einschlafen 64,140 auftretenden vereinzelte Apnoen, haben laut Guilleminault

keinen Krankheitswert, solange die Häufigkeit der Atmungsstörungen unter 5

Apnoephasen pro Stunde Schlafzeit beträgt 36. Als sicher pathologisch sind,

nach Lavie et al. 67, mehr als 10 Apnoen pro Stunde Schlafzeit.

Nach Durchführung einer Schlaflabormessung (Polysomnographie) wird der

Apnoe- Hypopnoe-Index (AHI) berechnet. Dieser ergibt sich aus der Summe

der Hypopnoen pro Stunde Schlafzeit (HI) und den Apnoen pro Stunde

Schlafzeit (AI), also AHI= HI+AI. Als normal einzustufen ist ein AHI unter 5, als

grenzwertig einzustufen ist ein AHI zwischen 5 und 10 und ein AHI >10 wird als

pathologisch betrachtet 32,88.

Tritt während des Schlafes eine Weckreaktion mit einer Mindestlänge von 3

Sekunden, verbunden mit einem Frequenzanstieg im EEG und einer

Aktivitätszunahme im EMG auf, wird dies als ein Arousal klassifiziert 1. Ein

- 12 -

Arousal terminiert nicht nur die verschiedenen Apnoen sondern kann auch

physiologischerweise während des Schlafes gesunder Patienten auftreten33.

1.1.4. Epidemiologie

In Studien zur Prävalenz der schlafbezogenen Atmungsstörungen variiert diese

erheblich. Die Prävalenz der schlafbezogenen Atmungsstörungen in der

gesamten US-Amerikanischen Bevölkerung betrug 1997 nach einer Schätzung

der American Disorder Sleep Association 1-2 % 2. Bei einer Studie von Lavie

an 1502 Industriearbeitern betrug die Prävalenz 1,3 % 67,68, allerdings unter der

Voraussetzung, dass der AHI > 10 war. In einer Arbeit von Peter et al. welche

das Vorliegen von pathologischen Atmungsmustern untersuchte wurde bei

männlichen Industriearbeitern eine Prävalenz von 10 % ermittelt 87,94. Young et.

al. fand bei ihrer Untersuchung heraus, dass schätzungsweise 2% der

weiblichen und 4% der männlichen Bevölkerung unter der schwersten

Ausprägung der OSA leiden, wobei das Auftreten von leichten Formen der

oberen Atemwegsobstruktion und Hypoventilation im Schlaf viel höher liegt.144

1.1.5. Pathophysiologische Veränderungen bei obstru ktiven

schlafbezogenen Atmungsstörungen

Bei obstruktiven schlafbezogenen Atmungsstörungen (OSAS) kommt es zu

einer kompletten oder inkompletten Verlegung der oberen Atemwege. Da ein

Aktivitätsverlust der pharyngealen Muskeln während des Schlafs physiologisch

ist, müssen weitere Faktoren hinzukommen, um eine nächtliche

Atmungsstörungen zu verursachen. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl

morphologische als auch koordinative Faktoren bei der Pathogenese der OSAS

eine Rolle spielen. Anatomische Engen im Bereich der oberen Atemwege

können in Verbindung mit dem im Schlaf abnehmenden Muskeltonus

Obstruktionen verursachen. Ebenso kann eine erhöhte Kollapsneigung der

Muskulatur der oberen Atemwege für die Entstehung obstruktiver

Atemstörungen verantwortlich sein. Schneider et al. konnten zeigen, dass

sowohl jeder Faktor allein aber auch eine gegenseitige Beeinflussung der

Faktoren zu obstruktiven Schlafstörungen führt.115

- 13 -

1.1.6. Anatomische Charakteristika des Obstruktiven Schlafapnoe

Syndroms

Mehrere Studien konnten einen Zusammenhang zwischen anatomischen

Weichteil-charakteristika sowie skelettalen Dimensionen und obstruktiver

Schlafapnoe belegen 4,43,58,70,108,134,146. Welche Parameter welchen Einfluss auf

die Genese der obstruktiven Schlafapnoe haben, ist jedoch noch nicht sicher

belegt worden. Man kann bei anatomischen Dysmorphien zwischen knöchernen

und weichteil-betreffenden Veränderungen unterscheiden:

Weichteilcharakteristika:

° Zungenveränderungen (Makroglossie)

° Weichteilhyperplasie des Pharynx, usw.

° Verlängertes und verdicktes Gaumensegel

° Adenoid- und Tonsillenhyperplasie

Skelettale Charakteristika:

° Veränderungen der Schädelbasis

° Inferiore Stellung des Zungenbeins

° Maxilläre und /oder mandibuläre Retrognathie/Mikrognathie

1.1.7. Neurologische Charakteristika des Obstruktiv en Schlafapnoe

Syndroms

Zusätzlich zu anatomischen Charakteristika ist die Durchgängigkeit der oberen

Atemwege auch von neuromuskulären Faktoren abhängig. Zahlreiche

neuromuskulären Reflexe, die bei einer oberen Atemwegsobstruktion ausgelöst

werden, stimulieren die dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege und

stellen einen offenen Zustand wieder her75.

Es wurde im Tierexperiment gezeigt dass Reflexe, pulmonale Rezeptoren,

neuromuskuläre Kontrolle, obere Atemwegsrezeptoren sowie auch

Chemorezeptoren einzeln wie auch in Kombination die Aktivität der

dilatatorischen Muskulatur der oberen Atemwege beeinflussen.

An isolierten oberen Atemwegen von Tieren wurden Studien durchgeführt um

die Funktion der oberen Atemwege zu erklären. Es konnte gezeigt werden,

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dass die Kollapsneigung der oberen Atemwege durch eine komplexe Interaktion

von neuromuskulären und anatomischen Faktoren beeinflusst wird. Diese

Experimente verdeutlichten den Effekt von Veränderung einer neuromuskulären

Aktivität auf die pharyngeale Kollapsneigung und die Dynamik des

pharyngealen Luftflusses. 110,111,125

Werden Schlafapnoepatienten und gesunde Kontrollpersonen nach einem

standardisiertem Protokoll unterschiedlichen Druckwerten im Pharynx während

des Schlafes ausgesetzt (positive und negative Druckwerte), kommt es bei

OSAS-Patienten vergleichsweise zu einem rascheren Kollaps der oberen

Atemwege. Im Detail kollabieren die oberen Atemwege bei OSAS-Patienten

bereits bei positiven oder gering negativen Druckwerten, während gesunden

Kontrollpersonen erst bei deutlichen Unterdruckwerten einen pharyngealen

Kollaps im Schlaf aufweisen86.

Verschiedene andere Untersuchungen zeigten, dass dem M. genioglossus eine

große Bedeutung in der Genese der schlafbezogenen Atmungsstörungen

zukommt 53,75,106,113. Es wurde bei einer Aktivitätsmessung des Muskels

festgestellt, dass bei OSAS-Patienten der Muskeltonus im Schlaf verringert ist.

Paradoxerweise werden am Tage vergleichsweise höhere EMG-Aktivitäten

gemessen, welche als kompensatorische Überaktivität interpretiert

werden.53,75,95.

In verschiedenen Studien konnte festgestellt werden, dass bei Patienten mit

obstruktiven Atmungsstörungen das kollabile Segment in unterschiedlichen

Abschnitten des Pharynx lokalisiert ist 50,52,106,127. Außerdem wurde

nachgewiesen, dass eine Schlafstadienvariabilität des kollabilen Segments

vorliegt. Shepard et al. und Boudewyns et al. konnten nachweisen, dass im

REM-Schlaf gegenüber dem NREM-Schlaf eine Tendenz zu einem mehr kaudal

lokalisierten Kollaps vorhanden ist 13,127. Häufig befindet sich der Kollaps an

einer Stelle mit einer anatomischen Veränderung, beispielsweise ist der Ort des

Atemweg-Kollapses bei Patienten mit vergrößerter Zunge oder einem

kaudalwärts verlagerten Zungenbein vermehrt im Oropharynx und/oder im

Hypopharynx lokalisiert, während bei Patienten mit einem verdicktem

Gaumensegel der Kollaps im Bereich des Nasopharynx auftritt52,85.

- 15 -

1.1.8. Symptome bei schlafbezogenen Atmungsstörunge n

Im vorangegangen Text wurde deutlich, dass die Apnoephasen mit der

anschließenden Weckreaktion (Arousal) zu einer Fragmentation des Schlafes

führen. Kommt es zu einer deutlichen Erhöhung von Arousals (>100/Nacht),

führt die Schlaffragmentation und die Störung der Schlafarchitektur zu einer für

Schlafapnoepatienten typischen Symptomatik 33,147.

Die Hypersomnie (Tagesschläfrigkeit) und die Monotonie-Intoleranz sind

Kardinalsymptome. Die Ausprägungen reichen von leichten

Konzentrationsmängeln bis hin zu imperativem Einschlafzwang bei einer

deutlich gesteigerten Monotonieintoleranz 18. Die Arbeitsgruppe von Cassel et

al. konnte zeigen, dass bei Schlafapnoepatienten ein signifikant erhöhtes

Unfallrisiko besteht 16. Als weitere Beschwerden werden trockener Rachen,

allgemeine Leistungsminderung, Libido- und Potenzverlust, morgendliche

Unausgeschlafenheit bis hin zu Persönlichkeitsveränderungen und

Stimmungsschwankungen angegeben 89,93,132.

Bei der obstruktiven Form der schlafbezogenen Atmungsstörungen ist das

unregelmäßige laute Schnarchen das Hauptsymptom während der Nacht. Dies

wird zumeist fremdanamnestisch durch den Ehepartner oder Dritte

beschrieben. Der Patient selbst berichtet von Durchschlafstörungen, häufigen

Schlafunterbrechungen, Nykturie sowie vermehrter Neigung zu nächtlicher

Hyperhidrose 89,93.

Eine Reihe von internistischen Krankheiten lassen sich mit schlafbezogenen

Atmungsstörungen in Verbindung bringen. Dazu zählen

Herzrhythmusstörungen, arterielle und/oder pulmonale Hypertonie,

Herzinsuffizienz und respiratorische Insuffizienz18,82,97,98,100. Hung et al. fanden

zudem heraus, dass die Erhöhung des Myocardinfarktrisikos für Patienten mit

einem Apnoeindex über 5,3 um das dreiundzwanzig fache höher liegt als bei

Gesunden 51. Diese Erkrankungen sind meist langfristige Auswirkungen von

schlafbezogenen Atmungsstörungen, da bei diesen Krankheitsbildern

Veränderungen in den arteriellen Blutgasen und der Hämodynamik des Blutes

auftreten 10,39,97,101,129.

Tachykarde Rhythmusstörungen wurden bei 57 bis 70 % 10,39,76, bradykarde

Herzrhythmusstörungen jeglicher Art bei 5 – 10 % 25,35,48,61 der Patienten mit

schlafbezogenen Atmungsstörungen beschrieben. Ein pulmonaler Hochdruck

- 16 -

wurde bei 20 %, ein systemarterieller Hochdruck wurde bei 50 % der Patienten

beobachtet 3,91,98.

Anatomische Charakteristika spielen eine wichtige Rolle in der Entstehung von

obstruktiven Schlafstörungen. Hierzu gehören eine charakteristisch veränderte

Fettverteilung bei Übergewicht, eine Zunahme des Halsumfangs, eine

veränderte pharyngeale Querschnittsform, eine Zunahme des

parapharyngealen Fettgewebes sowie knöcherne Charakteristika des

Gesichtsschädels (z.B. Retrognathie und Mikrognathie). Somit muss nicht nur in

der Fachrichtung der Inneren Medizin (Pneumologie, Kardiologie,

Endokrinologie, etc.), sondern auch in der Neurologie, Hals- Nasen-

Ohrenheilkunde oder Mund- Kiefer- und Gesichtschirurgie auf Symptome von

schlafbezogenen Atmungsstörungen geachtet werden. 41,77,82,89,92.

1.2. Diagnostik schlafbezogener Atmungsstörungen

Bei Verdacht auf das Vorliegen schlafbezogener Atmungsstörungen werden

gegenwärtig zunächst ambulante Screeningverfahren eingesetzt 31,84.

Sollte sich nach deren Auswertung ein Verdacht auf das Vorliegen

schlafbezogener Atmungsstörungen ergeben, erfolgt eine standardisierte

polysomnographische Diagnostik in einem akkreditierten Schlaflabor.83 Um

internistische Begleiterkrankungen auszuschließen oder zu diagnostizieren

sollte zudem eine Lungenfunktionsprüfung, ein Langzeit-EKG, eine Langzeit-

Blutdruckmessung sowie eine Blutgasanalyse durchgeführt werden. Zur

Abklärung von anatomischen Besonderheiten sollte im Verdachtsfall außerdem

eine konsiliarische Untersuchung in der Abteilung für Mund- Kiefer- und

Gesichtschirurgie und in der Abteilung für Hals- Nasen- und Ohrenheilkunde

erfolgen 44,90.

