"Those who cannot remember the past are condemned to repeat it."
George Santayana (1863–1952), amerikanischer Philosoph und Schriftsteller
Valentin Boltz,von 1547 bis 1555 Spitalpfarrer in Basel
Peter Bützer
Valentin Boltz warnte 1549:
„Auripigmentum, das wirt genennet Operment gelb. Ist auch ein sorglich, doch schöne farb. Wenn du die reibst, so verbinde Muntdt und Nasenlöcher, das dir der dampff unndstaub nit dareyn rieche. Reib es wol auff einem Stein, mit eimlautern dünnen Pergament leim wasser, oder Gummi wesserlin, welches du wilt. Und hüt dich das du kein Benseldieser farb leckest, denn es ist schedlich.“
Auripigment, Arsensulfid, As4S6
Emile Kopp (ein Elsässer), Über die Bereitung der Arsensäure im Großen, 1856• „ Bevor ich die Bereitung und Anwendung der
Arsensäure den Arbeitern überließ, ermittelte ich an mir selbst ihre Wirkung auf den Organismus, wobei ich Folgendes beobachtete:
• Das Arsensäurehydrat, auf die Haut applicirt, erzeugt auf derselben bald Wasserblätterchen, den Brandmalen ganz ähnlich; die durch dieselben entstandenen Schwären heilten ohne die geringste Schwierigkeit.“
Bild:Rosental-Areal um 1870
«Wiege der Basler Chemie» mit Jakob Müller-Pack, 1859, Herstellung Fuchsin mit Arsensäure.
Bild:Rosental-Areal heute
Konsequenzen
1864 wurde Jakob Müller-Pack wegen schwerer Vergiftungserscheinungen bei sieben Personen im benachbarten Haus des Kaufmanns Wilhelm Stampfer und dem Nachweis von Arsen in einem Brunnenwasser der alten Fabrik der „Arsenik-Prozess“ gemacht
Er wurde der fahrlässigen Körperverletzung und der Sachbeschädigung für schuldig befunden und zu Busse, Entschädigung und Rentenzahlung verurteilt. Zudem erliessen die Behörden Auflagen für die Fabrikation. Diese Konsequenzen überstiegen seine finanziellen Möglichkeiten und er verliess Basel.
Beurteilungskriterien I StFV: Schadenindikator Verletzte, Bern, 1996, S.3 Beurteilungskriterien II StFV: Schadenindikator Verletzte, August 2001, S.5
Schadenindikator Verletzte
Altes SpitalBasel
Arsenic & compounds, except arsine (as As) as total dust [mg/m³]
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
Wo
rkp
lace
Lim
it V
alu
e (
mg
/m³)
loga
rith
mis
ch
Grundsätze … nicht von Justitia am Basler Rathaus.
• Beim Umgang mit möglichen Gefahrstoffen müssen Arbeitplatzgrenzwerte bekannt sein und eingehalten werden.
• Bei einem Störfall sind die Personen in der Umgebung angemessen vergleichbar mit den Arbeitenden des Betriebs zu schützen.
• Es existieren etablierte Verfahren um aus maximalen Arbeitsplatzkonzentrationen Störfall-Beurteilungs-Grenzwerteabzuschätzen.
Peter Bützer
Pri
ori
tät
Hochaktive Stoffe (HAS) Mengenschwelle 20 kg
Inhalations-Arbeitsplatzgrenzwerte in der Luft <10 μg/m³
Effekt-Dosis (ED₅₀) ≤ 10 mg
(0.17 mg/kg/Tag)
CMR-Stoffe mit Störfallpotential
Kategorie 1 und 2
Störfallrelevant sind die schlimmsten Effekte, die bei einem ausserordentlichen Ereignis zu einer eine Schädigung der
Bevölkerung ausserhalb des Betriebsareals führen können.
20 kg als Mengenschwelle zu tief?
• Fungizid Fluazinam: The USEPA has chosen an ADI of 0.00367 mg/kg bw/d = 0.22 mg/P/d; • 20 kg sind ca. 90 Millionen erlaubte tägliche Aufnahmedosen.
• Kein HAS, OEL = 0.7 mg/m³, also > 0.01 mg/m³.
• HAS definiert z.B. Antikoagulanz Marcumar mit max. 10 mg Tagesdosis;• 20 kg entsprechen 2 Millionen Dosen.
• Kein HAS: IOEL: 10 μg/m³, da ≥ 0.01 mg/m³.
