Einsatz der Bisphosphonate in der Orthopädie und ... · PDF fileEine neue Ära in der...

Orthopäde 2008 · 37:595–614DOI 10.1007/s00132-008-1280-yOnline publiziert: 6. Juni 2008© Springer Medizin Verlag 2008

R. Bartl1 · C. Bartl2 · R. Gradinger3

1 Bayerisches Osteoporose-Zentrum, Klinikum der Universität München-Großhadern, München2 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Zentrum für Chirurgie, Universität Ulm3 Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Technische Universität München

Einsatz der Bisphosphonate in der Orthopädie und Unfallchirurgie

ZusammenfassungIn den letzten 3 Jahrzehnten wird die Substanzgruppe der Bisphosphonate (BP) bei Osteopathien, die durch eine gesteigerte Osteoklastentätigkeit verursacht werden, mit zunehmendem Erfolg ein-gesetzt. Folgende Entwicklungen der BP sind dafür verantwortlich:FDie modernen BP sind heute schon 20.000-mal potenter als das erstzugelassene Präparat.FIhre biochemischen und zellulären Wirkungsmechanismen sind inzwischen aufgeklärt.FSie haben keine Hormonwirkung, sodass sie allen Patienten offen stehen.FSie sind gut verträglich, die Applikation kann oral oder intravenös erfolgen.FSie wurden in multinationalen Studien beispielhaft gründlich geprüft.FSie sind der „Goldstandard“ in der Therapie der Volkskrankheit Osteoporose.FSeltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen wie die Kieferosteonekrose oder die akute

Niereninsuffizienz können weitgehend vermieden werden.FBP haben auch tumorizide Eigenschaften und werden zur Suppression des Tumorwachstums

im Knochen eingesetzt.FIhre antiinflammatorische Wirkung wird auch bei der Behandlung von Knochenmarköde-

men und Knochenschmerzen erfolgreich genutzt.

SchlüsselwörterBisphosphonate · Osteoporose · Osteopathien · Knochenmetastasen · Frakturheilung

Use of bisphosphonates in orthopedic surgery

AbstractOver the past three decades, the members of the substance group called bisphosphonates (BP) have been employed with growing success to manage osteopathies caused by increased osteoclastic ac-tivity. The following developments in BP are responsible:FModern BP are now already 20,000 times more potent than the first preparation approved for

use.FTheir biochemical and cellular mechanisms of action have meanwhile been elucidated.FThey have no effect on hormones so that they are open for all patients.FThey are well tolerated and can be administered orally or intravenously.FThey have admirably been thoroughly studied in multinational trials.FThey are the “gold standard” in the treatment of osteoporosis, a widespread disease.FRare but serious side effects such as osteonecrosis of the jaw or acute renal insufficiency can

be avoided to a large extent.FBP also have tumoricidal properties and are used to suppress tumor growth in bones.FTheir anti-inflammatory activity is also successfully used in the treatment of bone marrow

edema and bone pain.

KeywordsBisphosphonates · Osteoporosis · Osteopathies · Bone metastases · Fracture healing

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595Der Orthopäde 6 · 2008 |

Eine neue Ära in der Behandlung von Knochenkrankheiten begann vor 30 Jahren mit der Einfüh-rung der „Bisphosphonate“ [13]. Sie stellen die klinisch bedeutendste Klasse antiresorptiver Subs-tanzen und werden mit Erfolg bei allen Erkrankungen eingesetzt, die durch einen pathologisch er-höhten Knochenabbau charakterisiert sind. Die klinisch bedeutendsten Vertreter sind die Osteopo-rose, der Morbus Paget, tumorassoziierte Osteopathien und alle lokalen Osteopathien mit erhöhter Osteoklasie. Auch in der Endoprothetik, bei der Osteonekrose und beim Knochenmarködem erlan-gen die Bisphosphonate eine zunehmende Bedeutung [6, 24].

Bisphosphonate (BP) sind Analoga des physiologisch vorkommenden Pyrophosphats, bei dem der Sauerstoff der zentralen P-O-P-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wird (P-C-P-Bindung; .Abb. 1). Durch Substitution der beiden Hydrogenatome am C-Atom ist es möglich, verschiedene BP zu syn-thetisieren. Jedes der zahlreichen BP hat sein eigenes charakteristisches Wirkungsprofil. Die Dyna-mik dieser Substanzgruppen zeigt sich darin, dass die neuesten BP 20.000-mal potenter sind als Etid-ronat, das BP der ersten Generation (.Abb. 2). Sie unterscheiden sich durch 2 Seitenketten: eine bindet sich an die Mineralsubstanz der Knochenoberfläche, die andere bestimmt Klasse und Potenz des BP (.Abb. 3). Abhängig von letzterer Seitenkette können 4 Gruppen unterschieden werden:FBP ohne Stickstoffsubstitution: Etidronat, Clodronat, Tiludronat,FAmino-BP: Pamidronat, Alendronat,FAm Stickstoff substituierte Amino-BP: Ibandronat,FBP mit basischen, stickstoffhaltigen Heterozyklen: Risedronat, Zoledronat.

Während die stickstofffreien BP eine Apoptose der Osteoklasten toxisch induzieren, interagieren die stickstoffhaltigen BP mit dem 7Mevalonsäurestoffwechsel und bewirken eine Hemmung der Pre-nylierung und Aktivierung verschiedener GPTasen [6]. Nach den Wirkungsmechanismen werden die BP in 3 Generationen eingeteilt (.Abb. 4).

BP haben eine hohe Affinität zu Strukturen der Knochenoberfläche. Der Großteil der resorbier-ten Menge wird innerhalb von Stunden auf der Oberfläche des Knochens abgelagert. Vor allem in den Resorptionslakunen, also auf der „wunden“, arrodierten Knochenoberfläche und im sauren Mi-lieu unter den Osteoklasten finden sich hohe Konzentrationen der BP. Die Aufnahme der BP führt zu einer wirksamen Hemmung der Osteoklasten mit Verminderung der Knochenresorption und da-mit über die Jahre zu einer positiven Knochenbilanz.

Auch wenn alle Wirkungsmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt sind, so sind doch fol-gende experimentell und klinisch belegt [6]:FVerminderte Rekrutierung und Fusionierung der Osteoklastenvorläufer (direkter Einfluss auf

das Monozyten-Makrophagen-System),FHemmung der Osteoklastenaktivität, insbesondere durch Hemmung der Protonen-ATPase (di-

rekt-toxischer Effekt der stickstofffreien BP),FHemmung der Enzyme des Mevalonsäurestoffwechsels (wichtigster Wirkungsmechanismus bei

den stickstoffhaltigen BP),FVerkürzung der osteoklastären Lebensdauer durch Induktion der Apoptose, wahrscheinlich

verbunden mit einer Verlängerung der osteoblastären Lebensdauer,FHemmung von Prostazyklinen und anderen Zytokinen im Knochengewebe.

BP werden im Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert, über die Blutbahn systemisch verteilt, im Kno-chengewebe über Jahre gespeichert und später unverändert über die Niere ausgeschieden (.Abb. 5). BP werden oral als Tabletten oder intravenös als Infusionen oder Injektionen verabreicht. Die intes-tinale Resorption ist gering und beträgt zwischen <1% und 10%. Die Resorption wird vermindert bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme, speziell mit Kalzium.

Im Blut sind die BP als Komplexe an Albumin gebunden. Die unterschiedliche Polarität und Li-pophilie der Seitenketten der BP führen zu erheblichen Unterschieden in der 7Plasmaeiweißbin-dung. So beträgt die Plasmahalbwertszeit beim Zoledronat nur 1–2 h, beim Ibandronat wegen der ausgeprägten Albuminbindung von 87% 10–16 h.

Rund 20–50% der resorbierten Menge wird auf der Knochenoberfläche gespeichert, der Rest über die Niere ausgeschieden. Im Gegensatz zum Blut (Halbwertszeiten von 1–15 h) beträgt die Halb-wertszeit auf der Knochenoberfläche 150–200 h und im Knochengewebe selbst viele Jahre. Diese lange Präsenz auf der Knochenoberfläche bzw. im Knochen erklärt auch die lang andauernde Nach-wirkung dieser Medikamentengruppe. Aber auch ein mit BP über viele Jahre beladener Knochen

Bisphosphonate stellen die klinisch bedeutendste Klasse antiresorptiver Substanzen dar

Bisphosphonate stellen die klinisch bedeutendste Klasse antiresorptiver Substanzen dar

Die neuesten BP sind 20.000-mal po-tenter als Etidronat, das BP der 1. Ge-neration

Die neuesten BP sind 20.000-mal po-tenter als Etidronat, das BP der 1. Ge-neration

7Mevalonsäurestoffwechsel7Mevalonsäurestoffwechsel

BP führen zu einer Hemmung der Os-teoklasten mit Verminderung der Knochenresorption

BP führen zu einer Hemmung der Os-teoklasten mit Verminderung der Knochenresorption

Die intestinale Resorption ist geringDie intestinale Resorption ist gering

7Plasmaeiweißbindung7Plasmaeiweißbindung

Die Halbwertszeit im Knochengewe-be beträgt viele JahreDie Halbwertszeit im Knochengewe-be beträgt viele Jahre

596 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME

kann normal resorbiert werden. Es ist noch unklar, ob das später im Rahmen der Knochenerneue-rung freigesetzte BP wieder klinisch wirksam werden kann.

