Entwicklungen bei der Beurteilung von Gefahrstoffen

Basel, 16. September, 2015

Peter Bützer

"Those who cannot remember the past are condemned to repeat it."

George Santayana (1863–1952), amerikanischer Philosoph und Schriftsteller

Valentin Boltz,von 1547 bis 1555 Spitalpfarrer in Basel

Peter Bützer

Valentin Boltz warnte 1549:

„Auripigmentum, das wirt genennet Operment gelb. Ist auch ein sorglich, doch schöne farb. Wenn du die reibst, so verbinde Muntdt und Nasenlöcher, das dir der dampff unndstaub nit dareyn rieche. Reib es wol auff einem Stein, mit eimlautern dünnen Pergament leim wasser, oder Gummi wesserlin, welches du wilt. Und hüt dich das du kein Benseldieser farb leckest, denn es ist schedlich.“

Auripigment, Arsensulfid, As4S6

Emile Kopp (ein Elsässer), Über die Bereitung der Arsensäure im Großen, 1856• „ Bevor ich die Bereitung und Anwendung der

Arsensäure den Arbeitern überließ, ermittelte ich an mir selbst ihre Wirkung auf den Organismus, wobei ich Folgendes beobachtete:

• Das Arsensäurehydrat, auf die Haut applicirt, erzeugt auf derselben bald Wasserblätterchen, den Brandmalen ganz ähnlich; die durch dieselben entstandenen Schwären heilten ohne die geringste Schwierigkeit.“

Bild:Rosental-Areal um 1870

«Wiege der Basler Chemie» mit Jakob Müller-Pack, 1859, Herstellung Fuchsin mit Arsensäure.

Bild:Rosental-Areal heute

Konsequenzen

1864 wurde Jakob Müller-Pack wegen schwerer Vergiftungserscheinungen bei sieben Personen im benachbarten Haus des Kaufmanns Wilhelm Stampfer und dem Nachweis von Arsen in einem Brunnenwasser der alten Fabrik der „Arsenik-Prozess“ gemacht

Er wurde der fahrlässigen Körperverletzung und der Sachbeschädigung für schuldig befunden und zu Busse, Entschädigung und Rentenzahlung verurteilt. Zudem erliessen die Behörden Auflagen für die Fabrikation. Diese Konsequenzen überstiegen seine finanziellen Möglichkeiten und er verliess Basel.

Beurteilungskriterien I StFV: Schadenindikator Verletzte, Bern, 1996, S.3 Beurteilungskriterien II StFV: Schadenindikator Verletzte, August 2001, S.5

Schadenindikator Verletzte

Altes SpitalBasel

Arsenic & compounds, except arsine (as As) as total dust [mg/m³]

0.0001

0.001

0.01

0.1

1

Wo

rkp

lace

Lim

it V

alu

e (

mg

/m³)

loga

rith

mis

ch

Manfredonia: «la Seveso del Sud» (As₂O₃), 26. September 1976

Grundsätze … nicht von Justitia am Basler Rathaus.

• Beim Umgang mit möglichen Gefahrstoffen müssen Arbeitplatzgrenzwerte bekannt sein und eingehalten werden.

• Bei einem Störfall sind die Personen in der Umgebung angemessen vergleichbar mit den Arbeitenden des Betriebs zu schützen.

• Es existieren etablierte Verfahren um aus maximalen Arbeitsplatzkonzentrationen Störfall-Beurteilungs-Grenzwerteabzuschätzen.

Peter Bützer

Pri

ori

tät

Hochaktive Stoffe (HAS) Mengenschwelle 20 kg

Inhalations-Arbeitsplatzgrenzwerte in der Luft <10 μg/m³

Effekt-Dosis (ED₅₀) ≤ 10 mg

(0.17 mg/kg/Tag)

CMR-Stoffe mit Störfallpotential

Kategorie 1 und 2

Störfallrelevant sind die schlimmsten Effekte, die bei einem ausserordentlichen Ereignis zu einer eine Schädigung der

Bevölkerung ausserhalb des Betriebsareals führen können.

20 kg als Mengenschwelle zu tief?

• Fungizid Fluazinam: The USEPA has chosen an ADI of 0.00367 mg/kg bw/d = 0.22 mg/P/d; • 20 kg sind ca. 90 Millionen erlaubte tägliche Aufnahmedosen.

• Kein HAS, OEL = 0.7 mg/m³, also > 0.01 mg/m³.

• HAS definiert z.B. Antikoagulanz Marcumar mit max. 10 mg Tagesdosis;• 20 kg entsprechen 2 Millionen Dosen.