Fluazinam, Syngenta, MSDS, 9.9.2010Phenprocoumon, ROCHE, MSDS, 5.8.04
Peter Bützer
Hochaktive Substanzen - BeispieleSubstanz Wirkung/
Verwendung
hochwirksam hochtoxisch verzögert
OEL
(µg/m3)
Dose
(mg)
LD50
(mg/kg)
CMR
Colchicin Antirheumatikum - 2-6 5.9 (m)
Melatonin Schlafhormon - 0.5 bis 5 1250 (m)
Digitoxin Antiarrhythmikum - 0.5-0.75 23.75 (r)
Glyburide Antiglycaemikum 1 1.25-5 >3200 (r)
Diethylstilbestrol Antiestrogen - 0.1-0.5 >3000 (r) C1
Sufentanil Analgetikum, Narkotikum 0.070 0.06 18 (r)
Vitamin B12 Vitamin 180‘000 0.03 5000 (g)
LSD Psychedelikum - 0.03 285 (r)
Botulinumtoxin (Botox) Muskelrelaxans - 0.00004 0.00002 (r)
Soman Nervengift 0. 5 0.167 (r)
Bromadiolone Rodentizid 91 0.49
TCDD (Dioxin) Nebenprodukt 3e-11 0.02 (r) C1
Asbest Faser, Baustoff 0.28 10000 (r) C1
Perfluoroctansäure Lösungsmittel 5 189 (r) SVHC, vPvB
Mechlorethamin, HN-2 Cytostatikum, Hautgift 0.5 6-12 150 (r) C1
Bleomycin Cytostatikum, Warzenmittel 0.05 60 > 2000 (r) C2?
Cyclophosphamide Antineoplastika - 25-50 100 (r) C1
Cycloheximid Fungizid (aus Streptomyces griseus) - 2 M2, R2
Isotretinoin Akne-Therapeutikum 2 10 2000 (r) R1
Ethinyl estradiol Contraseptive 0.035 0.01-0.0.35 1200 (r) C2
Melatonin
• LD50 (oral mouse)a: 1250 mg/kg, • LD50 (oral rat)b: >3200 mg/kg• LD50 (oral rat) (QSAR): 1298.11 mg/kg• Täglichen Dosen von 6000 mg während eines
Monats führten zu Magenbeschwerden und Müdigkeitd.
• Kein OEL bekannt.• Empfohlene Dosis: 2 mg (Circardin®)• Dosisbereichc: 0.1-80 mg• MRDD (FDA): 0.0833 mg/kg
a Bachem, Melatonin N-(2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl)acetamide, MSDS, Revision: 11.04.2011, Printing date: 14.06.2014b Acros Organics BVBA, Melatonine, http://ccdb.wishartlab.com/CCDB/Dbase/HMDB_Structures/MSDS/CCMD01389.msds, 2015-03-20c Mayo Foundation for Medical Education and Research, http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/melatonin/dosing/hrb-20059770, 2015-03-20d Harmon S., Melatonin Mania:, Can the FDA Regulate Hormonal Dietary Supplements to Protect Consumer Interests in Light of the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994? , 22 U. Dayton L. Rev. 77, 1996, 91-94
Wirkung: Reserpin(Antihypertonikum)• OEL nicht bekannt.
• Die übliche Tagesdosen: 0.05 mg und 0.25 mg HAS
• LD₅₀ (Ratte, oral): 420 mg/kg keine Bedeutung für HAS.
• Die maximalen Plasmaspiegel werden 1–3 h nach der Einnahme erreicht. Messbare Konzentrationen sind im Plasma bereits nach 30 Minuten vorhanden.
• Nach einem Störfall sind die Betroffenen nicht mehr am Ort.
Brinerdin® (Kombinationspräparat mit Reserpin), https://compendium.ch/mpro/mnr/4453/html/de, 04.09.2015
Aktuelle Situation für «Störfallwerte»
• 332 AEGL-Werte (2025-04-04),
• 3387 PAC-Werte (Rev. 27, U.S. DOE) davon
• 121 mit einem OEL < 0.01 mg/m3 wovon 11 therapeutisch wirksame Substanzen 3% HAS.
• 48 Pestizide von 740 mit CMR 6% (U.S. EPA); OEL ??
• Quintessenz: Fast alle HAS haben keine offiziellen Störfall-Grenzwerte.