Die BP zeigen unterschiedlich starke Affinitäten zum Knochen (.Tab. 1). Die geringere Affi-nität von Risedronat gegenüber Alendronat wird für das schnellere Ansprechen und den rascheren Anstieg der Knochendichte bei Risedronat verantwortlich gemacht. Die längere terminale Knochen-halbwertszeit bei Alendronat führt dagegen zu einem längeren Nachwirken nach Absetzen des Me-dikaments.

Der Einstrom aus dem Plasma in die Tubuluszelle der Niere erfolgt passiv und ist abhängig von Plasmakonzentration und Eiweißbindung (.Abb. 6). Der Transport in das Tubuluslumen ist ener-gieabhängig und in der Kapazität begrenzt (aktiver Pumpmechanismus). BP mit geringer Albumin-bindung (z. B. Zoledronat oder Pamidronat) müssen daher mit reichlich Flüssigkeit und langsam in-

Die BP zeigen unterschiedlich starke Affinitäten zum KnochenDie BP zeigen unterschiedlich starke Affinitäten zum Knochen

Durch langsame Infusion mit reichlich Flüssigkeit ist eine Nierenschädigung zu vermeiden

Durch langsame Infusion mit reichlich Flüssigkeit ist eine Nierenschädigung zu vermeiden

O OPO

O- O-

O- O-

P

O- O-

O- O-

O C

R2

R1

P OP

Pyrophosphat Geminales Bisphosphonat

Abb. 1 7 Chemische Struktur von Pyrophosphat und Bisphosphonat:

von P-O-P zu P-C-P – ein chemischer wie medizinischer „Quantensprung“

HandelsnahmeSubstanz Applikation R2 R1 Relative Potenz

Etidronat Didronel oral 1x

10x

100x

1.000x

5.000x

10.000x

20.000x

Clodronat Ostac oral, i.v.

Pamidronat Aredia i.v.

i.v.

Alendronat FosamaxFosavance

oral

Risedronat Actonel oral

Ibandronat BondronatBonviva

oral, i.v.

Zoledronat ZometaAclasta

-OH

-OH

-OH

-OH

-OH

-OH

-CH3

-CI -CI

-CH2-CH2-NH2

-CH2-CH2-NH2-CH3 C5H11

-CH2-CH2-CH2-NH2

-CH2

N

N-

-CH2-N

Abb. 2 8 Einteilung der Bisphosphonate entsprechend der Seitenketten

Abb. 3 7 Räumliche Struktur der Bis-phosphonate mit Bindung an die

Knochenoberfläche


fundiert werden, um hohe Konzentrationsspitzen des BP in den Tubuluszellen und damit einen mög-lichen Tubulusschaden mit der Folge einer akuten Niereninsuffizienz zu vermeiden.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

BP sind gut verträglich, wenn die Einnahmevorschriften genau eingehalten werden [6, 13]. Die wich-tigsten Nebenwirkungen sind:

7Gastrointestinale Beschwerden werden in 2–10% der Patienten berichtet, mit Übelkeit, Bauch-schmerzen, Erbrechen und Durchfall. Die vereinzelt berichteten Entzündungen und Ulzerationen der Speiseröhre können bei Einhaltung der Einnahmevorschriften vermieden werden.

Eine 7Akute-Phase-Reaktion kann innerhalb von 24 h nach erstmaliger intravenöser Gabe eines stickstoffhaltigen BP auftreten, mit Temperaturerhöhung, Gliederschmerzen, Myalgien und Kno-chenschmerzen.

BP können zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Vor jeder intravenösen BP-Infu-sion muss die Nierenfunktion abgeklärt sein. Eine bestehende Exsikkose muss vor der intravenösen Gabe von BP ausgeglichen sein, um ein akutes Nierenversagen zu vermeiden. Vorschriften der Fir-men zum Einsatz der BP bei eingeschränkter Nierenfunktion sind im Beipackzettel zu beachten.

Bisphosphonat-assoziierte Kieferosteonekrose

Diese schwerwiegende Nebenwirkung („osteonecrosis of the jaw“, BP-ONJ) wird fast ausschließlich unter hochdosierter intravenöser BP-Therapie bei immunsupprimierten Tumorpatienten beobach-tet (siehe „Zentralregister für Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonat-Therapie“; .Abb. 7). Besonders häufig wurde diese Komplikation unter hoch dosierter Langzeittherapie mit Zoledronat und Pamidronat bei Patienten mit metastasiertem Karzinom (Mammakarzinom 44%, Prostatakar-zinom 15%) und multiplem Myelom (33%) berichtet [12]. Unter dem Einsatz von Ibandronat dage-gen war die Inzidenz einer Kiefernekrose um einen Zehnerfaktor niedriger.

Pathogenetisch wird eine Kumulation des BP im Kiefer mit Suppression der Osteoklasten und be-nachbarter Makrophagen angenommen [7]. Die kumulative Anreicherung hochdosierter Bisphos-phonate bei Tumorpatienten führt zu einer Hemmung des Monozyten/Makrophagen-Abwehrsys-tems im Kieferknochen mit folgender Exazerbation einer vorbestehenden Osteomyelitis. Zur Ver-meidung dieser Nebenwirkung müssen bei einer Hochdosistherapie mit BP immer die pharmakoki-netischen Eigenheiten des jeweiligen BP berücksichtigt werden. Bei fast allen betroffenen Patienten gehen zahnärztliche Eingriffe, Implantate, Parodontose oder 7schlechte Zahnhygiene voraus. Als weitere Risikofaktoren für das Auftreten der BP-ONJ gelten:FTumorkrankheiten mit begleitender Abwehrschwäche,FStrahlentherapie im Kieferbereich,Fbegleitende Chemo- und/oder Kortisontherapie,FAlkoholismus, Nikotinabusus,FGefäßerkrankungen.

Im Rahmen einer Osteoporosetherapie ist aber eine BP-ONJ mit einer Inzidenz unter 1:100.000 eine Rarität, ein kausaler Zusammenhang ist bisher nicht belegt [12]. Eine routinemäßige fachärztliche Abklärung des Zahnstatus vor Beginn einer Osteoporosetherapie wird daher von Experten nicht ge-fordert [12, 15].

Beurteilung der Effektivität der Bisphosphonattherapie

Die Surrogatmarker für die Beurteilung der Effektivität eines BP sind Veränderungen der Knochen-dichte, der biochemischen Marker, die Normalisierung des Kalziumwerts im Serum bzw. die Reduk-tion der Knochenschmerzen und der Schwund des Knochenmarködems. Zur Messung der Kno-

7Gastrointestinale Beschwerden7Gastrointestinale Beschwerden

7Akute-Phase-Reaktion7Akute-Phase-Reaktion

Vor jeder intravenösen BP-Infusi-on muss die Nierenfunktion abge-klärt sein

Vor jeder intravenösen BP-Infusi-on muss die Nierenfunktion abge-klärt sein

Die Kieferosteonekrose wird fast aus-schließlich bei immunsupprimierten Tumorpatienten beobachtet

Die Kieferosteonekrose wird fast aus-schließlich bei immunsupprimierten Tumorpatienten beobachtet

7Schlechte Zahnhygiene7Schlechte Zahnhygiene

Im Rahmen einer Osteoporosethera-pie ist eine Kiefernekrose eine RaritätIm Rahmen einer Osteoporosethera-pie ist eine Kiefernekrose eine Rarität

Zur Messung der Knochendichte wird in allen Leitlinien die DXA-Messung empfohlen

Zur Messung der Knochendichte wird in allen Leitlinien die DXA-Messung empfohlen

Tab. 1 Relative Affinitäten der Bisphosphonate zum Knochen

Clodronat Etidronat Risedronat Ibandronat Alendronat Zoledronat

0,6 1,1 2,1 2,3 2,8 3,4


CME

chendichte wird in allen Leitlinien die DXA-Messung empfohlen [3, 6, 15]. Sie ist strahlenarm und erlaubt Messungen an den wichtigsten Skelettarealen sowie in periprothetischen Bereichen. Der am häufigsten benutzte Marker für die Knochenformation ist die knochenspezifische alkalische Phos-phatase und die bekanntesten Marker für die Knochenresorption sind Kollagen-crosslinks, N-Telo-peptide (NTx) und C-Telopeptide (CTx). Die Verbesserung der Knochenfestigkeit („bone strength“) und damit die 7Reduktion der Frakturrate unter antiresorptiven Substanzen ist nur zum Teil mit der Zunahme der Knochendichte zu erklären (.Abb. 8). Qualitative Strukturveränderungen un-ter einer BP-Therapie sind ebenfalls beschrieben, die aber mit den bisherigen Messmethoden in der Praxis nur ungenügend erfasst werden können.

Osteoklastenhemmung als Therapiebasis bei Osteopathien

Der Knochen unterliegt einer ständigen Formgebung, Anpassung und Reparatur. Anomalien undFehlsteuerung der Knochenzellen führen zu einem pathologischen Knochenumbau mit Destrukti-on der Knochenstruktur. Klinisch manifestieren sich diese Störungen in Form vonFSkelettdeformierungen,FOsteonekrosen,Fpathologischen Frakturen,FKnochenschmerzen,FHyperkalzämiesyndrom.

