Fetoskopie und Karyotypbei Fehlgeburten

T. Philipp*, A.Reiner** ,P.Hofmeister**,S.Sladek**

GYNDOLOMITI 2014

*Abt. für Gynäkologie und Geburtshilfe,SMZ-Ost, Donauspital ,Wien**Zytogenetisches Labor ,Abteilung für Pathologie, SMZ-Ost,Donauspital, Wien

Abortus habitualis

Definition• (WHO) drei und mehr aufeinander folgende

Fehlgeburten vor der 20.Schwangerschaftswoche• Unterschieden werden

primäre habituelle Abortesekundäre habituelle Aborte

Abortus habitualis

Häufigkeit• habituelle Abortneigung betrifft 1-2 % der

Paare mit Kinderwunsch

Abortus habitualis

Prognosefaktoren• Anzahl der vorangegangenen Fehlgeburten• Lebendgeburten in der Anamnese• Karyotyp des Aborts• Embryonale oder fetale Aborte ?• Mütterliche Alter bei der Konzeption

Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. A.M.Nybo Anderson, J.Wohlfahrt, P.Christens, J.Olsen, M.Melbye . BMJ;320:1708-12,2000.

Habituelle Aborte„Sinnvolle Untersuchungen“ DGGG 05.2008

Abklärung angeborener thrombophiler Faktoren (Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin-Mutation, Protein-C und –S,AT III Mangel)Abklärung erworbener trombophiler Faktoren(Antikörper gegen ß2 Glucoprotein, Cardiolipin, Phosphatidylserin, Screening auf Screening auf Lupushemmstoff PTT-FS, aPTT-FSL, aPTT-LA,DRVVT-LA )Ausschluss endokriner Ursachen (TSH, TPO-AK,Prolaktin, LH, FSH,Estradiol Progesteron? HBA1c oGTT)Ausschluss anatomischer Ursachen (Hysteroskopie +Pelviskopie; MRI, 3 D Ultraschall) Ausschluss aszendierender Infektionen (Mikrobiologie der Zervix,insbesondere Chlamydien und Ureaplasmen)Immunologische Abklärung (Th1/Th2)Ausschluss genetischer Ursachen (genetische Beratung des Ehepaaresund Chromosomenanalyse beider Partner

Habituelle Aborte„Sinnvolle Untersuchungen“ DGGG 09.2006

However over 40% of couples with recurrent miscarriage are classified as having unexplained or idiopathic recurrent miscarriage.11,12

11. Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol forthe investigation of recurrent

miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994; 9: 1328–32.

12. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril

1996;66: 24-29.

Abortus habitualis

Genetische Faktoren• Chromosomenstörungen der Elternpaare

Abortus habitualisChromosomenstörungen der Elternpaare

• Gehäuftes Auftreten struktureller Chromosomenstörungen beim habituellen Abortus

• 5 % der Fälle beim habituellen Abortusvs. 0.2 % in der Normalbevölkerung

• balancierte Aberrationen eines Elternpaares (Balancierte Translokation, Robertson`sche Translokation)

• Cave : unbalancierten embryonalen Chromosomenanomalien.

M. S. 23aFrüh AB 2007 monochoriale Gemini Früh AB 2008

Abortus habitualisfetale Ursachen ??

Fetale Ursachen beim Abortus habitualis ?• 1. embryonale Chromosomenstörung ursächlich

für die habituelle Abortneigung ?• 2. Fetale Malformationen mit einem normalem

Karyotyp ???

Abortus habitualisembryonale Chromosomenstörung

Problem(e): • Abklärung der Abortursache nachnach dem 3.Abort• Fehlendes Wachstum• Häufige mütterliche ,bakterielle Kontamination • Chromosomenstörungen 30 -50% beim Abortus habitualis.

Carp H.,Toder V, Aviram A, DanielyM,Mashiah S,Barkai G. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage.Fertil Steril 2001;75:678-82.

Stephenson MD,Awartani KA,Robinson WP.Cytogenetic analysis from couples with recurrent miscarriage: a case control study.Hum Reprod 2002;17:446-51.