1.3. Quantifizierung der pharyngealen Kollapsibilit ät im Schlaf

(kritischer pharyngealer Verschlussdruck = P crit )

Bisher werden Methoden zur Engstellendiagnostik und Erfassung anatomischer

Determinanten des obstruktiven Schlafapnoe Syndroms im Wachzustand im

- 17 -

klinischen Alltag eingesetzt (Bronchoskopie, Kernspintomographie, etc.). Im

Schlaf ergibt sich hingegen die Schwierigkeit, dass nur die Bestimmung des

AHI und der Sauerstoffentsättigungen die Krankheitsschwere beurteilt, aber

keine quantitative Methode zur Erfassung der Funktionsstörung der oberen

Atemwege existiert. Eine praktikable Meßmethode zur Erfassung der

Kollapsneigung der Atemwege im Schlaf wurde von Schwartz et. al. an der

Johns Hopkins Universität in Baltimore entwickelt und stellt einen wichtigen

Bestandteil dieser Untersuchung dar30,122,124. Es handelt sich um die Messung

des so genannten kritischen pharyngealen Verschlussdruckes (Pcrit). Diese

Methode basiert auf der Messung der Druck-Flussbeziehungen der oberen

Atemwege. Als entscheidender methodischer Unterschied zu herkömmlichen

Druckflussmessungen, werden nicht die Gesetzmäßigkeiten eines starren

Röhrensystems verwendet. Es werden die Druckflussbedingungen in flexible

Röhren nach den Kriterien des Starling Resistors berechnet, wobei der Luftfluss

durch den Quotienten zwischen Druckabfall und Widerstand bestimmt wird. Die

Druckverhältnisse im Pharynx und dessen Kollapsibilität kann mit dem Prinzip

des so genannten Starling Resistors (Knowlton und Starling 1912) beschrieben

werden.

- 18 -

1.3.1. Der Starling-Resistor

Die Beobachtungen bei den Tierexperimenten haben zur Entwicklung des

Starling-Resistor Modells geführt, mit dem die Funktion der oberen Atemwege

unter verschiedenen Bedingungen im Schlaf auch beim Menschen erklärt

werden kann. 28,30 Hierbei wird der Pharynx als ein zum Kollaps neigendes

Segment modelliert, das vom Gewebedruck der Umgebung und zwei starren

Segmenten begrenzt wird, ein kraniales Segment im Bereich von Mund und

Nase, auch oberes Segment (OS) genannt, sowie ein distales Segment in den

Bereichen von Trachea und Lunge, auch unteres Segment (US) genannt. Ob

die Atemwege nun komplett offen, partiell offen oder komplett verschlossen sind

wird durch die Druckverhältnisse zwischen dem oberen und unteren Segment

und dem Gewebedruck der Umgebung Pcrit bestimmt.

Abhängig von unterschiedlichen Drücken kann es nun drei Zustände geben, die

den Luftfluss und die dazugehörige Klinik erklären.

Zustand 1 (POS >PUS> Pcrit), Zustand 2 (POS >Pcrit >PUS) und Zustand 3 (Pcrit

>POS> PUS).

Abbildung 1: Das Starling-Resistor Modell

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Die Normalatmung ohne reduzierten Atemfluss wird durch Zustand 1 erklärt, bei

dem der Luftfluss durch das Ohm’sche Gesetz bestimmt werden kann: V=(POS -

Pcrit) / RRS.

Der Druck des oberen Segments (POS) entspricht dabei dem der Umgebung, ist

damit Null und der Widerstand des respiratorischen Systems ( RRS ) setzt sich

aus dem Widerstand der Lunge und dem der Nase zusammen.

Es ist möglich mehr Atemfluss zu erzeugen wenn der Patient aufgrund eines

höheren Atemantriebs mehr Atemfluss benötigt, was eine Abnahme von PUS

bedeutet und somit einen höheren Druckgradienten (POS-PUS).

In Zustand 2 und 3 kann der Atemfluss nicht mehr durch eine Zunahme des

Atemantriebs, welches sich in einer Abnahme von PUS zeigt, gesteigert werden.

Beim Zustand 2, der Schnarchen beinhaltet, ist der maximale Atemfluss Vimax

abhängig vom Druckgradienten zwischen POS und Pcrit (VIMAX=(POS- Pcrit)/RUA)

wobei RUA sich durch den nasalen Widerstand und dem dynamischen Kollaps

der oberen Atemwege RUA aufbaut.

Eine wesentliche Erhöhung des Atemflusses kann entsprechend der Gleichung:

V=(POS - Pcrit) / RRS nur durch eine Erhöhung des POS oder durch eine

Verminderung des Pcrit infolge neuraler Aktivierung erreicht werden. Eine

Erhöhung des POS wird therapeutisch durch eine Überdruckbeatmung mittels

Nasenmaske (CPAP) erreicht, während eine Verminderung des Pcrit durch

Gewichtsreduktion und chirurgische Verfahren zu erzielen ist.

Im Zustand 3, der obstruktiven Apnoe, bei der die Atemwege komplett

verschlossen sind, sind Veränderungen des POS und PUS irrelevant.

Wie bereits angedeutet entsteht durch den oben beschriebenen Kollaps der

pharyngealen Muskulatur das Schnarchen. Die Kollapsneigung der beteiligten

Muskulatur kann gemessen werden und wie oben erläutert als kritischer

Verschlussdruck (Pcrit) angegeben.

Der Pcrit ist definiert als der intraluminale Druck der aufgewendet werden muss,

um eine pharyngeale Okklusion durch kompletten Kollaps und damit eine

obstruktive Apnoe zu verursachen.

Bei wachen Patienten müssen starke subatmosphärische Drücke von -50

cmH2O und weniger erzeugt werden um den Pharynx zum Kollaps zu bringen.

Negative Drücke führen im Wachzustand zu einer reflektorischen neuronalen

Aktivierung der pharyngealen Muskulatur und somit zu einer

- 20 -

Muskelanspannung. Im Schlaf reichen leichte subatmosphärische Drücke aus

um die Atemwege zum Kollaps zu bringen, da diese Aktivierung abgeschwächt

ist oder gänzlich fehlt. Bei Nichtschnarchern liegt der Pcrit in der Regel bei -10

cmH2O und erhöht sich mit dem Schweregrad der Kollapsneigung.

Gemäß diesen Überlegungen kann man somit den kritischen pharyngealen

Verschlussdruck Pcrit als quantitatives Maß für die Kollapsneigung des Pharynx

benutzen52,56,124.

1.3.2. Klinische Untersuchungen zum kritischen phar yngealen

Verschlussdruck

Schwarz et al. (1988) untersuchten das Verhalten des kritischen pharyngealen

Verschlussdruckes Pcrit bei 7 Personen, die anamnestisch und klinisch keine

Anzeichen für das Vorliegen schlafbezogener Atmungsstörungen zeigten 124.

Experimentell wurden im NREM-Schlaf über eine Nasenmaske verschiedene

subatmosphärische Drücke appliziert und mittels eines Pneumotachographen

die Flussvariationen aufgezeichnet 124. Hierbei ergab sich bei Normalpersonen

ein Pcrit von -13,3 ± 3,2 cm H2O. In Untersuchungen von Smith et al. an 6

Patienten mit Schlafapnoe wurde dagegen ein Pcrit von +3,3 ±3,3 cm H2O

beschrieben, d.h. bei diesen Patienten kam es schon bei positiven

intraluminalen Drücken zu einem Kollaps der oberen Atemwege. Gleadhill et al.

und Gold et al. konnten außerdem bei ihren Untersuchungen zeigen, dass

signifikante Unterschiede in der Kollapsibilität von Schlafapnoepatienten,

habituellen Schnarchern und Normalpersonen bestehen 28,30.

- 21 -

Abb2. Das Ausmaß der pharyngealen Kollapsibilität korreliert mit der Ausprägung der

schlafbezogenen Atmungsstörungen

Schwartz AR, Smith PL, Kashima HK, et al. Respiratory function of the upper airways. In Murray

JF, Nadel JA, Textbook of respiratory medicine. 2nd edition Philadelphia: WB Saunders, 1994;

1451-70

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass die

Kollapsneigung des Pharynx, die über den kritischen pharyngealen

Verschlussdruck Pcrit ermittelt wurde, den Schweregrad der SBAS wiedergibt28.

Diesbezüglich konnten Gold et al. nachweisen, dass bei Schlafapnoepatienten

der Pcrit im positiven Bereich liegt und sich bei Hypopnoen und Schnarchen eine

Abnahme des Pcrit auf 0 bis -4 cm H2O zeigt. Bei Normalpersonen liegt er

bereits in eine subatmosphärischen Bereich zwischen -8 und -10 cm H2O 30. Ein

ansteigender Pcrit korreliert somit mit einem zunehmenden Schweregrad der

pharyngealen Obstruktion.

Durch die unterschiedlichen Funktionszustände der oberen Atemwege,

quantitativ bestimmt durch die Pcrit-Messung, können Normalpersonen,

Schnarcher, Hypopnoiker und Apnoiker, voneinander differenziert werden.

1.3.3. Determinanten der pharyngealen Kollapsibilit ät

Verschieden Einflussgrößen können die Kollapsibilität des Pharynx

beeinflussen. Neben schon genannten mechanischen Einflussgrößen,

- 22 -

Vigilanzabhängigkeit, neuronalen Faktoren und anatomischen Faktoren, ist

auch an eine Körperlageabhängigkeit des pharyngealen Kollapses zu denken.

Es ist bekannt, dass pharyngeale Obstruktionen häufiger in Rücken- als in

Seitenlage beobachtet werden, was sich oft durch einen geringeren Apnoe-

Hypopnoe-Index in Seitenlage dokumentieren lässt 15,143. McKenzie et al.

beschrieben bei OSAS-Patienten in Rückenlage einen höheren Pcrit als in

Seitenlage. Boudewyns et al. konnten dies mit ihrer Arbeit bestätigen, wobei die

Differenz des Pcrit zwischen Rücken- und Seitenlage etwa 3 cm H2O betrug 12.

Dabei wird bei einem Wechsel von Rücken- auf die Seitenlage eine

Verlängerung des Muskelschlauchs der oberen Atemwege festgestellt, der eine

Tonuserhöhung der Atemwegsmuskulatur bewirkt 74. Die Straffung der oberen

Atemwegsmuskulatur hat eindeutig eine Reduktion der pharyngealen

Kollapsneigung zur Folge.

In tierexperimentellen Untersuchungen an isolierten oberen Atemwegen wurde

ein signifikanter Abfall des Pcrit beschrieben, wenn der Muskelschlauch der

oberen Atemwege verlängert wurde 80,110,120,131. Mechanische Faktoren

scheinen also die Kollapsibilität des Pharynx nicht unerheblich zu beeinflussen.

Ebenso wird dem Körpergewicht und der Körperfettverteilung ein negativer

Einfluss auf die Kollapsibilität und den damit verbundenen Atmungsstörungen

zugeschrieben 69,78,119,137. Der Body Mass Index (BMI) setzt das Körpergewicht

in Relation zur Körpergröße. Ein vergrößerter Halsumfang geht oft mit einer

Vermehrung des Weichteilgewebes einher und kann so zu einem erhöhten

Umgebungsdruck auf die oberen Atemwege führen und somit den Pcrit erhöhen 112,119. Bei einem Gewichtsverlust kommt es zu einer Abnahme des Pcrit und

dies führt zu einer entscheidenden Senkung der Kollapsibilität 119.

Studien von Schwartz et al. zeigten, dass durch die Stimulation von

verschiedenen Muskeln des Pharynx es zu einer Zunahme des inspiratorischen

Luftflusses und zu einer Abnahme des Pcrit kommt 118,125,130. Besonders eine

Aktivierung des M. genioglossus, der eine Protrusion der Zunge bewirkt, führt

zu einer Kollapsibilitätsabnahme118. Diese tierexperimentelle Studie eröffnet

eine neue Therapiemöglichkeit zur Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe,

welche Grundlage dieser Arbeit ist.

- 23 -

Abb.3: Mögliche Einflussgrößen der pharyngealen Kollapsibilität

Neuromuskuläre Anatomische Mechanische

Faktoren Charakteristika Faktoren

Pharyngeale Kollapsibilität

Körperfett- Vigilanz Blutgase

Verteilung

1.4. Therapie schlafbezogener Atmungsstörungen

Das therapeutische Vorgehen beinhaltet nichtoperative und operative

Maßnahmen. Die Goldstandardbehandlung stellt die nasale nächtliches

Druckluftschienung der oberen Atemwege im Schlaf dar (Continuous Positive

Airway Pressure – CPAP). Die Therapieentscheidung wird in Abhängigkeit von

der Art und der Ausprägung der schlafbezogenen Atmungsstörung getroffen.

Außerdem müssen das Risikoprofil und die subjektiven Beschwerden des

Patienten einbezogen werden. Erst dann sollte die Therapie, konservativ oder

chirurgisch, individuell auf den Patienten abgestimmt werden.

- 24 -

1.4.1. Nicht-operative Verfahren

Mechanische Überdruckbeatmung:

Die wohl am meisten verbreitete Therapieform für obstruktive Schlafapnoe ist

die von Sullivan 1981 eingeführte kontinuierliche nasale Überdruckbeatmung

(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP) 134,135.Der über eine

Nasenmaske applizierte Luftstrom bewirkt eine pneumatische Schienung und

verhindert somit den Kollaps der oberen Atemwege 7,134. Der therapeutisch

notwendige Druck wird allgemein in einem Schlaflabor unter

polysomnographischer Überwachung individuell für jeden Patienten ermittelt.

Ziel dieser Druckeinstellung ist die vollständige Reduktion der schlafbezogenen

Atmungsstörungen.

Dass die nCPAP-Therapie derzeit auch als „Goldstandard“ bezeichnet wird,

belegt die Effektivität in Bezug auf eine vollständige Beseitigung der

Atemwegsverschlüsse 8,62. Die Anwendungsdauer dieser Therapieform ist in

der Regel lebenslang und eine Langzeitakteptanz besteht bei 65-80 %

angegeben 6,62,103,105,109.

Benötigen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe sehr hohe therapeutische

Drücke oder liegen schwere Herz- oder Lungenerkrankungen vor so kann man

auch ein nBIPAP-Gerät (nasal Bilevel Positive Airway Pressure, nBIPAP)

einsetzen 7, das mit unterschiedlichen in- und expiratorischen Druckniveaus

arbeitet. Ebenso wird die nBIPAP Beatmung auch bei primären und sekundären

Hypoventilationen und zentralen Apnoen im Schlaf verwendet. Alternativ wird

auch eine volumenkontrollierte intermittierende positive Druckbeatmung

(Intermittent Positive Pressure Ventilation, IPPV) durchgeführt.