7Reduktion der Frakturrate7Reduktion der Frakturrate

Die Fehlsteuerung der Knochenzellen führt zu einem pathologischen Kno-chenumbau

Die Fehlsteuerung der Knochenzellen führt zu einem pathologischen Kno-chenumbau

AktiverOsteoklast

ApoptotischerOsteoklast

BisphosphonateInaktiverOsteoklast

Citrat

HMG - Co A

Mevalonat

STATINE

CLODRONATETIDRONAT

TILUDRONAT

IBANDRONATRISEDRONATZOLEDRONAT

PAMIDRONATIBANDRONATALENDRONATRISEDRONATZOLEDRONAT

Östrogen Cortison Vitamin D

Squalen

Cholesterin

ATP

ADP

Prenylierte Proteine(Rho, Rab, Rac, cdc 42)

Geranylgeranyl-PP

Geranyl-PP

Farnesyl-PP

Dimethylallyl-PP Isopentenyl-PP

1

32

Abb. 4 8 Zelluläre und biochemische Wirkmechanismen der 3 Generati-onen der Bisphosphonate im Osteoklasten

ClodronatPamidronatZoledronatIbandronat

Ibandronat

Etidronat, Clodronat, Tiludronat,Alendronat, Risedronat, Ibandronat

Blut

70%

30%

< 1%

1%

1%

Urin

98%

Stuhl

i. v. Gabe

orale Gabe

Abb. 5 8 Pharmakokinetik der BP bei oraler und intravenöser Gabe


Bei diesen Veränderungen und Symptomen, die uns überwiegend im Fachbereich der Orthopädie und Unfallchirurgie begegnen, spielt der fehlgesteuerte Osteoklast die Schlüsselrolle (.Abb. 9; [5, 29]). 7Hyperaktive Osteoklasten zeichnen sich durch ein ausgeprägtes knochenzerstörerisches Po-tenzial aus. Während wenige Osteoklasten in einer Woche ganze Knochenbälkchen auflösen kön-nen, benötigen Hunderte von Osteoblasten Monate, um das Knochendefizit wieder aufzufüllen. Beim Morbus Paget kann sogar ein einziger Osteoklast zu einer Riesenzelle mit mehr als 100 Kernen an-wachsen, mit entsprechend hohem Zerstörungspotenzial. Warum sich Osteoklasten wie z. B. beim Morbus Paget oder Morbus Gorham lokal einer Überwachung entziehen und planlos den Kno-chen zerstören, ist noch unbekannt. Bei rund 90% aller Osteopathien liegt in der Tat die Ursache in einer systemischen oder fokalen Fehlsteuerung des Osteoklastentätigkeit. Folgen der fehlenden Abstimmung im Knochenumbau sind Osteoporose (systemisch) und/oder Osteolysen (lokal) mit Spontanfrakturen und Hyperkalzämie. Auch bei den entzündlichen und tumorbedingten Knochen-schmerzen spielt die Interaktion der Osteoklasten mit Lymphozyten und Nervenzellen im Knochen-gewebe die Schlüsselrolle.

7Hyperaktive Osteoklasten 7Hyperaktive Osteoklasten

Bei rund 90% aller Osteopathien liegt die Ursache in einer systemischen oder fokalen Fehlsteuerung des Oste-oklastentätigkeit

Bei rund 90% aller Osteopathien liegt die Ursache in einer systemischen oder fokalen Fehlsteuerung des Oste-oklastentätigkeit

Abb. 7 8 a Kieferosteonekrose mit nekrotischen Spongiosabälkchen (leere osteozytäre Lakunen), zahlreichen Re-sorptionslakunen und massiver entzündlicher Reaktion in den benachbarten Knochenmarkräumen (beachte den Gefäßreichtum). b Bei stärkerer Vergrößerung finden sich Zeichen einer Osteomyelitis mit zahlreichen atypischen Makrophagen, Osteoklasten und nekrotischem Knochengewebe (Plastikeinbettung, Giemsa)

Tubulus proximalis, Pars convoluta

passiverEinstrom

Tubulus-lumen

Plasma-konzentration

aktiverTransport

Bisphosphonatstau

= Bisphosphonatmolekül

Abb. 6 9 Renale Ausscheidung der Bisphosphonate im proximalen Tu-bulus


CME

Nur zwei Osteopathien haben primär nichts mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität zu tun: die Osteosklerose (Osteopetrose) im Rahmen einer Insuffizienz der Osteoklasten und die Osteomala-zie als Ausdruck einer Mineralisationsstörung durch Vitamin-D-Mangel. Aber selbst die Osteoma-lazie ist zumindest sekundär mit einer erhöhten Osteoklastentätigkeit verknüpft: dem 7sekundär-en Hyperparathyreoidismus.

Vorrangig für die Prävention und Therapie der Knochenkrankheiten sind daher Hormone oder Medikamente, die vor allem die erhöhte Osteoklastentätigkeit reduzieren bzw. normalisieren. Die modernen BP kommen wegen ihrer hohen Effektivität, der einfachen Applikation, der hohen Kno-chenspezifität und der wenigen bekannten Nebenwirkungen zunehmend zum Einsatz. Sie sind vor allem unter dem Gesichtspunkt der Kosten-Nutzen-Rechnung Marktführer in der Behandlung der volkswirtschaftlich bedeutendsten Osteopathie, der Osteoporose. Die ersten Zulassungen der BP er-folgten bei der postmenopausalen Osteoporose und dem Morbus Paget. Wegen des überzeugenden Erfolges der BP folgten in kurzer Zeit weitere klinische Studien mit ihren Zulassungen wie z. B. bei der Osteoporose des Mannes, der glukokortikoidinduzierten Osteoporose, der Osteogenesis imper-fecta, in der Onkologie bei Hyperkalzämie, Knochenschmerz und Knochenmetastasen. Auch bei vie-len lokalen Osteopathien und Knochenschmerzsyndromen haben Studien unterschiedlicher Quali-tät den klinischen Nutzen der BP belegt.

Osteoporose

Die Osteoporose ist eine unterdiagnostizierte und – trotz effektiver Medikamente – immer noch eine untertherapierte Volkskrankheit [3]. In Deutschland leiden von den insgesamt 7 Mio. Osteoporose-patienten 2 Mio. Frauen und 800.000 Männer unter den Folgen von Wirbelkörperfrakturen. 90% al-ler Oberschenkelhals- und Wirbelkörperfrakturen (.Abb. 10) und 70% aller distalen Radiusfrak-

7Sekundärer Hyperparathyreoi-dismus

7Sekundärer Hyperparathyreoi-dismus

BP sind Marktführer in der Behand-lung der OsteoporoseBP sind Marktführer in der Behand-lung der Osteoporose

Alter (Jahre)65 66 67 68 69

-2

-1

4

3

2

1

0

%Änderung zu NulllinieTrend: L1-L4

L1

L2

L3

L4

Abb. 8 8 DXA-Kontrollen im Bereich der Lendenwirbelsäule vor und während einer Bisphosphonattherapie eines Patienten mit Osteoporose

Abb. 9 7 Überstürzte Osteoklasten-aktivität mit Destruktion des Kno-

chens (Plastikeinbettung, Gomori)


turen sind bei postmenopausalen Frauen auf eine Osteoporose zurückzuführen [4]. Schenkelhals-frakturen werden auf 150.000 pro Jahr geschätzt. Diese allein verursachen Kosten in Höhe von mehr als 2 Mrd. €. Insgesamt verursacht die Osteoporose in Deutschland Kosten in Höhe von 5 Mrd. € jährlich – die aber nicht nötig wären. Mit einer leitliniengerechten Therapie wären etwa 50% der Frakturen, also etwa 2 Mrd. € einzusparen. Demgegenüber stehen jährliche BP-Kosten von etwa 500 € pro Patient. Selbst bei Vorliegen einer manifesten Osteoporose werden aber heute gerade 10% der Patienten mit einem BP leitliniengerecht versorgt [4]. Etwa die Hälfte dieser Patienten brechen die Behandlung bereits nach einem halben Jahr ab – obwohl die Leitlinien eine Behandlungsdauer von mindestens 3–5 Jahre anmahnen. Hinsichtlich dieser großen Zahl an unbehandelten (aber ei-gentlich gut behandelbaren) Patienten sowie der hohen Rate an Therapieabbrüchen ergibt sich drin-gender Bedarf für die Entwicklung und Umsetzung optimierter Behandlungsstrategien [3, 4]. Im April 2008 wurde die „European Guidance“ zum Management der postmenopausalen Osteoporose veröffentlicht, die weitere Sicherheit im Management der Osteoporose gibt [15].

Die modernen stickstoffhaltigen BP sind heute der „Goldstandard“ in der Behandlung der Osteo-porose [3, 4, 15]. Die Einführung der Wochen- und Monatstabletten hat entscheidend für die Akzep-tanz dieser Medikamentengruppe beigetragen. Intravenöse Applikationsformen erlauben den Ein-satz auch bei Problempatienten. Eine Jahresinfusion mit 5 mg Zoledronat konnte in Studien über ei-nen Zeitraum von 3 Jahren eindrucksvoll eine signifikante Senkung des Frakturrisikos bei verteb-ralen (70%) und extravertebralen Frakturen (bis zu 40%) erreichen [9]. Auch konnte die Mortalitäts-rate nach einer erlittenen hüftnahen Fraktur im Verlauf von 3 Jahren um 28% im Vergleich zur Pla-cebogruppe gesenkt werden [19].

