Jahresb

ericht

2011 –2012

DIfE kurzgefasstDas Deutsche Institut für Ernäh rungs -forschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) hatdie Aufgabe, experimentelle und ange-wandte Forschung auf dem Gebiet Er näh -rung und Gesundheit zu betreiben. Ziel ist es, die molekularen Ursachen ernäh-rungs bedingter Erkrankungen zu erfor-schen und neue Strategien für Präven tion,Therapie und Ernährungsempfehlungenzu entwickeln.

Die Grundlagen dafür werden von denam DIfE tätigen Wissenschaftlern ininterdisziplinärer Zusammenarbeit miteinem breiten naturwissenschaftlichen,medizinischen und epidemiologischenMetho denspektrum erarbeitet. Dabeikon zentriert sich das Institut besondersauf die zurzeit wichtigsten Erkrankungen,an deren Entstehung ernährungsbe-dingte Faktoren beteiligt sein können:

Adipositas (Fettsucht), Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Zudem übernehmen Mitarbeiter desDIfE Lehrverpflichtungen im StudiengangEr nährungswissenschaft an der Uni ver -sität Potsdam und im Studiengang Me -dizin an der Freien Universität Berlin.

Das DIfE wurde 1992 von der Bundes -republik Deutschland und dem LandBrandenburg als selbstständige Stiftungdes öffentlichen Rechts gegründet und istMitglied der Leibniz-Gemeinschaft. Her -vorgegangen ist das DIfE aus dem Zen -tralinstitut für Ernährung der Akade mieder Wissenschaften der DDR, das seinenUrsprung in dem 1946 in Rehbrückegegründeten Institut für Ernährung undVerpflegungswissenschaft hat.

DIfE-HauptgebäudeDIfE main entrance

DIfE in briefThe mission of the German Institute ofHuman Nutrition (DIfE) is to carry outexperimental and clinical research in thefield of nutrition and health. Its aim is to understand the molecular basis ofnutrition-dependent diseases, and todevelop new strategies for prevention,treatment, and nutritional recommen-dations.

Scientists at DIfE pursue these scien-tific goals by interdisciplinary coopera-tion comprising a broad spectrum of experimental and epidemiologicalmethods. A particular focus of the insti-tute is research on the most importantdiseases at present, i. e., obesity, diabetes,cardiovascular diseases, and cancer,whose development may involve nutri-tion-dependent factors.

In addition, the academic members of DIfE have teaching obligations innutritional science at the UniversitätPotsdam and in medicine at the FreieUniversität Berlin.

DIfE was established in 1992 by theFederal Republic of Germany and theState of Brandenburg as an independentfoundation under public law and is amember of the Leibniz Association. Theinstitute originated from the CentralInstitute of Nutrition of the Academy ofScience of the German DemocraticRepublic, which was derived from theInstitute of Nutritional Sciences andFood Provision that was founded in1946 in Rehbrücke.

Das Deutsche Institut für Ernährungs -forschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) istein Mitglied der Leibniz-Gemeinschaftund hat die Aufgabe, neue Strategien fürdie Prävention und Therapie ernährungs-assoziierter Erkrankungen zu entwickelnsowie wissenschaftliche Grundlagen fürErnährungsempfehlungen zu erstellen.Hierzu arbeiten die am DIfE tätigenWissenschaftler in einer für Deutschlandeinzigartigen Weise interdisziplinär zu -sammen, wobei sie verschiedene Metho -den der molekularen, klinischen und epi-demiologischen Ernährungsforschunganwenden. Im Fokus ihrer Forschung ste-hen die Ursachen von Adipositas, Dia -betes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen undKrebs, aber auch die biologischen Grund -lagen der Nahrungsauswahl und desErnährungsverhaltens. Durch seine her-vorragende Arbeit auf diesen Gebieten istes dem Institut gelungen, eine hoheinternationale Sichtbarkeit und Reputa -tion zu erlangen sowie sich als ein natio-nales Kompetenzzentrum auf dem Ge bietder Ernährungsforschung zu etablieren.Dies wurde kürzlich erneut durch eineunabhängige, internationale Experten -kom mis sion bestätigt, die das Institutwährend des Berichtszeitraumes imAuftrag der Leibniz-Gemeinschaft evalu-ierte. Die Kommission benotete die For -schungsleistungen des Instituts mit sehrgut bis exzellent. Dieser Bewertungschloss sich der Senat der Leibniz-Ge -mein schaft an und empfahl Bund undLand 2012, das Institut für weitere siebenJahre zu fördern. Das am 1. Januar 1992von der Bundesrepublik Deutschland unddem Land Brandenburg als selbstständigeStiftung des öffentlichen Rechts gegrün-dete DIfE blickt somit auf mehr als 20Jahre erfolgreiche Ernährungsforschungzurück, die das Institut im September2012 mit einem wissenschaftlichen Sym -posium würdigte. An der Veranstaltungnahmen neben Mitarbeitern des DIfEauch Frau Professor Sabine Kunst, Minis -terin für Wissenschaft, Forschung undKultur des Landes Brandenburg, sowieführende deutsche Ernährungs for scherteil.

Viele Fragestellungen auf dem Gebietder Ernährungs- und Gesundheits for -schung können heute nicht mehr voneinem Institut allein bearbeitet werden.Daher hat sich das DIfE verschiedenenForschungsverbünden angeschlossen.Auf nationaler Ebene ist es u. a. ein Part -ner des Deutschen Zentrums für Diabe tes -forschung e. V. (DZD) und ein assoziiertesMitglied des Deutschen Zentrums fürHerz-Kreislauf-Forschung e. V. (DZHK), die

beide zu den sechs vom Bundesminis -terium für Bildung und Forschung initi-ierten Deutschen Zentren für Gesund -heits forschung gehören. Ebenso ist dasInstitut ein aktives Mitglied des Natio -nalen Genomforschungsnetzes und desKompetenznetzes Adipositas. Im Be -richts zeitraum beteiligte es sich zudem anvorbereitenden Projekten zum Aufbauder Nationalen Kohorte – einer groß -angelegten deutschen Langzeit-Beob -ach tungs studie, welche die Beziehungenzwischen Lebensstil und Krankheitenuntersuchen wird. In diesem Zusammen -hang wird das DIfE ab dem Jahr 2014 einStudienzentrum in Berlin-Steglitz betrei-ben, um 10.000 Teilnehmer für die neueStudie zu rekrutieren.

Auf internationaler Ebene hat sich dasDIfE im Berichtszeitraum acht verschie-denen, von der Europäischen Union im 7. Rahmenprogramm geförderten For -schungskonsortien angeschlossen. Anvier der Konsortien sind auch Partner derEuropean Prospective Investigation intoCancer and Nutrition (EPIC)-Studie betei-ligt. Im Rahmen des EPIC-cardiovasculardisease (CVD)-Projektes soll u. a. eineDatengrundlage erstellt werden, die eskünftig erlaubt, individuelle Risiken fürHerz-Kreislauf-Erkrankungen genauer zubestimmen. Das DIfE kooperiert außer-dem mit Gruppen der französischenForschungsorganisation Institut nationalde la recherche agronomique sowie mitdem russischen Almazov Federal Heart,Blood and Endocrinology Centre in St. Petersburg. Darüber hinaus ist das DIfEMitglied im Konsortium von GeneticInvestigation of Anthropometric Traits.

Zudem haben DIfE-Wissenschaftler 19Projekte der Deutschen Forschungs -gemein schaft (DFG) eingeworben, darun-ter auch internationale Verbundprojekte.Darüber hinaus sind sie an 14 BMBF-geför-derten Verbundprojekten beteiligt.

Nicht zuletzt achtet das Institut auf einebesonders gute Förderung seiner Nach -wuchswissenschaftler und zeichnet sichdurch hervorragende Arbeitsbedingun -gen aus.

Neben Bachelor- und Masterarbeitenfür Studierende bietet das DIfE eineumfassende, strukturierte Graduierten -ausbildung für Doktoranden an, um diewissenschaftlich-experimentelle Ausbil -dung in den einzelnen Abteilungen zuergänzen. Zur Nachwuchsförderung ge -hört auch, dass exzellente, junge Wis sen -schaftler am DIfE die Möglichkeit bekom-men, selbständig zu forschen und eineeigene Arbeitsgruppe zu leiten. Eine die-ser Gruppen wird von der Deutschen

Vorwort

Preface

The German Institute of HumanNutrition (DIfE), a member of theLeibniz Association, has the task todevelop new preventive and therapeu-tic strategies for nutrition-associateddiseases, and to provide the scientificbasis for dietary recommendations.Scientists at DIfE cooperate in applyingdifferent molecular, clinical, und epi-demiological methods, on an interdisci-plinary basis unique to Germany. Theirresearch focuses on the causes of obe-sity, diabetes, cardiovascular diseases,and cancer as well as the biological basisof food choice and dietary behavior. Dueto its excellent research, the institutehas achieved a strong internationalpresence and reputation. This wasreconfirmed recently by an independ-ent, international commission whoevaluated the institute during thereporting period on behalf of theLeibniz Association. The commissionratings ranged from very good to excel-lent; these were confirmed by the sen-ate of the Leibniz Association, which rec-ommended state and federal fundingfor the institute for seven more years.

DIfE was founded on 1 January 1992and can thus look back on more than 20years of success in nutrition research.This occasion was marked with a scien-tific symposium in September 2012, inwhich DIfE staff as well as professorSabine Kunst, Brandenburg Minister ofScience, Research and Culture, andleading German nutrition researchersparticipated.

Many research questions can nolonger be handled by a single institu-tion, so DIfE has joined various net-works. At the national level, among oth-ers, it is a partner of the German Centerfor Diabetes Research and an associatemember of the German Centre forCardiovascular Research established bythe Federal Ministry of Education andResearch (BMBF). DIfE is also a memberof the National Genome ResearchNetwork and the Competence NetworkObesity. Within the reporting period,DIfE participated in preparatory projectsto establish the German NationalCohort, a new large-scale, long-termstudy to investigate the connectionsbetween lifestyle and disease, so DIfEwill operate as of 2014 a local study cen-ter in Berlin-Steglitz to recruit 10,000study participants.

On an international level, DIfE joinedeight different research consortiafunded by the EU in the 7th FrameworkProgram. Partners of the European

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Prospective Investigat ion into Cancerand Nutrition (EPIC) Study are alsoinvolved in four of these consortia.Within the EPIC cardiovascular diseaseproject, a data base will be prepared toallow a more exact determination offuture individual risk of cardiovasculardiseases. DIfE has also collaboratedwith groups within the French Institutnational de la recherche agronomique,and the Russian Almazov Federal Heart,Blood and Endocrinology Centre in St.Petersburg. DIfE is also a member of theconsortium Genetic Investigation ofAnthropometric Traits.

DIfE researchers also succeeded inobtaining funding from the GermanResearch Foundation (DFG) for 19 proj-ects, including international ones, andwere involved in 14 joint projectsfunded by the BMBF.

The institute is especially aware of theimportance of supporting young scien-tists by providing them with excellentworking conditions.

DIfE offers not only a bachelor's andmaster's degree but also a thorough,structured graduate training for a doc-toral degree to complement the exper-imental scientific training. Promotion ofyoung researchers also means thatexcellent young scientists are given the opportunity to do independentresearch and to lead their own workinggroup. One such group is funded by therenowned Emmy Noether Program ofthe DFG. Another important aspect ofwork and training at DIfE is the com-munication of research findings to thegeneral public.

To support DIfE staff members in theirindividual phases of life and qualifica-tion, the institute took part in the auditberufundfamilie® (“career and family”).Various measures have been imple-mented since then, and the first auditcertificate was presented in August2011 in official recognition of DIfE'sfamily-friendly personnel policy.

The Board of Directors wishes toexpress its sincere thanks to the staff fortheir work, as well as to all friends andsponsors in science, politics, and busi-ness. With their support, we will con-tinue the successful development of theinstitute in the future. Last but not leastwe thank the former administrativedirector Dr. Hartmut Schulz for hisexcellent work. He started his well-deserved retirement on 1 August 2011.

Forschungsgemeinschaft (DFG) über dasrenommierte Emmy Noether-Programmfinanziert. Ein weiterer wichtiger Aspektder Tätigkeit und Ausbildung am DIfE istder Transfer von Forschungsergebnissen inPraxis und Gesellschaft im Rahmen viel-fältiger Aktivitäten.

Um die Mitarbeiter des Instituts inihren jeweiligen Lebens- und Qualifizie -rungsphasen zu unterstützen und umseine Personalpolitik zu optimieren, hatdas DIfE im Berichtzeitraum am auditberufundfamilie® teilgenommen undseitdem verschiedene Maßnahmen um -gesetzt. Im August 2011 hat es das erste

Zertifikat und damit eine offizielle Aus -zeichnung für seine familienbewusstePersonalpolitik erhalten.

Der Vorstand dankt allen Instituts -mitarbeitern herzlich für die geleisteteArbeit. Ebenso gilt unser Dank allenFreunden und Förderern aus Wissen -schaft, Politik und Wirtschaft. Mit ihrerUnterstützung werden wir das Institutauch in Zukunft weiterentwickeln. Nichtzuletzt danken wir dem ehemaligenadministrativen Vorstand, Dr. HartmutSchulz, für seine langjährige exzellenteArbeit, der am 01. August 2011 seinenwohlverdienten Ruhestand antrat.

Prof. Dr. Dr. Hans-Georg JoostWissenschaftlicher Vorstand(Scientific Director)

Dr. Ilka GrötzingerAdministrativer Vorstand (seit dem 01.08.2011)(Administrative Director since 1 August 2011)

Symposium „Übergang und Neuanfang – Wissenschaftsmanagement ohne Beispiel“ Abschiedsfeier für Dr. Hartmut SchulzProf. Dr. Dr. Hans-Georg Joost (r.) dankt Dr. Hartmut Schulz (l.), dem ehemaligen administrativenVorstand des DIfE, für seine große Leistung und die langjährige gute und vertrauensvolle Zusam -menarbeit. Während seiner fast 15-jährigen Amtszeit als Vorstandsmitglied des Instituts hat er denadministrativen Bereich hervorragend geleitet und so optimale Bedingungen für die Wissenschaftlergeschaffen. Hierdurch hat er großen Anteil an der überaus positiven Entwicklung des Instituts.

Farewell celebration of Dr. Hartmut SchulzProf. Dr. Dr. Hans-Georg Joost (r.) thanks Dr. Hartmut Schulz (l.), the former administrative director ofthe institute, for his excellent work. Under his directorship the administrative sector created excellentconditions for the scientists. Dr. Schulz thus contributed significantly to the positive development ofthe institute.

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Innenhof, Haus E Courtyard, building E

Die Leibniz-Gemeinschaft

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 86selbständige Forschungseinrichtungen.Deren Ausrichtung reicht von den Natur-,Ingenieur- und Umweltwissenschaftenüber die Wirtschafts-, Raum- und Sozial -wissenschaften bis zu den Geistes wis -senschaften. Leibniz-Institute bearbeitengesellschaftlich, ökonomisch und ökolo-gisch relevante Fragestellungen. Sie be -treiben erkenntnis- und anwendungs -orientierte Grundlagenforschung. Sieunter halten wissenschaftliche Infra struk -turen und bieten forschungsbasierteDienstleistungen an.

Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwer -punkte im Wissenstransfer in RichtungPolitik, Wissenschaft, Wirt schaft undÖffentlichkeit. Leibniz-Insti tute pflegenintensive Kooperatio nen mit den Hoch -schulen – u. a. in Form der Wissen -schaftsCampi –, mit der Industrie undanderen Partnern im In- und Ausland. Sieunterliegen einem maßstabsetzenden,transparenten und unabhängigen Be -gutachtungsverfahren. Aufgrund ihrergesamtstaatlichen Bedeutung fördernBund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 17.000 Per so -nen, darunter 7.900 Wissenschaft le rinnenund Wissenschaftler. Der Gesamtetat derInstitute liegt bei 1,5 Milliarden Euro.

The Leibniz Association

The Leibniz Association connects 86 inde-pendent research institutions that range infocus from the natural, engineering andenvironmental sciences via economics,spatial and social sciences to the humani-ties. Leibniz institutes address issues ofsocial, economic and ecological relevance.They conduct knowledge-driven andapplied basic research, maintain scientificinfrastructure and provide research-basedservices.

The Leibniz Association identifies focusareas for knowledge transfer to policy-makers, academia, business and thepublic. Leibniz institutions collaborateintensively with universities – in the formof “WissenschaftsCampi” (thematic part-nerships between university and non-uni-versity research institutes), for example –as well as with industry and other partnersat home and abroad. They are subject to anindependent evaluation procedure that is unparalleled in its transparency. Due to the importance of the institutions forthe country as a whole, they are fundedjointly by the Federation and the Länder,employing some 17,000 individuals, inclu-ding 7,900 researchers. The entire budgetof all the institutes is approximately 1.5 billion EUR.

Impressum/Imprint

Herausgeber/Publisher:Deutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeInstitut der Leibniz-GemeinschaftArthur-Scheunert-Allee 114-11614558 Nuthetalwww.dife.de

Redaktion/Editors:Prof. Dr. Dr. Hans-Georg JoostDr. Gisela OliasDr. Lynne Rogers

Redaktionsassistenz/Editorial assistant:Juliane Dräger Birgit GroßeSusann-Cathérine Ruprecht

Autoren/Authors:Autoren der Abteilungsbeiträge sind diejeweiligen Abteilungs- oder Arbeitsgruppen -leiter.

Bildnachweis/Photocredits:Cover: Till BuddeInnenteil: DIfE; S. 1, 3 (l. o.), 4, 9, 26, 30, 32, 62,71 (r. o.) Till Budde; S. 8 Segovax/PIXELIO; S. 20Jan Zappner/WGL; S. 3 (l. o.), 69, 70 (l. u.), 71 (l.m.) DZD; S. 70 (l. m.) Ilja Hendel/WiD; S. 70 (r.o.) David Ausserhofer/WiD; S. 70 (r. m.) HeleneFoltan; S. 70 (r. u.) Olaf Spörkel

Gesamtherstellung:Schröders Agentur, Berlinwww.schroeders-agentur.de

Anmerkung zur Gleichstellung in derSprachenverwendung:In den Texten wird ausschließlich die gramma-tikalisch männliche Form verwendet, um einenbesseren Lesefluss zu gewährleisten. Selbst ver -ständlich sind alle weiblichen Personen immereingeschlossen.

To ensure readability, only the masculine formhas been used throughout the text. Of course,the feminine form is always intended as well.

© DIfE, Oktober 2013

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Vorwort.................................................................................................................................. 2

Ernährungsforschung am DIfE 2011–2012............................................................ 6Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

Arbeitsgruppe Fettzell-Entwicklung Emmy Noether-Gruppe (ADE) ......... 11Leitung: Dr. Tim Julius Schulz

Arbeitsgruppe Physiologie des Energiestoffwechsels (EST).......................... 12Leitung: Prof. Dr. Susanne Klaus

Abteilung Experimentelle Diabetologie (DIAB)..................................................... 15Leitung: Prof. Dr. Annette Schürmann

Abteilung Klinische Ernährung (KLE)......................................................................... 20Leitung: Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

Abteilung Molekulare Epidemiologie (MEP)........................................................... 25Leitung: Prof. Dr. Matthias B. Schulze

Abteilung Epidemiologie (EPI)...................................................................................... 30Leitung: apl. Prof. Dr. Heiner Boeing

Arbeitsgruppe Herz-Kreislauf-Epidemiologie..................................................... 35Leitung: PD Dr. Cornelia Weikert

Abteilung Gastrointestinale Mikrobiologie (GAMI)............................................. 38Leitung: Prof. Dr. Michael Blaut

Nachwuchsgruppe Mikrobiota-Wirt-Interaktion (MWI)................................ 43Leitung: Dr. Gunnar Loh

Abteilung Ernährungstoxikologie (ETOX) ................................................................ 46Leitung: Prof. Dr. Hans-Rudolf Glatt

Abteilung Biochemie der Mikronährstoffe (BIM)................................................. 51Leitung: Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé

Abteilung Molekulare Genetik (MOGE).................................................................... 56Leitung: Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof

Nachwuchsgruppe Psychophysiologie der Nahrungswahrnehmung (PSY) 62Leitung: Dr. Kathrin Ohla

Max-Rubner-Laboratorium (MRL)............................................................................... 63Leitung: Dr. Reinhart Kluge / Dr. Stephanie Krämer

Ehrungen, Forschungspreise und Dissertationen................................................ 64

Veranstaltungen ................................................................................................................ 66

Presse- und Öffentlichkeitsarbeit 2011–2012....................................................... 69

Gäste und Begegnungen ............................................................................................... 74

Mitarbeiter 2011–2012 .................................................................................................. 76

Organigramm (deutsche Version) .............................................................................. 78

Organe des DIfE ................................................................................................................. 79

Organigramm (englische Version).............................................................................. 80

Anfahrt .................................................................................................................................. 81

Contents

Preface

Nutritional Research at DIfE 2011–2012

Section – Adipocyte Development (ADI)Emmy-Noether-Group

Section – Physiology of Energy Metabolism

Department of ExperimentalDiabetology

Department of Clinical Nutrition

Department of MolecularEpidemiology

Department of Epidemiology

Section – Cardiovascular Epidemiology

Department of GastrointestinalMicrobiology

Junior Research Group Microbiota–Host–Interaction

Department of Nutritional Toxicology

Department Biochemistry ofMicronutrients

Department of Molecular Genetics

Junior Research Group –Psychophysiology of Food Perception

Max Rubner Laboratory

Honors, Awards and Dissertations

Lectures and Conferences

Press and Public Relations 2011–2012

Guests and Meetings

Staff 2011–2012

Organization Chart (German version)

Boards of DIfE

Organization Chart (English version)

How to get to DIfE

Inhaltsverzeichnis

The German Institute of HumanNutrition (DIfE) is a national center ofresearch competence, where, in a combination unique to Germany,researchers pursue basic experimentalresearch as well as clinical and epi-demiological research. The data col-lected by these scientists contribute tothe development of new strategies toprevent and treat nutrition-associateddiseases, and to compilation of scientificbases that underlie nutritional recom-mendations. DIfE researchers focus onthree areas:• the causes and consequences of the

metabolic syndrome, a combination ofadiposity, hypertension, insulin resist-ance, and disorders of lipid metabo-lism,

• the potential of nutrition for cancerprevention, and

• the biological bases of food choice andnutritional behavior.

The metabolic syndrome has a geneticbasis but is triggered initially by the pos-itive energy balance. Secondary dis-eases of the syndrome include certaintypes of cancer, e. g., colon cancer, aswell as cardiovascular disease and,above all, type 2 diabetes. The occur-rence and severity of the syndrome andof type 2 diabetes have increasedmarkedly in countries with a “Westernlifestyle” such as Germany, as revealedby recently published data of theRobert Koch Institute. The increase inthe number of diabetics cannot solelybe attributed to demographic changebut, to a large extent, to the increase inobesity, the major risk factor for type 2diabetes. Not only obesity and diabetesthemselves but also serious diseasessecondary to diabetes, considerablyrestrict the quality of life of thoseaffected.

In order to reverse or at least stop thistrend, a fundamental knowledge of theprocesses involved in metabolic syn-drome development is required todevelop more effective strategies ofprevention and treatment of these sec-ondary diseases.

Substantial progress in elucidatingthe underlying genetic and molecularfactors of the metabolic syndrome wasmade in a close cooperation of the

Ernährungsforschung am DIfE 2011–2012Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

Das Deutsche Institut für Ernährungs -forschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) istein nationales Kompetenzzentrum, andem Wissenschaftler in einer fürDeutsch land einzigartigen Weise experi-mentelle Grundlagenforschung mit klini-scher und epidemiologischer Forschungkombinieren. Die von den Wissen schaft -lern erstellte Datenbasis trägt dazu bei,neue Präventionsstrategien und The ra -piemethoden für ernährungsassoziierteErkrankungen wie den Typ-2-Dia betes zuentwickeln sowie wissen schaftlicheGrundlagen für Ernäh rungs empfeh lun -gen zu erstellen. Die Forscher am DIfEbearbeiten dabei vorrangig drei Schwer -punkte:• die Ursachen und Folgen des Meta -

bolischen Syndroms, einer Kombinationaus Adipositas (Fettsucht), Hypertonie(Bluthochdruck), Insulinresistenz undFettstoffwechselstörung,

• das Potenzial der Ernährung in derKrebsprävention und

• die biologischen Grundlagen von Nah -rungsauswahl und Ernährungsverhal -ten.

Das Metabolische Syndrom hat einegenetische Grundlage, wird aber erstdurch die in Ländern mit „westlichemLebensstil“ häufig auftretende positiveEnergiebilanz (hohe Kalorienaufnahmebei geringer körperlicher Aktivität) ausge-löst. Zu den Folgeerkrankungen des Syn -droms zählen einzelne Krebsformen wieDarmkrebs sowie Herz-Kreislauf-Er kran -kungen und vorrangig der Typ-2-Diabe tes.Die Häufigkeit und der Schweregrad desSyndroms haben ebenso wie der Typ-2-Diabetes in allen Ländern mit einemwestlichen Lebensstil stark zugenom-men. Auch in Deutschland lässt sich die-ser Trend beobachten, wie die kürzlich vomRobert Koch-Institut ver öffentlichtenDaten belegen. Dabei erklärt sich die ge -stiegene Zahl der Menschen mit Diabetesnicht allein durch den demografischen

Wandel, sondern ist zu einem erheblichenTeil auf die Zunahme der Adipositas, demHaupt risikofaktor des Typ-2-Diabetes,zurückzuführen. Aber nicht nur Adipo sitasund Diabetes, sondern auch ihre schwerenFolgeerkrankungen wie Herzinfarkt,Schlag anfall, Augen- und Nierenschädenschränken die Lebensqualität der Be -troffenen stark ein.

Um diesen Trend umzukehren oderwenigstens anzuhalten, sind grundle-gende Erkenntnisse zu den Entstehungs -mechanismen des Metabolischen Syn -droms erforderlich, die es ermöglichen,wirksamere Strategien zur Präventionund Behandlung seiner Folgeerkran -kungen zu entwickeln.

Wichtige Fortschritte in der Aufklärungder genetischen und molekularen Ur -sachen des Metabolischen Syndromshaben die eng miteinander kooperieren-den Abteilungen Pharmakologie undExperimentelle Diabetologie mit Hilfevon Mausmodellen gemacht. Sie identifi-zierten das Gen IFI202b, das die Fett -einlagerung begünstigt (Abb. �1 ). Dashumane Ortholog von IFI202b wird imFettgewebe übergewichtiger Menschenverstärkt aktiv. Wie weitere Ergebnisse derDIfE-Wissenschaftler annehmen lassen,fördert eine erhöhte Aktivität des Gens dieFreisetzung eines Enzyms im Fettgewebe,das für die Bildung von Cortisol verant-wortlich ist. Cortisol ist als Stresshormonbekannt, spielt aber auch eine Rolle bei derRegulation des Energiehaushalts. DieErgebnisse tragen dazu bei, die molekulareRegulation der Fettspeicherung besser zuverstehen und dadurch die mit der Fett -speicherung assoziierten Krankheits -mechanismen aufzuklären, die an derEntstehung von Adipositas und Diabetesbeteiligt sind.

Seit kurzem erforschen DIfE-Wissen -schaftler auch die alterungsbedingtenÄnderungen in der Homöostase desFettgewebes, die im Alter zu einer Ab -

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Nutritional Research at DIfE 2011–2012 Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

�1 Die Aufnahmen zeigen histologische Analysen des Fettgewebes von Mäusen, denen Ifi202bfehlt (Nob3.38B/B) bzw. die Ifi202b besitzen (Nob3.38N/N) und es wird deutlich, dass die Größeder Fettzellen in Anwesenheit von Ifi202b deutlich vergrößert sind.

�1 The photographs show histologicalanalyses of adipose tissue in mice, in whichIfi202b is not expressed (Nob3.38B/B) or isexpressed (Nob3.38N/N), showing thatadipocytes are much larger in the presenceof Ifi202b.

Nob3.38B/B

4235/3 m2Nob3.38N/N

3753/37 m3

Departments of Pharmacology andExperimental Diabetology using themouse model. They identified the geneIFI202b which promotes fat deposition(Fig. �1 ). The human ortholog of IFI202bis more active in fatty tissue of over-weight individuals than in normal con-trols. Further findings indicate that thisincrease of gene activity in fatty tissuecauses the release of an enzymeresponsible for cortisol formation.Cortisol is known as a stress hormone,but it is also involved in regulation ofenergy balance. These results con-tribute to a better understanding of themolecular regulation of fat depositionand thus to the elucidation of diseasemechanisms associated with fat depo-sition.

DIfE scientists also have investigatedage-related changes in homeostasis offatty tissue, which lead to a decrease inbrown adipocytes, thus promotingdevelopment of obesity. There fore, ajunior research group fund ed by theDFG Emmy Noether Programme wasestablished in Septem ber 2012.

Physiological and clinical studieshave provided important findings onassociations between nutrition, over-weight, and diabetes. These studieshave indicated that a high-protein dietcan help to avoid or to reduce over-weight. But why is this? What is hap-pening at the metabolic level? Answersto these questions are given by recent research results of the sectionPhysiology of Energy Metabolism. In themouse model, scientists demonstratedthat a high intake of protein (or of pro-tein components) promoted higherwater intake, which in turn is associatedwith lower food intake. Moreover, ahigh-protein diet counteracts the syn-thesis and accumulation of fat in theliver. Both effects could contribute toprevention of type 2 diabetes.