Die Compliance der Patienten die Überdruckbeatmung zu akzeptieren liegt bei

50 – 80 %. Das bedeutet, dass bis zu 50 % therapiebedürftiger schlafbezogener

Atmungsstörungen mangelhaft oder gar nicht behandelt werden. Daher sind

auch alternative Behandlungsformen notwendig86.

Orale Prothesen:

Eine weitere Therapie von schlafbezogenen Atmungsstörungen ist die

Benutzung von intraoralen Prothesen (Esmarchprothese, Zungenextensoren),

die eine Unter-kiefervorverlagerung bewirken sollen. Es kommt bei Orthodesen

vermehrt zu prothesenspezifischen Komplikationen (Schmerzen,

- 25 -

Schwierigkeiten im Mandibular-gelenk, Hypersalivation), so dass nur 25 - 40 %

der so behandelten Patienten diese Therapie dauerhaft tolerieren 17,34,116.

Leichte schlafbezogene Atmungsstörungen kann man mit dieser Therapie

behandeln, wobei es in 50 % der Fälle es zu einer Reduktion kommt, aber keine

vollständige Behebung schlafbezogener Atmungsstörungen zu erwarten ist 34,116. Bei schweren obstruktive schlafbezogenen Atmungsstörungen sind

Orthodesen meist ohne ausreichenden therapeutischen Effekt.

1.4.2. Operative Verfahren:

Tracheotomie:

Als Ultima ratio bei lebensbedrohlichen Zuständen (Hypoventilation,

Herzinsuffizienz, nicht therapierbare Adipositas per magna, etc.) wenn andere

Beatmungsformen oder Therapiemöglichkeiten versagen, wird eine

Tracheotomie durchgeführt, 34,45,65,139.

Umstellungsosteotomien:

Die Oberkiefer/Unterkieferosteotomie oder isolierte Unterkieferosteotomie

zeigen, bei strenger Indikationsstellung (z.B. bei Retrognathie oder

Mikrognathie bei Fehlen ausgeprägter Adipositas), Erfolgsraten von 90 % 19,34,45-47,73,102,107,133. Neben der routinemäßigen Polysomnographie müssen sich

die Patienten auch einer Untersuchung in der Mund- Kiefer- und

Gesichtschirurgie unterziehen, bei der die Bisslage sowie die Skelett- und

Weichteilstrukturen mittels eines Fernröntgenseitenbildes 71,72 beurteilt werden.

Wird eine Enge des Pharynx oder eine Retroposition der Kiefer nachgewiesen,

kann die Indikation zur Korrekturosteotomie gestellt werden 44,45,71. Die

Retroposition kann im sagittalen Schnitt durch verschiedene kephalometrische

Parameter bestimmt werden.

Die sog. retromolare sagittale Osteotomie ist das OP-Standardverfahren. Das

Ziel der Operation ist nicht nur die durch die Vorverlagerung des Unterkiefers

resultierende Vorverlagerung der daran befestigten Weichteile mit

mechanischer Erweiterung des Pharynx, sondern auch die funktionelle

Beeinflussung der daran ansetzenden Atemmuskulatur und die Herstellung

einer neutralen Bisslage 45,47.

- 26 -

Uvulopalatopharyngoplastik (UPPP):

Wegen der geringen Erfolgsrate von 50 % ist die Indikation zur Uvulopalato-

pharyngoplastik sehr sorgfältig zu stellen 89,121. Welche individuelle Parameter

für einen Erfolg oder Misserfolg der Operation verantwortlich sind, ist noch nicht

abschließend geklärt 11,102,142. Um überhaupt einen Therapieerfolg belegen zu

können, ist eine prä- und postoperative polysomnographische Untersuchung 88,89 erforderlich.

Eine effektive Therapie führt zur Beseitigung der Beschwerden sowie zur

Normalisierung der Atmung im Schlaf. Veränderungen, die durch das

Krankheitsbild schlafbezogener Atmungsstörungen entstanden sind (arterielle

und pulmonale Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, respiratorische

Insuffizienz, Herzinsuffizienz) können sich ebenso normalisieren.5,99,131,141. Bei

konsequenter Anwendung der nächtlichen Überdrucktherapie kann die

Mortalität und die Morbidität bei Schlafapnoe-Patienten wieder auf die

Altersnorm gesenkt werden 41,82.

1.5. Innovative Behandlungsansätze: Elektrische Sti mulation der oberen

Atemwege

In ersten Studien wurde untersucht, inwieweit die muskuläre Stimulation

oropharyngealer Muskeln zur Beseitung oberer Atemwegsobstruktionen

beitragen kann. Es wurde insbesondere untersucht, welche Muskeln aktiv am

Offenhalten der oberen Atemwege insbesondere im Schlaf beteiligt sind. Im

Weiteren wurde experimentell eine Stimulation isolierter Muskelgruppen

untersucht125. Es wurde beabsichtigt eine Beseitigung des oberen

Atemwegkollapses bei ungestörten Schlafbedingungen zu erreichen. Dabei

konzentrierte sich das Interesse zunehmend auf die neuromuskuläre

Stimulation des M. genioglossus, dem anatomisch und funktionell eine

Schlüsselrolle bei der Genese obstruktiver schlafbezogener Atmungsstörungen

zukommt. Initial erfolgte in ersten Untersuchungen die elektrische Stimulation

des M. genioglossus über transkutan-perkutane und intraoral platzierte

Elektroden. Hierbei traten methodische Probleme in Bezug auf die selektive

Stimulation des M. genioglossus auf. Zum einen konnte transkutan der

Genioglossus nicht selektiv stimuliert werden, zum anderen kam es durch die

- 27 -

kutane Stimulation zusätzlich zur ungewollten muskulären Aktivierung

antagonistisch arbeitender Muskelgruppen (Musculus hyoglossus und

styloglossus). Dieser unselektive Summationseffekt einer kombinierten,

unilateralen Innervation der Mm. styloglossus, hyoglossus und genioglossus

bewirkte insgesamt eine Verkleinerung des pharyngealen Durchmessers, der

Folge einer Retraktion der Zunge war. Pneumotachographisch zeigte sich eine

Atemflussverminderung im Vergleich zum unstimulierten Zustand. Des

Weiteren traten bei transkutaner Reizung vermehrt Weckreaktionen (Arousal)

auf. Um eine effektive elektrische Stimulation zu erzielen wurden hohe

Stimulationsparameter (Amplitude, Frequenz, Impulsdauer etc.) benötigt.

Hierdurch kam es unerwünscht zur Erregung sensibler afferenter

Schmerzfasern, die zu kortikalen Aktivierungsreaktionen (Arousal) führten.

Die beobachtete Erhöhung des Atemflusses war Folge einer nicht-spezifischen

Aktivierung und Tonisierung der oropharyngealen Muskulatur, wie sie

physiologischerweise beim Übergang vom Schlaf- zum Wachzustand auftritt.

Die elektrophysiologischen Ableitungen im EEG bestätigten die Arousal im

Rahmen der neuromuskulären Stimulation.

In einer Untersuchung von Schwarz et al. gelang es durch methodische

Verbesserungen, selektiv antagonistisch kontrahierende Muskelgruppen

abwechselnd zu stimulieren. Experimentell gelang es durch die Anwendung

intraoral-intramuskulärer Elektroden, selektiv einerseits die Mm. hyoglossus und

styloglossus (Zungenretraktion) und andererseits den M. genioglossus

(Zungenprotrusion) zu stimulieren.118 Durch niedrigere

Stimulationsschwellenwerte (Spannung, Frequenz, Impulsdauer) war dies ohne

eine polysomnographisch nachweisbare Beeinträchtigung der Schlafqualität

möglich. Die elektrische Stimulation erfolgte mittels dünner, teflonbeschichteter

Elektroden, die intraoral-intramuskulär platziert wurden. Im Wachzustand wurde

über eine Modifikation der Spannung, Impulsdauer und Frequenz eine effektive

“Titration” des elektrischen Stimulus erreicht. Hierbei wurde der niedrigste,

effektive Schwellenwert sämtlicher Stimulationsparameter ermittelt, der ohne

Angabe subjektiver Beschwerden zu einer maximalen Zungenprotrusion führte.

Durch Stimulation unterschiedlich lokalisierter Elektroden ermöglichte im

Wachzustand die Kontrolle der Muskelkontraktion differenter Muskelgruppen.

Auf diese Weise konnte ein Stimulationsmuster im Schlaf geprüft und sein

- 28 -

Effekt auf die Zungenbewegung und den pharyngealen Querschnitt kontrolliert

werden. Eine Stimulation der im posterioren gingivolabialen Sulcus platzierten

Elektroden, führte zu einer Kontraktion des Mm. hyoglossus und styloglossus.

Als Folge konnte eine ipsilaterale Retraktion der Zunge beobachtet werden.

Nach Stimulation von lateral des Frenulums platzierten Elektroden ließ sich der

M. genioglossus selektiv kontrahieren, wodurch eine kontralaterale Protrusion

resultierte. 54,55

Die bisher durchgeführten Grundlagenuntersuchungen konnten zeigen, dass

die direkte Stimulation des M. genioglossus und die neurale Stimulation des

Nervus hypoglossus zu einer Abnahme der pharyngealen Kollapsibilität und

einer konsekutiven inspiratorischen Flussverbesserung führen kann, ohne

Weckreaktionen herbeizuführen.

Ziel dieser Arbeit ist es, die Effektivität eines neukonstruierten inspiratorisch-

gesteuerten Schrittmachersystems zur Behandlung der OSA zu untersuchen 117. Hierfür wurden die NREM-Schlafstadien gewählt, da sie über einen

längeren Zeitraum mit ihren verschiedenen Ausprägungen anzutreffen sind um

die notwendigen Messversuche zu absolvieren.

- 29 -

2. Fragestellung

In dieser Arbeit wird der therapeutische Effekt der unilateralen elektrischen

Stimulation des M. genioglossus durch einen Hypoglossus - Schrittmacher bei 8

Patienten einer Multi-Center-Studie untersucht. An der Philipps-Universität

Marburg wurde aus diesem Kollektiv einem Patienten ein Schrittmachersystem

implantiert.

Im Weiteren sollen folgende Fragestellungen beantwortet werden:

1. Welche Effekte hat die unilaterale elektrische Stimulation des N.

hypoglossus auf die polysomnographischen Parameter im Schlaf: Apnoe-

Hypopnoe-Index (AHI), mittlere basale Sauerstoffsättigung (O2 Basis),

niedrigste Sauerstoffsättigung (O2 Tief)

2. Welche Effekte hat die unilaterale elektrische Stimulation des N.

hypoglossus auf die Schlafparameter: Schlafstadienanteile (NREM 1 bis 4

und REM), Totale Schlafzeit, Schlafeffizienz

3. Welche technischen Aspekte ergaben sich während des

Schrittmacherprojektes: Veränderung der Stimulationsparameter

(Impulsweite, Frequenz, Amplitude), Hardware bzw. Materialfehler

Außerdem wurde eine Subsetanalyse bei 4 Patienten durchgeführt, die im

Rahmen eines neuen Schrittmacher-Modells und einem erweiterten

Studienprotokoll untersucht wurden:

4. Welche Effekte hat die unilaterale elektrische Stimulation des N.

hypoglossus auf den Pcrit und den dynamischen Widerstand der oberen

Atemwege (Rus)

- 30 -

3. Methoden

3.1. Auswahl des Patientenkollektivs

Die Teilnehmer der Studie leiden an einer obstruktiven Schlafapnoe

(AHI>20/Std) und wurden über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten

mit einer nCPAP-Therapie behandelt. Die Patienten lehnten allerdings aus

medizinischen oder persönlichen Gründen dauerhaft diese Therapieform sowie

Alternativtherapien ab. Daraufhin wurde eine Studienteilnahme erörtert, wobei

nach unterschriebener Einverständniserklärung die Aufnahme in die Studie

erfolgte.

Es wurden folgende Ausschlusskriterien festgelegt:

1. schwere Herzrhythmusstörungen, bradykarde Arrhythmien; Asystolien

bei SA- oder AV-Blockierungen im Rahmen der Schlafapnoe,

ausgeprägte ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

2. Chronische obstruktive Atemwegserkrankungen bzw. Asthma bronchiale

3. Akute Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma, Pneumonien, interstitielle

Lungenerkrankung)

4. Aktive kardiale Erkrankungen: stabile Angina pectoris bei KHK,

Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten, dekompensierte

Herzinsuffizienz, entzündliche Herzmuskel-Herzbeutelerkrankungen

5. Maligne arterielle Hypertonie (diastolische Werte > 110 mmHg)

6. Hinweis auf psychiatrische Erkrankungen (akute Psychose, Suizidalität)

7. Narkolepsie, schlafbezogener Myoklonus

8. Patienten , die unter einer Medikation von offensichtlich

schlafstrukturbeeinflussenden Medikamenten stehen (z.B.

Benzodiazepine, Neuroleptika, Stimulanzien, Phenothiazine etc.)

9. Patienten mit Langzeit-Sauerstofftherapie

10. Patienten mit Herzschrittmacher bzw. anderen elektrisch betriebenen

Behandlungsgeräten (interner Defibrillator)

11. Patienten mit Zungen- und neuromuskulären Erkrankungen

12. Jede therapeutische Behandlung, die vom behandelnden Arzt als

kontraindiziert angesehen wird

- 31 -

3.2 Datenerhebung

3.2.1. Polysomnographie

Alle Patienten wurden einer standardisierten Polysomnographie unterzogen um

ihren Schlaf und ihre Atmung zu analysieren (siehe Abbildung 4). Dabei wurden

Daten des Elektroenzephalogramms (EEG) mit den Ableitungen C4A1 und

C3A2, des rechten und linken Elektrookulogramms (EOG), des EMG des M.