Die medikamentöse Therapie sollte leitliniengerecht mindestens 3–5 Jahre erfolgen. Die Effektivi-tät einer antiresorptiven Therapie ist in Langzeitzeitstudien bis zu 10 Jahren belegt. Die Behauptung, BP dürfe man nur 2 Jahre geben, da sonst der Knochen brüchig werde, ist in großen Langzeitstudien eindeutig widerlegt worden [3]. Auch bei langjähriger Therapie kommt es zu keiner klinisch rele-vanten Qualitätseinbuße des Knochengewebes. Ein Basisumbau des Knochens bleibt unter BP-Gabe bestehen, sodass die Darstellung eines „eingefrorenen Knochens“ unter BP nicht zutrifft. Auch nach einer 10-jährigen BP-Therapie steigen die Knochendichtewerte jährlich um etwa 1% weiter an, ein klarer Hinweis für einen stets aufrechterhaltenen Knochenumbau mit positiver Knochenbilanz.

Die modernen stickstoffhaltigen BP haben in zahlreichen Studien folgende Wirkungen gezeigt [15]:Fschnelle Reduktion von Wirbelkörperfrakturen bereits nach 6 Monaten,FReduktion des Frakturrisikos innerhalb von 3 Jahren um etwa 50%,Fsignifikante Reduktion vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen,Flangfristig anhaltende Reduktion des Frakturrisikos über 10 Jahre hinaus.

Eine Unterscheidung der Osteoporose nach dem Knochenumbau in „high“ und „low turnover“ ist derzeit für die Wahl des BP noch nicht relevant. Nach Absetzen einer BP-Therapie ist bezüglich einer Frakturreduktion mit einem positiven Nachwirken von mehreren Jahren zu rechnen.

Die Osteoporose verursacht in Deutschland Kosten in Höhe von 5 Mrd. € jährlich

Die Osteoporose verursacht in Deutschland Kosten in Höhe von 5 Mrd. € jährlich

Die „European Guidance“ 2008 gibt weitere Sicherheit im Management der Osteoporose

Die „European Guidance“ 2008 gibt weitere Sicherheit im Management der Osteoporose

Die modernen stickstoffhaltigen BP sind heute der „Goldstandard“ in der Behandlung der Osteoporose

Die modernen stickstoffhaltigen BP sind heute der „Goldstandard“ in der Behandlung der Osteoporose

Auch bei langjähriger Therapie kommt es zu keiner klinisch rele-vanten Qualitätseinbuße des Kno-chengewebes

Auch bei langjähriger Therapie kommt es zu keiner klinisch rele-vanten Qualitätseinbuße des Kno-chengewebes

Abb. 10 9Osteoporose-assoziierte Wirbelfrakturen mit opera-tiver Versorgung und Kyphoplastie eines total zerstörten Wirbel-körpers einschließlich eines Einbruchs der Hinterkante


CME

Alendronat und Risedronat sind inzwischen auch bei der Osteoporose des Mannes sowie bei der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Auch bei 7sekundären Osteoporosen unter-schiedlicher Grundkrankheiten und unter bestimmten Medikamenten werden BP erfolgreich einge-setzt [6]. Hervorzuheben sind Osteoporosen unter Antiepileptika, Aromatasehemmern und Langzeit-therapie mit Antikoagulanzien [6]. In schweren Fällen mit Osteoporose-assoziierten Frakturen ist ihr Einsatz trotz fehlender Zulassung auch bei Kindern und prämenopausalen Frauen (nach Ausschluss einer Sch wangerschaft!) zu verantworten, um insbesondere weitere Frakturen zu vermeiden.

Morbus Paget

Beim Morbus Paget (7Osteodystrophia deformans) bewirken pathologisch veränderte Osteoklas-ten einen lokal extrem gesteigerten Knochenabbau, der wiederum zu einer überhasteten, ungeord-neten Osteoneogenese führt (.Abb. 11; [5, 6]). Dadurch entsteht ein dichter, aber mechanisch in-suffizienter Knochen. Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskularisierung in die-sem Bereich einher. Deformierungen der betroffenen Knochen sind die Regel. Unterschieden wer-den mono- und polyostotische Formen. Als Ursachen der Erkrankung werden eine „Slow-virus-In-fektion“ der Osteoklasten und eine Aberration des Chromosoms 18q angeschuldigt, die zur Bildung vielkerniger, hyperaktiver und fehlregulierter Osteoklasten führen. Der Verlauf der Erkrankungen kann in 3 Stadien eingeteilt werden: lytisch, gemischt und sklerotisch (.Abb. 12). Die Gefahr der späteren sarkomatösen Entartung ist unter BP sehr gering (<1%).

Indikation zur Therapie sind Schmerzen, lokale Beschwerden, Kompressionsgefahr, Knochende-formierungen und gesteigerte biochemische Aktivität (alkalischen Phosphatase >500 U/l). Thera-pie der Wahl sind heute die BP, Zulassung haben in Deutschland Etidronat, Risedronat, Pamidronat und Zoledronat. Für eine rasche Schmerzlinderung, bei einem ausgedehnten Befall und bei hohen Serumwerten der alkalischen Phosphatase ist die intravenöse Applikation (einmalige Infusion mit 5 mg Zoledronat) vorzuziehen [25].

BP bewirken einen Stillstand und sogar eine Rückbildung der Erkrankung. Eine Normalisierung der Beschwerden und der Laborbefunde wird innerhalb von 2–6 Monaten je nach Intensität der The-rapie erreicht. Der Therapieeffekt kann mehrere Jahre anhalten, wobei die längsten Remissionszeiten beim Zoledronat berichtet werden [25]. Eine Wiederholung der Therapie erfolgt bei Wiederanstieg der alkalischen Phosphatase oder bei Wiederauftreten von Knochenschmerzen.

Andere lokale Osteopathien

Bei folgenden lokalen Osteopathien mit gesteigertem osteoklastischem Knochenabbau hat sich der intravenöse Einsatz von BP bewährt:Ffibröse Dysplasie,FSAPHO-Syndrom,FMorbus Gorham-Stout („vanishing bone disease“)

Zulassungen für die BP liegen zwar nicht vor, aber zahlreiche klinische Studien haben deren rasche und effektive Wirkung belegt. Insbesondere die Ausdehnung der Erkrankung sowie die Schmerz-symptomatik kann mit der Hemmung der Osteoklasten erfolgreich beeinflusst werden. Folgende BP werden eingesetzt:FZoledronat (Aclasta®): 5 mg jährliche Infusion,FIbandronat (Bondronat®): 6 mg 2- bis 3-malige Infusion.

Knochenmarködem-Syndrom

Das Knochenmarködem ist ein zunehmend häufiger Befund bei der Abklärung schmerzhafter Ge-lenkprozesse mittels MRT, in der Regel bei unauffälligem Röntgen- und CT-Befund. Das Knochen-marködem kann daher nur mit der MRT sicher diagnostiziert werden. Das typische Signalverhal-ten des Knochenmarködems ist jedoch unspezifisch und tritt bei vielen Krankheitsbildern auf. Die Patienten klagen über heftige, therapieresistente Schmerzen und über Bewegungseinschränkung in den betroffenen Gelenken.

Das Knochenmarködem-Syndrom wird heute ätiologisch in 3 klinische Gruppen aufgeteilt [6]:

7Sekundäre Osteoporosen7Sekundäre Osteoporosen

7Osteodystrophia deformans7Osteodystrophia deformans

Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskularisierung ein-her

Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskularisierung ein-her

Für eine rasche Schmerzlinderung ist die intravenöse Applikation vorzu-ziehen

Für eine rasche Schmerzlinderung ist die intravenöse Applikation vorzu-ziehen

Die längsten Remissionszeiten wer-den beim Zoledronat berichtetDie längsten Remissionszeiten wer-den beim Zoledronat berichtet

Die Ausdehnung der Erkrankung so-wie die Schmerzsymptomatik kann mit BP erfolgreich beeinflusst werden

Die Ausdehnung der Erkrankung so-wie die Schmerzsymptomatik kann mit BP erfolgreich beeinflusst werden

Das Knochenmarködem kann nur mit der MRT sicher diagnostiziert werdenDas Knochenmarködem kann nur mit der MRT sicher diagnostiziert werden


Fischämisch (Osteonekrose, Osteochondrosis dissecans und CRPS),Fmechanisch (Kontusionen, Mikro- und Stressfrakturen),Freaktiv (Arthrose, postoperativ und Tumore).