The Department of Clinical Nutritionobserved within the Profimet (Protein,fiber and metabolic syndrome) Studythat insoluble components of grainsimproved insulin sensitivity in study participants. This study revealed for thefirst time the mechanisms by whichprotein and fiber intake may influencethe risk of diabetes. Initial analyseswithin the MESY-BEPO (MetabolicSyndrome Berlin Potsdam) Study alsosuggest that the composition ofdietary protein also may play a role.Therefore, the Department initiated anew investigation within the LeguAn(Legu mi nosen – Anbau und Nutzung)

nahme des braunen Fettgewebes führenund auf diese Weise die Entstehung vonAdipositas begünstigen. Hierzu wurde imSeptember 2012 die DFG-geförderteEmmy Noether-Nachwuchsgruppe Fett -zell-Entwicklung eingerichtet, die derAbteilung Pharmakologie zugeordnet ist.

Auch physiologische und klinischeStudien tragen zu wichtigen Erkennt -nissen über die Zusammenhänge zwi-schen Ernährung, Übergewicht und Dia -betes bei. So weisen verschiedeneStudien darauf hin, dass eine eiweißreicheErnährung dabei helfen kann, Über -gewicht vorzubeugen oder es zu verrin-gern. Doch warum ist dies so, was passiertim Stoffwechsel? Antworten hieraufgeben neue Studienergebnisse der Ar -beitsgruppe Physiologie des Energie stoff -wechsels, die zur Abteilung Pharma ko -logie gehört. Wie die Wissenschaftler amMausmodell zeigten, führt eine hoheAufnahme von Eiweiß oder Eiweiß -bausteinen zu einer erhöhten Wasser -aufnahme. Diese ist mit einer geringerenNahrungsaufnahme verbunden und hilftso, Übergewicht vorzubeugen. Zudemwirkt eine eiweißreiche Kost der Fett -neubildung in der Leber entgegen. Beideskönnte dazu beitragen, einem Typ-2-Diabetes entgegenzuwirken.

Dagegen beobachtete die AbteilungKlinische Ernährung im Rahmen derProfimet (Protein, fibre, metabolic syn-drome)-Studie, dass eine hohe Eiweiß -aufnahme zumindest vorübergehend dieInsulinwirkung übergewichtiger Men -schen verschlechtert, was eher einen Typ-2-Diabetes begünstigt. UnlöslicheBallast stoffe aus Getreide verbessertendagegen die Insulinempfindlichkeit derStudienteilnehmer. Die Studie zeigtzudem erstmals Wirkmechanismen auf,über welche die Eiweiß- und Ballast -stoffaufnahme die Insulinwirkung unddamit auch das Diabetes-Risiko beein-flussen könnten. Im Rahmen der MESY-BEPO (Metabolisches Syndrom BerlinPotsdam)-Studie durchgeführte ersteAnalysen lassen darüber hinaus anneh-men, dass auch die Zusammensetzungdes Nahrungseiweißes eine Rolle für dieStoffwechselwirkung spielen könnte.Daher hat die Abteilung Klinische Er -nährung eine neue Untersuchung imRahmen der LeguAn (Leguminosen –Anbau und Nutzung)-Studie gestartet,welche die Stoffwechseleffekte von tieri-schem Eiweiß mit den Effekten vonpflanzlichem Eiweiß bei Menschen mitTyp-2-Diabetes vergleicht (Abb. �2 ). Nichtzuletzt haben die Forscher und Medizinerdes DIfE im Verbund mit anderen Part nern

des Deutschen Zentrums für Diabetes -forschung (DZD) e.V. weitere Interven -tionsstudien wie die PLIS (Prä diabetes-Lebensstil-Interventions)-Studie oder dieDDIET (Deutsche Diabetes-Diät-Interven -tions- und Energierestriktions-Testung)-Studie gestartet, um die Effekte be -stimmter Nahrungskomponenten oderErnäh rungsweisen auf die Entstehungbzw. Manifestation eines Typ-2-Diabeteszu untersuchen.

Wissenschaftler der Abteilungen Epi -demiologie und Molekulare Epidemio -logie haben bereits erste Ergebnisse inKooperation mit Partnern des DZD erzielt.Basierend auf den Daten und Blutprobender prospektiven Potsdamer EPIC (Euro -pean Prospective Investigation into Cancerand Nutrition)-Studie, der Tübin ger Fami -lienstudie sowie der KORA (Ko operativeGesundheitsforschung in der RegionAugsburg)-Studie identifizierten sie 14neue Biomarker für Typ-2-Diabetes. Zu die-sen gehören neben Einfachzuckern ver-schiedene Eiweißbausteine sowie cholin-haltige Phospholipide, deren Rolle in derDiabetesentstehung bislang unbekanntwar. Die Marker geben einen Einblick in diekomplizierten und noch zum Teil unbe-kannten Entstehungs mecha nismen die-ser Krankheit und legen damit die Grund -lage für die Entwicklung neuer Therapie-und Präventions metho den. Die Bio mar kereignen sich außerdem dazu, das Dia -betes-Risiko zu einem sehr frühen Zeit -punkt zu bestimmen. Derzeit arbeitenDIfE-Forscher in Kooperation mit Kolle gendes DZD daran, die neuen Biomarker zuvalidieren. Ebenfalls überprüfen sie, ob mitihrer Hilfe die Vor hersagekraft desDeutschen Diabetes-Risiko-Tests® (DRT)noch weiter optimiert werden kann. DerDRT ist als interaktiver Online-Test undauch als Fragebogen im Internet verfüg-bar. Wis sen schaftler der ArbeitsgruppeHerz-Kreislauf-Erkran kun gen, die derAbtei lung Epidemiologie zugeordnet ist,haben darüber hinaus damit begonnen,die Potsdamer EPIC-Studiendaten so aus-zuwerten, dass sich damit neben demDiabetes-Risiko auch das persönliche,kardiovaskuläre Erkran kungsrisiko be -stimmen lässt. Eine flächendeckendeVerbreitung und Einbe ziehung kosten-günstiger, aber sehr prä ziser Risiko-Tests inhausärztliche Vor sorge untersuchungenkönnte unter Um ständen dazu beitragen,die Erkrankungs- und Mortalitätsrate zusenken. Besonders (Hoch-)Risiko perso -nen könnten von ge zielten Präventions -maßnahmen profitieren, die – rechtzeitigeingeleitet – ein Ausbrechen der Krank heitverzögern oder gar verhindern können.

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Study to compare the metabolic inter-actions of animal and plant proteins in persons with type 2 diabetes.Furthermore, DIfE scientists and med-ical doctors have started interventionstudies in cooperation with other part-ners of the German Center for DiabetesResearch (DZD), for example, PLIS(Prediabetes Lifestyle InterventionStudy) and DDIET (German DiabetesDiet Intervention and Energy Restrict ionTrial). These studies deal with theeffects of certain food components(Fig. �2 ) or eating habits on the devel-opment or manifestation of type 2 dia-betes.

Researchers of the Departments ofEpidemiology and of Molecular Epi -demiology have already obtained initialresults in cooperation with DZD part-ners. On the basis of data and bloodsamples from the prospective PotsdamEPIC (European Prospective Investigat -ion into Cancer and Nutrition) Study,Tuebingen Family Study, and KORA(Cooperative Health Research in theAugsburg Region) Study, 14 novel biomarkers for type 2 diabetes wereidentified which were previouslyunknown to play a role in diabetesdevelopment. These markers allow aninsight into the complex and in partunknown mechanisms of this diseaseand thus provide a basis for developingnew methods of treatment and pre-vention. At present, DIfE researchers arecooperating with DZD colleagues tovalidate the novel biomarkers.

The biomarkers are of potential use tofurther optimize the predictive accuracyof the German Diabetes Risk Score(DRS). The DRS is available as an inter-active online test and as a questionnaireon the world-wide web. The wide-spread distribution and use of cost-effective but very precise risk tests forpreventive check-ups by general practi-tioners under certain circumstancesmay help lower disease and mortalityrates. Especially persons of (high) riskcould profit from targeted preventivemeasures, which could delay or evenprevent an emergence of the disease.

Numerous epidemiological data sup-port the assumption that nutrition alsoplays a significant role in the develop-ment of cancer. DIfE has contributed tothese findings by participating in theEPIC Study. The results of this studyinclude findings that a low-fiber diet or

Viele epidemiologische Daten bestäti-gen die Annahme, dass die Ernährungauch eine wesentliche Rolle in derKrebsentstehung spielt. Das DIfE hat zudieser Erkenntnis durch seine Teilnahmean der europaweiten EPIC-Studie beige-tragen. Ergebnisse dieser Studie zeigenunter anderem, dass eine ballaststoff-arme Ernährung ebenso wie eine Er näh -rung mit viel rotem Fleisch und Fleisch -produkten mit einem häufigerenAuf treten von Dickdarmkrebs assoziiertist. Jüngste Studiendaten weisen zudemauf einen Zusammenhang zwischen demAlkoholkonsum und dem Risiko für Krebsdes oberen Verdauungstraktes, der Leber,des Dickdarms und bei Frauen auch fürBrustkrebs hin. Nimmt man an, dassdiese Assoziation auf einer kausalen Rolledes Alkohols beruht, könnte der Alkohol -konsum für etwa einen von zehn Krebs -fällen bei Männern und einen von 33Krebsfällen bei Frauen verantwortlichsein. Aber auch Übergewicht ist einwesentlicher Risikofaktor für verschie-dene Krebsformen. So haben adipöseFrauen und Männer ein erhöhtes Darm -krebsrisiko. Übergewichtige Frauen er -kranken zudem häufiger an Nieren- oderBrustkrebs.

Die Zusammenhänge zwischen Ernäh -rung und Krebsentstehung untersuchenWissenschaftler am DIfE auch auf mole-kularer und Stoffwechselebene. Dennähnlich wie das Metabolische Syndromentsteht auch Krebs durch das Zu sam -menwirken einer genetischen Anlage mitäußeren Faktoren. Zu diesen zählen reak-tive chemische Substanzen – Naturstoffeebenso wie synthetisierte Verbindungen –

die wir mit der Nahrung aufnehmen. Obsolche Substanzen krebsfördernd odereher krebshemmend wirken, hängt auchvon ihrer Bioaktivierung durch Darm -bakterien und/oder dem körpereigenenStoffwechsel ab. Isoflavone zählen zu denPhytoöstrogenen und finden sich u. a. inSojaprodukten; ihnen wird eine krebs-hemmende Wirkung zugeschrieben. WieStudienergebnisse der Abteilung Gastro -intestinale Mikrobiologie zeigen, sindbestimmte Darmbakterienarten für ihreBioaktivierung verantwortlich, ohne diediese Substanzen nur eine geringe biolo-gische Wirkung entfalten.

Aber auch körpereigene Enzyme könnenpotenziell krebserregende Substanzen,die wir über Lebensmittel aufnehmen,sowohl inaktivieren als auch aktivieren.Um die Wechselwirkungen solcher Stoffemit menschlichen Enzymen des so ge -nannten „Entgiftungsstoffwechsels“ wiezum Beispiel den Sulfotransferasen in vivo untersuchen zu können, hat dieAbteilung Ernährungstoxikologie beson-dere zelluläre Testsysteme sowie humani-sierte Tiermodelle entwickelt. Zu denuntersuchten Substanzen zählt auchMethyleugenol, ein natürlicher Inhalts -stoff vieler Gewürzpflanzen. Wie dieErnährungstoxikologen zeigen, wandeltbesonders die humane Sulfotrans -ferase1A1 Methyleugenol in ein starkreaktives Stoffwechselprodukt um, das anzelluläre Strukturen bindet und so Muta -tionen induzieren kann. Zukünftig wollendie Forscher selbst entwickelte, neue ana-lytische Verfahren nutzen, um humanesProbenmaterial, das aus epidemiologi-schen Studien und chirurgischen Ein -

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�2 Rote Linsen gehören zu den Leguminosen (Hülsenfrüchte), die wertvolles pflanzliches Eiweiß enthalten. �2 Red lentils are legumes (pulses) andcontain valuable plant protein.

a diet high in red meat and meat prod-ucts is associated with an increasingincidence of colon cancer. Recent studydata also show an association betweenalcohol consumption and the risk ofcancer of the upper digestive tract, liver,and colon, as well as of breast cancer inwomen. Provided that this associationis based on a causal role of alcohol, thealcohol consumption could be respon-sible for 1 in 10 cancer cases in men and1 in 33 cancer cases in women.Overweight is also a substantial risk fac-tor for various types of cancer. Forexample, obese women and men havea higher risk of colon cancer, and over-weight women are more likely todevelop kidney or breast cancer.

Researchers at DIfE are investigatingthe association between nutrition andoccurrence of cancer at molecular andmetabolic levels as well. Just like themetabolic syndrome, cancer develop-ment involves interaction betweengenetic and extrinsic factors. These fac-tors include reactive chemicals – natu-ral or synthetic – that we ingest with ourfood. These substances may promote orinhibit cancer, but these properties aredependent on their bioactivation.Cancer-inhibiting effects have beenattributed to isoflavones that exert estrogen-like effects. Results of theDepartment of Gastrointestinal Micro -biology show that glucosinolates fromBrassica vegetables exert biologicaleffects when they are activated by cer-tain intestinal bacteria.

Enzymes in the body can activate orinactivate potential carcinogens infoods. In order to investigate the inter-actions of such substances withhuman enzymes, special test systemsfor cells and humanized animal modelswere developed by the Department ofNutritional Toxicology. Methyleugenol,a natural component of many herbs andspices, is one of the substances studied.The scientists demonstrated that inparticular human sulfotransferase1A1converts methyleugenol into a highlyreactive metabolic product that binds tocellular structures and can inducemutations. The researchers intend touse new analytical methods they havedeveloped: human tissue samplesfrom epidemiological studies and sur-gical procedures will be analyzed for

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griffen stammt, auf solche gebundenenReaktionsprodukte (Addukte) hin zuuntersuchen. Im Anschluss daran wollensie prüfen, ob ein Zusammenhang zwi-schen der Menge der gebildeten Addukteund dem Auftreten von Tumoren besteht.

Seit Langem wird diskutiert, ob auchMikronährstoffe wie Selen im Hinblick aufKrebserkrankungen präventiv wirksamsind. Da die zugrunde liegenden Mecha -nismen einer potenziell krebsschützendenFunktion von Selen bislang nur ansatz-weise erforscht sind, haben Wissen -schaft ler der Abteilung Biochemie derMikronährstoffe den Einfluss des selen-abhängigen Enzyms Glutathion peroxi -dase-2 (GPx2) auf die Darmkrebs -entstehung untersucht. Wie die Forscherfeststellen konnten, entscheiden sowohldie Ursache der Tumorentstehung alsauch das Entwicklungsstadium derTumor zellen darüber, ob die GPx2 eherschützend wirkt oder das Tumorwachs -tum fördert. Selen zusätzlich in Form vonNahrungsergänzungsmitteln aufzuneh-men, sollte man daher genau überdenken.