Genioglossus mit Hilfe von Nadelelektroden (bezeichnet als EMGment), des

EKG, der Atembewegungen an Brust und Bauch, der peripheren arteriellen

Sauerstoffsättigung (SpO2) und des EMG des M. tibialis anterior aufgezeichnet.

Zur Messung der Brust- und Bauchbewegungen wurde das System Respitrace

(Ambulatory Monitoring Inc., Ardsley, NY, USA) und zur Messung der arteriellen

Sauerstoffsättigung das Pulsoximeter Biox 3740 (Ohmeda, Louisville, CO, USA)

verwendet. Das Luftfluss-Signal wurde sowohl von einer Nasenkanüle als auch

von einem oronasalen Thermistor aufgezeichnet. Sämtliche Signale wurden im

Marburger Schlaflabor kontinuierlich auf einem 16-Kanal-Papierschreiber (UD

32, Firma Schwarzer, München) sowie auf einem lokalen Rechner digital

aufgezeichnet (Sandman Software, Melville NPB, Inc.). Die Probanden wurden

zudem während der gesamten Nacht mit Hilfe von Infrarotkameras durch einen

medizin-technischen Assistenten überwacht.

Abbildung 4: Beispielabbildung einer polysomnographischen Registrierung mit den

Elektrodenpositionen für deren Ableitung

Video

EEGC3-A2

EEGC4-A1

EMGment.

EOGROC

EOGLOC

EKG

EMGtib.

Schnarchen

SpO2

Atemfluss

Thorax

Abdomen

Video

EEGC3-A2

EEGC4-A1

EMGment.

EOGROC

EOGLOC

EKG

EMGtib.

Schnarchen

SpO2

Atemfluss

Thorax

Abdomen

- 32 -

3.2.2. Ermittlung des dynamischen Widerstandes der oberen Atmwege

(Rus) unter der P crit -Gleichung

In den oberen Atemwegen gibt es, resultierend aus dem Starling Resistor,

unterschiedliche Flussvolumina. Jedoch ist die Größe des Luftflusses nicht

allein von applizierten Drücken abhängig, sondern auch von anderen Faktoren

wie z.B. der Widerstand der oberen Atemwege oder die Art der Strömung 30,123.

Hierzu muss man zwischen folgenden Drücken und Widerständen in den

oberen Atemwegen unterscheiden:

Pcrit kritischer pharyngealer Verschlussdruck, Druck im kollabilen Segment

POS Druck des sog. „upstream“ Segments; das Segment, das oberhalb des

kollabilen Segments liegt

PUS Druck des sog. „downstream“ Segments; das Segment, das unterhalb

des kollabilen Segments liegt

ROS oberer Atemwegswiderstand, Widerstand des „upstream“- Segmentes

RUS untere Atemwegswiderstand, Widerstand des „downstream“-Segmentes

RRS pharyngealer Widerstand als Summe der Einzelwiderstände

V Volumenfluss

Analog des ersten Zustandes des Starling Resistors ist der maximale Luftfluss

von der Druckdifferenz vor und hinter dem kollabilen Segment abhängig (siehe

Kapitel 1.3.1.Der Starling-Resistor, Seite 17ff).

Mathematisch wird dieser Sachverhalt durch folgende Formel beschrieben:

RS

critOS

R

PPV

−=

Ebenso lässt sich der Luftfluss durch das kollabile Segment berechnen, der von

dem Druckgradienten zwischen POS und Pcrit Segment abhängig ist.

Ist der Druck oberhalb des kollabierenden Segmentes kleiner gleich dem

kritischen Gewebedruckes im Bereich des kollabierenden Pharynxabschnittes,

ist kein Atemfluss mehr registrierbar(POS - Pcrit = 0)

Unter der Annahme, dass bei konstanten Bedingungen (Körperlage, stabiler

Schlaf ect.) der Pcrit eine Konstante ist, welche durch Übergewicht,

anatomische Charakteristika und neuromuskuläre Faktoren definiert ist, lässt

sich durch eine schrittweise Variation des POS (Maskendruck) eine lineare

Beziehung zwischen den unterschiedlichen POS- Werten und dem Atemfluss

- 33 -

feststellen. Die Druck- Fluss- Beziehung lassen sich somit mathematisch in

Form einer linearen Regression darstellen. Die berechenbare

Geradengleichung definiert mit dem Schnittpunkt der Abszisse den kritischen

Verschlussdruck Pcrit.

3.2.3. Messtechnik zur Bestimmung des Pcrit

Zusätzlich zu den in der Methodik aufgeführten polysomnographischen

Messwerten werden bei der Pcrit- Messung folgende messtechnische

Ergänzungen vorgenommen. Um den kritischen pharyngealen Verschlussdruck

Pcrit sowie den pharyngealen Widerstand Rph zu bestimmen, musste der

Versuchsaufbau wie folgt verändert werden.

Analog einer routinemäßigen nasalen Ventilationstherapie wurden die Patienten

über eine Nasenmaske und einen Beatmungsschlauch mit einem

angeschlossenen nCPAP-Gerät verbunden, welches eine Druckluftschienung

der oberen Atemwege bewirken soll. Zwei kleine Plastikschläuche werden von

der Nasenmaske abgeleitet. Zum einen wird hier eine digitale zum anderen eine

mechanische Druckmessung durchgeführt. Das verwendete und modifizierte

Gerät ist in der Lage unterschiedliche positive und auch negative Druckwerte zu

erzeugen.

Die Patienten erhielten zunächst den therapeutisch notwendigen nCPAP-Druck,

der bereits in den vorangegangenen Nächten ermittelt wurde. Der zweite

Drucklevel, den das modifizierte Gerät liefern konnte diente zur Vorwahl

niedrigerer Maskendrücke, die manuell auf einer Fernbedienung (Respironics

ST/D 30, Respironics, Wendelstein) eingestellt werden konnten. Um auch

negative Drücke zu erzeugen, wurde ein weiteres Gerät (Beatmungsgerät

Somnotron, Weinmann, Hamburg) in den Versuch einbezogen. Mittels

manueller Einstellung, konnten mit Hilfe einer Wasserwaage verschiedene

negative Drücke vorgegeben werden.

Die Bereitstellung eines verringerten positiven Maskendrucks erfolgte durch

Umschalten auf den zweiten Drucklevel des Gerätes. Ein Wechsel vom

therapeutisch notwendigen Maskendruck in den negativen Druckbereich

erfolgte durch ein zwischen das Schlauchsystem zwischengeschaltetes

Umschaltventil (Zentrales Entwicklungslabor für Elektronik, Universität

Marburg).

- 34 -

Dieses Umschaltventil diente zur Regulation des Beatmungsdruckes, wobei

dem Patienten entweder Raumluft in verschiedenen positiven Druckniveaus

durch das nCPAP-Gerät zugeführt oder durch das negative Druck-Gerät Luft

entzogen wurde.

Um den Luftfluss zu messen, wurde ein aus drei Komponenten bestehendes

System eingesetzt: Im Beatmungssystem des Patienten wurde zwischen

Nasenmaske und Beatmungsschlauch ein Röhrenpneumotachograph

(Rudolph, inc., Kansas City, USA) integriert, der indirekt über die Druckdifferenz

vor und hinter dem Sensor über einen Messschlauch die zugehörigen

Differenzen eines jeden Atemzuges an einen Atemflussmesser (Rudolph inc.,

Kansas City, USA) übermittelte.

Mittels eines Drucktransducers (Föhr Medical Instruments GmbH, Seeheim),

der die eingegangenen Signale in Spannung umwandelte, und einer

abschließenden Verstärkung und Filterung (Föhr Medical Instruments GmbH,

Seeheim) der Signale war es möglich, sowohl zwischen Expiration und

Inspiration zu unterscheiden als auch die dazu gehörigen quantitativen

Flusswerte in ml/s zu erfassen.

Abb.5: Schematische Zeichnung des Versuchsaufbaus zur Messung des

kritischen pharyngealen Verschlussdruckes

:

- 35 -

Messprocedere und Protokoll:

Im Laufe der Nacht wurde unter videometrischer Überwachung sowie unter

kontinuierlicher Sicht auf einen 16-Kanal-Schreiber der Maskendruck vom

therapeutisch notwendigen Niveau für maximal 6 Atemzüge auf verschiedene

positive und negative Druckniveaus in absteigender Größe abgesenkt. Die

Druckveränderung erfolgte nur endexpiratorisch und am schlafenden Patienten.

Während der Druckabsenkungen wurde das Schlafstadium nach Rechtschaffen

und Kales dokumentiert. Ein Erwachen des Patienten während des Versuches

wurde ebenso festgehalten104) wie die Lageposition des Patienten, die einen

großen Einfluss auf die Kollapsneigung der oberen Atemwege hat 12,74. Im

Rahmen der späteren Auswertung erfolgte eine Einteilung der Schlafstadien

über die ganze Nacht gemäß Rechtschaffen und Kales 104.

3.3. Auswertung

3.3.1. Auswertung der Polysomnographie

Die Einteilung der Schlafstadien, nach den internationalen Kriterien von

Rechtschaffen und Kales 104 erfolgte auf dem Papierausschrieb an Hand der

Aufzeichnungen des Elektrookulogramms, des Elektromyogramms und des

Elektroenzephalogramms. Auch wurde notiert, ob es während der

Druckabsenkungen zu einem Arousal (Erwecken) des Patienten 1 gekommen

war. Versuche, bei denen es zu einem solchen Arousal unmittelbar oder bis zu

3 Sekunden nach Versuchende gekommen war, wurden nicht mit in die

Berechnung des kritischen pharyngealen Verschlussdrucks Pcrit einbezogen.

Aufgrund der Weckreaktion, die den Tonus der Pharynxmuskulatur steigert und

somit die Kollapsneigung vermindert, können Episoden trotz verringertem

Maskendruck einen dem Wachzustand ähnlichen Luftfluss aufweisen124.

Die respiratorischen Parameter wurden anhand der Atemgurte und des

Larynxmikrophons ausgewertet und zwischen obstruktiven und zentralen

Atmungsstörungen unterschieden. Bei den unterschiedlichen

Druckabsenkungsmanövern, die zu kompletten und inkompletten pharyngealen

Obstruktionen führten, konnten polysomnographisch zentrale SBAS

ausgeschlossen werden.

- 36 -

Eine Quantifizierung der Atmungsstörungen mittels des Apnoe-Hypopnoe-Index

(AHI) wurde nicht vorgenommen. Es wurde allerdings darauf geachtet, dass die

mit den Versuchen verbundenen Druckabfälle nicht mit zentralen

Atmungsereignissen zusammenfielen, beispielsweise während des REM-

Schlafs.

3.3.2 Berechnung des kritischen pharyngealen Versch lussdruckes P crit

und des pharyngealen Widerstandes R ph

Nach der polysomnographischen Auswertung wurde in computerunterstützer

Analyse die Bestimmung des kritischen pharyngealen Verschlussdruckes

vorgenommen. Mit Hilfe der Software Windaq (Dataq Instruments, Akron, Ohio,

USA) wurde erst der therapeutische Druck und dann der während des

Versuches vorgegebene Testdruck des 2. bis 4. Atemzugs endexspiratorisch

bestimmt. Die Erfassung der Druckwerte erfolgte immer endexpiratorisch.

Anhand des letzten Atemzugs vor der Drucksenkung wurde der therapeutisch

notwendig bezeichnete Ausgangsdruck erfasst. Nach Kalibrierung des

Pneumotachographensignals erfolgte die Ermittlung des Luftflusses in ml/s.

Abb.6 : Registrierbeispiel einer Kardiorespiratorischen Polysomnographie mit zusätzlicher Messung des kritischen pharyngealen Verschlussdruckes Pcrit. Dargestellt sind von oben nach unten eine 1 -Kanal Elektrokardiographie (EKG), je eine Ableitungen eines Elektroenzephalogramm (EEG), Elektroocculogramm (EOG) und Elektromyogramm (EMG), Luftfluss, applizierter Druck, thorakale und abdominale Atembewegungen, und Sauerstoffsättigung (SaO2) über eine Aufzeichnungsdauer von 1 Minute. Weiterhin ist eine Drucksenkung für 4 Atemzüge sowie die konsekutiven Luftflussveränderungen zu erkennen.

- 37 -

In der folgenden Abbildung wird ein einzelner Atemzug näher betrachtet. Man

kann genau zwischen den inspiratorischen und expiratorischen Phasen

unterscheiden. Als Umschlagpunkt zwischen Inspiration und Expiration kann

der Wendepunkt des Luftsignals angesehen werden, bei dem es zu keinem

nennenswerten Volumenfluss kommt. Im Drucksignal findet man diesen

Umschlagpunkt am Druckabfall am Ende der Expiration bzw. zu Beginn der

Inspiration.

Mit Hilfe eines Druck-Fluss-Diagramms mit Auftragung des maximalen

Flussvolumen auf der Ordinate und der Zeit auf der Abszisse kann durch die

Strecke zwischen der Nulllinie am Umschlagpunkt (zwischen Expiration zur

Inspiration) und dem tiefsten Punkt des Mess-Signals der maximale

Inspirationsfluss für jeden der drei Atemzüge bestimmt werden.