Als weitere Gruppen gelten noch eine idiopathische Form ohne Nachweis eines Gelenkschadens sowie das Knochenmarködem im Femurbereich nach einer Schwangerschaft. Diese beiden For-men wurden früher als „transitorische Osteoporose“ bezeichnet. Neben einer konsequenten mecha-

Abb. 11 9Unkontrollierter und überstürzter Knochenumbau mit Mosaikstruktur, zahlreichen „Rie-senosteoklasten“ und Fibrosierung in den Knochenmarkräumen bei Morbus Paget (Plastikeinbettung, Gomori)

Abb. 12 9 Morbus Paget mit Defor-mierung und Sklerosierung der lin-ken Beckenhälfte und des 5. LWK. Nach Rezidiv unter einer langjäh-rigen Bisphosphonattherapie mit Pa-midronat nochmaliges Ansprechen unter einer einmaligen Gabe von Zo-ledronat 5 mg (Aclasta®) mit vollstän-diger Schmerzfreiheit und Normali-sierung der alkalischen Phosphata-se im Serum

Abb. 13 8 a und b. Massives schmerzhaftes Knochenmarködem des Talus nach einer Verletzung des Sprungge-lenks beim Fußballspielen vor 1/2 Jahr: Schwund des Knochenmarködems nach 3-maliger Ibandronatgabe


CME

nischen Entlastung bzw. einer 7Entlastungsbohrung wurden bisher konventionelle Analgetika und neuerdings auch das Prostazyklinanalogon Iloprost eingesetzt. Dabei sind allerdings spezifische Ne-benwirkungen und die nötige mehrtägige stationäre Behandlung einschränkend.

Als erfolgreiche und extrem nebenwirkungsarme neue Option erwies sich in unserer Beobach-tungsstudie die ambulante Therapie mit intravenös applizierten BP [2]: insgesamt 3–4 monatliche In-fusionen Ibandronat (Bondronat®) 6 mg in 250 ml NaCl Lösung über 20 min. Alternativ verwendeten wir eine einmalige Infusion von Zoledronat (Aclasta®) 5 mg. In einem Zeitraum von 4 Jahren behan-delten wir 200 Patienten mit Knochenmarködem. Am häufigsten traten die Ödeme im Bereich des Kniegelenks (.Abb. 13), am oberen Sprunggelenk (.Abb. 14) und am Hüftgelenk (Femurkopf) auf. Vor und nach der BP-Behandlung wurden der klinische Befund (Schmerz-Score) und der MRT-Befund erhoben. Eine rasche Schmerzlinderung trat bei den meisten Patienten bereits nach der ers-ten Infusion auf. Eine komplette Remission mit völligem Schwund des Knochenmarködem in der MRT und Beschwerdefreiheit war bei 80% aller Patienten nach Abschluss des Protokolls zu verzeich-nen. Bei 15% der Patienten zeigte sich eine deutliche Reduktion des Knochenmarködems, jedoch bei einem vorhandenen Restödem. Als typische BP-Nebenwirkung war nach der ersten Infusion bei 10% der Patienten eine unterschiedlich starke „Akute-Phase-Reaktion“ mit Gliederschmerzen, Tempera-turerhöhung und Krankheitsgefühl zu beobachten, die aber in keinem Falle einer speziellen Thera-pie bedurfte oder bleibende Schäden verursachte. Eine Nierenschädigung oder Kiefernekrosen wa-ren wegen des kurzen Behandlungszeitraums nicht zu erwarten und traten in keinem der behandel-ten Fälle auf. Ibandronat oder Zoledronat können zur Behandlung des Knochenmarködems ambu-lant eingesetzt werden. Vor Therapiebeginn sind Informationen über die Nierenfunktion und den Zahnstatus einzuholen. Als Kontraindikationen gelten lediglich Schwangerschaft und Stillzeit.

Komplexes regionales SchmerzsyndromDer 7„Morbus Sudeck“ (Algodystrophie, sympathische Reflexdystrophie, „complex regional pain syndrome“, CRPS) wird heute als eine Unterform des Knochenmarködem-Syndroms eingeordnet. Das CRPS Typ I entwickelt sich nach einem initialen, schädigenden Ereignis und unterscheidet sich vom CRPS Typ II, das nach einer peripheren Nervenverletzung auftritt. Die Klinik wird von der Tri-as sympathischer, motorischer und sensibler Störungen bestimmt. Die Erkrankung kann in 3 Stadi-en eingeteilt werden: Entzündung, Dystrophie und Atrophie (.Abb. 15; [6, 16]).

Bisher wurden 4 Therapiestudien mit intravenösem Pamidronat durchgeführt [26]. Alle belegen eine deutliche Schmerzmilderung und in vielen Fällen auch eine Heilung. Weitere Studien waren mit Clodronat und Alendronat erfolgreich. Seit 1998 setzen wir monatliche Infusionen eines Amino-BP ein [6]. Bereits mehrere Tage nach der ersten Infusion berichten die meisten Patienten eine deutliche

7Entlastungsbohrung 7Entlastungsbohrung

Eine rasche Schmerzlinderung trat bei den meisten Patienten bereits nach der 1. BP-Infusion auf

Eine rasche Schmerzlinderung trat bei den meisten Patienten bereits nach der 1. BP-Infusion auf

Ibandronat oder Zoledronat sind in der ambulanten Behandlung des Knochenmarködems in 80% der Fäl-le erfolgreich

Ibandronat oder Zoledronat sind in der ambulanten Behandlung des Knochenmarködems in 80% der Fäl-le erfolgreich

7„Morbus Sudeck“7„Morbus Sudeck“

Die Klinik wird von der Trias sympa-thischer, motorischer und sensibler Störungen bestimmt

Die Klinik wird von der Trias sympa-thischer, motorischer und sensibler Störungen bestimmt

Abb. 14 8 a und b. Chronisches schmerzhaftes Knochenmarködem im Femurkondylus: völlige Ausheilung nach ei-ner intravenösen Bisphosphonattherapie mit Ibandronat


Schmerzlinderung sowie eine Verbesserung der Beweglichkeit. Nach weiteren 3 Infusionen in mo-natlichen Abständen kam es zur Heilung oder zumindest zur deutlichen Schmerzlinderung mit Ver-besserung der Knochenstruktur. Inzwischen verwenden wir nur noch intravenöse BP der 3. Genera-tion: Zoledronat oder Ibandronat. Da die BP für diese Indikation noch nicht zugelassen sind, muss die Behandlung mit dem Patienten besprochen werden.

Aseptische Prothesenlockerung und periprothetische Osteoporose

Die Endoprothetik ist zu einer der häufigsten und erfolgreichsten Operationen der Orthopädie ge-worden. Weltweit werden pro Jahr mehr als 1,5 Mio. Hüftendoprothesen und eine steigende Anzahl von Knieprothesen implantiert. In Deutschland werden jährlich mehr als 170.000 Hüftgelenkendo-prothesen und ca. 70.000 Kniegelenkendoprothesen implantiert. Mit steigendem Patientenalter wird in Zukunft auch die Anzahl der Revisionsoperationen ansteigen. Die häufigsten Gründe für 7Im-plantatversagen und Implantatkomplikationen sind die aseptische Prothesenlockerung, die peripro-thetische Osteoporose („stress shielding“), durch Abriebpartikel induzierte Osteolysen und peripro-thetische Frakturen [27].

Die Grundlage für eine erfolgreiche endoprothetische Versorgung mit einer langen Standzeit ist ei-ne stabile Verankerung des Implantats im Knochen. Neben einer Verbesserung des Prothesendesigns mit einer optimierten Krafteinleitung haben auch bessere Materialien mit einer reduzierten Abrieb-rate zu einer 7besseren Osseointegration beigetragen. Zur Behandlung der periprothetischen Os-teopenie haben sich die BP nach dem erfolgreichen Einsatz bei der Osteoporose angeboten.

In klinischen Studien konnte nach oral oder lokal applizierter Bisphosphonatgabe ein verbes-serter Erhalt der periprothetischen Knochendichte mit Reduktion des „stress-shieldings“ sowie eine verminderte Migrationsrate der Implantate nachgewiesen werden [8, 14, 28, 30]. BP können auch eine durch Entzündungsmediatoren vermittelte, durch Abriebpartikel induzierte Osteoklastenakti-vierung unterdrücken und somit periprothetische Osteolysen verhindern. Die bisherigen klinischen und experimentellen Ergebnisse sprechen für den Einsatz von BP in der Endoprothetik. In weiteren klinischen Studien mit größeren Fallzahlen muss noch nachgewiesen werden, ob sich unter einer BP-Gabe eine erhöhte periprothetische Knochendichte (.Abb. 16) und eine niedrigere Prothesenmig-rationsrate auch langfristig in längeren Prothesenstandzeiten, niedrigeren Revisionsraten und besse-ren klinischen Ergebnissen niederschlagen.

Folgende Behandlungsprotokolle sind zu empfehlen:FAlendronat (Fosamax®): 70 mg oral wöchentlich,

Wegen fehlender Indikation der BP für das CRPS muss die Behandlung mit dem Patienten besprochen wer-den

Wegen fehlender Indikation der BP für das CRPS muss die Behandlung mit dem Patienten besprochen wer-den

7Implantatversagen 7Implantatversagen

7Verbesserte Osseointegration 7Verbesserte Osseointegration

Nach BP-Gabe konnte ein verbes-serter Erhalt der periprothetischen Knochendichte nachgewiesen wer-den

Nach BP-Gabe konnte ein verbes-serter Erhalt der periprothetischen Knochendichte nachgewiesen wer-den

Abb. 15 9 Komplexes regionales Schmerzsyndrom im Stadi-um III mit schwerer Entmineralisierung des betroffenen Skelett-areals. Eine Bisphosphonatgabe in diesem Stadium dient zur Schmerzreduktion und zur Behandlung des lokalen überstürz-ten Knochenabbaus


CME

FRisedronat (Actonel®): 35 mg oral wöchentlich,FPamidronat (Aredia®): 60 mg i. v. vierteljährlich,FIbandronat (Bondronat®): 6 mg i. v. vierteljährlich,FZoledronat (Aclasta®): 5 mg i. v. jährlich.