• Grundlagen für Störfall-Grenzwerte haben die Hersteller.
Peter Bützer
Nur Insider haben relevante Daten
• Von sehr vielen Substanzen sind keine, unvollständige oder nur unsichere Daten bekannt.
• Trotzdem muss das Risiko abgeschätzt werden können.
• Heute ist es möglich, einige wesentliche Daten abzuschätzen (z.B. mit QSAR).
Eine Risikobeurteilung ist notwendig, denn im Ereignisfall kann man nicht nicht kommunizieren.
Beispiel: Azathioprine (Immunsuppressivum)
• The Netherlands:OEL = 0.005 mg/m³; HAS
• Orion: OEL = 0.025 mg/m³ kein HAS
• Glaxo Wellcome: OEL= 0.003 mg/m³; HAS
• LD₅₀ (oral,rat) = 2500 mg/kg;
• LD ₅₀ (oral,mouse) = 400 mg/kg;
• H350: Kann Krebs erzeugen CMR.
• Tablette: 50 mg;
• 20 kg entsprechen 400’000 Tabletten.
Peter Bützer
Subtilisin (ein Enzym, Protein) OEL = 0.18 ng/m³ = 0.000’000’18 mg/m³
Peter BützerSarlo K., Kirchner D.B., Troyano E., Smith L.A., Carr G.J., Rodriguez C., Assessing the risk of type 1 allergy to enzymes present in laundry and cleaningproducts: Evidence from the clinical data, Toxicology, 271, 2010, 87–93
Perfluorooctanoic acid (PFOA)• MW: 414.07 g/mol
• VP: 0.69 mbara flüssig
• LD50 (rat, i.p.): 189 mg/kg
• MAK (SUVA): 0.005 mg/m3 HAS
• PAC-2: 16 mg/m3;
• TEEL-2 (aus MAK): 0.025 mg/m3
Carc. 2 Repr. 1B
Lact STOT RE 1 (liver)
Acute Tox. 4 Acute Tox. 4 Eye dam. 1
H351 H360D H362 H372 H332
H3012 H318
• Es exisitieren etablierte Regeln um provisorische PAC-2-Werte von anderen • arbeitshygienischen oder• toxikologischen
• Werten abzuleiten.
• Die Ungenauigkeiten dieser Regeln sind im Vergleich zu den verwendeten Basisdaten nicht sehr kritisch.
Peter Bützer
Freisetzungsmengen
•Gase: Alles (Begrenzung durch Flash).
• Flüssigkeiten: Menge entsprechend der Verdampfung.(Energiezufuhr, Begrenzung durch Flash).
• Festkörper: Menge entsprechend den spezifisch zugeführten Energien, denn feine Pulver sind an sich, ohne Energiezufuhr nicht ausbreitungsfähig.
Peter Bützer
Die meisten HAS sind Festkörper (ausbreitungsfähig als Partikel)
Festkörper sind harmlos?
0
20
40
60
80
100
120
gas liquefiedgas
liquid solid
pe
nal
ty
Peter Bützer
Risk Assessment
Saharastaub
Altstätten, 27. April 2012
Durchmesser: <2.5 µm,
Dichte 2,3 g/cm3 bis 2,4 g/cm3.
Peter Bützer
Paradigmawechsel (andere Sicht)
• Einstufung der Wirkung mit der Berücksichtigung von:
• Alt akute Toxizität (LD, LC) ,• Neu zusätzlich• therapeutische oder unerwünschte Wirkung (ED),• CMR-Stoffe (Carcinogen, Mutagen,
Reproduktionstoxisch),• EDC, Endocrine Disrupting Chemicals.• durch die WHO (GHS), die EU (REACH) und FDA,
aber …• noch nicht bei den Transporten (ADR/RID..).
Peter Bützer
Die Trendwende
HWZ = 3.23 yexponentiell: R² = 0.9961
0
200
400
600
800
1000
1200
1945 1955 1965 1975 1985 1995 2005
JahrMA
K (
Fase
rnp
ro m
l Lu
ft)
Kommunikation: MAK (SUVA) = 0.01 [f/ml] = 10‘000 [f/m3];
Asbest carcinogen
• “Asbestos is generally not considered to be acutely toxic, as few immediate effects are observed following exposure.
• Short-term high level inhalation exposure to asbestos has been associated with lung cancer, mesothelioma and pleural disorders such as pleural plaques. Such effects may be observed following a latency period of approximately 30 years.”