Embryonale Chromosomenstörungen beim Abortus habitualis

Trisomie

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 22 * *

45, X

PolyploidieTriplodie/ Tetraploidie

2 2 4 4 4 4 5 12 9 3 4 3 8 14 5 5 11 11 4

Chromosomenstörungen in 67 % der FälleMorphologie Zahl (%) der Fälle

N (%)

Zahl (%)karyotypisiert

N (%)

Aborte mit Aberrationen

N (%)

Normal 17 10.1 16 94.1 5 31.3

GD1-GD4 72 42.8 70 97.2 46 65.7

Kombinierte Defekte 71 42.3 71 100 55 77.5

Isolierte Defekte

8 4.8 8 100 5 62.5

Gesamt 168 100 165 98.2 111 67.3

TECHNIK DER CVS BEIM ABORTUS

Ferro J, Martinez MC, Lara C. et al, Improved accuracy of hysteroembryoscopic biopsies for karyotyping early missed abortions. Fertil. Steril 2003; 80:1260-4.Philipp T, Feichtinger W, Van Allen M. et al, Abnormal embryonic development diagnosed embryoscopically in early intrauterine deaths after in vitro fertilization (IVF):A preliminary report of 23 cases. Fertil Steril 2004; 82:1337-42

Habituelle Abortefetale Chromosomenstörung?

• Aneuploidien/ Polyploidien letale Genommutationen

• Ca.70 % der Fälle läßt sich Abortus habitualisdie Abortursache durch eine zytogenetischeUntersuchung des Abortmaterials abklären

• Rez. Aneuploidie-Polyploidie relevanter ätiologischer Faktor beim Abortus habitualis???

Wiederholte Chromosomenstörung I

39/69(57%)AU39aP1AB3

AF37aP1AB2

AE18aP0AB2

AS37aP1AB3

BU30aP0AB2

CK34aP0AB2

DB25aP0AB2

DF40aP0AB3

EG34aP7AB2

FB36aP1AB5

47,XX,+9 45,X 48,XY,+6,+21

47,XX,+18

45,X 47,XY,+4 47,XY,+16

47,XX,+15 92,XXX 45,X 47,XY,+4 47,XY,+9 92,XXXX 47,XY,+16 47,XX ,+17

47,XY,+15

47,XX,+13 47,XY,+22 48,XX,+7,+18

47,XY,+22

47,XX,+18

Wiederholte Chromosomenstörung II

39/69(57%)GRP0AB2

HL31aP0AB3

HV38aP0AB2

H.S.41aP1 AB3

KB31aP1AB2

KD31aP1AB3

KE28aP0AB4

KK41aP0AB4

KR36aP1AB3

KR36aP0AB3

Structural 47,XY,+18 45,X 69,XXY 47,XY,+2

Structural 45,X 47,XY,+21 47,XY,+21 47,XY,+16 47,XY,+16 47,XX,+16 47,XY,+16

47,XY,+16 47,XX,+22 47,XX,+21 47,XX,+21 47,XY,+22 47,XX,+16

47,XX,+8 48,XX,+8,+13

Wiederholte Chromosomenstörung III

39/69(57%)LA38aP0AB2

NO34aP1AB3

PA37aP0AB3

PA37aP0AB3

RA34aP0AB2

RE27aP0AB2

SB36aP0AB3

SG38aP0AB2

SK34aP1AB2

SO40aP0AB4

47,XX,+8 47,XX,+16 47,XY,+16 46,XY,del(13)8q13)

47,XY,+21 47,XX,+22

47,XX,+4 47,XX,+13 47,XX,+22 47,XX,+18 47,XX,+16 69,XXY 69,XXY 92,XXYY 45,X 47,XY,+18

47,XY,+14 47,XX,+2147,XX,+14

47,XX,+16

47,XY,+21

Wiederholte Chromosomenstörung IV

39/69(57%)VB39aP0AB4

VS39aP3AB3

WA34aP0AB2

WC28aP0AB3

WE25aP1AB5

WJ37aP0AB4

WP36aP0AB2

YY37aP1AB3

ZSP0AB3

47,XY,+16

47,XY,+15

47,XY,+16

47,XX,+16

47,XX,+19

47,XY,+21

46,XX,+22

48,XX,+8,+14

47,XY,+22 47,XY,+15 69,XXX 45,X 45,X

47,XY,+14 47,XX,+22 69,XXY 47,XX,+20

69,XXY,del(6)q21

Wiederholte Euploidie15/69(22%)