• Kein HAS: IOEL: 10 μg/m³, da ≥ 0.01 mg/m³.

Fluazinam, Syngenta, MSDS, 9.9.2010Phenprocoumon, ROCHE, MSDS, 5.8.04

Peter Bützer

Hochaktive Substanzen - BeispieleSubstanz Wirkung/

Verwendung

hochwirksam hochtoxisch verzögert

OEL

(µg/m3)

Dose

(mg)

LD50

(mg/kg)

CMR

Colchicin Antirheumatikum - 2-6 5.9 (m)

Melatonin Schlafhormon - 0.5 bis 5 1250 (m)

Digitoxin Antiarrhythmikum - 0.5-0.75 23.75 (r)

Glyburide Antiglycaemikum 1 1.25-5 >3200 (r)

Diethylstilbestrol Antiestrogen - 0.1-0.5 >3000 (r) C1

Sufentanil Analgetikum, Narkotikum 0.070 0.06 18 (r)

Vitamin B12 Vitamin 180‘000 0.03 5000 (g)

LSD Psychedelikum - 0.03 285 (r)

Botulinumtoxin (Botox) Muskelrelaxans - 0.00004 0.00002 (r)

Soman Nervengift 0. 5 0.167 (r)

Bromadiolone Rodentizid 91 0.49

TCDD (Dioxin) Nebenprodukt 3e-11 0.02 (r) C1

Asbest Faser, Baustoff 0.28 10000 (r) C1

Perfluoroctansäure Lösungsmittel 5 189 (r) SVHC, vPvB

Mechlorethamin, HN-2 Cytostatikum, Hautgift 0.5 6-12 150 (r) C1

Bleomycin Cytostatikum, Warzenmittel 0.05 60 > 2000 (r) C2?

Cyclophosphamide Antineoplastika - 25-50 100 (r) C1

Cycloheximid Fungizid (aus Streptomyces griseus) - 2 M2, R2

Isotretinoin Akne-Therapeutikum 2 10 2000 (r) R1

Ethinyl estradiol Contraseptive 0.035 0.01-0.0.35 1200 (r) C2

Melatonin

• LD50 (oral mouse)a: 1250 mg/kg, • LD50 (oral rat)b: >3200 mg/kg• LD50 (oral rat) (QSAR): 1298.11 mg/kg• Täglichen Dosen von 6000 mg während eines

Monats führten zu Magenbeschwerden und Müdigkeitd.

• Kein OEL bekannt.• Empfohlene Dosis: 2 mg (Circardin®)• Dosisbereichc: 0.1-80 mg• MRDD (FDA): 0.0833 mg/kg

a Bachem, Melatonin N-(2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl)acetamide, MSDS, Revision: 11.04.2011, Printing date: 14.06.2014b Acros Organics BVBA, Melatonine, http://ccdb.wishartlab.com/CCDB/Dbase/HMDB_Structures/MSDS/CCMD01389.msds, 2015-03-20c Mayo Foundation for Medical Education and Research, http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/melatonin/dosing/hrb-20059770, 2015-03-20d Harmon S., Melatonin Mania:, Can the FDA Regulate Hormonal Dietary Supplements to Protect Consumer Interests in Light of the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994? , 22 U. Dayton L. Rev. 77, 1996, 91-94

Wirkung: Reserpin(Antihypertonikum)• OEL nicht bekannt.

• Die übliche Tagesdosen: 0.05 mg und 0.25 mg HAS

• LD₅₀ (Ratte, oral): 420 mg/kg keine Bedeutung für HAS.

• Die maximalen Plasmaspiegel werden 1–3 h nach der Einnahme erreicht. Messbare Konzentrationen sind im Plasma bereits nach 30 Minuten vorhanden.

• Nach einem Störfall sind die Betroffenen nicht mehr am Ort.

Brinerdin® (Kombinationspräparat mit Reserpin), https://compendium.ch/mpro/mnr/4453/html/de, 04.09.2015

Aktuelle Situation für «Störfallwerte»

• 332 AEGL-Werte (2025-04-04),

• 3387 PAC-Werte (Rev. 27, U.S. DOE) davon

• 121 mit einem OEL < 0.01 mg/m3 wovon 11 therapeutisch wirksame Substanzen 3% HAS.

• 48 Pestizide von 740 mit CMR 6% (U.S. EPA); OEL ??

• Quintessenz: Fast alle HAS haben keine offiziellen Störfall-Grenzwerte.

• Grundlagen für Störfall-Grenzwerte haben die Hersteller.