Abb.7: Darstellung von Maskendruck und Flusskurve im Verlauf eines Atemzyklus,

Vimax = maximaler inspiratorischer Fluss

Druck in

cm H20

Luftfluss

in ml/s

Endexpiratorischer

Druckpunkt zur

Bestimmung des

Umschlagpunkt

zwischen Expiration

und Inspiration Luftfluß = 0 ml/s

Maximaler

inspiratorischer

Luftfluss (Vimax)

Inspiration Exspiration

Zeit in s

Expiration

- 38 -

Zur späteren Berechnung der Fluss-Volumen-Kurve wurden nur

Drucksenkungen verwendet, bei denen sich der Patient in den Schlafstadien

NREM 2-4 und REM befand. Außerdem durfte es zu keiner Änderung des

Schlafstadiums des Patienten vor, während und nach dem Versuch (weniger

als 3 Sekunden) kommen.

Um den kritischen pharyngealen Verschlussdruck Pcrit graphisch darzustellen

wurden nur Episoden mit Absenkungen des Maskendrucks berücksichtigt, bei

denen es zu einer Limitation des Luftflusses kam. Abschließend wurden diese

ermittelten Werte des kritischen pharyngealen Verschlussdrucks und die Werte

des pharyngealen Widerstandes Rph in NREM 2-4 Schlaf tabellarisch

zusammengestellt.

3.4. Das Schrittmacher-System zur atmungsgetriggert en

neuromuskulären Stimulation des N. Hypoglossus

3.4.1. Die Komponenten

Das verwendete Schrittmachersystem besteht aus 3 Komponenten: der

Elektrode, dem Drucksensor und dem eigentlichen Schrittmacheraggregat.

Die tripolare Elektrode hat einen halbseitig geöffneten Cuff (Half-Cuff-Elektrode;

Medtronic Model 3990A Lead) bestehend aus Platinum/Iridium, wobei die Cuff-

Öffnung 3-4 mm misst. Der Cuff wird um den Nerv gelegt ohne diesen zu

beschädigen. Die gesamte Elektrode ist mit Silikon bzw. Polypropylene isoliert.

Die Gesamtlänge des Elektrodenkabels beträgt 45 cm und hat einen

Durchmesser von 1 mm.

Der Drucksensor (Medtronic Model 4322T) ist in der Lage kleinste

Druckschwankungen zu messen, die im Brustraum durch die atmungsbedingten

Druckschwankungen hervorgerufen werden. Der Piezo-Kristall-Drucksensor

wird transsternal fixiert und durch ein subkutan verlaufendes Kabel mit dem

Schrittmacheraggregat verbunden.

Das Schrittmacheraggregat (Medtronic© Model 3024 Stimulator) ist mit 2

Verbindungssteckern/Zugängen ausgerüstet. Einer ist für die

Stimulationselektrode und der zweite für den Drucksensor reserviert. Das

Schrittmacheraggregat wird subkutan über den M. pectoralis implantiert.

- 39 -

Der Drucksensor übermittelt die Werte der thorakalen Druckschwankungen an

den Impulsgenerator. Dieser kann aufgrund der programmierten

Druckschwellenwerte Inspiration und Expiration unterscheiden. Es wird für jede

Inspiration ein Impuls zur Elektrode abgegeben, die diesen an den Nerv

übermittelt. Dies hat eine Muskelkontraktion zur Folge.

Die Reizung des Nerven kann in der Stimulusamplitude, der Frequenz und der

Impulsdauer verändert werden. Diese Parameter beschreiben die benötigte

Stromstärke, Frequenz und Impulsdauer, mit der der Nerv gereizt wird um eine

Reizantwort zu erhalten.

3.5. Operatives Procedere

Die operative Implantation des Schrittmachersystems erfolgte in Marburg in der

Klinik für Gesichts-, Mund- und Kieferchirurgie in Zusammenarbeit mit dem

Departement für Head and Neck-Surgery der Johns Hopkins Universität

Baltimore. Um die Protrusion der Zunge (M. genioglossus-Aktivierung), bei

intraoperativer Stimulation, beurteilen zu können erfolgt die Operation in nasaler

Intubationstechnik. In einem ersten Schritt wird der distale Ast des N.

hypoglossus über eine kleine Inzision an der Halsseite freigelegt. Die Elektrode

wird vorsichtig um den freipräparierten Nerv gelegt, wobei anschließend über

elektrische Stimulation der motorische Schwellenwert geprüft wird, bei der die

Zunge eine suffiziente Vorwärtsbewegung durchführt. Bei wiederholter

Protrusion der Zunge (klinische Beobachtung) wird die Elektrode in Position

belassen. Der Impulsgenerator, der auch gleichzeitig Empfänger ist, wird über

eine weitere Inzision subkutan implantiert, an die Elektrode angeschlossen und

die Operationswunde verschlossen. Nach intraoperativer Verifizierung der

Funktionen des Schrittmachers wird ein Drucksensor transsternal platziert

(dritte Inzision). Bei diesem Drucksensor handelt es sich um einen mit

Piezokristallen ausgestatteten Sensor, der sehr empfindliche thorakale

Druckschwankungen messen kann. Nach Funktionsprüfung der einzelnen

Elemente erfolgen Wundverschluss und eine prophylaktische

Antibiotikatherapie. Nach steriler Wundversorgung erfolgt die radiologische

Positionskontrolle und Dokumentation direkt postoperativ. Dem Protokoll

entsprechend erfolgt nach Wundheilung 4 Wochen postoperativ die erste

Schlaflabormessung mit Schrittmachereinstellung in zwei aufeinander

folgenden Nächten.

- 40 -

Abb.8 Implantierbares N. Hypoglossus Stimulationssystem zur Behandlung der obstruktiven

Schlafapnoe (Medtronic, Inc., Maastricht, The Netherlands)

Sensor Lead = Sensor Kabel

Stimulation Lead = Stimulationskabel

IPG = Schrittmacher (Impulsgenerator)

Hypoglossal Nerve = N. Hypoglossus

Abb. 9: Schnittführung und Kabelverlauf des N. Hypoglossus-Stimulationssystems am Patienten.

Die Inzisionsstellen (schwarz mit Endpunkten) befinden sich an der Halsseite

(Elektrodenlokalisation), pektoral (Impulsgenerator) und sternal (Piezodrucksensor). Die anderen

Linien stellen zum einen den Sitz und die Größe des Impulsgenerators und die subkutan

getunnelten Schrittmacher-Kabel dar. Die Intubation erfolgte nasal.

Stimulationselektrode

Piezodrucksensor

Impulsgenerator

- 41 -

3.6. Patientenkollektiv

In Zusammenarbeit mit dem Johns Hopkins Sleep Disorder Center, Baltimore

(USA), dem Sleep Center der Ziekenhuis Universität, Antwerpen (Belgien), dem

Sleep Center der Sahlgrenska Universität, Göteborg (Schweden) und dem

Hennepin County Medical Center der Universität von Minnesota (USA) wurde

eine Pilotstudie mit 8 Patienten durchgeführt, die man mit dem oben

beschriebenen voll implantierbaren Schrittmachersystems versorgte.

Tabelle 2 zeigt die anthropometrischen Daten aller Patienten. Zwei dieser

Patienten unterzogen sich bereits einer Uvulopalato-Pharyngoplastik, die

jedoch keinen therapeutischen Erfolg erzielte (RS und JT). Alle Patienten

benutzen ein CPAP –Gerät über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten,

beendeten diese Therapieform jedoch vor Behandlungsbeginn.

Tabelle 2: Anthropometrische Daten sowie Ausgangsbefunde aller Patienten

NREM REM

Patient Geschlec

ht

Alter Nacken BMI AHI O2 Basis O2 Tief AHI O2 Basis O2 Tief

(Jahre)

)

(cm) Kg/m2 (#/Std) (%) (%) (#/Std) (%) (%)

DF M 57 43,5 31,4 65,6 91,9 90,1 45,7 94,6 88,4

JT M 54 46,5 34,4 17,1 92,4 91,7 8,0 95,0 92,4

HL M 55 41,0 25,8 57,8 91,4 88,7 66,7 88,9 85,9

SH M 52 45,7 34,9 58 97,3 86,6 60,0 96,8 75,7

RS M 36 41,3 24,5 60,7 93,0 87,6 69,7 93,3 89,9

CB M 38 39,4 27,2 80,8 97,4 93,6 88,4 97,0 93,7

LK M 54 39,5 23,1 46,5 98,1 93,1 47,1 98,0 94,7

HW M 53 40,0 26,0 29,7 91,2 85,9 0,0* - -

Mittel 49 41,9 28 50,1 94,4 89,6 48,6 94,8 88,7

SD 8 3 4,7 21,2 3,1 3,2 32,9 3,4 7,1

Min-Max 36 - 57 39,4 - 46,5 23,1 - 34,9 17,1 - 80,8 91,2 - 98,1 85,9 - 91,7 8,0 - 88,4 98,0 - 88,9 94,7 –

75,7

BMI, body mass index; NREM ( non-rapid eye movement) – NREM-Schlaf ;

REM ( rapid eye movement) – REM-Schlaf; AHI, Apnea-Hypopnoe Index;

O2 Basis, Ausgangs-Sauerstoffsättigung; O2 Tief, Durchschnitllich niedrigste

Sauerstoffsättigung bei Ereignissen; SD Standard deviation,

Standardabweichung;

Mittel, Mittelwert

* REM-Schlaf aus technischen Gründen nicht auswertbar

- 42 -

3.7. Statistische Auswertung

Bei dieser Untersuchung handelt es sich um eine Pilotstudie. Vergleichsdaten

aus anderen Untersuchungen liegen nur in sehr begrenzten Umfang vor.

Aufgrund der daraus resultierenden Fallzahl wird auf eine inferenzstatistische

Absicherung der Daten verzichtet. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgt rein

deskriptiv.

- 43 -

4. Ergebnisse

4.1. Operativer und postoperativer Verlauf:

Intraoperativ traten keine Komplikationen, keine nennenswerten Blutungen oder

Narkoseschwierigkeiten auf. Auch postoperativ kam es zu keinen Infektionen

des Operationsgebiets, ebenso nicht zu verzögerten Blutungen oder

Schmerzen.

Es traten auch keine späteren Nebenwirkungen durch den eingeschalteten

Schrittmacher, wie Missempfindungen, Schluck- oder Sprachstörungen auf.

4.2. Effekte der unilateralen elektrischen Stimulat ion des N.

Hypoglossus auf die respiratorischen Parameter

4.2.1. Unmittelbare Effekte während einzelner Atmun gszyklen

Unter inspirationsgetriggerten Stimulation des N. hypoglossus während des

Schlafes zeigte sich zusammenfassend eine deutliche Reduktion der

Schnarchphasen und eine verbesserte Synchronizität der thorakalen und

abdominalen Atemexkursionen, was zusammenfassend durch eine

Verringerung der Obstruktionen der oberen Atemwege gewertet werden kann.

Während bei 3 Patienten sowohl eine Verbesserung des inspiratorischen

Atemflusses in Rücken- und Seitenlage festgestellt werde konnte, zeigte ein

Patient lediglich in Seitenlage eine Verbesserung der Atmungsbefundes.

Die Abbildung 10 zeigt eine nächtliche Aufzeichnung mit folgenden Ableitungen:

Ein Elektroocculogramm (EOG), ein submentales Elektromyogramm (EMG),

das die Zungenbewegung anzeigt, eine Elektroenzephalogramm (EEG), den

Luftfluss(Airflow), einen ösophagealen Drucksensor (Pes), der die thorakalen

Druckschwankungen während der In- und Expiration misst und die

Sauerstoffsättigung (SaO2).

Die polysomnographischen Aufzeichnung zeigt die Veränderungen der

Atmungs- und Schlafparameter, wenn der Schrittmacher eingeschaltet wird. In

Abbildung 10 sieht man während einer kontinuierlichen NREM-Schlafphase

links der Trennlinie Atemzüge ohne Hypoglossus-Stimulation, rechts der

Trennlinie Atemzüge mit Hypoglossus-Stimulation.

- 44 -

Bevor die elektrische Stimulation des N. hypoglossus einsetzt, erkennt man 3

obstruktive Atmungsstörungen. Während dieser Obstruktionen nehmen der

Luftfluss und der Druck im Ösophagus ab. Etwas verzögert fällt später auch die

Sauerstoffsättigung ab. Eine obstruktive Atmungsstörung wird durch eine

Weckreaktion (Arousal) beendet, welches sich in einer Veränderung des EEGs

und EOGs zeigt. Außerdem sieht man einen vermehrten kompensierenden

Luftfluss und eine Normalisierung der Sauerstoffsättigung.

Mit Beginn der Stimulation des N. hypoglossus stabilisiert sich der Luftfluss und

somit die Atmung. Das Schlafstadium verändert sich nicht und es kommt zu

keinen Entsättigungsphasen und Weckreaktionen (Arousals).

Abb.10: Polysomnographische Aufzeichnung mit und ohne Schrittmacherfunktion

- 45 -

4.2.2. Langzeiteffekte aller gemessenen Patienten

4.2.2.1.Schlafbezogene Atmungsstörungen

Tabelle 3 zeigt den mittleren Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) des gesamten

Studienkollektivs unter bestimmten Auswertekriterien. Dabei werden 3

Aufzeichnungszeitpunkte unterschieden.

In der Baseline-Nacht werden die Ausgangswerte erhoben.

Die „Komplette Nacht“ zeichnet den ganzen Zeitraum einer Nacht auf, inklusive

Einschlafzeit, bei der der Schrittmacher noch deaktiviert ist.

Die kontinuierliche Stimulation bezieht sich nur auf den Zeitraum einer Nacht,

bei der der Schrittmacher permanent aktiviert ist.

Man erkennt in der kompletten Nacht und dem Zeitraum unter Stimulation einen

Rückgang des AHI sowohl während der NREM- als auch während der REM-

Schlafphasen. Des Weiteren verbessern sich der Sauerstoffmittelwert und der

Sauerstofftiefstwert.