BD26aP0AB4

DS24aP3AB3

GN25aP1AB2

HM36aP1AB2

KM36aP0AB2

KR18aP0AB2

KS28aP0AB3

MK28aP0AB6

NC37aP0AB3

RR24aP0AB5

SM38aP0AB2

SD33aP2AB4

SP33aP0AB2

WM29aP0AB5

ZC19aP0AB2

46,XX 46,XY 46,XX 46,XX 46,XX 46,XX 46,XY 46,XY 46,XX46,XX

46,XX 46,XY 46,XY 46,XY 46,XY 46,XY 46,XY 46,XX 46,XY 46,XX

46,XY 46,XY 46,XX 46,XX 46,XX 46,XX 46,XY

46,XX 46,XY 46,XX 46,XY

46,XY 46,XY 46,XY

Habituelle Abortefetale Malformationen ??

• embryonale Malformationen mit einem normalem Karyotyp ???

• Problem : Embryo selten einer detaillierten morphologischen Abklärung zugänglich

Morphologie spontan abortierter EmbryonenUntersuchungstechnik

Morphologie spontan abortierter Embryonen

5.EntwicklungswocheUltraschall - Embryoskopie

Gaumentwicklung

Physiologischer Nabelschnurbruch

GliedmaßenentwicklungExtremitätenknospe 5.Woche Handplatte 6.Woche Fingerstrahlen gefurcht

7.Woche

Finger flossenartig

8.Woche

Finger getrennt

8.Woche

Morphologie spontan abortierter EmbryonenHandmalformationen

Morphologie spontan abortierter Embryonen

Neuralrohrdefekte

Morphologie spontan abortierter Embryonen

Neuralrohrdefekte

SSL 17 mm

46,XX

Morphologie spontan abortierter Embryonen

Neuralrohredefekte

SSL 15 mm69,XXY

SSL 14mm

69,XXY

Morphologie spontan abortierter Embryonen

Neuralrohredefekte

SSL 17 mm

47,XX,+14

SSL 14 mm

69,XXX

Das embryonale Gesicht

Morphologie spontan abortierter Embryonen

Lippenspalte

SSL 27 mm

47,XY,+9

Morphologie spontan abortierter Embryonen

Lippenspalte

Morphologie Gesichtsmalformationen

SSL 19 mm

69,XXY

Habituelle Abortefetale Malformationen mit

normalem Karyotyp

Habituelle Abortefetale Malformationen mit

normalem Karyotyp

Habituelle Abortefetale Malformationen mit

normalem Karyotyp

Habituelle Abortefetale Malformationen mit

normalem Karyotyp

Habituelle Abortefetale Malformationen mit

normalem Karyotyp

Habituelle Abortefetale Malformationen mit

normalem Karyotyp

Kongenitale FehlbildungenUrsachen

Embryonale Chromosomenstörungen beim Abortus habitualis

Trisomie

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 22 * *

45, X

PolyploidieTriplodie/ Tetraploidie

2 2 1 4 4 4 4 4 12 9 3 4 3 8 14 5 5 11 11 4

Chromosomenstörungen in 67 % der FälleMorphologie Zahl (%) der Fälle

N (%)

Zahl (%)karyotypisiert

N (%)

Aborte mit Aberrationen

N (%)

Normal 17 10.1 16 94.1 5 31.3

GD1-GD4 72 42.8 70 97.2 46 65.7

Kombinierte Defekte 71 42.3 71 100 55 77.5

Isolierte Defekte

8 4.8 8 100 5 62.5

Gesamt 168 100 165 98.2 111 67.3

ZUKÜNFTIGE ENTWICKLUNGEN ?GENETISCHE ABKLÄRUNG

SSL 3mm

46,XY

Karyogramm: Darstellung aller Chromosomen einer Zelle nach morphologischen Kriterien .

Anzahl ,Größe Verteilung und Intensität +Muster dieser Banden ist für jedes Chromosom spezifisch

Deletionen,Duplikationen

< 20 Mb nicht dargestellt werden.