Den meisten Menschen ist bekannt,dass eine gesunde ErnährungsweiseÜbergewicht und Krankheiten vorbeugenkann. Dennoch setzen Viele das Wissen inder täglichen Praxis kaum um und bevor-zugen eine wenig sättigende, energierei-che Kost. Die Forschung des Instituts kon-zentriert sich deshalb auch auf diebiologischen Mechanismen, die unsere

Nahrungsauswahl und unser Ernäh -rungs verhalten beeinflussen. Die Abtei -lung Molekulare Genetik untersucht indiesem Zusammenhang die molekularenMechanismen der Geschmackserken -nung sowie die Genetik und funktionelleAnatomie, die dem Geschmackssinnzugrunde liegen. So ist es der Abteilung u. a. gelungen, genetische Varianten vonRezeptoren zu finden und zu charakteri-sieren, die mit einer unterschiedlichenGeschmackswahrnehmung assoziiertsind. Dies ist eine wesentliche Voraus -setzung, um die Auswirkungen der Re zep -torvarianten auf das Ernährungsverhal tenzu untersuchen. Darüber hinaus hat dasDIfE im August 2012 die Nachwuchs -gruppe Psychophysiologie der Nahrungs -wahrnehmung etabliert, die zukünftigdie psychophysiologischen Mechanis -men der Wahrnehmung und hedoni-schen Bewertung von Nahrungsreizenerforschen wird (Abb. �3 ). Nahrungsreizesind komplex und lassen sich nicht nurüber den Geschmack, sondern u. a. auchüber den Geruch und den visuellenEindruck beschreiben. Diese verschiede-nen Sinneseindrücke beeinflussen sichgegenseitig. Werden sie im Gehirn inte-griert, lassen sie uns ein Nahrungsmittelals „Ganzes“ wahrnehmen. Ziel der Nach -wuchsgruppe ist es, die kortikalen Me cha -nismen besser zu verstehen, die derVerarbeitung von Nahrungsreizen die-nen.

�3 Im Labor der Nachwuchsgruppe Psychophysiologie der Nahrungswahrnehmung wird mittels einescomputer-gesteuerten Gustometers die Geschmackswahrnehmung der Probanden untersucht. Das Geräterlaubt es, verschiedene Geschmackslösungen automatisiert mit höchster Präzision bezüglich der Menge,Dauer und Temperatur zu verabreichen.

�3 In the laboratory of the junior researchgroup, Psychophysiology of NutritionalPerception, taste perception tests are performedusing a computer-supported gustometer.

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Ausgewählte Publikationen Selected Publications

Brockhoff, A., Behrens, M., Roudnitzky, N.,Appendino, G., Avonto, C., Meyerhof, W.:Receptor agonism and antagonism ofdietary bitter compounds. J. Neurosci. 31,14775-14782 (2011).

Dobbernack, G., Meinl, W., Schade, N.,Florian, S., Wend, K., Voigt, I., Himmel bauer,H., Gross, M., Liehr, T., Glatt, H.: Altered tis-sue distribution of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine-DNAadducts in mice transgenic for human sulfotransferases 1A1 and 1A2. Car cino -genesis 32, 1734-1740 (2011).

Floegel, A., Stefan, N., Yu, Z., Mühlenbruch,K., Drogan, D., Joost, H.-G., Fritsche, A.,Häring, H.-U., Hrabe de Angelis, M., Peters,A., Roden, M., Prehn, C., Wang-Sattler, R.,Illig, T., Schulze, M.B., Adamski, J., Boeing,H., Pischon, T.: Identification of serummetabolites associated with risk of type 2diabetes using a targeted metabolomicapproach. Diabetes 62, 639-648 (2013).

Freudenberg, A., Petzke, K.J., Klaus, S.:Dietary L-leucine and L-alanine supple-mentation have similar acute effects in theprevention of high-fat diet-induced obe-sity. Amino Acids 44, 519-528 (2013).

Herrmann, K., Schumacher, F., Engst, W.,Appel, K.E., Klein, K., Zanger, U.M., Glatt, H.:Abundance of DNA adducts of methyl -eugenol, a rodent hepatocarcinogen, inhuman liver samples. Carcinogenesis 34,1025-1030 (2013).

Krehl, S., Loewinger, M., Florian, S., Kipp,A.P., Banning, A., Wessjohann, L.A., Brauer,M.N., Iori, R., Esworthy, R.S., Chu, F.-F.,Brigelius-Flohé, R.: Glutathione peroxi-dase-2 and selenium decreased inflam-mation and tumors in a mouse model ofinflammation-associated carcinogenesiswhereas sulforaphane effects differedwith selenium supply. Carcinogenesis 33,620-628 (2012).

Matthies, A., Loh, G., Blaut, M., Braune, A.:Daidzein and genistein are converted toequol and 5-hydroxy-equol by humanintestinal Slackia isoflavoniconvertensin gnotobiotic rats. J. Nutr. 142, 40-46(2012).

Roudnitzky, N., Bufe, B., Thalmann, S.,Kuhn, C., Gunn, H.C., Xing, C., Crider, B.P.,Behrens, M., Meyerhof, W., Wooding, S.P.:Genomic, genetic and functional dissec-tion of bitter taste responses to artificialsweeteners. Hum. Mol. Genet. 20, 3437-3449 (2011).

Schütze, M., Boeing, H., Pischon, T., Rehm,J., Kehoe, T., Gmel, G., Olsen, A.,Tjønneland, A.M., Dahm, C.C., Overvad, K.,Clavel-Chapelon, F., Boutron-Ruault, M.-C.,Trichopoulou, A., Benetou, V., Zylis, D.,Kaaks, R., Rohrmann, S., Palli, D., Berrino, F.,Tumino, R., Vineis, P., Rodríguez, L., Agudo,A., Sánchez, M.-J., Dorronsoro, M.,Chirlaque, M.-D., Barricarte, A., Peeters,P.H., van Gils, C.H., Khaw, K.-T., Wareham,N., Allen, N.E., Key, T.J., Boffetta, P., Slimani,N., Jenab, M., Romaguera, D., Wark, P.A.,Riboli, E., Bergmann, M.M.: Alcohol attrib-utable burden of incidence of cancer ineight European countries based onresults from prospective cohort study.BMJ 342:d1584 (2011).

Vogel, H., Scherneck, S., Kanzleiter, T.,Benz, V., Kluge, R., Stadion, M., Kryvych, S.,Blüher, M., Klöting, N., Joost, H.-G.,Schürmann, A.: Loss of function of lfi202bby a microdeletion on chromosome 1 ofC57BL/6J mice suppresses 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1expression and development of obesity.Hum. Mol. Genet. 21, 3845-3857 (2012).

Weickert, M.O., Roden, M., Isken, F.,Hoffmann, D., Nowotny, P., Osterhoff, M.,Blaut, M., Alpert, C., Gögebakan, Ö.,Bumke-Vogt, C., Mueller, F., Machann, J.,Barber, T.M., Petzke, K.J., Hierholzer, J.,Hornemann, S., Kruse, M., Illner, A.-K.,Kohl, A., Loeffelholz, C.V., Arafat, A.M.,Möhlig, M., Pfeiffer, A.F.H.: Effects of sup-plemented isoenergetic diets differing incereal fiber and protein content on insulinsensitivity in overweight humans. Am. J.Clin. Nutr. 94, 459-471 (2011).

such bound metabolic products(adducts). Further studies will thenshow whether there is a correlationbetween the level of adduct formationand the development of tumors.

It has long been discussed whethermicronutrients such as selenium maybe cancer preventive. Since the basicmechanisms of a potentially cancerprotective effect have hardly beenstudied, research in the DepartmentBiochemistry of Micronutrients hasfocussed on the effect of the selenium-dependent enzyme, glutathione perox-idase-2 (GPx2), on colon cancer devel-opment. The scientists found that boththe initial cause of tumor formation andthe stage of development were decisivewhether GPx2 has a protective effect orpromotes tumor growth. It appearstherefore necessary to reconsider theuse of food supplements containingselenium.

Most people know that overweightand disease can be prevented by ahealthy diet. However, few put thisknowledge into daily practice. Instead,they prefer less satiating high-energyfoods. Therefore, research at the insti-tute centers around the biologicalmechanisms that influence our foodchoices and eating habits. TheDepartment of Molecular Geneticsinvestigates the molecular mecha-nisms of taste recognition as well as thegenetics and functional anatomyunderlying the sense of taste. TheDepartment has thus succeeded,among other things, in finding andcharacterizing genetic variants ofreceptors associated with differenttaste perceptions. This is an essentialprerequisite for investigation of theinfluence of these receptor variants ondietary behavior. In August 2012, DIfEalso established a new junior researchgroup, Psychophysiology of FoodPerception, which will study the psy-chophysiological mechanisms of per-ception and hedonic valuation of food(Fig. �3 ). Food stimuli are complex andinvolve i. a. not only taste but also smelland visual impression. These varioussensations interact, and once they areintegrated in our brains, we perceive acertain food as a whole. The juniorresearch group aims at gaining a betterunderstanding of the cortical mecha-nisms underlying the processing offood stimuli.

The DFG-funded Emmy-Noether-Group‘Adipocyte Develop ment’ was estab-lished at DIfE in September 2012.

Summary Increased age promotesthe development of obesity, which isreflected by an increased incidence ofpathological overweight in the elderly.These ageing-related processes are notonly accompanied by increased forma-tion of white adipocytes in normal fatdepots but also by the ectopic accu -mulation of such lipid- and fat-storingcells in many different types of tissue,thus reducing their regenerative capac-ity. At the same time, the capability to form brown adipocytes decreaseswith increasing age. This imbalance ofincreased white adipogenesis at theexpense of brown adipocyte formationmay contribute to reduced energymetabolism and thus serve to promoteobesity development.The scientists plan to determinewhether ageing processes alter thedevelopmental determination of adi-pogenic stem cell lineages and thus promote formation of white ratherthan brown adipocytes. Specific emp ha- sis will be given to studying aged pro-genitor cells for brown and whiteadipocytes and to analyzing the com-position of the so-called stem cell nichein different adipose tissue types andanatomical locations. The ultimategoal of such studies serves to developnew approaches for treatment of ageing-related obesity.

Analysis of the potential for brown adipocyte formation

The goal of this project is to analyze theeffect of ageing on the cellular compo-sition of adipose tissue by studying ageing-related changes in molecularsignalling pathways involved in com-munication between different cell pop-ulations.

Ageing processes in the brown adipose stem cell niche

Extracellular factors have a key role indevelopmental specification duringadipocyte development. The goal ofthis project is to analyze ageing-relatedchanges in stem cell niche compositionand evaluate their effects on adipocyteformation.

Arbeitsgruppe Fettzell-Entwicklung EmmyNoether-Gruppe (ADE)

Leitung: Dr. Tim Julius Schulz

Die DFG-geförderte Emmy Noether-Gruppe ‚Fettzell-Entwicklung‘ wurde im September 2012 am DIfE eingerichtet.

Zusammenfassung Alterungsprozessebegünstigen Adipositas, so dass die Er -kran kung gehäuft in der älteren Be völke -rung auftritt. Dabei sind die Alterungs -prozesse nicht nur von vermehrtenAb lagerungen weißer Adipozyten (Fett -zellen) in den regulären Fett-Depotsbegleitet. Sie tragen auch zu ektopi-schen* Lipid- bzw. Fettzell-Ansamm -lungen in vielen Gewebstypen bei, wasderen Regenerationsfähigkeit verringert.Zugleich nimmt mit zunehmendem Alterdie Fähigkeit ab, braune Adipozyten zu bil-den. Dieser Vorgang könnte dazu beitra-gen, den Energieumsatz zu verringernund auf diese Weise die Entstehung vonAdipositas zu fördern.

Die Wissenschaftler der Arbeitsgruppewollen untersuchen, ob Alterungs pro zessedie Spezifikation des zellulären Ent wick -lungs programms adipogener Stamm -zellen verändern und so die Entstehungweißer Fettzellen gegenüber braunenFettzellen begünstigen. Im Vordergrundihrer Arbeiten stehen hierbei Unter -suchun gen an gealterten Vor läufer zellenfür braunes und weißes Fett gewebe so wieAnalysen der sogenannten Stamm zell -nische** des Fettgewebes. Die geplantenStudien dienen dem Fernziel, neue Thera -pieansätze zur Behandlung altersbeding-ter Adipositas zu entwickeln.

* ektopisch: nicht am physiologischen Ort befindlich**Als Stammzellnische wird in der Biologie die (Mikro-)

Umgebung der adulten Stammzellpopulationeninnerhalb eines mehrzelligen Organismus bezeich-net.

Analyse des Potenzials zur Bildungbraunen Fettes im AlterCarla Bocian, Antonia Graja

Das Ziel dieses Projektes ist es, den Ein flussder Alterung auf die zelluläre Zusam men -setzung des Fettgewebes zu erforschen.Hierzu wollen wir altersbedingte Ver -ände rungen in den molekularen Signal -wegen untersuchen, die der Kom muni -kation zwischen verschiedenen Zell popu-lationen dienen.

Alterungsprozesse der Stammzellnischedes braunen FettesSabrina Gohlke, Anne-Marie Lau

Extrazelluläre Faktoren nehmen eine ent-scheidende Funktion bei der Spezifikationder Fettzell-Entwicklung ein. Ziel diesesProjektes ist es, altersbedingte Verände -rungen in der Zusammensetzung derStammzellnische zu analysieren undihren Einfluss auf die Entstehung vonFettzellen zu bewerten.

DrittmittelprojekteExternal Funding

Adipogene Vorläuferzellen und dieStamm zellnische: Kontrolle der Bio -genese des braunen Fettes, des Energie -stoffwechsels und der Adipositas durchden Alterungsprozess; Emmy Noether-Pro grammFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.09.2012 – 31.08.2015

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Section – Adipocyte Development(ADI) Emmy-Noether-Group Head: Dr. Tim Julius Schulz

�1 Nicole Dittberner cultivates adipogenicprogenitor cell populations from brownadipose tissue.�1 Nicole Dittberner kultiviert Vorläuferzellen aus braunem Fettgewebe.

Zusammenfassung Kohlenhydrate, Fetteund Eiweiße sind die drei Makro nähr stoffein unserer Nahrung. Sie liefern unseremKörper Baustoffe und Energie und spielendaher eine wichtige Rolle für die Ent -stehung von Adipositas (Fettleibigkeit)und damit assoziierten Stoffwechsel -erkrankungen (wie z. B. Insulinresistenz).Aber nicht nur die aufgenommene Nah -rungsmenge und -zusammensetzungsind entscheidend, auch ihr Zusam men -spiel mit genetischen Faktoren spielt einewesentliche Rolle. Diese Wechselwirkun -gen sind Gegenstand unserer Forschung,wobei wir uns auf die metabolischeRegulation des Zusammenspiels vonwichtigen Organen wie Gastrointestinal -trakt, Leber, Skelettmuskulatur und Fett -gewebe konzentrieren. Wir untersuchenvor allem an Tiermodellen, wie Makro -nährstoffe mit dem Substrat- und Ener gie -stoffwechsel interagieren, um die physio-logischen und molekularen Mecha-nis men zu identifizieren und genauer zucharakterisieren, die zur Entwicklung vonAdipositas führen. Unser Ziel ist, neue undeffiziente Ansätze zur Therapie und Prä -vention von Adipositas zu entwickeln.