Knochenmetastasen

Die Knochenmetastasierung ist ein fundamentales Problem der klinischen Onkologie [6]. Mit dem Nachweis eines Skelettbefalls ist die Tumorkrankheit systemisch und damit operativ nicht mehr heil-bar. Skelettmetastasen können lange asymptomatisch bleiben, verursachen mit ihrer weiteren Aus-breitung aber eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität in Form von Immobilität, Knochen-schmerz, Frakturen, Querschnittsymptomatik, Hyperkalzämie und Knochenmarkinsuffizienz. Da ei-ne Streuung von Tumorzellen bereits vor Diagnosestellung des Primärtumors stattfinden kann, ist die Prävention von Tumormetastasen so schwierig. Verlaufsstudien haben gezeigt, dass 10% der Patien-tinnen mit Mammakarzinom über einen Zeitraum von mehr als 10 Jahren „schlafende Metastasen“ beherbergen. Das Funktionssystem Knochen/Knochenmark ist nach den klassischen Filterorganen Lunge und Leber das dritthäufigste Zielorgan hämatogener Metastasierung. Man kann davon ausge-hen, dass bis zu 90% der Patienten, die an einem Tumorleiden sterben, Knochenmetastasen haben. Karzinome der Mamma, Prostata, Lunge, Niere und Schilddrüse zeigen eine besondere Affinität zum Skelett („ 7Osteotropismus „) und verursachen mehr als 80% aller Knochenmetastasen.

Skelettmetastasen verursachen ei-ne erhebliche Einschränkung der Le-bensqualität

Skelettmetastasen verursachen ei-ne erhebliche Einschränkung der Le-bensqualität

7Osteotropismus7Osteotropismus

Abb. 16 8 DXA-Kontrollmessungen der Knochendichte im periprothetischen Bereich (Aufteilung in 7 Zonen nach Gruen): Zunahme der Knochendichte postoperativ unter Alendronat


Trend: 1

21.04.2008

13.07.2006

71,5

69,7

0,617

0,565

9,3 5,2

Basislinie Basislinie

GemessenDatum

Alter(Jahre)

BMD(g/cm2)

Ändern gegenüber

NuIIIinie(%)

NuIIIinie(%/Jahr)

Bereich

1 0,6171,0221,686

234567

BMD(g/cm2)

1,4791,725

0,7951,001

BMC(g)

Fläche(cm2)

3,66 5,942,995,827,956,733,780,75

2,923,455,373,903,770,95

Kommentare:

Ortho links Knochendichte

1

2

3

4

5

6

7

Alter (Jahre)7069 71 72

-2

0

2

4

6

8

10

Trend: 1%Änderung zu NuIIIinie

Invasion, Adhäsion, Stroma-Induktion, Wachstum und Skelettdestruktion sind die wesentlichen Schritte in der Metastasenentstehung. Alle diese kaskadenartig ablaufenden Schritte können mit BP gehemmt werden (.Abb. 17; [6]):FBlockierung von Adhäsionsmolekülen,FHemmung von Proteinasen, Wachstumsfaktoren und Prostaglandinen,FHemmung der Angioneogenese und des Stromas im Metastasenbereich,Fdirekter antiproliferativer Effekt auf die Tumorzellen.

Der hemmende Einfluss der BP auf Knochenmetastasen ist inzwischen unbestritten [10]. Auch ei-ne direkte Antitumorwirkung gegen eine Reihe von Tumorzell-Linien sowie ein synergistischer Ef-fekt mit bestimmten Chemotherapeutika sind belegt [24]. Ob BP auch viszerale Metastasen hemmen und damit Morbidität und Überleben verbessern können, wird in großen klinischen Studien geprüft. Die derzeit potentesten BP in der Onkologie sind Ibandronat und Zoledronat.

Multiples Myelom

Das multiple Myelom (MM) ist nicht nur eine maligne Erkrankung des Knochenmarks, es ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit folgenschwerer Skelettdestruktion (.Abb. 18). Zum Zeit-punkt der Diagnose fanden wir folgende knochenspezifische Befunde und Symptome:FKnochenschmerz: 55%,FOsteolysen: 45%,FOsteoporose: 40%,FSpontanfrakturen: 18%,FHyperkalzämie: 16%.

Obwohl die Chemotherapie die Tumormasse deutlich reduzieren kann, so hat sie doch wenig Ein-fluss auf die Ausheilung der Knochenläsionen und das Fortschreiten des Knochenschwunds. Die in-travenös applizierten BP haben sich in der Prävention und bei der Behandlung von „skeletal-rela-ted events“ als effektiv erwiesen [6, 10]. Vor allem Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen bezüglich Progression und Skelettdestruktion besonders gut auf BP an. Folgende BP werden beim multiplem Myelom eingesetzt:FPamidronat (Aredia®): 60–120 mg i. v. alle 3–4 Wochen,FClodronat (Ostac®, Bonefos®): 600–900 mg i. v. alle 3–4 Wochen,

Eine direkte Antitumorwirkung ge-gen Tumorzelllinien ist belegtEine direkte Antitumorwirkung ge-gen Tumorzelllinien ist belegt

Das multiple Myelom ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit Skelettdestruktion

Das multiple Myelom ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit Skelettdestruktion

Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen be-sonders gut auf BP an

Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen be-sonders gut auf BP an

BIS

BIS

BIS

BIS

BIS

BIS

BISBIS

BIS

BIS

BIS

Knochen

HämatopoeseStromaGefässe

Blut

TUMOR

Knochenmark

Nerven

Immunsystem

Osteo-blasten

12

3

4 76

8

9

5

10

?

Abb. 17 9 10 Wirkmechanismen der Bisphosphonate (BIS) bei Knochen-metastasen


CME

FZoledronat (Zometa®): 4 mg i. v. alle 3–4 Wochen,FIbandronat (Bondronat®): 2–6 mg i. v. alle 3–4 Wochen.

Eine hochdosierte BP-Therapie des MM sollte nicht länger als 2 Jahre erfolgen, um die Gefahr einer Kieferosteonekrose (derzeit in 6–10% der Myelompatienten berichtet) und einer Niereninsuffizienz zu minimieren. Ibandronat hat gegenüber Zoledronat den Vorteil, seltener Kiefernekrosen bzw. ei-ne akute Niereninsuffizienz zu verursachen.

Der zukünftige Schwerpunkt der BP beim MM wird in der Prävention der Skelettkomplikationen liegen. Der frühe Einsatz der BP ab Diagnosestellung ermöglicht eine weitgehende Vermeidung oder zumindest ein deutlich verzögertes Auftreten der gefürchteten Spätkomplikationen. Amino-BP ha-ben auch einen antiproliferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen. Ob der Einsatz von BP bei Patienten mit „monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS) den Übergang in ein MM verzögern oder gar vermeiden kann, ist Ziel künftiger Studien [6].

Hyperkalzämie

Eine Hyperkalzämie wird bei Krankenhauspatienten mit einer Häufigkeit von ungefähr 1% gefun-den. Häufige Ursachen einer Hyperkalzämie sind:FFehlbestimmungen,FKnochenmetastasen,Fmultiples Myelom,Fprimärer Hyperparathyreoidismus.

Das Management der Hyperkalzämie richtet sich nach dem Schweregrad der Kalziumerhöhung, den Symptomen und der zugrunde liegenden Erkrankung. Hauptziel ist die Hemmung der osteoklastären

Eine hochdosierte langfristige BP-Therapie des MM birgt die Gefahr ei-ner Kieferosteonekrose und Nierenin-suffizienz

Eine hochdosierte langfristige BP-Therapie des MM birgt die Gefahr ei-ner Kieferosteonekrose und Nierenin-suffizienz

Amino-BP haben auch einen antipro-liferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen

Amino-BP haben auch einen antipro-liferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen

Abb. 18 8 Multiples Myelom. a Nodulärer Befall der Wirbelsäule. Eine frühzeitige Bisphosphonatgabe und/oder Be-strahlung im Bereich der größeren Noduli tragen zu einer Verhinderung der Skelettdestruktion in diesem Bereich bei. b Endostaler Myelombefall des Knochenmarks mit Aktivierung der Osteoklasten, ein Beleg für die gegenseitige Stimulierung von Myelomzellen und Osteoklasten. Bisphosphonate hemmen die Osteoklastenaktivität und damit auch die Proliferation benachbarter Myelomzellen (Plastikeinbettung, Giemsa)


Knochenresorption. Dies geschieht heute effektiv und zuverlässig mit den intravenösen BP der 3. Ge-neration. Bei den Amino-BP reicht in der Regel eine einmalige Infusion aus, um nach 2–3 Tagen eine Normokalzämie zu erreichen. Bei Zoledronat wird in 88% der Fälle eine Normalisierung zum Tag 10 erreicht [20]. Eine erneute Behandlung kann erfolgen, wenn der Kalziumwert im Serum wieder an-steigt. Die Dauer einer normokalzämischen Phase hängt von der Grundkrankheit ab und beträgt et-wa 2 Wochen. Will man bei lebensbedrohlichen Situationen eine rasche Normalisierung der Hyper-kalzämie erreichen, so empfiehlt sich eine Kombination des BP mit 7Kalzitonin. Es senkt den Kal-ziumspiegel innerhalb von Stunden über eine Erhöhung der renalen Kalziumausscheidung.