Tabelle3: Schlafbezogene

Atmungsstörungen der Studienpatienten

NREM REM

Zeitpunkt AHI % Apnoen O 2 Basis O 2 Tief AHI % Apnoen O2 Basis O 2 Tief

Baseline Mittel 52,0 38,8 94,1 89,7 48,2 26,2 94,4 89,0

Nacht SD 20,4 36,5 3,0 2,9 30,5 32,6 3,1 6,1

Komplette Mittel 22,6 28,2 95,2 91,7 16,6 17,9 94,8 91,6

Nacht SD 12,1 23,4 2,2 2,0 17,1 19,3 2,4 2,2

Kontinuierli

che Mittel 15,5 34,7 95,4 92,4 12,0 3,7 94,3 92,6

Stimulation SD 15,2 33,4 1,9 2,9 17,6 6,3 3,0 3,0

% Apnoen, Apnoen in Prozent (Anzahl der Apneoen /Anzahl der Apnoen

+ Hypopnoen

O2 Basis, Ausgangs-Sauerstoffsättigung;

O2 Tief Durchschnitllich niedrigste Sauerstoffsättigung bei Ereignissen;

SD, Standard deviation, Standardabweichung; Mittel, Mittelwert

Komplette Nacht – Messdauer über die ganze Nacht

Kontinuierliche Stimulation – Messdauer nur bei Stimulation

- 46 -

In Abbildung 11 wurden die Veränderungen des AHI nach

Schrittmacherimplantation graphisch dargestellt.

Bei 6 Patienten zeigt sich unter Schrittmacherstimulation eine deutliche

Reduktion des AHIs.

Abb. 11: Veränderung des Apnoe/Hypopnoe-Index bei den Studienpatienten

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Baseline Komplette Nacht KontinuierlicheStimulation

NREM AHI (#/Std)

DF

JT

HL

SH

RS

CB

LK

HW

4.2.2.2.Schlaf-Parameter

Die Schlafqualität hat sich durch die Funktion des Schrittmachers erheblich

verbessert. In der Baseline Nacht überwogen vor allem die Schlafstadien 1 und

2 während der Tiefschlaf, Schlafstadium 3 und 4 (SWS), anteilsmäßig geringer

war. Bei der „Continous-Night“, bei der nur die Zeit erfasst wird, in welcher der

Schrittmacher eingeschaltet wurde, lässt sich eine Normalisierung der

Schlafstruktur feststellen. Der Anteil des SWS steigt im Mittel von 8,7% wieder

auf 12,7% (siehe Tabelle 4).

Bei einer Messdauer über eine gesamte Nacht, unabhängig wie oft der

Schrittmacher ausgeschaltet wurde, ist sogar ein Tiefschlafanteil mit 15,9 %

ermittelt worden.

- 47 -

Tabelle 4 : Veränderung der Schlaf-Architektur der Studienpatienten

TST SE % S1 % S2 % SWS % REM

Baseline Mittel 307,8 76,3 33,9 46,6 8,7 11,1

Nacht SD 97 23,2 20,2 14,5 8,4 7,7

Komplette Mittel 259,8 70,8 21,1 51,7 12,7 14,5

Nacht SD 66 14,5 9,4 10,1 11,3 5,7

Kontinuierliche Mittel 227,4 88,4 20,2 49,5 15,9 15,3

Stimulation SD 113,7 13,5 19,5 14,2 16,2 9,3

TST, total sleep time, totale Schlafzeit (in Minuten); SE, sleep efficiency, Schlafeffizienz (%

TST/Zeit im Bett);

%S1,Prozent Sclafstadium 1 (Zeit in Schlafstadium 1 sleep/TST); %S2, Prozent Schlafstadium2 (time in

stage2/TST);

% SWS, percent slow wave sleep, Prozent Tiefschlafzeit (Zeit im Tiefschlafstadium/TST);

% REM, percent REM sleep, Prozent im REM-Schlaf (Zeit im REM-Schlaf/TST)

SD, Standard deviation, Standardabweichung; Mittel, Mittelwert

Komplette Nacht – Messdauer über die ganze Nacht

Kontinuierliche Stimulation – Messdauer nur bei Stimulation

4.3. Funktionen des Schrittmachers

4.3.1. Technische Parameter im Verlauf

In Tabelle 5 werden die Stimulationsparameter der Patienten über den

Behandlungszeitraum aufgeführt. Es zeigte sich ein signifikanter Anstieg der

Stimulationsstärke und der Frequenz über den Zeitraum der Studie, allerdings

zeigen sich keine klinisch relevanten Änderungen der Impulsdauer.

Änderungen der Stimulationsparameter wurden nach 1 Monat (38 ± 15 Tage,

n=8), nach 3 Monaten (103 ± 16 Tage, n=7), nach 6 Monaten (219 ± 31 Tagen,

n=8) sowie beim letzten Follow-up (345 ± 97 Tage, n=6) durchgeführt.

Tabelle 5: Veränderung der Schrittmacher-Stimulationsparameter während des

Studienzeitraums

Stimulus Amplitude (Volt) Frequenz in Hz Impulsdauer (µs) Monat (nach Implantation)

Mittel SD Mittel SD Mittel SD

1 2.2 0.5 33.9 2.5 94.3 9.2

3 2.6 0.4 35.0 3.4 107.7 24.6

6 2.7 0.7 35.6 3.6 105.6 23.5

Abschlussuntersuchung 3.0 1.0 37.7 3.6 110.5 25.7

SD - Standardabweichung Mittel - Mittelwert

- 48 -

4.3.2. Elektrodenbruch/Haltbarkeit der Hardware

Während des Beobachtungszeitraums wurden bei einem Patienten

Verwachsungen im Bereich des transsternalen Drucksensors registriert, so

dass dieser die Druckveränderungen zwischen Inspiration und Exspiration nicht

mehr detektieren konnte und während einer erneuten Operation ausgetauscht

werden musste. Bei einem Patienten kam es durch einen Verkehrsunfall zu

einem Bruch einer Elektrode so dass diese ebenfalls operativ gewechselt

werden musste.

4.4. Sub-Set-Analyse mit Messung der pharyngealen Kollapsibilität und

des Widerstandes der oberen Atemwege bei n=4 Patien ten

Aus dem Patienten-Pool der Multicenter-Studie wurden 4 Patienten mit dem

speziellen Protokoll dieser Arbeit gemessen.

Zusätzlich zu den routinemäßigen Parametern, wie zum Beispiel dem Apnoe-

Hypopnoe-Index (AHI), wurde in den Zentren Baltimore und Marburg zusätzlich

der kritische Verschlussdruck Pcrit und der obere Atemwiderstand Rus ermittelt.

Zur Ermittlung dieser Parameter wurde der Versuchsaufbau, der in Kapiteln

3.2.3. beschrieben wurde, verwendet.

Im Kapitel 3.2. (Datenerhebung) wurde bereits ein Registrierbeispiel einer

Polysomnographie gezeigt. Die folgenden Beispiele zeigen Pressure Drops

während einer Pcrit-Untersuchung vor und nach einer Schrittmacherimplantation.

Zum Zeitpunkt beider Drucksenkungsversuche (Pressure Drop) lag der Patient

auf dem Rücken und befand sich in einem Leicht-Schlaf Stadium (NREM 2).

- 49 -

Abb. 12: Registrierbeispiele von Drucksenkungsversuchen in NREM-Schlaf in Rückenlage, linke

Abbildung vor und rechte Abbildung nach Schrittmacherimplantation

Man erkennt in der linken Abbildung, dass es während der Drucksenkung zu

einem Null-Fluss im Flow-Kanal kommt und dass das Ende des Druckversuchs

mit einem Arousal, Schnarchen und kompensatorischer Hyperventilation

einhergeht.

Die rechte Abbildung zeigt eine Messung unter Stimulation des N. hypoglossus.

Die permanente Stimulation durch den Schrittmacher erkennt man in Kanal 5,

der die Muskelaktivität der mimischen Muskulatur aufzeichnet.

In beiden Abbildungen ist der nCPAP-Druck (Testing Pressure) gleich, doch

kommt es im User/Flow-Kanal ohne Stimulation zu einem Nullfluss, also

kompletten Verschluss des kollabilen Segments während sich unter Stimulation

eine verbesserte, jedoch noch flusslimitierte Atmung darstellt.

- 50 -

REM

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Test Druck in cm H2O

Flu

ss in

ml/s

HW 28.11.1997

HW 08.04.1998 stimuliert

NREM

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Testdruck in cm H2O

HW 28.11.1997

HW 05.03.1998

stimuliert

4.4.1. Pressure-Flow-Plot mit und ohne Stimulation bei Rückenlage

Die Abbildungen 13a und 13b zeigen beispielhaft die Druck-Fluss-Beziehungen

eines Patienten welche 4 Monate nach Schrittmacherimplantation gemessen

wurden. Die Messungen erfolgten jeweils in Rückenlage.

Abb.13: Pressure-Plots für Druck-Fluss-Beziehung bei Patienten in NREM- und REM-Schlaf

mit und ohne Schrittmachereffekt

Es ist zu sehen, dass sich der Pcrit im NREM- und REM-Schlaf unter

Stimulation in den subatmosphärischen Bereich verschiebt, was darauf

hindeutet dass komplette in partielle Obstruktionen umgewandelt werden

konnten. Hierdurch erklärt sich unter anderem auch die Abnahme des AHI in

der Subset-Analyse, die auch schon in der Analyse aller Patientendaten

gezeigt wurde (siehe auch Kap. 4.2.2.1).

- 51 -

4.4.2. Tabellen und Zusammenstellung des kritischen pharyngealen

Verschlussdruckes und des oberen Atemwiderstandes

Tabellarisch werden von den 4 Patienten die Veränderungen der untersuchten

Parameter in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Veränderung des kritischen Verschlussdruckes und des Widerstands der oberen

Atemwege im gemessenen Patientenkollektiv

Patient

Pcrit (cm H2O)

S- S+

Rus (cm H2O/l/s)

S- S+

1.SH +0,5 -2,0 14,0 12,2

2.RS +3,1 -1,5 22,0 23,9

3.CB -0,4 -2,4 22,0 23,9

4.HW -0,8 -1,6 37,9 19,9

S - = ohne Stimulation

S+ = mit Stimulation

Auch die Veränderung der pharyngealen Kollapsibilität (Pcrit) lässt sich

graphisch darstellen.

Deutlich ist bei jedem Patienten die Abnahme der Kollapsibilität unter

Schrittmacher-Stimulation zu erkennen(siehe Abbildung 14).

Abb. 14: Veränderung des Pcrit unter Stimulation

Pcrit -Veränderungen unter Stimulation

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

- S + S

Pcr

it in

cm

H2O SH

CB

RS

HW

S - = ohne Stimulation

S+ = mit Stimulation

- 52 -

Abbildung 15 zeigt die Veränderung im Widerstand der oberen Atemwege. Eine

Verringerung des oberen Atemwegswiderstands zeigte sich bei 2 Patienten,

während er bei 2 Patienten anstieg.

Abb. 15: Veränderung des Rus unter Stimulation

Veränderung des Rus unter Stimulation

0

5

10

15

20

25

30

35

40

- S + S

Rus

(cm

H2O

/l/s)

SH

CB

RS

HW

S - = ohne Stimulation

S+ = mit Stimulation

- 53 -

5. Diskussion

Ziel der zugrunde liegenden Untersuchung war es, die Ergebnisse der

Nervenschrittmacher-Implantation, die technische Durchführbarkeit und die

Effekte der elektrischen Stimulation des N. hypoglossus auf die Funktion der

oberen Atemwege zu untersuchen. Hierzu wurden in einer multizentrischen

Pilotstudie Patienten nach einem standardisiertem Protokoll eingeschlossen,

welches jeweils pro Patient eine präoperative Ausgangsmessung und

zahlreiche postoperative Kontrollmessungen beinhaltete. Nach entsprechender

postoperativer Erholung und Wundheilung wurde eine Polysomnographie zur

Einstellung der elektrischen Stimulationsparameter durchgeführt, in der die

Patienten an die nächtliche elektrische Stimulation während des Schlafes

adaptiert wurden.

Als Hauptergebnis dieser Untersuchung ist festzuhalten, dass die nächtliche

unilaterale Stimulation des N. hypoglossus bei Patienten mit obstruktiver

Schlafapnoe zu einer Reduktion schlafbezogener Atmungsstörungen führt,

ohne dass durch diese Methode störende Weckreaktionen im Schlaf (Arousal)

hervorgerufen wurden. Insbesondere kam es zu einer relevanten Abnahme der

Frequenz von Apnoen und Hypopnoen im Schlaf, wodurch auch der

Schweregrad der nächtlichen Sauerstoffdesaturationen im Schlaf verbessert

werden konnte. Mit der Reduktion schlafbezogener Atmungsstörungen durch

die nächtliche elektrische Stimulation des N. hypoglossus zeigte sich ein Trend

zu einem Anstieg des Tiefschlafanteils. Darüber hinaus tolerierten alle

Patienten die nächtliche elektrische Stimulation während des Schafes, ohne

dass unerwünschte Nebenwirkungen dokumentiert werden konnten.

Folglich konnte die Durchführbarkeit der elektrischen Stimulation des N.

hypoglossus zur Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe demonstriert und

das therapeutische Potential dieser Methode verdeutlicht werden, wobei die

Aspekte Technik, klinische Ergebnisse, sowie die dieser Arbeit zugrunde

liegenden Untersuchungen zur Mechanik der oberen Atemweg im Schlaf im

Detail diskutiert werden.