ZUKÜNFTIGE ENTWICKLUNGENder ABKLÄRUNG

CGH array based genome analysis (CGH array)

Mikrodeletionen, Mikroduplikationen < 1Mb

Genomic changes detected by array CGH in human embryos with developmental defectsE. Rajcan-Separovic1,6, Y. Qiao1,2, C. Tyson3, C. Harvard1, C. Fawcett3, D. Kalousek1, M. Stephenson4 and T. Philipp5+ Abstract

Developmental abnormalities of human embryos can be visualized in utero using embryoscopy. Our previous embryoscopic and genetic evaluations detected developmental abnormalities in the majority of both euploid (74%) and aneuploid or polyploid (90%) miscarriages. Since we found the pattern of morphological changes to be similar in euploid and non-euploid embryos, we proposed that lethal submicroscopic changes, not detected by standard chromosome testing, may be responsible for miscarriage of euploid embryos. Whole genome oligo and bacterial artificial chromosome array comparative genome hybridization (CGH) was used to screen for submicroscopic chromosomal changes (DNA copy number variants or CNVs) in 17 euploid embryonic miscarriages, with a range of developmental abnormalities documented by embryoscopy. The CNV breakpoints were refined using a custom array (Agilent) with high resolution coverage of the CNVs. Six unique CNVs, previously not reported, were identified in 5 of the 17 embryos (29% of all cases or 50% of cases studied with higher resolution arrays). All six unique CNVs were <250 kb in size. On the basis of parental array CGH analysis, a de novo origin of a CNV was determined for one embryo (at 13q32.1) and suspected for another (at 10p15.3). Three CNVs, at Xq28, 1q25.3 and 7p14.3, were inherited and a CNV at 17p13.1 was of unknown origin. The genes contained within these unique CNVs will be discussed, with specific reference to rearrangements of syntaxin and tryptophan-aspartic acid (WD) repeat genes. Our report describes for the first time, de novo and inherited unique CNVs in euploid human embryos with specific developmental defects.

Mol Hum Reprod 16(2):125-134 (2010)

ZUKÜNFTIGE ENTWICKLUNGEN ?

Karyotyp

46,XY

CGH array: Mikrodeletion kurzen Arm Chromosom 12

NF3 (neutrophin 3 precursor)

Wachstum und Differenzierung Neuronen (Chalazonitis et al 2004; Wilkinson et al 1996).

Habituelle Abortefetale Ursachen ??

• wichtige Zusatzinformation bei der individuellen Abklärung des wiederholten Aborts

• Bei schwerer Ausprägung der Fehlbildungen ist es vorstellbar ,daß die nachgewiesen Malformationen die Ursache des Abortes sind.

• Normaler Karyotyp schließt eine fetale ,„genetische“Abortursache nicht aus.

• Einzelgendefekte ? ,submikroskopische Defekte“ ?-normaler Karyotyp ein prognostisch ungünstiges Zeichen-

• Zukunft : Detaillierte ,maternale Abklärung und Einleitung einer (teuren) Therapie sollte nach Ausschluß fetaler Faktoren erfolgen.

INDIKATIONdetaillierte maternale Abkärung?

P0 AB2

46,XX

INDIKATIONEN EMBRYOSKOPIE ?

• Abortus habitualis(2. Abortus ACOG)

American college of obstetricians and Gynecologists. Management of recurrent early pregnancy loss. ACOG Practice Bulletin No.24,February 2001.Int.J Gynecol Obstet 2002;78:179-90.

Cost-effectiveness of cytogenetic evaluation of products of conception in the patient with a second pregnancy loss.Foyouzi N, Cedars MI, Huddleston HG. SourceDepartment of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of California San Francisco, UCSF Center for Reproductive Health, San Francisco, California.AbstractOBJECTIVE: To compare the cost of two strategies for managing the patient with recurrent pregnancy loss (RPL).DESIGN: Cost analysis using a decision analytic model was used to compare obtaining an evidence-based workup (EBW) for RPL versus obtaining a karyotype of the products of conception (POC) and proceeding with an EBW only in the setting of euploid POC.SETTING: Outpatient care.PATIENT(S): A simulated cohort of patients experiencing a second pregnancy loss.INTERVENTION(S): Not applicable.MAIN OUTCOME MEASURE(S): Total cost of investigating the cause of RPL after a second pregnancy loss.RESULT(S): For all age categories, obtaining a karyotype of POC was less costly than an evidenced-based RPL evaluation. Monte Caro analysis demonstrated a net economic benefit for the karyotype strategy ($4,498 [±$792] vs. $5,022 [±$1,130]).CONCLUSION(S): Our model suggests an economic advantage for obtaining a karyotype of POC in women with second miscarriage.Copyright © 2012 American Society for Reproductive Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.Fertil Steril. 2012 Jul;98(1):151-155.e3.