Knochenschmerz

Knochenschmerz ist das häufigste Symptom bei Patienten mit Knochenmetastasen und beim mul-tiplen Myelom. Mehr als die Hälfte der betroffenen Patienten klagen zum Zeitpunkt der Diagnose-stellung bereits über Knochenschmerz, der im weiteren Verlauf ein konstantes und an Intensität zu-nehmendes Symptom bleibt. Die Pathogenese des Knochenschmerzes ist komplex und noch we-nig erforscht. Neben mechanischen Faktoren wie erhöhter Druck in den Markräumen („Knochen-marködem“), Dehnung des Periosts/Endosts und Zerstörung von Knochengewebe spielen humorale, entzündliche und nervale Faktoren eine Rolle. Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass vor allem dem RANK/RANKL/OPG-System eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Knochenschmerzes zukommt [6].

In zahlreichen Studien ist der schmerzlindernde Effekt der BP belegt und kann bei allen Karzi-nomen mit allen Formen schmerzhafter Knochenmetastasen eingesetzt werden. Ihre Wirkung setzt häufig bereits nach einem Tag ein und kann je nach Dosierung mehrere Wochen bis Monate anhal-ten. Ibandronat und Zoledronat sind die BP der ersten Wahl. Bisher wurden BP vor allem bei Kno-chenschmerzen im Rahmen osteolytischer Knochenläsionen eingesetzt. Schmerzen bei 7osteoblas-tischen Metastasen (z. B. Prostatakarzinom), 7Osteomyelosklerose und systemischer Mastozy-tose sprechen ebenfalls rasch und nachhaltig auf BP an. Dies zeigt, dass die schmerzlindernde Wir-kung der BP wahrscheinlich nicht allein über Osteoklastenhemmung zu erklären ist, sondern dass BP auch auf andere Zellsysteme wie Osteoblasten, Stromazellen und T-Lymphozyten wirken und da-mit das RANK/RANKL/OPG System beeinflussen [6].

Heterotope Kalzifikation und Ossifikation

Unter heterotoper oder ektopischer Kalzifikation versteht man eine Ablagerung von Kalziumphos-phat an Stellen, die normalerweise keine Verkalkung aufweisen. Tritt knochenähnliches Gewebe (Ge-flechtknochen) auf, so spricht man von heterotoper Ossifikation. Die Behandlung ist sehr unbefrie-digend. In Frage kommen eine operative Entfernung großer Kalkspangen, nichtsteroidale Antiphlo-gistika, Bestrahlung, Lithotripsie und lokale Glukokortikoidinjektionen.

Experimentell hemmen BP die Mineralisation, die Kalzifikation vieler Weichteile und die hete-rotope Ossifikation. Leider sind die Erfolge bei klinischer Anwendung nur gering. Bisher wurde nur Etidronat in klinischen Studien untersucht. Ein mögliches Einsatzgebiet von Etidronat könnte die Verhinderung von Verkalkungen bioprothetischer Herzklappen werden. Unter bestimmten Umstän-den sollte der präventive Einsatz von Etidronat zur Vermeidung einer heterotopen Ossifikation dis-kutiert werden. Als Dosierung wird 2 g Etidronat oral täglich über maximal 4 Monate vorgeschlagen [13]. Für die Prophylaxe und Therapie der heterotopen Ossifikation stehen heute aber Radiatio und die Gabe von Indometazin im Vordergrund.

Pädiatrische Knochenerkrankungen

Der Einsatz von BP während der Wachstumsphase des Skelettes wird immer noch kontrovers dis-kutiert [21]. In der Wachstumsphase reagiert der Knochen besonders sensibel auf äußere und phar-makologische Einflüsse. Dies gilt besonders für die BP mit ihrer jahrelangen Speicherung im Kno-chengewebe und einer denkbaren protrahierten Beeinträchtigung des Knochenumbaus. Befürchtet wurden eine Retardierung des Knochenwachstums (insbesondere der Röhrenknochen) sowie eine zunehmende Knochenbrüchigkeit („brittle bone“). Trotz bisher fehlenden Nachweises schwerwie-gender Nebenwirkungen am kindlichen Skelett dürfen BP bei Kindern und Jugendlichen nur bei

Bei den Amino-BP reicht i. d. R. eine 1-malige Infusion, um eine Normokalz-ämie zu erreichen

Bei den Amino-BP reicht i. d. R. eine 1-malige Infusion, um eine Normokalz-ämie zu erreichen

7Kalzitonin7Kalzitonin

Die Pathogenese des Knochen-schmerzes ist komplex und noch we-nig erforscht

Die Pathogenese des Knochen-schmerzes ist komplex und noch we-nig erforscht

7Osteoblastische Metastasen7Osteoblastische Metastasen7Osteomyelosklerose7Osteomyelosklerose

Etidronat könnte die Verkalkungen bi-oprothetischer Herzklappen verhin-dern

Etidronat könnte die Verkalkungen bi-oprothetischer Herzklappen verhin-dern

BP dürfen bei Kindern und Jugend-lichen nur nach sorgfältiger Abwä-gung verordnet werden

BP dürfen bei Kindern und Jugend-lichen nur nach sorgfältiger Abwä-gung verordnet werden


CME

schweren Krankheitsbildern und nach sorgfältiger Abwägung interdisziplinär von Experten verord-net werden. Alle Studien an Kindern haben gezeigt, dass BP in der Pädiatrie gut vertragen werden und die Knochenmasse anheben können. Viele Fragen haben aber in der Pädiatrie noch Klärungs-bedarf:FAb welchem Alter und wie lange können BP in welcher Dosierung gegeben werden?FAb welchem Alter sind Wachstumsstörungen ausgeschlossen?FNimmt neben der Knochendichte auch die Knochenfestigkeit zu?FBestehen bei Mädchen im späteren gebärfähigen Alter Gefahren für das kindliche Skelett?FSind Langzeitschäden außerhalb des Skelettes sicher ausgeschlossen?FSind die modernen BP sicherer und effektiver?

Die Formulierung von Leitlinien bezüglich des Einsatzes von BP in der Pädiatrie ist daher dringend zu fordern [24].

Osteogenesis imperfecta

Diese Erbkrankheit muss bei jeder schweren kindlichen Osteoporose in Erwägung gezogen wer-den. Der Krankheit liegen unterschiedliche Mutationen des 7Kollagen-Typ-I-Gens zugrunde. Wenn auch nur eine Aminosäure des Kollagenmoleküls vertauscht oder falsch eingebaut ist, kann es zu ei-ner defekten Struktur kommen. Die Folge ist eine gestörte Helixstruktur des Kollagens und damit ei-ne minderwertige Qualität des Knochens (fehlende lamelläre Strukturierung) mit raschem Abbau durch Kollagenasen. Neben den Knochen sind auch andere Organe betroffen, die Kollagen Typ I einbauen [6].

Die Therapie der Wahl ist heute die frühe Behandlung mit BP, entweder oral oder bei schweren Fällen mit Infusionen. Eine zusätzliche Therapie mit Vitamin D und Kalzium verbessert die Mine-ralisation des neuen Knochens. In der Literatur sind bereits mehrere klinische Studien mit BP bei Kindern und Erwachsenen mit Osteogenesis imperfecta zu finden. Nach 4 Jahren Therapie mit Pa-midronat nahm die Knochendichte um 65% gegenüber dem Kontrollkollektiv zu. Nebenwirkungen wie Wachstumsstörungen, Mineralisationsstörungen oder andere Langzeitnebenwirkungen wurden nicht beobachtet [17]. Auch bei stillenden Frauen mit Osteogenesis imperfecta wurden keine erns-ten Nebenwirkungen am Kind festgestellt. In der Brustmilch, die 48 h nach Infusion von Pamidro-nat gesammelt wurde, konnte kein BP nachgewiesen werden.

Femurkopfnekrose

Neben operativen Methoden wird auch die Pharmakotherapie der Femurkopfnekrose (FKN) des Er-wachsenen diskutiert [1, 22, 24]. Es wird ein möglichst früher Therapiebeginn angestrebt, um das Fortschreiten bis zur vollständigen Zerstörung zu verhindern. In randomisierten klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass 70 mg/Woche oral verabreichtes Alendronat den Kollaps des ne-krotischen Kopfareals signifikant hinauszögern konnte, und im Beobachtungszeitraum die Rate der Patienten, die aufgrund progredienter Schmerzen mit einer Endoprothese versorgt werden mussten,

7Kollagen-Typ-I-Gen7Kollagen-Typ-I-Gen

Eine zusätzliche Therapie mit Vita-min D und Kalzium verbessert die Mi-neralisation des neuen Knochens

Eine zusätzliche Therapie mit Vita-min D und Kalzium verbessert die Mi-neralisation des neuen Knochens

Alendronat konnte den Kollaps des nekrotischen Kopfareals signifikant hinauszögern

Alendronat konnte den Kollaps des nekrotischen Kopfareals signifikant hinauszögern

Abb. 19 7 Zonen der Ausheilung eines Bohrzylinderdefekts im Be-

ckenkamm (von links nach rechts): Blutkoagel, fibröse Bindegewebsre-aktion, ungeordneter Geflechtkno-chen und lamellärer Knochen mit

umgebendem Knochenmark. Unter Bisphosphonatgabe kommt es zu ei-

ner leicht verzögerten Durchbauung, aber nicht zu einer Fehlbildung des

lamellären Knochens. (Plastikeinbet-tung, Gomori)


im Vergleich zur Kontrollgruppe um über 90% gesenkt werden konnte. Eine Ausheilung einer FKN unter Anwendung einer Pharmakotherapie konnte bisher noch nicht beobachtet werden.