Die metabolischen Auswirkungen der Expression des mitochondrialenEntkopplerproteins UCP1 in derSkelettmuskulatur von MäusenSusanne Keipert, Mario Ost, Anja Voigt

Die Skelettmuskulatur macht etwa 40 %des Körpergewichts aus und ist eine wich-tige Determinante des Grundumsatzes.Ein interessanter Ansatz in der Adi -positas therapie wäre es demnach, dieWärmeproduktion im Muskel zu erhöhenund damit den gesamten Energieumsatzzu steigern. Eine theoretische Mög lich keitbesteht darin, die mitochondriale At -mungskette in der Muskulatur teilweisezu entkoppeln, um so die Energieeffizienzzu verringern. Überschüssige Energiewürde dann als Wärme freigesetzt. Um dielangfristigen metabolischen Auswir kun -gen eines solchen Ansatzes aufzuklären,untersuchen wir transgene Mäuse (TG-Mäuse; HSA-mUCP1-Mäuse), die UCP1(uncoupling protein 1) im Skelettmuskelexprimieren. UCP1 ist normalerweise nurim braunen Fettgewebe vorhanden unddient dort der Wärmeproduktion. Unsinteressiert, wie sich eine erhöhte Ent -

Summary Carbohydrates, proteins andfats are the three macronutrients in ourdiets. They provide our bodies withenergy and with building blocks, andthus play an important role in thedevelopment of obesity and its associ-ated health problems (such as insulininsensitivity). However, not only nutri-ent amount and composition are deci-sive but also their interactions withgenetic factors play an integral role.These interactions are the basis for ourstudies in which we focus on the meta-bolic regulation of the interplay ofimportant organs such as the intestinaltract, liver, skeletal muscle, and adiposetissue. Using mainly animal models, weexamine how macronutrients interactwith energy and substrate metabolismin order to identify and characterize indetail the physiological and molecularmechanisms leading to obesity devel-opment. The ultimate aim is to find newand efficient approaches to obesityprevention and therapy.

The metabolic effects of the expressionof mitochondrial uncoupling proteinUCP1 in mouse skeletal muscle

About 40 % of body weight consists ofskeletal muscle, an important determi-nant of resting energy expenditure.Therefore, an interesting approach toobesity treatment would be to increaseheat production in skeletal muscle andthus total energy expenditure. Onepossibility is to partially uncouple theskeletal-muscle mitochondrial respira-tory chain, thereby decreasing energyefficiency. In order to evaluate long-termmetabolic consequences of such anapproach, we are investigating trans-genic mice (TG; HSA-mUCP1 mice) thatexpress the mitochondrial uncouplingprotein (UCP1) in skeletal muscle. UCP1is a protein specific for brown adiposetissue where it is crucial for cold-induced thermogenesis. We wanted toknow how an increased mitochondrialuncoupling in muscle affects overallenergy and substrate metabolism.

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Arbeitsgruppe Physiologie des EnergiestoffwechselsLeitung: Prof. Dr. Susanne Klaus

Section – Physiology of Energy Metabolism Head: Prof. Dr. Susanne Klaus

�1 Körpergewichtsentwicklung (A), Körperzusammensetzung (B) und Leberfettakkumulation(C, D) von Mäusen, die für 20 Wochen mit einer Hochfettdiät mit verschiedenen Protein- undLeucinkonzentrationen gefüttert wurden. (C) Triglyceridkonzentrationen der Leber; (D) O-Red OilAnfärbung der Triglyceride in Leberschnitten: AP, fettreiche Diät mit normalem Proteingehalt;HP, fettreiche Diät mit hohem Proteingehalt; AP+L, AP supplementiert mit L-Leucin entspre -chend der Leucin-Konzentration in der HP-Diät; Mittelwerte ± S.E.M.; n=9–10

�1 Body weight development (A), bodycomposition (B) and liver fat accumulation(C, D) of mice fed high-fat diets containingdifferent protein and leucine concentra -tions for 20 weeks; (C) liver triglyceridelevels; (D) Oil red O staining of liver tri -glycerides: AP, adequate protein; HP, highprotein; AP+L, AP supplemented with L-leucine corresponding to HP diet; data aremeans ± S.E.M., n=9–10

kopplung der Muskelmitochondrien aufden Energie- und Substratstoff wechselauswirkt.

Die ektopische Expression von UCP1 inder Muskulatur führt bei HSA-mUCP1-Mäusen zu einem reduzierten Körper -gewicht, erhöhtem Energieumsatz, sowieeiner erhöhten Insulinsensitivität undGlucoseoxidation. Damit beeinflusst einepartielle Entkopplung der Mitochondrienin der Muskulatur nicht nur den Ener -gieumsatz, sondern auch den Substrat-,insbesondere den Glucose stoffwechsel.Interessanterweise sind TG-Mäuse nichtgenerell vor der Entwicklung einer Diät-induzierten Adipositas geschützt. Nacheiner anfänglichen Resistenz zeigen sie im Alter eine ähnliche Fettmasse wie ihre Wildtyp-Geschwister, auf einerHoch fett diät haben sie jedoch eine ver-gleichsweise stark erhöhte Insulin -sensitivität. Dies wirkt sich auch auf dieLebens erwartung aus: Auf einer Fett- undKohlenhydrat-reichen Diät zeigen Wild- typ-Mäuse eine stark verkürzte Lebens -erwartung. TG-Mäuse sind jedoch fastvollständig vor den negativen Effekten die-ser Diät geschützt und zeigen eine umüber 40 % erhöhte Lebens erwartung imVergleich zu den Wildtyp-Mäusen.

Der Wirkungsmechanismus vonHochproteindiätenAnne Freudenberg, Klaus-Jürgen Petzke

Wie verschiedene Studien zeigen, kanneine Erhöhung des Proteinanteils in derNahrung die negativen gesundheitlichenAuswirkungen einer Hochfettdiät verhin-dern oder zumindest abschwächen.Derzeit wird diskutiert, ob dieser Effekt –

zumindest zum Teil – durch die spezifischeWirkung unentbehrlicher Aminosäurenwie Leucin verursacht wird. Wir führtendaher Fütterungsversuche an Mäusenmit verschiedenen Hochfettdiäten durch.Diese enthielten entweder einen hohenProteinanteil oder waren mit Leucin supplementiert, wobei die Konzentrationvon Leucin der Leucinkonzentration in der Hochproteindiät entsprach. Die Hoch proteindiät führte im Vergleich zueiner Hochfettdiät mit normalem Pro tein -gehalt zu einer reduzierten Nahrungs -aufnahme, Körperfettzunahme undLeberverfettung. Gleichzeitig verbessertesie die Glucosetoleranz. Ähnliche, wennauch weniger ausgeprägte Effekte hattedie Supplementierung mit Leucin(Abb. �1 ). Interessanterweise hatte dieSupplementierung mit einer anderenentbehrlichen Aminosäure (Alanin)anstelle von Leucin die gleichen Effektewie Leucin, so dass wir davon ausgehen,dass es sich hier um keine spezifischenLeucin-Effekte handelt. In der gleichenStudie konnten wir feststellen, dass eineerhöhte Protein- und damit Stickstoff -zufuhr zu einer erhöhten Wasserauf -nahme und gleichzeitig verringertenFutteraufnahme führte. Dies legt nahe,dass der positive Effekt von Hoch protein -diäten zum großen Teil auf einer erhöhtenSättigungswirkung durch die gesteigerteWasseraufnahme beruht.

Technische MitarbeiterinnenPetra Albrecht Carolin Borchert Karin Schaller Anja Schüler Cindy Springer Antje Sylvester

In HSA-mUCP1 mice, the ectopicexpression of UCP 1 in muscles causesreduced body weight, increased energyexpenditure, as well as increasedinsulin sensitivity and glucose oxidation.It seems that a partial “uncoupling” inthe mitochondria of skeletal musclecells influences not only energy expen-diture but also substrate metabolism,particularly that of glucose. Inter -estingly, TG mice are not protectedfrom developing diet-induced obesity.Following an initial insulin insensitivity,they develop at a later age body fat sim-ilar to their wildtype (WT) littermatesbut retain an increased insulin sensitiv-ity even on a high fat diet. This alsoaffects life expectancy: on a high fat-high carbohydrate diet the lifespan ofWT mice was significantly reduced.However, TG mice are almost com-pletely protected from deleterious dieteffects; this results in an over 40 %increased lifespan compared to WT.

Mechanisms of action of high proteindiets

Several studies have shown that theincrease of dietary protein content cancounteract or prevent the negativehealth effects of high fat diets. It is cur-rently discussed whether this is medi-ated–at least partially–by specificeffects of essential amino acids such asleucine. We conducted feeding trialswith mice on different high fat dietswith a high protein content (HP) orleucine supplementation correspon-ding to the leucine content of the HPdiet. The HP diet resulted in decreasedbody weight and body fat as well asfatty liver. At the same time, insulin sen-sitivity improved. Leucine supplemen-tation had a similar but less pro-nounced effect (Fig. �1 ). Interestingly,comparable effects were observedupon supplementation with alanine,also a non-essential amino acid, sug-gesting that these effects were notleucine specific. We also observed thatwater intake was rapidly increased byHP feeding (i. e., higher nitrogen intake),which also led to a decreased feedintake.

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Auswirkungen einer Entkopplung vonMuskelmitochondrien auf die Energie -homöostase und den Substratstoff -wechsel bei MäusenFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.03.2009 – 31.12.2012

Folgen der maternalen Ernährung aufdie Skelettmuskulatur des Nach wuch -sesFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.10.2012 – 30.09.2014

BIOCLAIMS: BIOmarkers of Robustnessof Metabolic Homeostasis for Nutri -genomics-derived Health CLAIMSMade on FoodFinanzierung: EULaufzeit: 01.03.2010 – 28.02.2015

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DrittmittelprojekteExternal Funding

Ausgewählte PublikationenSelected Publications

Originalarbeiten/Original PapersFreudenberg, A., Petzke, K.J., Klaus, S.:Dietary L-leucine and L-alanine supple-mentation have similar acute effects in theprevention of high-fat diet-induced obe-sity. Amino Acids 44, 519-528 (2013).

Freudenberg, A., Petzke, K.J., Klaus, S.:Comparison of high-protein diets andleucine supplementation in the preven-tion of metabolic syndrome and relateddisorders in mice. J. Nutr. Biochem. 23,1524-1530 (2012).

Friedrich, M., Petzke, K.J., Raederstorff, D.,Wolfram, S., Klaus, S.: Acute effects of epi-gallocatechin gallate from green tea onoxidation and tissue incorporation of die-tary lipids in mice fed a high-fat diet. Int.J. Obes. 36, 735-743 (2012).

Keipert, S., Ost, M., Chadt, A., Voigt, A.,Ayala, V., Portero-Otin, M., Pamplona, R., Al-Hasani, H., Klaus, S.: Skeletal muscleuncoupling-induced longevity in mice islinked to increased substrate metabolismand induction of the endogenous anti -oxidant defense system. Am. J. Physiol./Endo crinol. Metab. 304, E495-E506(2013).

Keipert, S., Voigt, A., Klaus, S.: Dietaryeffects on body composition, glucosemetabolism, and longevity are modulatedby skeletal muscle mitochondrial un -coupling in mice. Aging Cell 10, 122-136(2011).

Noatsch, A., Petzke, K.J., Millrose, M.K.,Klaus, S.: Body weight and energy home-ostasis was not affected in C57BL/6 micefed high whey protein or leucine-supple-mented low-fat diets. Eur. J. Nutr. 50, 479-488 (2011).

Petzke, K.J., Lemke, S., Klaus, S.: Increasedfat-free body mass and no adverse effectson blood lipid concentrations 4 weeksafter additional meat consumption incomparison with an exclusion of meat inthe diet of young healthy women. J. Nutr.Metab. Article ID 210930 (2011).

Übersichtsarbeiten/Reviews Blaut, M., Klaus, S.: Intestinal microbiotaand obesity. In: Joost, H.-G. (ed.) AppetiteControl (Handbook of ExperimentalPharmacology, Vol. 209), Springer, BerlinHeidelberg, 251-273 (2012).

Klaus, S., Keipert, S., Rossmeisl, M.,Kopecky, J.: Augmenting energy expendi-ture by mitochondrial uncoupling: a roleof AMP-activated protein kinase. GenesNutr. 7, 369-386 (2012).

Summary Type 2 diabetes (T2D) isstrongly associated with obesity, andpathological lipid disposition in tissuesother than adipose tissue. The diseaseis characterized by abnormalities inboth insulin action and insulin secre-tion, finally resulting in elevated bloodglucose levels. T2D is caused by a complex interplay between geneticpredisposition and lifestyle. The aim of the department is to eluci-date the pathogenesis and pathophys-iology of insulin resistance and T2D andto study the effect of nutrition on thedevelopment of this metabolic disease,taking genetic factors into considera-tion.

Genetic basis of beta-cell loss

In the early stages of T2D, pancreaticbeta-cells adapt to insulin resistance byincreasing mass and insulin release. Asnutrient excess persists, hyperglycemiaand elevated free fatty acids negativelyimpact beta-cell function in individualscarrying diabetes predisposition genes.Under these conditions, several partiallyunknown processes adversely affectbeta-cells by impairing insulin secretion,decreasing insulin gene expression andultimately causing beta-cell failure,finally resulting in hyperglycemia anddiabetes. In order to identify geneticcomponents for differences in beta-celladaptation we compared pathogeneticalterations in pancreatic islets of dia-betes-prone (NZO) and diabetes-resis-tant (B6-ob/ob) mouse strains thatwere kept on a specific dietary regimen.By feeding both strains with a fat-richbut carbohydrate-free diet to the age of18 weeks they became obese withoutdeveloping hyperglycemia. The subse-quent switch to a carbohydrate-con-taining diet produced within a few dayshyperglycemia but only in the dia-betes-prone NZO mice. They alsoexhibited beta-cell destruction byapoptosis (cell death), which was initi-

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Zusammenfassung Weltweit leiden et -wa 310 Millionen Menschen an Typ-2-Diabetes, und es ist zu erwarten, dass dieHäufigkeit dieser Erkrankung in Zukunftnoch weiter ansteigt. Typ-2-Diabetes isteine chronische Stoffwechselstörung, dieoft von Adipositas (Fettsucht) und einerkrankhaften Ansammlung von Fettenaußerhalb des Fettgewebes z. B. in Leberund Skelettmuskel begleitet wird, was dieEntstehung wiederum begünstigt. Auf -grund eines komplexen Zusammenspielsvon genetischer Prädisposition (Ver anla -gung) und Lebensstil (Überernährungund verminderte körperliche Aktivität)sind sowohl die Insulinwirkung als auchdie Insulinsekretion gestört, so dass sichlangfristig die Blutglucosespiegel erhöhen.

Ziel der Abteilung ist es, die Patho genese(Krankheitsentstehung) der Insulin resis -tenz und des Typ-2-Diabetes aufzuklärenund den Einfluss der Er näh rung auf dieEntstehung dieser Stoff wechselerkran -kung unter Berücksichti gung genetischerFaktoren zu unter suchen.