Is chromosome testing of the second miscarriage cost saving? A decision analysis of selective versus universal recurrent pregnancy loss evaluation Lia A. Bernardi, M.D.Beth A. Plunkett, M.D., M.P.H.Mary D. Stephenson, M.D., M.S.ObjectiveTo compare the cost of selective recurrent pregnancy loss (RPL) evaluation, which is defined as RPL evaluation if the second miscarriage is euploid, versus universal RPL evaluation, which is defined as RPL evaluation after the second miscarriage. Traditionally, an RPL evaluation is instituted after the third miscarriage. However, recent studies suggest evaluation after the second miscarriage, which dramatically increases health care costs. Alternatively, chromosome testing of the second miscarriage, to determine whether an RPL evaluation is required, has been proposed.DesignDecision-analytic model.SettingAcademic medical center.Patient(s)Couples experiencing a second miscarriage of less than 10 weeks size.Intervention(s)Selective versus universal RPL evaluation after the second miscarriage.Main Outcome Measure(s)Estimated cost for selective versus universal RPL evaluation.Result(s)The estimated cost of selective RPL evaluation after the second miscarriage was $3,352, versus $4,507 for universal RPL evaluation, resulting in a cost savings of $1,155. With stratification by maternal age groups, selective RPL evaluation resulted in increased cost savings with advancing maternal age groups.

Conclusion(s)Selective RPL evaluation, which is based upon chromosome testing of the second miscarriage, is a cost-saving strategy for couples with RPL when compared with universal RPL evaluation. With advancing maternal age groups, the cost savings increased.Fertil Steril. 2012 Jul;98(1):156-161.

INDIKATIONEN EMBRYOSKOPIE ?

Abortus habitualis(2. Abortus AMSOG)Embryonale Abortus nach IVF

EMBRYONALER ABORT NACH IVF

SSL 3mm

47,XY,+3

SSL 3mm

47,XY,+3SSL 8 mm

46,XX

SSL 8 mm

46,XXSSL 18 mm

47,XX,+14

SSL 18 mm

47,XX,+14

SSL 22 mm

46,XX,-14, +t(13q;14q)

SSL 22 mm

46,XX,-14, +t(13q;14q)

SSL 16 mm

47,XX,+14

SSL 16 mm

47,XX,+14

ZUSAMMENFASSUNG MORPHOLOGIE UND ZYTOGENETISCHER BEFUND BEI

74 ABORTEN NACH IVFMorphologie Zahl (%) der Fälle

N (%)

Zahl (%)karyotypisiert

N (%)

Aborte mit Aberrationen

N (%)

Normal 6 8.1 6 100 2 33.3

GD1-GD4 39 52.7 38 97.4 28 73.7

Kombinierte Defekte 25 33.8 25 100 21 88.0

Isolierte Defekte 4 5.4 4 100 3 100

Gesamt 74 100 73 98.6 54 74.0

Trisomie

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 22 * *

45, X PolyploidieTriploidie Tetraploidie

1 1 1 1 1 1 1 1 2 5 5 10 1 2 3 6 3 2 4 2

Mittleres Alter 35a (25-42a)

EMBRYONALER ABORT NACH IVF

EMBRYONALER ABORT NACH IVF

INDIKATIONEN EMBRYOSKOPIE ?