- 54 -

5.1. Technische Diskussion

Zusammenfassend zeigten die ersten Untersuchungen 4 Wochen postoperativ

ein gutes respiratorisches „Sensing“ (Aufzeichnung der atemsynchronen

intrathorakalen Druckschwankungen), sowie eine unproblematische

Impulsgebung und Fortleitung der elektrischen Impulse auf den Nerven, was die

praktische Umsetzbarkeit der Methode bestätigte. Die telemetrisch

übermittelten respiratorischen Atemkurven zeigten überwiegend eine gute

Signalqualität. In einigen Fällen zeigte das durch den Drucksensor

aufgezeichnete Signal gelegentlich Störungen der atemsynchronen Wellenform,

die zu einer Dissoziation der elektrischen Impulse mit dem Inspirationsbeginn

führten (Patienten SH und CB). In diesen Fällen führte die inspiratorische

Desynchronisation zu einer fehlenden Stimulation aufgrund des fehlenden

Atemsignals.

Wiederum wurden in einigen Fällen Atemkurvenartefakte aufgezeichnet, die zu

einem Ausbleiben einzelner atemsynchroner elektrischer Impulse führte.

Abb. 16: Registrierbeispiel für Artefakte, die zu keinem therapeutischen Effekt führten

Zum Teil wurden diese oben genannten Signalstörungen durch die

Schlafposition, ein schlafstadien-spezifisches Atmungsmuster (z.B. periodische

Atmung im REM-Schlaf) oder pulssynchrone kardiale Artefakte hervorgerufen.

Die weiteren Follow-up Untersuchungen zeigten, dass die elektrischen

Parameter modifiziert und adjustiert werden mussten. Dabei erhöhte sich

- 55 -

insbesondere der motorische Schwellenwert, bei dem eine M. genioglossus -

Aktivierung erreicht werden konnten (Bandbreite von 2,8 bis 3,2 Volt) bei allen

Patienten.

Als mögliche Erklärung wurde ein Bindegewebswachstum zwischen Nerv und

Elektrode bzw. im Bereich des Piezodrucksensors oder eine strukturelle

Schädigung der Elektrode angenommen. In tierexperimentellen Studien der

Johns Hopkins Universität/Baltimore/USA wurde in einem Fall ein

Bindegewebswachstum zwischen dem Nerv und der U-förmig konzipierten

Elektrode festgestellt, welches den Nerv aus der Ummantelung der Elektrode

drängte. Aufgrund der höheren Widerstände wurden höhere motorische

Schwellenwerte für die elektrische Stimulation benötigt. Obgleich nahezu bei

allen Patienten ein moderater Anstieg der elektrischen Schwellenwerte

beobachtet wurde, konnte ein Bindegewebswachstum zwischen Nerv und

Elektrode beim Menschen bisher nicht dokumentiert werden. Eine strukturelle

Schädigung der Elektrode des Marburger Patienten konnte nach Explantation,

bei vorheriger Fehlfunktion, nachgewiesen werden, wobei sich kein

Bindegewebe zwischen Nerv und Elektrode darstellte. Die Multizentrische

Studie (n=8) zeigte bei zwei Generatoren Fehlfunktionen. Insgesamt wurden

eine Sensorfehlfunktion und ein Elektrodenbruch festgestellt.

Durch eine Verbesserung der Elektrode und Konzipierens eines größeren

Sensors könnten die oben beschriebenen Probleme beseitigt werden.

5.2. Klinische Diskussion

Intraoperative Komplikationen (Verletzungen größere Blutgefäße,

Nervenschädigungen) traten nicht auf. Obgleich eine Implantation

körperfremden Gewebes erfolgte, wurde das Infektionsrisiko durch strengste

hygienische Vorsichtsmaßnahmen reduziert (Trennung der Operationsfelder

durch separate Abdeckung von Gesicht und Mund). Aufgrund einer

anatomischen Verbindung zum Mediastinum, welche durch die Bohrung durch

das Brustbein künstlich geschaffen wurde, um den Piezzo-Drucksensor zu

verankern, wurde unter höchsten aseptischen Bedingungen operiert. Eine

Mediastinitis als gefürchtete Komplikation (Letalität bei ca. 50%) trat in keinem

der Fälle auf. Es sollte aber überlegt werden ob dieses Risiko nicht reduziert

- 56 -

werden könnte, indem man zum Beispiel eine intrapleurale Lokalisation des

Drucksensors vorzieht.

Als Hauptergebnis dieser Pilotstudie ist festzustellen, dass die unilaterale

Stimulation des distalen Astes des Nervus Hypoglossus zu einer Reduktion

schlafbezogener Atmungsstörungen während des NREM-Schlafes bei

Patienten mit Obstruktivem Schlafapnoe Syndrom führt. Weder die

mechanische Bewegung (Protrusion) der Zunge, noch die elektrischen Impulse

beeinflussten die Schlafqualität in relevantem Ausmaß. Es ließ sich unter der

atemsynchronen elektrischen Stimulation eine Verbesserung der Schlafqualität

bei Patienten feststellen (Zunahme des Tiefschlafanteils unter Stimulation im

Vergleich zu Ausgangsmessung ohne Schrittmacheraktivität). Die elektrischen

Parameter (Amplitude, Impulsfrequenz, Impulsdauer) während er nächtlichen

Stimulation beeinflussten in allen Fällen weder die motorische noch

sensorische Funktion der Zunge am Tage (Essen, Sprechen etc.). Eine

unerwünschte Hypertrophie des M. genioglossus durch die intermittierende

nächtliche Stimulation (ausgeschlossen durch klinische Untersuchung und

MRT) wurde in keinem der Fälle beobachtet.

5.3. Mechanik der oberen Atemwege unter elektrische r Stimulation

Obgleich die klinischen Ergebnisse der unilateralen Stimulation des N.

hypoglossus Effekte auf die Mechanik der oberen Atemwege zeigten, wurden

unerwartete Störgrößen bei den einzelnen Studienpatienten festgestellt.

Der in Marburg betreute Patient entwickelte im Schlaf ausschließlich in

Rückenlage weiterhin obstruktive Apnoen, während in Seitenlage keine klinisch

relevanten schlafbezogenen Atmungsstörungen mehr auftraten. Im Vergleich

zur Ausgangsmessung (Baseline) präsentierte dieser Patient unterschiedliche,

körperlageabhängige Effekte unter elektrischer Stimulation in allen weiteren

Nachfolgeuntersuchungen. Im Detail zeigte sich in der

pneumotachographischen Messung einer Verbesserung des maximalen

inspiratorischen Spitzenflusses (Vimax) in Seitenlage von 100-250 ml/sec,

während in Rückenlage eine Verbesserung von weniger als 50 ml/sec

aufgezeichnet wurde. Dies deutet auf eine weiterhin vorhandene partielle

Obstruktion der oberen Atemwege trotz Stimulation des M. genioglossus hin.

- 57 -

Die Ergebnisse der Studie lassen den Schluss zu, dass die Reduktion

schlafbezogener Atmungsstörungen durch eine Aktivierung des M.

genioglossus hervorgerufen wird, der über eine elektrische Reizung des N.

hypoglossus erfolgt. Bei unilateraler Aktivierung dieses Muskels kommt es zu

einer Protrusion und Deviation der Zunge zur kontralateralen Seite. Dieser

Effekt wurde intraoperativ und während sämtlicher Nachfolgeuntersuchungen

geprüft. Darüber hinaus konnte bei einer entsprechenden Protrusion der Zunge

im Schlaf eine Verbesserung des Luftflusses aufgezeichnet werden, die bei

einer Deaktivierung des Impulsgebers (jeweils für einen Atemzug) nicht mehr

beobachtet werden konnte.

Eine Verbesserung des inspiratorischen Luftflusses ist am ehesten Folge einer

Abnahme der pharyngealen Kollapsibilität zu interpretieren 79,125. Es konnte

gezeigt werden, dass eine derartige Abnahme der pharyngealen Kollapsibilität

sowohl zu einer Zunahme des inspiratorischen Luftflusses als auch eine

Reduktion des Apnoeindex bewirkt 28,119,121,124. Zusammenfassend ist davon

auszugehen, dass die Verbesserungen der Apnoe-Hypopnoe-Indices während

der elektrischen Stimulation des N. hypoglossus auf eine Kontraktion des M.

genioglossus und einer damit verbunden Abnahme der pharyngealen

Kollapsneigung zurückzuführen ist.

Die Kollapsibilität der oberen Atemwege kann durch den kritischen

Gewebsdruck definiert werden, bei dem die oberen Atemwege komplett

kollabieren (Pcrit). Es existieren mehrere Ansätze den kritischen

Verschlussdruck bei Patienten mit schlafbezogenen Atmungsstörungen zu

bestimmen. Dabei werden zum einen Protokolle zur Erfassung der Druck-

Querschnittsbeziehungen im Pharynx beschrieben52 und zum anderen werden

die Druck-Flussbeziehungen im oberen Atemwegssystem analysiert. Während

die erstgenannte Methode einen erheblichen apparativen Aufwand darstellt,

sind Druck-Flussbeziehungen unter Verwendung eines Pneumotachographen

und Maske relativ einfach durchführbar. Das in dieser Untersuchung

angewendete Untersuchungsprotokoll zur Messung des „Pcrit“ wurde

ausgewählt, da es eine sehr praktikable Methode ist, die die Mechanik der

oberen Atemwege im Schlaf misst.

Gold et al. konnten zeigen, dass die Pcrit-Messung sowohl bei Normalpersonen,

Schnarchern, Patienten mit moderatem Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom als

- 58 -

auch Patienten mit dem Vollbild einer obstruktiven Schlafapnoe durchgeführt

werden kann. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die pharyngeale

Kollapsibilität im Schlaf von Normalpersonen bis zu Patienten mit Obstruktiven

Schlafapnoe-Syndrom durch eine Zunahme des Pcrit charakterisiert ist.

Die Beobachtungen, dass interventionelle Eingriffe an den oberen Atemwegen

häufig die Qualität, jedoch nicht die Quantität schlafbezogener

Atmungsstörungen verändert, führte zu einer verbreiterten Akzeptanz der

Methode und zur weiterführenden Untersuchung der pharyngealen

Kollapsneigung26,29,126.

Die Pcrit-Messungen in dieser Untersuchung konnten zeigen, dass die

elektrische Stimulation des M. hypoglossus zu einer Verringerung des Pcrit um

bis zu 5 cm H2O führt 79,118,123. Die erreichte Reduktion des Pcrit führte jedoch

nicht komplett zu Eliminierung der schlafbezogenen Atmungsstörungen. So

zeigten alle Patienten noch Schnarchen und inspiratorische Flusslimitation

unter elektrischer Stimulation, während obstruktive Apnoen nicht mehr

festgestellt werden konnten 23,118.

Im Vergleich zu anderen Studien bei obstruktiver Schlafapnoe, bei denen eine

Pcrit-Messung vor und nach einer Intervention erfolgte, zeigten sich folgende,

mit dieser Untersuchung vergleichbare Ergebnisse. Sowohl bei operativer

Oberkiefer-Unterkiefervorverlagerung (MMO), die Uvulopalatopharyngeoplastie

(UPPP) oder eine Gewichtsabnahme zeigten sich bei bestimmten Patienten

Reduktionen des Pcrit um 3-5 cm H2O 57,59.

Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass eher Patienten mit einer

moderat gesteigerten pharyngealen Kollapsneigung von einer M. hypoglossus-

Stimulation profitieren, als Patienten die überwiegend Apnoen mit eine stark

gesteigerten pharyngealen Kollapsibilität aufweisen. Patienten mit einem Pcrit

zwischen –2 bis –5 cmH2O würden dann im Falle einer Reduktion des Pcrit um 5

cmH2O eine nahezu normale pharyngeale Kollapsneigung entwickeln 30.

Der Effekt der Hypoglossus-Stimulation ist außerdem durch den Kollapsort im

Pharynx beeinflusst, der durchaus variabel sein kann.

Die zusätzlich durchgeführten Messungen zur Feststellung des Kollapsortes

mittels Multilumenkatheter und Endoskopie während des Schlaf zeigten bei den

Patienten DF, JT und HL eine schlafassoziierte Obstruktion am Zungengrund

(so genannter retroglossaler Kollaps), wie er sich bei ca. 50% aller

- 59 -

Schlafapnoepatienten darstellt. Obstruktionen, die an diesem Ort im Pharynx

lokalisiert sind, würde am ehesten durch Manöver beseitigt werden, welche die

Zunge nach vorne bewegen. Es konnte gezeigt werden, dass die distale

Hypoglossus-Stimulation eine vergleichbare Zungenbewegung bewirkt, was die

verbessernden Effekte bei einigen Patienten zu erklären vermag.

Es bleibt jedoch anzumerken, dass bei der relativ kleinen Patientenzahl dieser

Studie keine sichere Aussage getroffen werden kann, ob der Therapieerfolg

eher durch den Kollapsort oder den Ausgangswert der Pcrit-Messung (Baseline-

Pcrit) determiniert wird.

5.4. Effekte der elektrischen Stimulation auf den S chlaf

In früheren Untersuchungen konnten gezeigt werden, dass z.B. die transkutane

elektrische Stimulation der oberen Atemwegsmuskulatur häufig zu

Weckreaktionen (sog. Mikroarousal) führt und so die Schlafstruktur der

Patienten stören kann.20,22,27,38,106,118. Die dabei erzielten Verbesserungen des

pneumotachographisch gemessenen Atemflusses im Schlaf wurde durch eine

allgemeine Tonuserhöhung der oberen Atemwegsmuskulatur induziert, ohne

dass eine selektive Stimulation einzelner ausgewählter Muskelgruppen unter

Beibehaltung der physiologischen Schlafstruktur erreicht werden konnte. Bei

der transkutanen Stimulation ergab sich das Problem höherer motorischer

Schwellenwerte, die unter anderem durch die hohen Hautwiderstände bedingt

waren. Die dabei notwendigen Amplitudenerhöhungen führten bei der

elektrischen Impulsgebung zu häufigen Weckreaktionen. Durch die unmittelbare

Nähe von Nerv und Elektrode konnte bei dem Schrittmacher-System von

niedrigeren motorischen Schwellenwerten ausgegangen werden. Mikroarousal

durch elektrische Stimulation und somit eine artifizielle Schlafstrukturstörung

konnten ausgeschlossen werden. Zum einen konnten im Schlaf-EEG relevante

Weckreaktionen (Alpha-Aktivierungen) während und nach der elektrischen

Impulsgebung bei allen Patienten ausgeschlossen werden. Zum anderen

zeigten sich keine typische Erhöhungen des Atemzugvolumens, welche nach

Weckreaktionen beobachtet werden.20,22,118

Außerdem hätten häufige Arousal durch die elektrische Stimulation zu

Störungen der Schlafarchitektur im Sinne einer Zunahme des instabilen

- 60 -

Schlafstadiums I und eine Abnahme der stabilen Schlafstadien II-IV und des

REM-Schlafes geführt. Die polysomnographischen Messungen während

kontinuierlicher elektrischer Stimulation im Schlaf zeigten jedoch eine Zunahme

vor allem der Tiefschlafstadien III-IV und eine Erhöhung der Weckreaktionen im

Vergleich zu den jeweiligen Ausgangsmessungen konnte ausgeschlossen

werden.