Peter Bützer

Nur Insider haben relevante Daten

• Von sehr vielen Substanzen sind keine, unvollständige oder nur unsichere Daten bekannt.

• Trotzdem muss das Risiko abgeschätzt werden können.

• Heute ist es möglich, einige wesentliche Daten abzuschätzen (z.B. mit QSAR).

Eine Risikobeurteilung ist notwendig, denn im Ereignisfall kann man nicht nicht kommunizieren.

Beispiel: Azathioprine (Immunsuppressivum)

• The Netherlands:OEL = 0.005 mg/m³; HAS

• Orion: OEL = 0.025 mg/m³ kein HAS

• Glaxo Wellcome: OEL= 0.003 mg/m³; HAS

• LD₅₀ (oral,rat) = 2500 mg/kg;

• LD ₅₀ (oral,mouse) = 400 mg/kg;

• H350: Kann Krebs erzeugen CMR.

• Tablette: 50 mg;

• 20 kg entsprechen 400’000 Tabletten.

Peter Bützer

Subtilisin (ein Enzym, Protein) OEL = 0.18 ng/m³ = 0.000’000’18 mg/m³

Peter BützerSarlo K., Kirchner D.B., Troyano E., Smith L.A., Carr G.J., Rodriguez C., Assessing the risk of type 1 allergy to enzymes present in laundry and cleaningproducts: Evidence from the clinical data, Toxicology, 271, 2010, 87–93

Perfluorooctanoic acid (PFOA)• MW: 414.07 g/mol

• VP: 0.69 mbara flüssig

• LD50 (rat, i.p.): 189 mg/kg

• MAK (SUVA): 0.005 mg/m3 HAS

• PAC-2: 16 mg/m3;

• TEEL-2 (aus MAK): 0.025 mg/m3

Carc. 2 Repr. 1B

Lact STOT RE 1 (liver)

Acute Tox. 4 Acute Tox. 4 Eye dam. 1

H351 H360D H362 H372 H332

H3012 H318

• Es exisitieren etablierte Regeln um provisorische PAC-2-Werte von anderen • arbeitshygienischen oder• toxikologischen

• Werten abzuleiten.

• Die Ungenauigkeiten dieser Regeln sind im Vergleich zu den verwendeten Basisdaten nicht sehr kritisch.

Peter Bützer

Freisetzungsmengen

•Gase: Alles (Begrenzung durch Flash).

• Flüssigkeiten: Menge entsprechend der Verdampfung.(Energiezufuhr, Begrenzung durch Flash).

• Festkörper: Menge entsprechend den spezifisch zugeführten Energien, denn feine Pulver sind an sich, ohne Energiezufuhr nicht ausbreitungsfähig.

Peter Bützer

Die meisten HAS sind Festkörper (ausbreitungsfähig als Partikel)

Festkörper sind harmlos?

0

20

40

60

80

100

120

gas liquefiedgas

liquid solid

pe

nal

ty

Peter Bützer

Risk Assessment

Saharastaub

Altstätten, 27. April 2012

Durchmesser: <2.5 µm,

Dichte 2,3 g/cm3 bis 2,4 g/cm3.

Peter Bützer

Paradigmawechsel (andere Sicht)

• Einstufung der Wirkung mit der Berücksichtigung von:

• Alt akute Toxizität (LD, LC) ,• Neu zusätzlich• therapeutische oder unerwünschte Wirkung (ED),• CMR-Stoffe (Carcinogen, Mutagen,

Reproduktionstoxisch),• EDC, Endocrine Disrupting Chemicals.• durch die WHO (GHS), die EU (REACH) und FDA,

aber …• noch nicht bei den Transporten (ADR/RID..).

Peter Bützer

Die Trendwende

HWZ = 3.23 yexponentiell: R² = 0.9961

0

200

400

600

800

1000

1200

1945 1955 1965 1975 1985 1995 2005

JahrMA

K (

Fase

rnp

ro m

l Lu

ft)

Kommunikation: MAK (SUVA) = 0.01 [f/ml] = 10‘000 [f/m3];

Asbest carcinogen

• “Asbestos is generally not considered to be acutely toxic, as few immediate effects are observed following exposure.

• Short-term high level inhalation exposure to asbestos has been associated with lung cancer, mesothelioma and pleural disorders such as pleural plaques. Such effects may be observed following a latency period of approximately 30 years.”