Health Protection Agency (HPA), Asbestos Toxicological Overview, https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/337513/HPA_ASBESTOS_toxicological_overview_v1.pdf, 2015-03-17
Peter Bützer
Nachweis von Krebs: Tumormarker
• Für Asbest:
• Soluble Mesothelin- Related Protein (SMRP) (2003)
• Osteopontin (2005)a
• Heutiger Mangel: Spezifität und Sensitivität
a Jost M., Stör S., Pletscher C., Rast H., Factsheet Asbestbedingte Berufskrankheiten, SUVA, Version März 2013, 17b National Cancer Institute, The Cancer Genome Atlas, http://cancergenome.nih.gov/, 2015-03-27c Coghlan A., Cancer's path depends on mutation order, New Scientist, 21 February 2015, 11, Koch W., Amann-Zalan H., Eine neue Dimension bei Krebstests, myRoche, 3, 2015, 1-2
Folgerung:Es wird in Zukunft immer besser möglich sein, die Ursache einer Krebserkrankung, trotz der langen Latenzzeiten, nachzuweisen ctDNA, EGFR, Marker-Arrays (Risk-/Tumor-Marker) und/oder Cancer Genome Atlasb.z.B. Die Wirkung von unterschiedlichen Carcinogenen ist von der Reihenfolge abhängigc
besserer Nachweis der Ursache.
StatistikMesotheliome
6 Fälle
Keine
Mesotheliome
994 Fälle
PrognoseSpezifität
84 %
5 Fälle
Fehlprognose
16 %
159 Fälle
Vorhersage Mesotheliome
164 Fälle
Quintessenz
p = 5/160 = 0.03
3 % richtig
base-rates
1000 PersonenAsbest
Krebs
Tumormarker: Soluble Mesothelin- related Protein (SMRP) Spezifität 84%
StatistikMesotheliome
6 Fälle
Keine
Mesotheliome
994 Fälle
PrognoseSpezifität
99.75 %
6 Fälle
Fehlprognose
0.25 %
3 Fälle
Vorhersage Mesotheliome
9 Fälle
Quintessenz
p = 6/9 = 0.67
67 % richtig
base-rates
1000 PersonenAsbest,
Krebs
Zwei unabhängige Tests:Spezifität je 95%
Stochastik der Krebsentstehung: Kausalität?
Current50% 75% 95% 100%
mutated DNA
0.07
0.0525
0.035
0.0175
00 0.000 20 30 40
Time (Year)
Individuelle Variabilität, bedingt durch Stoffwechsel-unterschiede
Latenzzeit
individuell
Single-Dose und Tumore
• Beispiele: Diethylnitrosamine, DMBA:“These findings indicate that the phenomenon of single-exposure carcinogenesis is widespread and highly generalizable across chemical class, route, dose range, species, age, and gender.”• Vinylchloride,• Antineoplastica (z.B. Aberrationsfrequenzen bei
Spitalpersonal),• Russ (signifikant höhere Krebshäufigkeit bei 30’000
Feuerwehrpersonen).Calabrese E.J., Blain R.B., The Single Exposure Carcinogen Database: Assessing the Circumstances under which a Single Exposure to a Carcinogen Can Cause Cancer, Toxicol Sci., 50(2), 1999, 169-185Iversen O.H., Theories of Carcinogenesis: Facts, Fashion, or Fiction? , Hemisphere Publishing Corporation, Washington, 1988, 123Stewart B.W., Magee P.N., Effect of a Single Dose of Dimethylnitrosamine on Biosynthesis of Nucleic Acid and Protein in Rat Liver and Kidney, Biochem. J., 125, 1972, 943-952Swann P.F., Kaufman D.G., Magee P.N., Mace R., Induction of Kidney Tumors by a Single Dose of Diethylnitrosamine: Dose Response an Influence of Diet and Benzo)a)pyrene Pretreatment, B..J.Cancer., 41, 1980, 285-294NAS, Acute Exposure Guideline Levels for Selected Airborne Chemicals: Volume 11, 259ffHalmes Ch.N., Roberts S.M., Tolson J.K.,Portier Ch.J., Re-evaluating Cancer Risk Estimates for Short-term Exposure Scenarios, Tox Sc, 58, 2000, 32– 42IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 63, 1995, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Man, Vol. 9, 1975FCSN, Taking Action Against Cancer in the Fire Service, August 2013
Howard Phillips Lovecraft (1890-1937) amerikanischer Schriftsteller der phantastischen und anspruchsvollen Horror-Literatur.