5.5. Implikationen

Zusammenfassend zeigen die gegenwärtigen Studienergebnisse, dass die

elektrische Stimulation des N. hypoglossus eine Behandlungsmöglichkeit zur

Therapie der obstruktiven Schlafapnoe darstellt. Weitere Studien sind jedoch

notwendig, um Selektionskriterien für geeignete Patienten zu definieren. Hierzu

müssen weitere Erkenntnisse aus den Baseline-Daten der Patienten gewonnen

werden, die insbesondere den Schweregrad des Schlafapnoesyndroms und

den pharyngealen Kollapsort mit einbeziehen. Es sollte zudem diskutiert

werden, ob eine weitere Optimierung des Therapieeffektes durch eine bilaterale

Stimulation beider Nn. hypoglossi erreicht werden könnte. Tierexperimentelle

Daten unterstützen diese These 42,66. Eine weitere Option stellte die simultane

Stimulation weiterer pharyngealer Muskeln dar, die einen stabilisierenden

Einfluss auf den Hypopharynx im Schlaf haben können (siehe Tabelle aus

Horner et. al., Kap.1.1.2.1. Koordination der oberen Atemwege im Schlaf).

Außerdem muss sich die elektrische Stimulation einer kritischen Evaluation

wichtiger klinischer Messgrößen unterziehen. Hierzu gehören objektivierbare

Maße die Müdigkeit, Leistungsfähigkeit, Schläfrigkeit und Effekte auf das

kardiovaskuläre System (z.B. arterielle Blutdruckmessung) umfassen.

Letztendlich müssen entsprechende Ergebnisse mit der Goldstandardtherapie-

Therapie, der CPAP-Therapie, verglichen werden und hier zumindest eine

Äquivalenz aufweisen.

- 61 -

6. Zusammenfassung

Alternative Therapiemöglichkeiten der obstruktiven Schlafapnoe neben der

CPAP-Therapie sind eher begrenzt. Die operative Oberkiefer-

Unterkiefervorverlagerung (MMO), Uvulopalatopharyngeoplastie (UPPP) oder

die Gewichtsabnahme können alleine nur unwesentlich die obstruktive

Schlafapnoe beeinflussen. Somit dominiert als Goldstandard die kontinuierliche

Überdruckbeatmung mittels einer Maske (CPAP/BiPAP). Voraussetzung dieser

Therapie ist jedoch, dass sich der Patient an das Tragen der Gesichtsmaske

gewöhnt und den applizierten Druck tolerieren kann. Eine berichtete

Langzeitcompliance von 50-80% bei der CPAP-Therapie zeigt jedoch, dass

eine klinische Evaluation von Therapiealternativen notwendig ist.

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit mäßiger

Kollapsneigung der oberen Atemwege, bestimmt durch die Messung des

kritischen pharyngealen Verschlussdruckes (Pcrit), die Implantation eines

Schrittmacher-System zur atmungsgetriggerten neuromuskulären Stimulation

des N. hypoglossus eine effiziente Therapie der obstruktiven Schlafapnoe sein

kann.

Sowohl im NREM- wie auch im REM-Schlaf führte die unilaterale Stimulation

des N. hypoglossus bei allen untersuchten Patienten (n=8) im Mittel zu einer

Reduktion der schlafbezogener Atmungsstörungen (Apnoe/Hypopnoe-Index).

Auch die Schlafqualität der Patienten konnte im Sinne einer Zunahme der

Tiefschlaf-Anteile während der elektrischen Stimulation verbessert werden.

In der speziell untersuchten Sub-Set-Gruppe (n=4) konnte zudem eine

Verringerung des Pcrit um bis zu 5 cm H2O Wassersäule verzeichnet werden.

Bei 2 Patienten kam es durch Verringerung des oberen Atemwegswiderstands

(Rus) zu einer Zunahme des inspiratorischen Luftflusses.

Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die nächtliche Aktivität des

Schrittmachers weder die mechanische Bewegung (Protrusion) der Zunge,

noch die Schlafqualität in relevantem Ausmaß beeinflusst.

Auch wenn das nervale Schrittmacher-System eine Alternative zur Behandlung

der obstruktiven Schlafapnoe darstellt, so sind die qualitativen Ergebnisse

letztendlich nur mit der operativen Oberkiefer-Unterkiefervorverlagerung (MMO)

oder Uvulopalatopharyngeoplastie (UPPP) vergleichbar. Um die erzielten

Ergebnisse weiter zu verbessern, könnte eine beidseitige nervale Stimulation in

- 62 -

Erwägung gezogen werden. Letztlich muss der Effekt der nächtlichen

Stimulation gemessen an der täglichen Leistungsfähigkeit, Müdigkeit und der

kardiovaskulären Funktion eingeschätzt werden, damit sich die nervale

Stimulation des N. hypoglossus als eine therapeutische Option zur Behandlung

der Obstruktiven Schlafapnoe etablieren kann.

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- 78 -

8. Anhang

8.1. Abkürzungsverzeichnis

AHI Apnoe- Hypopnoe- Index

AI Apnoe- Index

ASDA American Sleep Disorders Association

BMI Body Mass Index

COPD Chronical Obstructive Pulmonary Disease

EEG Elektroenzephalogramm

EKG Elektrokardiographie

EMG Elektromyogramm

EOG Elektroocculogramm

HI Hypopnoe- Index

ICSD International Classification of Sleep Disorders

IPPV Intermittent Positive Pressure Ventilation

KRPSG Kardiorespiratorische Polysomnographie

MESAM IV vierkanaliger Madaus Elektronik Schlaf Apnoe Monitor

MMO Maxillo-Mandibulare Osteotomie

N. Nervus

Nn. Nervi

nBIPAP nasal BI Level Positive Airway Pressure

nCPAP nasal Continuous Positive Airway Pressure

NREM Non Rapid Eye Movement

OSA Obstruktive Schlafapnoe

Pcrit kritischer pharyngealer Verschlussdruck, Druck im kollabilen

Segment

Pds Druck des sog. „downstream“ Segments; das Segment, das

unterhalb des kollabilen Segments liegt

Pin Intraluminaler Druck

Pout Umgebungsdruck

Pus Druck des sog. „upstream“ Segments; das Segment, das oberhalb

des kollabilen Segments liegt

RDI Respiratory Disturbance Index

- 79 -

Rds unterer Atemwegswiderstand

REM Rapid Eye Movement

Rph pharyngealer Widerstand

Rus oberer Atemwegswiderstand

SBAS Schlafbezogene Atmungsstörungen

SO2 Sauerstoffsättigung

TST Total Sleep Time

UPPP Uvulopalatopharyngoplastik

V Volumenfluss

8.2. Verzeichnis der Abbildungen

Abb.1: Das Starling-Resistor Modell

Abb.2: Ausmaß der pharyngealen Kollapsibilität korreliert mit der

Ausprägung der schlafbezogenen Atmungsstörungen

Abb.3: Mögliche Einflussfaktoren der pharyngealen Kollapsibilität

Abb.4: Beispielabbildung einer polysomnographischen Registrierung mit

den Elektrodenpositionen für deren Ableitung

Abb.5: Schematische Zeichnung des Versuchsaufbaus zur Messung des

kritischen pharyngealen Verschlussdruckes

Abb.6: Registrierbeispiel einer Kardiorespiratorischen Polysomnographie

mit zusätzlicher Messung des kritischen pharyngealen

Verschlussdruckes Pcrit

Abb.7: Darstellung von Masken- und Flusskurven im Verlauf eines

Atemzyklus

Abb.8: Schematische Zeichnung eines implantierbaren N. Hypoglossus

Stimulationssystems

Abb.9: Schnittführung und Kabelverlauf des N. Hypoglossus-

Stimulationssystems am Patienten

Abb.10: Polysomnographische Aufzeichnung mit und ohne

Schrittmacherfunktion

Abb.11: Veränderung des Apnoe/Hypopnoe-Index bei den

Studienpatienten

- 80 -

Abb.12: Registrierbeispiele von Drucksenkungsversuchen in NREM-Schlaf

in Rückenlage links vor Schrittmacherimplantation, rechts nach

Schrittmacherimplantation

Abb.13: Pressure-Plots für Druck-Fluss-Beziehung bei Patienten in NREM-

und REM-Schlaf mit und ohne Schrittmachereffekt

Abb.14: Veränderung des Pcrit unter Stimulation

Abb.15: Veränderung des Rus unter Stimulation

Abb.16: Registrierbeispiel für Artefakte, die zu keinen therapeutischen

Effekten führten

8.3. Verzeichnis der Tabellen

Tabelle 1: Funktionsweise der an Inspiration und Exspiration beteiligter

Muskeln nach Horner et al.

Tabelle 2: Präoperative Ausgangswerte und Index für schlafbezogene

Atmungsstörungen des Patientenkollektivs

Tabelle 3: Veränderung der schlafbezogenen Atmungsstörungen der

Studienpatienten

Tabelle 4: Veränderung der Schlafarchitektur der Studienpatienten

Tabelle 5: Veränderung der Schrittmacher-Implantationsparameter während

des Studienzeitraums

Tabelle 6: Veränderung des Apnoe/Hypopnoe-Index, kritischer

Verschlussdruck (Pcrit) und Widerstand der oberen Atemwege

(Rus) des Patientenkollektivs

8.4. Danksagung

Ich danke Herrn Prof. Dr. Dr. Peters und Prof. Dr. Penzel für die Überlassung

des Themas. Danken möchte ich Dr. Lennart Knaack für die anfängliche und

Dr. Sebastian Canisius für die abschliessende Betreuung dieser Arbeit. Für

moralische Unterstützung möchte ich meiner Familie, Fr. Dr. Sabine Dustmann

sowie insbesondere meiner Frau Julia danken.

Darüber hinaus danke ich Herrn Dipl. Psych. Thomas Ploch für die

abschliessende Korrektur der Arbeit und seine guten Einfälle.

- 81 -

8.5. Akademische Lehrer

Meine akademischen Lehrer in Marburg waren die Damen und Herren:

Amon, Arnold, Aumüller, Austermann, Aziz, Back, Barth, Basler, Bauer, Baum,

Beato, Becker, Behr, Berendes, Berger, Berndt, Bernhardt, Bertalanffy,

Besedovsky, Beyer, Bien, Blankenburg, Braasch, Cetin, Czubayko, Daume,

Daut, Dibbets, Dittrich, Dombrowski, Doss, Egbring, Ehrhardt, Eilers, Engel,

Engenhardt-Cabillic, Eschenbach, Flores de Jacoby, Feuser, Friederich,

Fruhstorfer, Fuhrmann, Garten, Gemsa, Geus, Göke, Görg, Golenhofen,

Gotzen, Graul, Gressner, Grimm, Griss, Gröne, Grundner, Grzeschik,

Gudermann, Habermehl, Hamer, Happle, Hardewig, Hartmann, Hasilik,

Havemann, Hebebrand, Heeg, Heidenreich, Hellinger, Hemmer, Hennis, Hesse,

Hering, Herpertz-Dahlmann, Herzum, Heß, Heufelder, Hildebrandt, Hilgermann,

Hofmann, Hoffmann, Huffmann, Ihm, Jacob, Janke, Jones, Joseph, Kälble,

Kaffarnik, Karlson, Katschinski, Kern, Kleine, Kleinsasser, Klenk, Klötzer, Klose,

Knauff, Knoll, Koehler, Koolman, Koransky, Krause, Kretschmer, Krieg, Kroh,

Kroll, Kuhn, Kuni, Lang, Lange, Lauer, Lehmann, Legrum, Lennartz, Lill,

Lippert, Lorenz, Lotzmann, Ludwig, Lührmann, Lütcke, Maisch, Martini,

Mannheim, Massarrat, Mennel, Moll, Moosdorf, Mueller, Müller, Mutters, Netter,

Neubauer, Neurath, Niemeyer, Niessing, Oepen, Oertel, Peter, Petry, Pfeiffer,

Pieper, Pohlen, Portig, Radsak, Rehder, Remschmidt, Renz, Richter,

Riedmiller, Riße, Rodeck, Rosemann, Rosenow, Rothmund, Schachtschabel,

Schäfer, Schäfer, Schepelmann, Schiff, Schleyer, Schmid, Schmidt, Schmitz-

Moormann, Schnabel, Schneider, Schumacher, Schüffel, Schulz, Schwarz,

Seifart, Seitz, Seyberth, Slenczka, Sommer, Stachniss, Steiniger, Strempel,

Sturm, Tampé, Thomas, Vogelmeier, Voigt, Weber, Weihe, Werner,

Wesemann, von Wichert, Wiegandt, Wolf, Wulf, Ziegler, Zielke