Health Protection Agency (HPA), Asbestos Toxicological Overview, https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/337513/HPA_ASBESTOS_toxicological_overview_v1.pdf, 2015-03-17

Peter Bützer

Nachweis von Krebs: Tumormarker

• Für Asbest:

• Soluble Mesothelin- Related Protein (SMRP) (2003)

• Osteopontin (2005)a

• Heutiger Mangel: Spezifität und Sensitivität

a Jost M., Stör S., Pletscher C., Rast H., Factsheet Asbestbedingte Berufskrankheiten, SUVA, Version März 2013, 17b National Cancer Institute, The Cancer Genome Atlas, http://cancergenome.nih.gov/, 2015-03-27c Coghlan A., Cancer's path depends on mutation order, New Scientist, 21 February 2015, 11, Koch W., Amann-Zalan H., Eine neue Dimension bei Krebstests, myRoche, 3, 2015, 1-2

Folgerung:Es wird in Zukunft immer besser möglich sein, die Ursache einer Krebserkrankung, trotz der langen Latenzzeiten, nachzuweisen ctDNA, EGFR, Marker-Arrays (Risk-/Tumor-Marker) und/oder Cancer Genome Atlasb.z.B. Die Wirkung von unterschiedlichen Carcinogenen ist von der Reihenfolge abhängigc

besserer Nachweis der Ursache.

StatistikMesotheliome

6 Fälle

Keine

Mesotheliome

994 Fälle

PrognoseSpezifität

84 %

5 Fälle

Fehlprognose

16 %

159 Fälle

Vorhersage Mesotheliome

164 Fälle

Quintessenz

p = 5/160 = 0.03

3 % richtig

base-rates

1000 PersonenAsbest

Krebs

Tumormarker: Soluble Mesothelin- related Protein (SMRP) Spezifität 84%

StatistikMesotheliome

6 Fälle

Keine

Mesotheliome

994 Fälle

PrognoseSpezifität

99.75 %

6 Fälle

Fehlprognose

0.25 %

3 Fälle

Vorhersage Mesotheliome

9 Fälle

Quintessenz

p = 6/9 = 0.67

67 % richtig

base-rates

1000 PersonenAsbest,

Krebs

Zwei unabhängige Tests:Spezifität je 95%

Stochastik der Krebsentstehung: Kausalität?

Current50% 75% 95% 100%

mutated DNA

0.07

0.0525

0.035

0.0175

00 0.000 20 30 40

Time (Year)

Individuelle Variabilität, bedingt durch Stoffwechsel-unterschiede

Latenzzeit

individuell

Single-Dose und Tumore

• Beispiele: Diethylnitrosamine, DMBA:“These findings indicate that the phenomenon of single-exposure carcinogenesis is widespread and highly generalizable across chemical class, route, dose range, species, age, and gender.”• Vinylchloride,• Antineoplastica (z.B. Aberrationsfrequenzen bei

Spitalpersonal),• Russ (signifikant höhere Krebshäufigkeit bei 30’000

Feuerwehrpersonen).Calabrese E.J., Blain R.B., The Single Exposure Carcinogen Database: Assessing the Circumstances under which a Single Exposure to a Carcinogen Can Cause Cancer, Toxicol Sci., 50(2), 1999, 169-185Iversen O.H., Theories of Carcinogenesis: Facts, Fashion, or Fiction? , Hemisphere Publishing Corporation, Washington, 1988, 123Stewart B.W., Magee P.N., Effect of a Single Dose of Dimethylnitrosamine on Biosynthesis of Nucleic Acid and Protein in Rat Liver and Kidney, Biochem. J., 125, 1972, 943-952Swann P.F., Kaufman D.G., Magee P.N., Mace R., Induction of Kidney Tumors by a Single Dose of Diethylnitrosamine: Dose Response an Influence of Diet and Benzo)a)pyrene Pretreatment, B..J.Cancer., 41, 1980, 285-294NAS, Acute Exposure Guideline Levels for Selected Airborne Chemicals: Volume 11, 259ffHalmes Ch.N., Roberts S.M., Tolson J.K.,Portier Ch.J., Re-evaluating Cancer Risk Estimates for Short-term Exposure Scenarios, Tox Sc, 58, 2000, 32– 42IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 63, 1995, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Man, Vol. 9, 1975FCSN, Taking Action Against Cancer in the Fire Service, August 2013

Howard Phillips Lovecraft (1890-1937) amerikanischer Schriftsteller der phantastischen und anspruchsvollen Horror-Literatur.

• …gilt vor allem bei Krebs, denn verzögerte Todesfälle machen Angst.