Genetische Ursachen der Rolle desBetazelluntergangsChristian Baumeier, Oliver Kluth, MarkoLubura, Daniela Matzke, Robert Schwenk

In frühen Stadien des Typ-2-Diabetesadaptieren die Insulin-produzierendenBetazellen infolge der Insulinresistenzund nehmen deutlich an Masse zu, ummehr Insulin freizusetzen. Im weiterenKrankheitsverlauf führen bei Vorliegeneiner genetischen Prädisposition Hyper -glykämien und erhöhte Fettsäurespiegelzur Abnahme der Insulinsynthese und -sekretion und schließlich zu einemBetazellverlust. Die Folgen sind deutlicherhöhte Blutzuckerspiegel, man sprichtvon einem manifesten Typ-2-Diabetes.

Um Gene zu identifizieren, die für denBetazellverlust verantwortlich gemachtwerden können, vergleichen wir patho-gene Veränderungen in Langerhans-Inseln von Mäusen, die Diabetes entwi-ckeln (New-Zealand obese, NZO) oderdagegen resistent sind (C57BL/6-ob/ob,B6-ob/ob), wobei wir sie einem spezifi-schen diätetischen Regime unterziehen.Die Fütterung mit einer fettreichen, aber

Abteilung Experimentelle Diabetologie Leitung: Prof. Dr. Annette Schürmann

Department of Experimental Diabetology Head: Prof. Dr. Annette Schürmann

�1 Ein Betazelluntergang hängt vom genetischen Hintergrund ab.(A) Die diätetische Intervention, mit der Diabetes-suszeptible (NZO) und Diabetes-resistente(B6-ob/ob) Mausstämme behandelt wurden; (B) NZO-Mäuse (gestrichelte Linie) entwickeltennach kurzzeitiger Fütterung einer Kohlenhydrat-haltigen Diät eine Hyperglykämie, B6-ob/ob-Tiere (durchgezogene Linie) blieben normoglykämisch. (C) Immunhistochemischer Nachweisvon Insulin und phospho-AKT (Proliferationsmarker) in Langerhans-Inseln von NZO- (obererBildteil) und B6-ob/ob-Mäusen (unterer Bildteil)

�1 Degeneration of beta-cells depends ongenetic background. (A) Dietary regimenused for treatment of diabetes-prone (NZOmice) and diabetes-resistant (B6-ob/ob)mice; (B) NZO mice develop hyperglycemiaafter a short intervention with a carbo -hydrate-containing diet; B6-ob/ob mice areprotected. (C) Immunohisto chemicaldetection of insulin, phospho-AKT, andKi67 in Langerhans’ islets of NZO (upperpanels) and B6-ob/ob mice (lower panel)two days after switch from carbohydrate-free to the carbohydrate-containing diet

ated by dephosphorylation of AKT(Fig. �1 ). B6-ob/ob mice were protectedfrom beta-cell loss by maintaining AKTphosphorylation and even respondedwith beta-cell proliferation, indicatingthat in the presence of a genetic pre-disposition glucolipotoxic conditionsinduce beta-cell failure and hyper-glycemia (Fig �1 B, C).

By comparing the transcriptome ofislets from NZO and B6-ob/ob mice weaim to identify new genes and path-ways essential to the survival and func-tion of beta-cells.

Identification of susceptibility genesfor type 2 diabetes in mouse models

Overweight, considered the maincause of T2D, is responsible for insulinresistance. Another key factor is thegenetic predisposition, whereby sev-eral genes are concomitantly involved ina complex interaction with each other.Genome-wide association studies haveidentified in humans about 100 genevariants, known as single nucleotidepolymorphisms (SNPs). These polymor-phisms only account for about 5 % ofthe genetic factors of insulin resistanceand diabetes. To identify further dia-betes-promoting genes, we have con-ducted genetic studies on lean andobese mouse models differing dis-tinctly in diabetes susceptibility.

New Zealand obese (NZO) micedevelop the metabolic syndrome (obe-sity, insulin resistance, dyslipoproteine-mia, and hypertension) and secondarilyT2D with the loss of beta-cells.C57BL/6J (B6) mice are lean and evencapable of developing insulin resistanceon a fat-rich diet, but are protected fromdeveloping T2D. To identify genes asso-ciated with obesity and diabetes inmice, we intercrossed both mousestrains as well as the resulting offspringand analyzed the genetic makeup(genotype) and characteristics (pheno-type; body weight, blood insulin andglucose levels) of the F2 generation.Obesity and elevated glucose levels inNZO mice were predominantly due to abroad quantitative trait locus (QTL) onchromosome 1 (Nob3), with about 800genes. For positional cloning of theresponsible genomic variant, we gener-

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Kohlenhydrat-freien Diät bis zum Alter von18 Wochen machte beide Mausstämmeadipös, ohne die Blutzuckerspiegel zuerhöhen. Dabei löste die anschließendeFütterung einer Kohlenhydrat-haltigenDiät nur in der für Diabetes anfälligenNZO-Maus schon nach wenigen TagenHyperglykämien aus. Zudem bewirkte sie bei diesen Tieren ein Absterben der Insulin-produzierenden Betazellendurch Apoptose (programmierter Zell -tod), die durch die Dephosphory lierungder AKT (Proteinkinase B) ausgelöstwurde (Abb. �1 ). Die B6-ob/ob-Maus bliebdagegen durch die Aufrechterhaltung derAKT-Phosphorylierung vor einem Beta -zell untergang geschützt und reagiertesogar mit der Induktion einer Betazell pro -life ration. Unsere Ergebnisse zeigen, dassbei Vorliegen eines genetischen Risikosglucolipotoxische Bedingungen zumBeta zellverlust und der Entwicklung vonHyperglykämien führen (Abb. �1 B, C).

Mit Hilfe vergleichender Transkriptom -analysen der Langerhans-Inseln von NZO-und B6-ob/ob-Mäusen werden wir nunneue Gene und Signalwege identifizieren,die für das Überleben und die FunktionInsulin-produzierender Zellen essentiellsind.

Identifikation von Suszeptibilitätsgenenfür Typ-2-Diabetes in Mausmodellen Nicole Hallahan, Wenke Jonas, Anne Kamitz,Timo Kanzleiter, Daniela Matzke, Nadja Schulz,Robert Schwenk, Mandy Stadion, Heike Vogel

Übergewicht gilt als Hauptursache für denTyp-2-Diabetes und ist für die Insulin -resistenz verantwortlich. Ein weitererent scheidender Faktor ist die genetischeVeranlagung, wobei mehrere Genegleich zeitig beteiligt sind (polygene Er -krankung), die auf komplexe Weise mitei-nander und mit äußeren Faktoren – z. B.einer fettreichen Ernährung – interagie-ren. Bisher wurden in Untersuchungen amMenschen (genomweite Assoziations -studien, genomweite Kopplungs ana -lysen) etwa 100 Genvarianten, so ge -nannte single nucleotide polymorphisms(SNPs) identifiziert (z. B. in den GenenTCF7L2, PPARG, IRS2), die jedoch nur etwa5 % der erblichen Faktoren der Insulin -resistenz und des Diabetes erklären. Umweitere Diabetesgene aufzuspüren, führtdie Gruppe genetische Studien in schlan-ken und adipösen Mausmodellen durch,die sich in ihrem Diabetesrisiko deutlichunterscheiden.

Die NZO-Maus entwickelt aufgrundeiner moderaten Hyperphagie, einemverminderten Energieverbrauch undeiner erniedrigten Körpertemperatur ein

�2 Identification of Ifi202b as novel adi -posity gene; (A) Deletion of the promoterand the first exon in B6 mice which resultsin (B) a loss of Ifi202b protein in B6. (C) Ifi202b regulates 11�-Hsd1 expression.

�2 Identifizierung von Ifi202b, einem neuen Adipositasgen(A) Die Deletion des Promotors und des 1. Exons im Genom der B6-Maus resultieren (B) imVerlust des Ifi202b-Proteins in B6-Mäusen, wie mittels Western-Blot-Analysen gezeigt wurde.(C) Ifi202b reguliert die Expression von 11�-Hsd1.

ated recombinant congenic lines of B6mice carrying smaller fragments of theNob3 from NZO mice, but not all ofthese mice developed obesity. Thisstrategy allowed defining a criticalgenomic interval of 2.2 Mbp with 44genes, where we identified in thegenome of the B6 mice a microdeletionincluding the promoter and first exon of the interferon-inducible geneIfi202b. The deletion causes a loss of theprotein in adipocytes, liver, and skeletalmuscle (Fig. �2 A, B). Expression analysishas identified the Ifi202b-dependentenzyme 11�-hydroxysteroid dehydro-genase1 (11�-Hsd1), which synthe-sizes corticosterone. Experiments in3T3-L1 adipocytes demonstrated thatinhibition of Ifi202b expression in 3T3-L1 adipocytes suppresses 11�-Hsd1,whereas Ifi202b overexpression enhan -ces 11�-Hsd1 mRNA levels (Fig. �2 C).

In future studies we aim to identifyadditional diabetes genes and suppres-sors by generating additional outcrosspopulations of NZO and lean mice.

Molecular mechanisms governing the dynamics of lipid droplets andchylomicrons

Lipid droplets carrying triglycerides andcholesteryl esters are emerging asdynamic cellular organelles. Abnormallipid droplet dynamics are associatedwith the pathophysiology of manymetabolic diseases, such as obesity,diabetes, atherosclerosis, and fattyliver. Chylomicrons, stable droplets alsoconsisting of triglycerides and choles-terol are generated in the intestinalepithelium to transport exogenous(dietary) lipids after meals from thesmall intestine to the liver. We recentlydiscovered the role of two smallGTPases (ARFRP1 and ARL1) and theirdownstream targets acting on lipiddroplet and chylomicron formationwithin the trans-Golgi network.

ADP-ribosylation factor related pro-tein 1 (ARFRP1) is a GTPase regulatingprotein trafficking between intracellularorganelles. Mice lacking Arfrp1 inadipocytes (Arfrp1ad-/-) are lipodys-trophic, i. e., white and brownadipocytes are incapable of storinglipids. This is due to a defective lipiddroplet formation and elevated lipolysis.Lipid droplets were much smaller,unable to fuse with petite lipid particles.

The impact of ARFRP1 on chylomicronformation was noticed during the char-acterization of the Arfrp1 intestine spe-

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durch Adipositas, Insulinresistenz, Dys -lipo proteinämie und Hypertonie charak-terisiertes Metabolisches Syndrom, sowieals Folge einen Typ-2-Diabetes. Dieser istmit einem Verlust der Insulin-produzie-renden Betazellen verbunden. DieC57BL/6J (B6)-Maus dagegen ist schlankund kann zwar nach Gabe einer fett -reichen Diät insulinresistent werden, istaber vor der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes ge schützt. Um im Genom derMaus Adipositas- und Diabetesgene zufinden, haben wir die genannten Stämmemiteinander gekreuzt, ihre Nachkommenerneut miteinander verpaart und dieTiere dieser F2-Generation bezüglich ihrerMerkmale (Phänotyp: Körpergewicht,Insulin- und Glucosespiegel) und geneti-schen Ausstattung (Genotyp) untersucht.Das Übergewicht und die erhöhtenBlutglucosespiegel der Nachkommenwurden hauptsächlich durch einenAbschnitt (quantitative trait locus, QTL) des1. Chromosoms der NZO-Maus ausgelöst(Nob3), in dem sich etwa 800 Gene befin-den. Für die positionelle Klonierung derverantwortlichen Genvariante übertru-gen wir den Nob3 der NZO-Maus züchte-risch auf die B6-Maus und generiertendabei sogenannte rekombinant kongeneMauslinien, die kleinere Fragmente desNob3 trugen, aber nicht in jedem Fall adi-pös waren. In einer kritischen Region von2,2 Mbp mit nur 44 Genen spürten wireine Mikrodeletion im Genom der B6-Maus auf, die den Promotor und das ersteExon des Interferon-induzierten GensIfi202b einschließt. Diese Deletion führtzum Verlust des Proteins in Fettgewebe,Leber und Skelettmuskulatur (Abb. �2 A, B).Mit Hilfe von Expressionsstudien identifi-zierten wir ein Enzym, die 11�-Hydroxy -steroid-Dehydrogenase 1 (11�-Hsd1), dasCorticosteron synthetisiert und vonIfi202b abhängt. Hemmten wir dieIfi202b-Expression in einem Zellsystem,den 3T3-L1-Fettzellen, waren auch die11�-Hsd1-Spiegel erniedrigt, wurde dieIfi202b-Expression dagegen erhöht, nah-men auch die 11�-Hsd1-mRNA-Level zu(Abb. �2 C).

Ziel ist es nun, neue Auskreuzungs -populationen von NZO- und schlankenMäusen zu generieren und so weitereDiabetesgene und Diabetessuppressorenzu identifizieren.

Molekulare Mechanismen derdynamischen Veränderungen vonLipidtropfen und Chylomikronen Bomee Chung, Deike Hesse-Wilting,Alexander Jaschke, Maria Rödiger

Lipidtropfen, die Triglyzeride und Chol -esterin ester beinhalten, stellen dynami-sche Zellorganellen dar. Eine gestörteDynamik der Lipidtropfen ist mit derPathophysiologie metabolischer Erkran -kungen wie Adipositas, Diabetes, Athero -sklerose und Fettleber assoziiert. Chylo -mikronen sind ebenfalls aus Tri glyzeridenund Cholesterinester bestehende Trop fen,die im Epithel des Dünn darms gebildetwerden, um exogene (über die Nahrungaufgenommene) Lipide vom Darm zurLeber zu transportieren. Wir haben kürz-lich zeigen können, dass zwei GTPasen(ARFRP und ARL1) und ihre nachgeschal-teten Proteine am trans-Golgi-Apparatfür die Lipidtropfen- und Chylomikron -bildung eine Rolle spielen.