Abortus habitualis(2. Abortus AMSOG)Embryonale Abortus nach IVFAuffällige Ultraschall beim embryonalen Abort

INDIKATIONEN EMBRYOSKOPIE

INDIKATIONEN EMBRYOSKOPIE

SSL 34 mm

46,XX

INDIKATIONEN EMBRYOSKOPIE

Petra Hofmeister

Silvia Sladek

*Evidence –based guidelines fort the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage Human Reproduction 2006;21:2216-2222**Mangement of recurrent early pregnancy loss. Internation Journal of Gynecology and Obstetrics 2002 ;76:179-190

*** Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The investigation and treatment of couples with recurrent first trimester miscarriage and second trimester miscarriage. Green top guidelines No 17.2011

Untersuchung ESHRE* ACOG** RCOG***

Erworbene ThrombophilieAPSLupus AntikoagulansAntikardiolipin AK

empfohlen empfohlen empfohlen

Angeborene ThrombophilieFaktor V Leiden MutationProthrombin MutationProtein S Mangel

------------ empfohlen(Bei fetalen Aborten)

empfohlen(Bei fetalen Aborten)

Endokrine FaktorenDiabetes mellitusHypothyreoseLH HypersekretionHyperprolaktinämieLutealphasendefekt

empfohlenempfohlen------------------------------------

----------------------------------------------------------Endometriumbiopsie

-----------------------------------------------------------------

Immunologische FaktorenNK Zellen CD 56 NKMannan binding lectinANA

------------------------------------------------

------------------------------------------------------

------------------------------------------------

Genetische FaktorenKaryotyp der ElternKaryotyp Abort

empfohlenStudien

empfohlen?

empfohlen wenn cyt. auff. ABempfohlen

Anatomische Faktoren3 D UltraschallHSK+ LSK

empfohlen empfohlen empfohlen bei auffälligem Ultraschall

MTFR Mutattion ------------ --------------- ------------

Mikrobiologische FaktorenClamydien, Mycoplasmen,TORCH

------------ --------------- ------------

Therapie ESHRE* ACOG** RCOG***

Erworbene ThrombophilieHeparin?+ Aspirin

mehr RCT empfohlen empfohlen

Angeborene ThrombophilieHeparin

mehr RCT empfohlen bei fetalen Aborten

empfohlen bei fetalen Aborten

Endokrine FaktorenDiabetes mellitusHypothyreoseGestagen LH SupressionMetforminHCG

empfohlenempfohlenmehr RCT

----------------------------?

mehr RCT-------------mehr RCT------------------------------------

Immunologische FaktorenIVIGLeukozytenimmunisation Glucocorticoiden

mehr RCT ------------------------------------------

---------------------------------------

Genetische FaktorenKaryotyp der Eltern

Genetische Beratungempfohlen

Genetische Beratungempfohlen

Genetische Beratungempfohlen

Anatomische FaktorenSeptumresektionCerclage

Op HSKempfohlen

Op HSKempfohlen

mehr RCTCK>25mm

MTFR Mutattion Folsäure? mehr RCT -------------- --------------

Mikrobiologische FaktorenTORCH

------------ -------------- --------------

*Evidence –based guidelines fort the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage Human Reproduction 2006;21:2216-2222**Mangement of recurrent early pregnancy loss. Internation Journal of Gynecology and Obstetrics 2002 ;76:179-190

*** Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The investigation and treatment of couples with recurrent first trimester miscarriage and second trimester miscarriage. Green top guidelines No 17.2011

„Aneuploidie/ Polyploidie/ Euploidie“15/69(22%)

BS30aP0AB5

BS40aP0AB5

DA26aP2AB2

ENP4AB3

HA25aP1AB3

JJ38aP1AB2

KB35aP0AB3

KD25aP1AB3

NP35aP0AB3

PC38aP0AB3

PE30aP0AB4

SK44aP1AB2

SS22aP0AB3

WF34aP1AB3

ZM38aP1AB4

45,X 46,XX 46,XY 46,XY 46,XY 45,X 47,XX,+15

71,XXY,+18,+20

46,XY 69,XXY

46,XX,+8

46,XX 47,XX,+14

46,XY 46,XX 47,XY,+16

46,XX 47,XX,+21

47,XX,+15

46,XX 45,X 46,XX 46,XX 47,XX,+2

46,XX 46,XX 46,XX 46,XX

46,XY,t(8;22)8q? 24 ;q?12)

47,XX,+3

48,XX,+15,+21

46,XX