Gastroenterologie 2014 / 2015II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie 2014 / 2015...

II. Medizinische Klinik und Poliklinik

Gastroenterologie 2014 / 2015

Roland M. Schmid, II. Med. Klinik & Poliklinik, Klinikum rechts der IsarTU München

Bayerischer Internisten Kongress 18.10.2015


GERD

Hepatitis C

Pankreaskarzinom

Checkpoint Inhibition

Gastroenterologie


Therapie der GERD

Wie häufig ist Therapieversagen ?

Therapeutische Lücke

Antireflux-OP

guter PPI-Effekt

65 – 70 % 5 %25 – 30 %


kein Ansprechen(Symptome u./od.

Endoskopie)

Definition

Therapierefraktäre Refluxbeschwerden

PPI-Therapie(4)-8 Wo

Beschwerde-freiheit

Symptom-durchbrüche

PPI-refraktäre GERD


Effektivität der PPI-Therapie in kontrollierten Studien

Kahrilas PJ et al Neurogastroenterol Motil 2015

30 %40 %


Verlängerung der Therapiedauer

Dosissteigerung des PPI

Wechsel des PPI

Verbesserung des Einnahmemodus/Compliance

Modifikation der PPI-Therapie

Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014


Anamnese

Stufenbiopsie Ösophagus

Manometrie

Langzeit-pH-Metrie (24 oder 48 h)

pH-Impedanz-Messung

Weiterführende Diagnostik bei therapierefraktärenRefluxbeschwerden

Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014


Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus

Komorbidität?(Psyche, RDS)

persistierendes Sodbrennennach 4-8 Wo. PPI 1x tgl.

weitereDiagnostik

Verbesserung ComplianceOptimierte Einnahme

Doppeldosis PPI (1-0-1)8 Wo.

empirischeTherapie

Impedanz-pHMonitoring

GERDnicht gesichertGERD gesichert

Versagenanderer PPI

8 Wo.

Versagen


Nicht saurer Reflux

pH-Impedanzmessung bei PPI-refraktären NERD-Patienten(n=60)

Khan et al J Neurogastroenterol Motil 2014


Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus

Impedanz-pHMonitoring

EmpirischeTherapie

Sodbrennen

OptimierungPPI-Therapie

dominatesSymptom

TADSSRI

Antireflux-OP

OptimierungPPI-Therapie

Regurgitation

+ H2-Blockerzur Nacht

TADSSRI

+ H2-Blockerzur Nacht

negativ

schwachSaurerReflux

Säure-reflux

TAD: trizyklische AntidepressivaSSRI: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer


Postprandialer Reflux “Acid Pocket”

Reflux bei axialerHiatushernie

Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015


Postprandialer Reflux “Acid Pocket”

Ösophagus

Magen

Ösophagus

Magen

pH 2

pH 4

pH 6

pH 8

Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015

Acid Pocket


Antacida versus Alginat bei postprandialem Reflux

doppelblind, cross-over, n=14

De Ruigh A et al Aliment Pharmacol Ther 2014


25 bis 30 % der Patienten mit GERD sprechen nur unzureichend

auf PPIs an.

Zunächst sollte die PPI Therapie optimiert werden.

Die Mehrzahl der PPI-refraktären NERD-Patienten haben einen

nicht sauren Reflux.

Bei nicht saurem Reflux kann eine empirische Therapie erfolgen.

Der postprandiale Reflux wird durch das “Acid Pocket”

vermittelt und kann mit Alginat behandelt werden.

Fazit – GERD


GERD

Hepatitis C

Pankreaskarzinom


Gastroenterologie


Esteban JI et al 2008

Hepatitis C – Inzidenz in Europa


alle Patienten mit Hepatitis C

alle Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen

alle Patienten mit Leberzirrhose (dringlich!)

auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose

Genotyp ?

Fibrose-/Zirrhose-Stadium ?

Viral load ?

Hepatitis C – Indikation zur antiviralen Therapie


Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für

12 oder 24 Wo. bei nicht vorbehandelter Hepatitis C (ION-1)

hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo.

kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo.

99 % 97 % 98 % 99 %

12 Wo 12 Wo 24 Wo 24 Wo

Afdhal N et al NEJM 2014



12 oder 24 Wo. bei vorbehandelter Hepatitis C (ION-2)

hohe SVR Raten bei G1 bei vorbehandelten Patienten

(PegIFN+RBV vs. PI+PegIFN+RBV)

94 % 96 % 99 % 99 %

12 Wo 12 Wo 24 Wo 24 Wo

Afdhal N et al NEJM 2014



8 oder 12 Wo. bei Hepatitis C ohne Zirrhose (ION-3)

hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo.

kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo. Therapiedauer

94 % 93 % 95 %

8 Wo 8 Wo 12 Wo

Kowdley KV et al NEJM 2014


Hepatitis C Genotyp 3

12 Wochen Kombination Daclatasvir + Sofosbovir

DCV + SOF für 12 Wo in G3 ist Therapie der Wahl ohne Zirrhose

63 % SVR bei Zirrhose ist unzureichend

Nelson DR et al Hepatology 2015


Bei allen Patienten mit Hepatitis C sollte eine antivirale Therapie

erwogen werden.

Die SVR Raten liegen bis auf Genotyp 3 mit Zirrhose bei weit

über 90%.

Nebenwirkungen Grad 3 und 4 werden nicht beobachtet.

Die Wahl der Kombinationstherapie richtet sich nach dem

Genotyp.

Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Fibrose-

/Zirrhosegrad (24 Wo).

Fazit – Hepatitis C


GERD

Hepatitis C

Pankreaskarzinom


Gastroenterologie

II. Medizinische Klinik und PoliklinikII. Medizinische Klinik und Poliklinik

Pancreatic Cancer Action Network Report 2012 & Rahib et al. 2014

#2

Krebs-bedingte Todesfälle im Jahr 2030


Katz et al Ann Surg Oncol 2013

SMV > 180o SMA < 180o

CHAcircumferentialinterface

Resektabiliät beim Pankreaskarzinom

II. Medizinische Klinik und PoliklinikII. Medizinische Klinik und Poliklinik

Gemcitabine

RR PFS OS

5-10% 2-3 months 6 months

FOLFIRINOX 11 months6 months30%

Gemcitabine+

nab-paclitaxel8.5 months5.5 months23%

Burris et al., 1997

Conroy et al., 2011

von Hoff et al., 2013

Ansprechen auf Chemotherapie


Petrelli et al Pancreas 44: 515-521, 2015

FOLFIRINOX neoadjuvant – Meta-Analyse

n=253, 43 % reseziert und davon 85% R0; grenzwertigresektabel: 63,5 % RO; local irresektabel: 22,5 % R0


Komplettes Ansprechen auf FOLFIRINOX

Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015


Globale Genveränderungen beim Pankeaskarzinom



BRCA-1/2 Mutationen in instabilem Genom beimPankreaskarzinom



Biomarker für Defekte für DNA Instabilität

instabilesGenom

biallelischeBRCA-1/2 Inaktivierung

Mutations-Signaturfür BRCA-1/2



”informativer Patient”



Präklinische Testung

genomisch instabil genomisch stabil



Keine dominanten Zielstrukturen für “targeted Therapie”beim Pankreaskarzinom (KRAS, p16, p53, SMAD4 sind nichtdruggable)

Cowley MJ et al J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013 May 10. [Epub ahead of print]


Durch Mutationsanalysen wurden keine singulären

therapeutischen Zielstrukturen beim Pankreaskarzinom

identifiziert.

Unter FOLFIRINOX gibt es „komplette Responder“.

Ansprechen auf Platin-haltige Therapie ist assoziiert mit

instabilem Genom, einer BRACA1/2 Mutations-Signatur und

BRACA1/2 Mutationen.

Präklinische Modelle (PDX) korrelieren mit klinischen

Ansprechen auf Platin-haltige Therapie .

Fazit – Pankreaskarzinom


GERD

Hepatitis C

Pankreaskarzinom


Gastroenterologie


Lynch Syndrom (HNPCC) – erblicher Darmkrebs ohne Polyposis

autosomal-dominant deutlich erhöhtes Risiko für verschiedene

Tumoren (Kolon- und Endometriumkarzinome) jeder 500. Bürger trägt eine pathogene

Mutation etwa 2 bis 3 Prozent aller Kolonkarzinome

Aldred Warthin 1895

Henry Lynch 1962

Family G, Archives of Internal Medicine in 1966


Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI)

hypermethyliert beisporadischem Mismatch Reparatur Defekt

Boland, C.R. and Goel, A. Gastroenterology 138:2073-2087, 2010; Kinzler, K.W. and Vogelstein, B. Cell 87: 159-170, 1996


Mikrosatellitenstabilität in ca. 15 % der Fälle der KRK-Fälle

SporadischesKolonkarzinom 70-80%

erhöhtes familiäresRisiko 10 – 30%

Hamartöse PolyposisSyndrome <0,1%

HNPCC 2% - 3%

FAP <1%

Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI)


Kolonkarzinom – MSI


Immune-Checkpoint-Inhibitor Therapie (CTLA-4 Blockade)bei hypermutierten Tumoren mit Neoantigenen (Melanom)

Snyder, A. New Engl. J. Med. 371: 2189-2199, 2014

﹥100 Mutationen

100 Mutationen

anti-PD-1

anti-CTLA-4


Le et al, NEJM, 2015

Genomische Instabilität – MSI


Le et al, NEJM, 2015

Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz


Subtypen des Magenkarzinoms nach Lokalisation

The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014


EBV-CIMP(hypermethyliert) – MSI(hypermutiert) –GS(stabil) – CIN (chromosomale Instabilität)



Subtypisierung des MagenkarzinomsLauren-Klassifikation – Lokalisation – Geschlecht – Alter



Genomische Instabilität und Mutationen in Malignomen

The Cancer Genome Atlas Network, Nature 2012

Neoantigene

hä

ufig

Magen Kolon/Rektum

ÖsophagusPankreas Leber


Mikrosatelliteninstabilität ist Ausdruck eines MMR-Defekts.

MMR-Defekt führt zur Expressionen von Neoantigenen.

Mikrosatelliteninstabilität in Kolonkarzinomen erhöht die

Immunogenität im Tumor.

Checkpoint Inhibitoren steigern sehr wahrscheinlich die

tumorspezifische Immunantwort.

Mikrosatelliten-instabile Tumoren sind im besonderen Maße

geeignet für Checkpoint-Inhibitoren.

Möglicherweise sind Subtypen des Magenkarzinoms geeignet

für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Künftige Studien müssen die Heterogenität des Malignome

prospektiv evaluieren.

Fazit – Checkpoint Inhibition


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Gastroenterologie 2014 / 2015II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie 2014 / 2015...

Documents

Transcript of Gastroenterologie 2014 / 2015II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie 2014 / 2015...