Das ADP-ribosylation-factor-related-pro tein 1 (ARFRP1) ist eine GTPase, die denProteintransport zwischen intrazellulä-ren Organellen reguliert. Wir haben ge -zeigt, dass Mäuse, denen ARFRP1 spezi-fisch im Fettgewebe fehlt, (Arfrp1ad-/-)lipodystroph sind, also kaum Lipide imweißen und braunen Fettgewebe spei-chern können. Dieser Defekt kommtdadurch zustande, dass die Fetttropfen -bildung gestört und die basale Lipolyseerhöht ist, während das Fettgewebe prinzipiell in der Lage ist, Triglyzeride zusynthetisieren. Wir beobachteten, dassdie Fetttropfen deutlich kleiner waren,wobei elektronenmikroskopische Unter -suchun gen zeigten, dass kleine Lipid-beladene Vesikel nicht mit größerenLipidtropfen fusionieren konnten. DassARFRP1 auch für die Bildung von Chylo -mikronen nötig ist, beobachteten wirwäh rend der Cha rakterisierung von Darm-spezifischen Arfrp1-Knockout-Mäu sen(Arfrp1vil-/-). Diese zeigten aufgrund einerbeeinträchtigten Fettabsorption einemassive Wachs tumsretardierung. DieAnalysen der verschiedenen Fraktionen,die aus dem Blutplasma der Kontroll- undArfrp1vil-/--Mäuse gewonnen wurden,ergab, dass die Chylomikronpartikel derKnockout-Tiere deutlich weniger Tri -glyzeride enthielten (Abb. �3 A, B). Auch im Zellkulturmodell, den Caco-2-Zellen,zeig te sich nach Hemmung der Arfrp1-Expression eine verminderte Freisetzungvon Triglyzeriden und bestätigte unsereVermutung, dass ARFRP1 an der Lipid -beladung der Chylomikronpartikel imGolgi-Apparat beteiligt ist. Frühere Arbei -

ten hatten gezeigt, dass ARFRP1 dieRekrutierung einer verwandten GTPase,der ARF-like 1 (ARL1), und seiner Effek toren(z. B. Golgin-245) an die Golgimembranenkontrolliert. Die Golgin-Proteine wie-derum binden spezifische Rab-GTPasen (z. B. Rab2, RAB steht für: Ras [= Rat sar-coma]-related in brain), die vesikuläreTransportprozesse regulieren. WährendRab2 im intestinalen Epithel von Kontroll -tieren hauptsächlich im Zytoplasma vor-lag, wiesen wir es in Enterozyten derArfrp1vil-/--Mäuse an Membranen desGolgi-Apparates nach. Wir vermuten,dass bei Verlust von Arfrp1 die ARL1-Golgin-Rab2-Kaskade gestört ist; wennARL1 und Golgin-245 in Abwesenheit vonARFRP1 im Zytoplasma und nicht anGolgi-Membranen lokalisiert sind, kannRab2 nicht von diesen entlassen werden,offensichtlich ein Prozess, der für einefinale Lipidbeladung der Chylomikronenim Golgi-Apparat benötigt wird (Abb. �3 C).

In zukünftigen Arbeiten werden wirMausmodelle entwickeln, in denenARFRP1 im Fettgewebe zu späteren Zeit -punkten ausgeschaltet wird. Wir gehendavon aus, dass es als Folge zu ektopenFettspeicherungen in Leber und Muskelkommt und werden die Patho mechanis -men untersuchen, die die Insulinsensiti vi -tät in diesen Geweben beeinflussen.

Technische Mitarbeiter/innenChristine GumzAnett HelmsMarkus JähnertMalte Neubauer Monika Niehaus Michaela Rath Brigitte RischkeAndrea Teichmann Susanne Trautwein Kathrin Warnke

cific knockout mice (Arfrp1vil-/-). They dis-played severe growth retardation due toreduced fat absorption. Detailed analy-sis of plasma fractions obtained fromcontrol and Arfrp1vil-/- mice demon-strated significantly decreased triglyc-eride levels in the chylomicron fractionsfor mice lacking intestinal Arfrp1(Fig. �3 A, B). Interestingly, Arfrp1 knock-down in Caco-2 cells suppressedtriglyceride release confirming theassumption that ARFRP1 controls thechylomicron lipidation within the Golgiapparatus. On the molecular basis weand others have shown that ARFRP1 isresponsible for recruiting anotherGTPase, ARF-like 1 (ARL1) and its effec-tors (Golgin-245, Golgin-97) to Golgimembranes. The Golgin proteins inturn bind specific Rab GTPases (e. g.Rab2; Rab, rat sarcoma-related proteinsin brain) that regulate vesicle trafficking.In the intestinal epithelium of controlanimals Rab2 was predominantlylocated in the cytosol and only partiallyassociated with membranes of theGolgi, whereas it accumulated at mem-branes of the Golgi apparatus in theenterocytes of Arfrp1vil-/- mice. Wespeculate that deletion of Arfrp1 dis-rupts the ARL1-Golgin-Rab2 cascade,resulting in a constant cytosolic local-ization of ARL1 and Golgin proteins thatdoes not allow Rab2 to be released fromthe Golgi apparatus, a process appar-ently required for the final lipidation ofchylomicrons (Fig. �3 C).

In future studies we will employmouse models with deletion of ARFRP1in adipose tissue at various times.Assuming that this deletion inducesectopic fat storage in liver and muscletissue, we plan to investigate the path-omechanisms affecting insulin sensi-tivity of such tissues.

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�3 Rolle der GTPase ARFRP1 für die Bildung von Chylomikronen im Darmepithel(A) Mäuse, in denen Arfrp1 im Darm deletiert wurde, weisen eine deutliche Wachstums retar -dierung auf und (B) akkumulieren während eines Fetttoleranztests weniger Triglyzeride im Blut.(C) Modell, das die Rolle der ARFRP1-ARL1-Golgin-Rab2-Kaskade für die Chylomikron-Reifungdarstellt. ARFRP1 rekrutiert ARL1 an die Golgi-Membranen, ARL1 bindet seinen Effektor, dasGerüstprotein Golgin-245, das wiederum Rab2 bindet. Darm-spezifische Arfrp1-Knockout-Mäuse zeigen eine verschlechterte Reifung von Chylomikronen im Golgi-Apparat. Pfeile kenn -zeichnen unreife Chylomikronen, die sich im Golgi der Knockout-Tiere ansammeln (G: Golgi-Apparat; N: Zellkern; CM: Chylomikron).

�3 Role of the GTPase ARFRP1 for chylo -micron formation in intestinal epithelium(A) Mice lacking Arfrp1 in the intestineshow a marked growth retardation and (B)impaired accumulation of triglycerides inthe blood after an oral fat tolerance test.(C) Model of the role of the ARFRP1-ARL1-Golgin-Rab2 cascade for chylomicronmaturation. ARFRP1 recruits ARL1 to Golgimembranes; ARL1 binds to Golgin-245,which in turn binds Rab2. Intestine-specificknockout mice exhibit an impairedmaturation of chylomicrons within theGolgi apparatus, where premature chylo -microns (arrows) accumulate (G: Golgiapparatus; N: nucleus; CM: chylomicrons).

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Originalarbeiten/Original PapersGorboulev, V., Schürmann, A., Vallon, V.,Kipp, H., Jaschke, A., Klessen, D., Friedrich,A., Scherneck, S. et al.: Na+-D-glucosecotransporter SGLT1 is pivotal for intes-tinal glucose absorption and glucose-dependent incretin secretion. Diabetes61, 187-196 (2012).

Henkel, J., Frede, K., Schanze, N., Vogel, H.,Schürmann, A. et al.: Stimulation of fataccumulation in hepatocytes by PGE(2)-dependent repression of hepatic lipolysis,beta-oxidation and VLDL-synthesis. Lab.Invest. 92, 1597-1606 (2012).

Hesse, D., Jaschke, A., Kanzleiter, T., Witte,N., Augustin, R., Hommel, A., Püschel, G.P.,Petzke, K.-J., Joost, H.-G., Schupp, M.,Schürmann, A.: GTPase ARFRP1 is essen-tial for normal hepatic glycogen storageand insulin-like growth factor 1 secretion.Mol. Cell. Biol. 32, 4363-4374 (2012).

Jaschke, A., Chung, B., Hesse, D., Kluge, R.,Zahn, C., Moser, M., Petzke, K.-J., Brigelius-Flohé, R., Puchkov, D., Koepsell, H., Heeren,J., Joost, H.-G., Schürmann, A.: The GTPaseARFRP1 controls the lipidation of chy-lomicrons in the Golgi of the intestinalepithelium. Hum. Mol. Genet. 21, 3128-3142 (2012).

Kluth, O., Mirhashemi, F., Scherneck, S.,Kaiser, D., Kluge, R., Neschen, S., Joost, H.-G., Schürmann, A.: Dissociation of lipo-toxicity and glucotoxicity in a mousemodel of obesity associated diabetes: roleof forkhead box O1 (FOXO1) in glucose-induced beta-cell failure. Diabetologia 54,605-616 (2011).

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Lutz, S.Z., Hennige, A.M., Feil, S., Peter, A.,Gerling, A., Machann, J., Kröber, S.M., Rath,M., Schürmann, A. et al.: Genetic ablationof cGMP-dependent protein kinase type Icauses liver inflammation and fastinghyper glycemia. Diabetes 60, 1566-1576(2011).

Mirhashemi, F., Scherneck, S., Kluth, O.,Kaiser D., Vogel, H., Kluge, R., Schürmann,A., Neschen, S., Joost, H.-G.: Diet depend-ence of diabetes in the New ZealandObese (NZO) mouse: total fat, but not fatquality or sucrose accelerates and aggra-vates diabetes. Exp. Clin. Endocrinol.Diabetes 119, 167-171 (2011).

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Übersichtsarbeiten/ReviewsHesse, D., Jaschke, A., Chung, B., Schür -mann, A.: Trans-Golgi proteins participatein the control of lipid droplet and chylo mi-cron formation. Biosci. Rep. 33, 1-9 (2013).

Buchbeiträge/Book ArticlesKluge, R., Scherneck, S., Schürmann, A.,Joost, H.-G.: Pathophysiology and geneticsof obesity and diabetes in the NewZealand obese mouse: a model of thehuman metabolic syndrome. In: Joost, H.-G., Al-Hasani, H., Schürmann, A. (eds.)Animal Models in Diabetes Research(Methods in Molecular Biology; 933),Humana Press, 59-73 (2012).

Ausgewählte PublikationenSelected Publications

Graduiertenkolleg GRK1208: Hor mo n alRegulation of Energy Metabolism, BodyWeight and GrowthFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.10.2005 – 30.09.2014

Klinische Forschergruppe KFO218:“Hormonal regulation of body weightmaintenance”, TP 8: “Pharmacologicstrategies for maintenance of weightloss in diet induced obese mice”Finanzierung: DFGLaufzeit: 01.09.2009 – 30.09.2012

SFB 958: Scaffolding of Membranes:Molecular Mechanisms and CellularFunctions, TP A13: Role of the GTPaseARFRP1 in the organization of Golgi-associated protein scaffolds that regu-late lipid droplets biogenesis and turn -overFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.07.2011 – 30.06.2015

NGFN-plus: Molekulare Mechanismender Adipositas: Genvalidierung in epi-demiologischen Kohorten und Fall-KontrollstudienFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.06.2008 – 31.05.2013

Kompetenznetz Adipositas: Verbund:NEUROTARGET – Validierung von Adi -positasgenen als Targets für neue Anti-Adipositas-SubstanzenFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.07.2008 – 30.06.2011

Initiierung des Aufbaus des DeutschenZentrums für DiabetesforschungFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.07.2009 – 31.12.2015

Kompetenznetz Adipositas: Verbund„Zentrale und periphere Mechanismender Adipositas“ TP: „Einfluss einesdurch Mikrodeletion modifiziertenGen clusters auf die Regulation desKörpergewichts“Finanzierung: BMBFLaufzeit: 01.02.2012 – 31.01.2015

PREPOBEDIA: Novel PREP1-dependenttranscriptional networks in the controlof insulin sensitivityFinanzierung: EULaufzeit: 01.01.2008 – 30.06.2012

DrittmittelprojekteExternal Funding

Zusammenfassung Wir untersuchen dieUrsachen von Stoffwechselstörungenund deren Folgeerkrankungen, die ausdem Zusammenspiel zwischen Ernäh -rung und dem aktuellen Zustand desOrganismus entstehen. Zu solchen Er -krankungen zählen Adipositas, Diabetesmellitus und Atherosklerose. In Ernäh -rungsstudien charakterisieren wir denStoffwechselzustand von Probandensowie ihre Reaktion auf eine Umstellungihrer Ernährung (Abb. �1 ). Dabei erlaubenuns die heutigen Technologien, Ver ände -rungen der Fettdepots in Leber undAbdomen, der Hormone, der Genexpres -sion (Transcriptomics), des Fettstoff -wech sels (Lipidomics) und der Meta -boliten (Metabolomics) zu messen sowieentzündliche und epigenetische Ver -änderungen zu untersuchen. Die hierbeierzeugten, umfassenden Daten arbeitenwir bioinformatisch auf, um die komple-xen Zusammenhänge darstellen underfassen zu können. Wir versuchen aufdiese Weise, die individuellen Unter -schiede und Risiken für Stoffwechsel -krankheiten besser zu verstehen, um dasPotenzial personalisierter Ernährungs -konzepte sowohl für die Prävention alsauch für Therapien zu definieren und zunutzen. Die Zusammenarbeit mit anderenPartnern des Deutschen Zentrums fürDiabetesforschung (DZD) erlaubt es, einegrößere Datenbasis zu nutzen, mehrtranslationale Ansätze zu testen unddadurch innovativere Konzepte undTherapien zu entwickeln.

Circadiane Rhythmik des StoffwechselsSilke Hornemann, Farnaz Keyhani-Nejad,Michael Kruse, Veronica Murahovschi, OlgaPivovarova, Natalia Rudovich, Sonja Schieß,Anne-Cathrin Seltmann, Lu Ye

Stoffwechselvorgänge und -Hormoneunterliegen einer ausgeprägten tages-zeitlichen Organisation, die dem Musterder Essrhythmen entspricht. Diese Rhyth -men werden durch die sogenanntenCLOCK (Circadian Locomotor OutputCycles Kaput)-Gene reguliert, die durchrhythmisch verknüpfte Zyklen vonStimulation und Hemmung ihre eigeneSynthese „autonom“ steuern. DieseCLOCK-Gene regulieren als Trans krip -tionsfaktoren Stoffwechselprozesse undwerden selbst durch Licht und Nah -rungsaufnahme gesteuert.

Wir untersuchten das CLOCK-Gen-System bei 92 Zwillingspaaren nachsechs Wochen einer kohlenhydratbeton-ten Ernährung. Tatsächlich ließ sich eineausgeprägte tageszeitlich variierendeExpression der CLOCK-Gene in Blutzellennachweisen (Abb. �2 ). Die Teilnehmererhielten anschließend statt 55 % nur 40 % der Gesamtenergiezufuhr durchKohlenhydrate und der Fettanteil wurdevon 30 auf 45 % erhöht, um eine gleich-bleibende Energieversorgung zu gewähr-leisten. Diese isokalorische Ernährungwar wichtig, da eine Unter- oder Über -ernährung selbst eine starke Stoff -wechselantwort auslöst. Die vermehrteFettzufuhr führte innerhalb von siebenTagen zu einer hochsignifikanten Ver -änderung der Expressionsmuster von vierder zehn zentralen CLOCK-Gene, die eng

Abteilung Klinische ErnährungLeitung: Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

�1 Stoffwechseluntersuchung im Rahmen einer Ernährungsstudie

Summary We investigate the causes ofmetabolic diseases and their conse-quences, for example obesity, diabetesmellitus, or atherosclerosis. Our studiescharacterize the metabolic state of par-ticipants and their reactions to changesin nutrition (Fig. �1 ). Innovative tech-nologies allow us to assess changes inhepatic and abdominal fat deposits,hormones, gene expression, lipidmetabolism, metabolites, and inflam-matory and epigenetic states. Thesegenerate huge amounts of data thatrequire bioinformatic processing. Ourgoal is a detailed understanding ofindividual differences that increase therisks of metabolic diseases. Weattempt to define personalized nutri-tional concepts for prevention of meta-bolic diseases. Cooperation with othercenters within the German Center forDiabetes Research (DZD) allows the useof larger databases and additional test-ing of translational approaches frombench to bedside.