“The oldest and strongest emotion of mankind is fear, and the oldest and strongest kind of fear is fear of the unknown.“

Alles sicher..und komplexDer Einschluss und die tiefen Konzentrationen in den „Reinräumen“ gewährleisten an sich einen Einschluss gegenüber der Umgebung, aber…

Peter Bützer

Komplexität von Anlagen

0

1

2

3

4

5

0 5 10 15 20

Info

rmat

ion

sge

hal

t (b

it)

Anzahl Komponenten

20%

10%

5.00%

Unsicherheit

Peter Bützer

Peter Bützer

Der Mensch ist kreativ,

wenn er die Risiken kennt, kann er das auch für die Sicherheit nutzen.

Störfall-Wahrscheinlichkeit aus Behördensicht

• Individuell: 1/1000 (1/y)

• Mit 100 Anlagen:

• Kollektiv: 1/10 (1/y)

MEHAS (Modell for Effects with HAS)

Emission (Puff)

Transmission (Box)

Immission, Sedimentation

Exposition (ct)

Effekt (Dosis-Effekt)

Freisetzungsart und -menge

Meteorologie, Windrichtung und -geschwindigkeit

Aerosolbildung Dichte, Partikelgrösse

Anzahl Menschen, Aufenthaltsort und -dauer

Partikelgrösse, Toxikologie und individuelle Unterschiede

MEHAS(Model forEffectswithHAS)

Peter Bützer

René François Ghislain Magritte (1898 -1967)

Ein Sternenhimmel über Basel am 1. August 2007

Peter Bützer

y = 8.4205x0.4731

R² = 0.0723

0.01

0.1

1

10

100

1000

0.001 0.01 0.1 1

Pro

teciv

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cti

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Cri

teri

a:

PA

C-2

(m

g/m

³)

MAK (mg/m³)102 Substanzen, 2013

Experimentell abgeschätzt mit QSAR(8304 Substanzen)

Peter Bützer

U.S. National Research Council, Acute Exposure Guideline Levels for Selected Airborne Chemicals, Volume 6, Appendix C, 2008, 114

Tier: Letalität

Mensch: Reizungen

Ammoniak: Weltweite Produktion 136 Millionen Tonnen (2011)

AEGL-1: Discomfort

AEGL-2: Disabling

AEGL-2: DeathLoga

rith

mis

ch !

Effekte von HAS, 20 kg, Ø=4.25 µm, 10 m Höhe, M=400 g/mol, PD= 1000 P/km²

OEL = 5 µg/m3; Band D

effects

40 person-aeq.1 E/Emi

60 mg/m2

20 person-aeq.0.5 E/Emi30 mg/m2

0 person-aeq.0 E/Emi0 mg/m2

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000distance (m)

equivalent affected person-aeq.mean rel effect outdoor E/Emimean rel effect indoor E/Emicontamination mg/m2

Mit 31% Streuung beim OEL-Wert 5 µg/m3

(Random-numbers)

effects

40 person-aeq.1 E/Emi

60 mg/m2

20 person-aeq.0.5 E/Emi30 mg/m2

0 person-aeq.0 E/Emi0 mg/m2

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000distance (m)

equivalent affected person-aeq.mean rel effect outdoor E/Emimean rel effect indoor E/Emicontamination mg/m2

Griesheim, 22. Februar 1993 Werkfeuerwehr beim Aufräumen (o-Nitroanisol)

mindergiftig:Unglaubwürdig für die Bevölkerung

Griesheim 199310.5 t, 2-Nitroanisol Aerosol,Tierversuch: kanzerogene Wirkung nachgewiesen,Kontamination (mg/m²),total ca. 30 ha.

Sehr grosse Streuungen, die grosse Herausforderung an die Analytik!

Peter Bützer

KontaminationAufräumphase, bei Festkörpern wichtig• HAS am Arbeitsplatz…

• Bei der Aufräumphase gelten die Konzentrationswerte für den Arbeitsplatz, und die sind bei HAS sehr tief (ca. 1/5 des TEEL-2-Wertes).

• Somit treten die Einsatzkräfte in Schutzanzügen auf ..

• und machen die Gefährdung augenfällig.

Peter Bützer

Investition in Sicherheitsmassnahmenoder Versicherung in Prämien (moral hazard)

comparison

2 M

1.5 M

1 M

500,000

0

0 3 6 9 12 15 18time (y)

Fr/

Ye

ar

investment insurance

Peter Bützer

1798 mit dem Ende der Alten Eidgenossenschaft schlug die letzte Stunde der Basler Zeit mit dem Vorsprung einer Stunde auf den Sonnenhöchststand:Sonnenuhr am Basler Münster.

Peter Bützer

Herzlichen Dank für das Kostbarste, das Sie gegeben haben…

Ihre Zeit.