• …gilt vor allem bei Krebs, denn verzögerte Todesfälle machen Angst.
“The oldest and strongest emotion of mankind is fear, and the oldest and strongest kind of fear is fear of the unknown.“
Alles sicher..und komplexDer Einschluss und die tiefen Konzentrationen in den „Reinräumen“ gewährleisten an sich einen Einschluss gegenüber der Umgebung, aber…
Peter Bützer
Komplexität von Anlagen
0
1
2
3
4
5
0 5 10 15 20
Info
rmat
ion
sge
hal
t (b
it)
Anzahl Komponenten
20%
10%
5.00%
Unsicherheit
Peter Bützer
Peter Bützer
Der Mensch ist kreativ,
wenn er die Risiken kennt, kann er das auch für die Sicherheit nutzen.
Störfall-Wahrscheinlichkeit aus Behördensicht
• Individuell: 1/1000 (1/y)
• Mit 100 Anlagen:
• Kollektiv: 1/10 (1/y)
MEHAS (Modell for Effects with HAS)
Emission (Puff)
Transmission (Box)
Immission, Sedimentation
Exposition (ct)
Effekt (Dosis-Effekt)
Freisetzungsart und -menge
Meteorologie, Windrichtung und -geschwindigkeit
Aerosolbildung Dichte, Partikelgrösse
Anzahl Menschen, Aufenthaltsort und -dauer
Partikelgrösse, Toxikologie und individuelle Unterschiede
y = 8.4205x0.4731
R² = 0.0723
0.01
0.1
1
10
100
1000
0.001 0.01 0.1 1
Pro
teciv
eA
cti
on
Cri
teri
a:
PA
C-2
(m
g/m
³)
MAK (mg/m³)102 Substanzen, 2013
U.S. National Research Council, Acute Exposure Guideline Levels for Selected Airborne Chemicals, Volume 6, Appendix C, 2008, 114
Tier: Letalität
Mensch: Reizungen
Ammoniak: Weltweite Produktion 136 Millionen Tonnen (2011)
AEGL-1: Discomfort
AEGL-2: Disabling
AEGL-2: DeathLoga
rith
mis
ch !
Effekte von HAS, 20 kg, Ø=4.25 µm, 10 m Höhe, M=400 g/mol, PD= 1000 P/km²
OEL = 5 µg/m3; Band D
effects
40 person-aeq.1 E/Emi
60 mg/m2
20 person-aeq.0.5 E/Emi30 mg/m2
0 person-aeq.0 E/Emi0 mg/m2
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000distance (m)
equivalent affected person-aeq.mean rel effect outdoor E/Emimean rel effect indoor E/Emicontamination mg/m2
Mit 31% Streuung beim OEL-Wert 5 µg/m3
(Random-numbers)
effects
40 person-aeq.1 E/Emi
60 mg/m2
20 person-aeq.0.5 E/Emi30 mg/m2
0 person-aeq.0 E/Emi0 mg/m2
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000distance (m)
equivalent affected person-aeq.mean rel effect outdoor E/Emimean rel effect indoor E/Emicontamination mg/m2
Griesheim, 22. Februar 1993 Werkfeuerwehr beim Aufräumen (o-Nitroanisol)
mindergiftig:Unglaubwürdig für die Bevölkerung
Griesheim 199310.5 t, 2-Nitroanisol Aerosol,Tierversuch: kanzerogene Wirkung nachgewiesen,Kontamination (mg/m²),total ca. 30 ha.
Sehr grosse Streuungen, die grosse Herausforderung an die Analytik!
Peter Bützer
KontaminationAufräumphase, bei Festkörpern wichtig• HAS am Arbeitsplatz…
• Bei der Aufräumphase gelten die Konzentrationswerte für den Arbeitsplatz, und die sind bei HAS sehr tief (ca. 1/5 des TEEL-2-Wertes).
• Somit treten die Einsatzkräfte in Schutzanzügen auf ..
• und machen die Gefährdung augenfällig.
Peter Bützer
Investition in Sicherheitsmassnahmenoder Versicherung in Prämien (moral hazard)
comparison
2 M
1.5 M
1 M
500,000
0
0 3 6 9 12 15 18time (y)
Fr/
Ye
ar
investment insurance
Peter Bützer
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