Eine BP-Gabe ist auch bei der kindlichen Form der FKN, dem 7Morbus Perthes zu diskutieren. Eine gefürchtete Komplikation ist die Deformierung des Femurkopfs und die Entwicklung einer Ar-throse im frühen Erwachsenenalter. Tierversuche mit Zoledronat und Ibandronat haben gezeigt, dass damit ein Erhalt der Kopfgeometrie erreicht werden kann. Im weiteren Studien muss die Wirksam-keit und klinische Sicherheit beim Einsatz der BP im Kindesalter belegt werden.

Frakturheilung

Wachstum, Umbau und Reparatur des Knochengewebes setzen eine normale Osteoklastenaktivität voraus. Die Frage ist daher nahe liegend, ob die gewollte antiresorptive Wirkung der BP einen nega-tiven Einfluss auf die Abläufe der Frakturheilung haben könnte. Trotz des verbreiteten Einsatzes der BP liegen zu dieser Fragestellung immer noch keine systematischen Untersuchungen an Patienten vor. Von Tierexperimenten wissen wir, dass die modernen stickstoffhaltigen BP keinen negativen Einfluss auf die Frakturheilung haben [11, 24]. Im Gegenteil, experimentelle Versuche mit Alend-ronat haben gezeigt, dass die Kallusbildung angeregt wird und dessen Mineralisation ungestört ab-läuft. Lediglich die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen wird auf Grund der reduzierten Osteoklastenaktivität verlängert. Tierversuche mit Alendronat im Rahmen eines Osteotomiemodells zeigten keinen negativen Effekt auf Frakturheilung, Knochenfestigkeit und Kallusmineralisation. Lediglich die Remodellierung des Kallus zum belastungsadaptierten lamel-lären Knochen war verlängert (.Abb. 19). Die mechanische Integrität des Kallus war abschließend aber nicht gestört. Im Gegenteil, es zeigte sich 2 Monate nach Fraktur unter Alendronattherapie ei-ne Zunahme der Knochendichte im Bereich der Fraktur um 20%. Auch konnte eine erhöhte Steifig-keit und Bruchfestigkeit in der biomechanischen Analyse im Vergleich zur Placebogruppe nachge-wiesen werden [18, 23].

Eine neue experimentelle Studie konnte zeigen, dass mit BP beschichtete Schrauben bzw. Implan-tate eine höhere Festigkeit im Knochen sowie eine gesteigerte Knochendichte im perioperativen Kno-chenareal aufwiesen [23]. Bei der Diskussion um den Einfluss der BP auf die Frakturheilung ist auch zu berücksichtigen, dass der Knochenumbau unter einer Osteoporosetherapie mit BP nur um 50–70% reduziert wird. Ein Basisumbau des Knochens von etwa 20–40% des Ausgangswerts wird im-mer noch aufrechterhalten und ist für die Integrität des mit BP behandelten Knochens ausreichend und essenziell. Somit gibt es keinen „eingefrorenen, toten BP-Knochen“ im Rahmen der leitlinien-gerechten Osteoporosetherapie.

Derzeit gibt es keine Hinweise, dass unter Bisphosphonatgabe Frakturen schlechter abheilen oder mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden sind. Eine bestehende BP-Therapie bei Patienten mit neu aufgetretenen osteoporotischen Frakturen, die operativ oder nicht operativ behandelt wer-den, muss deshalb nicht abgesetzt werden [24].

KorrespondenzadresseProf. Dr. R. BartlBayerisches Osteoporose-Zentrum, Klinikum der Universität München-GroßhadernMarchioninistraße 15, 81377 Mü[email protected]

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

7Morbus Perthes7Morbus Perthes

Die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen wird durch BP verlängert

Die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen wird durch BP verlängert

Mit BP beschichtete Schrauben bzw. Implantate wiesen eine höhere Fes-tigkeit im Knochen auf

Mit BP beschichtete Schrauben bzw. Implantate wiesen eine höhere Fes-tigkeit im Knochen auf


CME

1. Aspenberg P (2006) Pharmacologi-cal treatment of osteonecrosis. Ac-ta Orthop 77: 175–176

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Literatur

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CME-Fragebogen

Welche Aussage zu den Wir-kungen der modernen Bisphos-phonate trifft zu? Dualer Wirkungsmechanismus Hemmung der Osteoklasten-

aktivität Steigerung der Osteoblasten-

aktivität Physikalisch-chemische Wir-

kung im Hydroxyapatitkristall Steigerung des Osteoidanteils

Welche Nebenwirkungen der intravenös verabreichten Bis-phosphonate sind zu beach-ten?I. Beeinträchtigung der Nieren-

funktionII. Gliederschmerzen am nächs-

ten TagIII. KiefernekrosenIV. Ulzeration der SpeiseröhreV. Lungenfibrose Aussagen III und IV sind richtig. Aussagen I und V sind richtig. Aussagen I, II und III sind rich-

tig. Aussage IV ist richtig. Aussage V ist richtig.

Welche Symptome können hyperaktive Osteoklasten nicht verursachen? Skelettdeformierungen Knochenschmerz Osteoporose Osteomalazie Hyperkalzämiesyndrom

Welche Aussage trifft bei der Behandlung der Osteoporose mit Bisphosphonaten zu? Nur orale Bisphosphonate sind

zugelassen. Die Behandlungsdauer darf

höchstens 2 Jahre betragen. Nur postmenopausale Frauen

dürfen mit Bisphosphonaten behandelt werden.

Eine gleichzeitige Kombinati-on der Bisphosphonate mit Te-riparatid steigert die Frakturre-duktion.

Die Behandlungsdauer sollte mindestens 3–5 Jahre betra-gen.

Welches Medikament hat bei Morbus Paget die besten Be-handlungsergebnisse gezeigt? Kalzitonin Etidronat Strontium Ranelat Teriparatid Zoledronsäure

Welches Bisphosphonat kann oral und intravenös eingesetzt werden? Zoledronat Ibandronat Risedronat Alendronat Pamidronat

Welche Aussagen zum Kno-chenmarködem treffen zu?I. Das Knochenmarködem kann

nur mit der MRT diagnostiziert werden.

II. Das Knochenmarködem tritt häufig ohne erkennbaren Grund auf.

III. Das Knochenmarködem geht unbehandelt immer in eine Osteonekrose über.

IV. Das Knochenmarködem ist identisch mit dem früher ver-wendeten Begriff „transito-rische Osteoporose“.

V. Das Knochenmarködem wird nach Datenlage am besten mit Kalzitoninnasenspray be-handelt.

Nur Aussage I ist richtig. Alle Aussagen sind richtig. Nur Aussage II und IV sind

richtig. Aussagen I, II und IV sind rich-

tig. Aussagen III, IV und V sind

richtig.

Welche Aussage über die Therapie periprothetischer Frakturen mit Bisphosphona-ten trifft nicht zu? Die Osteoklastenaktivierung

wird unterdrückt. Die Lockerungsrate kann redu-

ziert werden. Die periprothetische Knochen-

dichte kann verbessert wer-den.

Bisphosphonate dürfen nur lo-kal appliziert werden.

Bisphosphonate reduzieren das „stress shielding“.

Eine Patientin mit Knochenme-tastasen profitiert von Bisphos-phonaten. Welche Antworten sind richtig?I. Bisphosphonate haben einen

direkten Antitumoreffekt.II. Bisphosphonate verhindern das

Hyperkalzämiesyndrom.

III. Bisphosphonate dürfen nicht gleichzeitig mit einer Chemo-therapie gegeben werden.

IV. Bisphosphonate reduzieren den Knochenschmerz.

V. Bisphosphonate verhindern den Knochenschwund im Rah-men einer Chemotherapie.

Alle Aussagen sind richtig. Nur Aussage I, II und IV sind

richtig. Aussagen III, IV und V sind

richtig. Nur Aussage III ist richtig. Aussagen I, II, IV und V sind

richtig.

Welche Aussage über den Ein-fluss von Bisphosphonaten auf die Frakturheilung trifft zu? Bei Frakturen dürfen keine Bis-

phosphonate gegeben wer-den.

Bei Frakturen dürfen Bisphos-phonate nur oral geben wer-den.

Bei Frakturen müssen Bisphos-phonate 2 Monate ausgesetzt werden.

Bei Frakturen kommt es unter Bisphosphonaten zu einer Ver-zögerung der Durchbauung des neuen Knochens.

Frakturen heilen unter Bis-phosphonaten nicht aus.

Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate auf CME.springer.de verfügbar.Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unter CME.springer.de


Bitte beachten Sie: F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de F Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort möglich.

Hinweis für Leser aus Österreich und der SchweizÖsterreich : Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Öster-reichischen Ärztekammer werden die auf CME.springer.de erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.Schweiz: Der Orthopäde ist durch die Schweizerische Gesellschaft für Orthopädie mit 1 Credit pro Modul anerkannt.

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