Circadian Rhythm of Metabolism

Circadian and hormonal processes varyextensively throughout the day and areinfluenced by nutritional intake and pat-terns. These rhythms are governed byCLOCK (Circadian Locomotor OutputCycles Kaput) genes, which generatecycles of synthesis and destruction.These genes regulate transcription factors and hormone release, and are themselves regulated by light andnutrition.

We investigated the CLOCK genessystem in 92 twins after a 6-week high-carbohydrate diet: these genes exhib-ited pronounced circadian activity pat-terns in blood cells (Fig. �2 ). Nutritionalpatterns were then switched from 55 %carbohydrates to 40 % and from 30 % to45 % fat content. Within 7 days of higherfat intake, there was a significant alter-ation of expression patterns of 4 of the10 central CLOCK genes closely linked tochanges in fat and energy metabolism.These changes were highly concordantin monozygous twins, indicating thegenetic determination of clock gene reg-ulation by nutrients.

We also determined CLOCK geneexpression in human adipose tissue inthe morning and at noon. Glucose-induced insulinotropic peptide (GIP), anintestinal hormone rapidly released

Department of Clinical NutritionHead: Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

�1 Metabolic examination

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after food intake, acts on receptors inadipose tissue. GIP infusions mimickingpostprandial conditions caused exten-sive changes in expression of the clockgenes REV-ERBa and PER. Thus, intes-tinal hormones can modify CLOCK geneexpression in vivo and may contribute tothe link between nutrients and CLOCKgene regulation.

Personalized nutrition

A prerequisite for personalized nutri-tional recommendations is detailedinformation on individual reactions tonutritional components. Monozygoustwins are expected to show similar,genetically determined reactions tochanges in nutrient composition. Inorder to learn more about the connec-tions among genes, nutrition, andmetabolism, we calculated nutrition-induced changes of insulin sensitivityand secretion, and lipidomics in mono-and dizygous twin pairs. Surprisingly, wefound large differences in the geneticdetermination, depending on theparameter analyzed. For example, thecytokine interleukin-6 showed very little correlation within twin pairs but the metabolic hormone adiponectinshowed very high correlations amongtwins. We analyzed the values ofaround 15 different metabolic hor-mones, cytokines, and chemokines andobserved highly variable heredity pat-terns. Nutrigenetic studies shouldfocus on tightly inherited factors.

Furthermore, our transcriptome andlipidome analyses will allow a search forassociated regulatory signaling path-ways. We are presently attempting toidentify a minimal data set required formeaningful predictions.

Mechanisms causing fatty liver andtreatment via nutritional therapy

Problems arise when fatty liver pro-gresses to non-alcoholic fatty liver dis-ease (NAFLD), which may furtherprogress to liver cirrhosis and hepato-cellular carcinoma. We therefore inves-tigated whether an isocaloric change ofnutrition with a high protein and nutri-tional fiber content will change hepaticfat content over 18 weeks as deter-mined by nuclear magnetic resonance

�2 Expression of CLOCK genes PER 1-3 inhuman blood cells after a 6-week high-carbdiet, then 6-day low-carb diet

mit Modulationen im Fett- und Ener -giestoffwechsel verbunden waren. Dabeibeobachteten wir besonders bei eineiigenZwillingen eine hohe Übereinstimmungder Veränderungen, sodass wir davonausgehen, dass die Art und Weise, wie dasCLOCK-Gen-System auf unterschiedlicheNahrungskomponenten reagiert, erblichvorherbestimmt ist.

In einer parallelen Studie bestimmtenwir die CLOCK-Genexpression morgensund mittags im Fettgewebe. Da Nahrungzu einer schnellen Freisetzung von Darm hormonen wie dem Inkretinhor -mon „Glucose-induziertes InsulinotropesPeptid“ (GIP) führt, infundierten wir die-ses und beobachteten eine unmittelbareVeränderung der CLOCK-Gene REV-ERBaund PERIOD. Darmhormone können alsodie CLOCK-Genexpression direkt beein-flussen und haben Anteil an der Ver -knüpfung von Nahrung und CLOCK-Gensteuerung. Interessanterweise fandsich auch nach Kalorienrestriktion füracht Wochen mit einem Gewichtsverlustvon durchschnittlich 11 kg eine Verände -rung der CLOCK-Gene REV-ERBa undPERIOD im Fettgewebe, die demnachauch durch den Energiestoffwechsel ge -steuert werden können.

Personalisierte ErnährungCaroline Honig, Silke Hornemann, MichaelKruse, Sonja Schieß, Anne-Cathrin Seltmann

Um personalisierte Ernährungsempfeh -lungen geben zu können, ist es notwen-dig, zu wissen, wie der Stoffwechsel eines

Individuums auf bestimmte Nahrungs -komponenten reagiert. Die genetischenUnterschiede zwischen Personen spielenhierfür eine entscheidende Rolle und kön-nen in Zwillingsstudien analysiert werden.Eineiige Zwillinge sollten dieselbe gene-tisch determinierte Reaktion auf eineNahrungsumstellung zeigen und es solltemöglich sein, durch Genanalysen dieAntworten vorherzusagen. Um mehrüber die Zusammenhänge zwischenGenen, der Ernährung und demStoffwechsel zu erfahren, berechnetenwir sowohl die basale als auch die nah-rungsinduzierte Veränderung der Insu -linempfindlichkeit und -sekretion sowiedie Protein- und Genexpression bei ein-und zweieiigen Zwillingspaaren. Un -erwarteterweise fanden sich je nachParameter erhebliche Unterschiede in dergenetischen Determination. Das ZytokinInterleukin (IL)-6 zeigte z. B. nur eine sehrgeringe Korrelation bei den eineiigenZwillingen, während wir für das ZytokinTumornekrosefaktor alpha (TNF �) oderdas Stoffwechselhormon Adiponectineine hohe Korrelation feststellten. Zudemuntersuchten wir in den Blutproben derProbanden die Werte von verschiedenenStoffwechselhormonen (z. B. FibroblastenWuchs Faktor-21 (FGF21), Leptin, Insulin),Zytokinen sowie Chemokinen (MonocyteChemoattractant Protein-1 [MCP-1],Rantes, Visfatin u. a.) und beobachtetensehr unterschiedliche Muster. UnsereErgebnisse zeigen, dass jeder Stoff -wechselwert individuell betrachtet wer-den muss, um sinnvolle Vorhersagen zutreffen.

�2 Expression der CLOCK Gene PERIOD (PER) 1-3 im Tagesverlauf in menschlichen Blutzellennach 6 Wochen einer kohlenhydratreichen Ernährung und ihre Änderung durch eine 6-tägigekohlenhydratarme Ernährung

Unsere gleichzeitigen Transkriptom-und Lipidom-Untersuchungen erlaubenzudem, nach Assoziationen zu suchen, dieein differenzierteres Bild der Regula -tionsprozesse erlauben. Dies setzt dieEntwicklung bioinformatischer Analyse -techniken voraus. Wir versuchen deshalb,einen minimalen Datensatz zu identifi-zieren, der für eine sinnvolle Vorhersageerforderlich wäre. Dabei untersuchen wirauch, wie informativ dynamische Be -lastungen wie ein Mahlzeitentest oder einZuckerbelastungstest sind.

Mechanismen der Fettleberentstehungund Therapieansätze durch ErnährungAndreas Birkenfeld, Stephanie Döcke, CarolineHonig, Silke Hornemann, Stefan Kabisch,Farnaz Keyhani-Nejad, Olga Pivovarova,Natalia Rudovich

Eine einfache Fettleber, meist durchÜber gewicht ausgelöst, kann durch ent-zündliche Prozesse über das Stadiumeiner Fettleberentzündung (Non-Alco -holic Fatty Liver Disease; NAFLD) bis zurLeberzirrhose und einem Leberzellkarzi -nom fortschreiten. Die Kalorienzufuhr zubeschränken, ist eine wirksame Therapie,die aber selten befolgt wird. Wir unter-suchten daher quantitativ mit Hilfe einerKernspin-Spektroskopie, wie eine isokalo-rische Ernährung mit einem hohenProtein- und Ballaststoffanteil oder nied-rigem glykämischen Index über einenZeitraum von 18 Wochen den Leber -fettgehalt beeinflusst. Während wir nachder Erhöhung der Protein- und Ballast -stoffzufuhr nur moderate Effekte beob-achteten, führte eine intensive Reduktiondes glykämischen Index zu einer deut -licheren Reduktion des Leberfetts.

Die Fettleber geht mit Veränderungenvon biochemischen und molekularen

Prozessen einher, die wir derzeit mit Hilfevon Lebergewebe untersuchen, das ausoperativen Eingriffen stammt. Signal wege,die die Fettoxidation und Fett synthese inder Leber steuern, intrazelluläre Qua -litäts-Kontrollmechanismen, Auto phagiesowie inflammatorische Prozesse sindteilweise während der Fettleber ent -stehung verändert. Daraus lassen sichErnährungsstrategien ableiten, die dieseVorgänge berücksichtigen und die wir ingegenwärtigen Studien testen.

Stoffwechselregulation durchMikronährstoffe aus PflanzenChristiane Bumke-Vogt, Valentina GuzmánPérez, Margrit Kemper, Zeinab Sarem, Sonja Schieß, Rita Schüler

Gemüse, Gewürze und Obst enthaltenzahlreiche Mikronährstoffe, die von denPflanzen u. a. zur Abwehr von Schädlin genproduziert werden, z. B. Glucosinolate. Indieser Stoffklasse suchten wir nachSubstanzen, die im Insulinsignalweg denTranskriptionsfaktor Forkhead-Box-Pro -tein O1 (FOXO1) steuern, der durchInsulin gehemmt wird. Als Gegenspielervon Insulin ist er aktiv, wenn wir wenigNahrungsenergie aufnehmen, niedrigeInsulinspiegel haben oder eine Stoff -wechselanpassung an Mangelzuständebenötigen. In der Tat konnten wir Ver -bindungen identifizieren, die FOXO1 akti-vieren, aber trotzdem die Zuckerbildung inder Leber reduzieren (Abb. �3 ). Dies ist vorteilhaft, da eine überschießendeZuckerbildung der Leber bei Diabetes zueinem erhöhten Nüchternblutzuckermorgens und nach den Mahlzeiten bei-trägt und dieser wiederum (u. a. in derLeber) zu Fett umgewandelt wird. InZusammenarbeit mit Herrn Prof. SaschaRohn (Universität Hamburg) und Frau

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�3 Wirkung von Polyphenolen aus Gemüse auf den Insulinsignalweg: Der Insulin-regulierteTranskriptionsfaktor FOXO1 wurde mit dem grünen Fluoreszenzfarbstoff GFP (Green FluorescentProtein) markiert. Auf der linken Bildhälfte ist er im Zytoplasma der Zellen lokalisiert. Nach 30 min. Stimulation der Zellen mit einem Polyphenol aus Gemüse wird das FOXO1 in die Zell -kerne verlagert, die jetzt leuchtend grün gefärbt sind (rechte Seite). Insulin kann diesen Prozessumkehren und den FOXO1-gekoppelten Farbstoff wieder in das Zytoplasma zurück transpor -tieren.

spectroscopy. A clear reduction ofhepatic fat content was achieved by adiet with a low glycemic index whereasthe increased fiber or protein contentdid not induce significant changes.

Fatty liver is associated with alter-ations in biochemical and molecularpathways, which we analyzed inhuman tissue obtained during liveroperations. Indeed, we observed alter-ations in the signaling pathways relat-ing to fatty acid oxidation and synthe-sis, endoplasmic reticulum stresspathways, autophagy, and inflamma-tory processes clearly associated withhigher hepatic fat content and thedegree of NAFLD. Currently we areinvestigating these changes, whichprovide molecular targets that areaffected by nutrition.

Metabolic regulation using plantmicronutrients

Vegetables, spices, and fruit containmicronutrients such as polyphenolsand glucosinolates. We searched formicronutrients that regulate the FOXO1transcription factor. As a counterpart ofinsulin, it is activated when we are fast-ing, have low insulin levels, and needmetabolic adaptation to counteractenergy deficiencies. Using a novelscreen, we identified glucosinolates aspotent activators of FOXO1, whichreduces glucose production in the liver(Fig. �3 ). In cooperation with ProfessorRohn (University of Hamburg) andProfessor Schreiner (Leibniz Institute ofVegetable and Ornamental Crops,Grossbeeren), we profiled the metabo-lism of glucosinolates in humans anddemonstrated a modification of plasmaproteins by glucosinolate adducts(Professor Glatt, DIfE, Department ofNutritional Toxicology). In view of theregulation of FOXO1 by glucosinolates,we expect them to reduce fat deposi-tion in the liver and inflammatorychanges related to obesity.

�3 Effect of vegetable polyphenols oninsulin signaling pathway: insulin-regulated transcription factor FOXO1,labeled with green fluorescent dye GFP, islocalized in the cytoplasm (left). After 30-min. polyphenol stimulation of the cells,FOXO1 was translocated into the nuclei(dyed fluorescent green; right). Insulinreverses this process, retranslocating dye-tagged FOXO1 to the cytoplasm.

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Prof. Monika Schreiner (Leibniz-Institutfür Gemüse und Zierpflanzenbau inGroß beeren) konnten wir den Stoff -wechsel von Glucosinolaten beim Men -schen darstellen sowie eine Modifikationvon Plasmaproteinen durch Glucosinolat-Addukte (Prof. Hans-Rudolf Glatt, DIfE,Abteilung Ernährungstoxikologie) aufzei-gen. Wir vermuten, dass diese Glucosino -late sowohl die Fetteinlagerung in dieLeber, als auch die Adipositas-assoziierteInflammation reduzieren können.

Eine neue hormonelle Herz-Darm-Achseim Zusammenhang mit demglykämischen IndexMichael Kruse, Veronica Murahovschi, OlgaPivovarova, Natalia Rudovich, Anne-CathrinSeltmann

Hormonsysteme koordinieren den Stoff -wechsel. Unter diesen suchen wir nachneuen Kandidaten, die als Biomarker fürdie Vorhersage von Stoffwechsel pro -blemen oder von Therapiemöglichkeitenverwendet werden können. Ein interes-santes Hormonsystem sind die AtrialenNatriuretischen Peptide (ANP), die über-wiegend im Herz bei Druckbelastunggebildet werden und u. a. durch blut-drucksenkende Eigenschaften vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen. In un se-rer MESY BEPO (Metabolisches Syn dromBerlin Potsdam)-Studie hatten adipöseMenschen in Übereinstimmung mit denLiteraturdaten erniedrigte ANP-Spiegel.Im Stoffwechsel steuert das ANP bei körperlicher Belastung, die mit einemAnstieg des Blutdrucks verbunden ist,auch die Fettfreisetzung aus dem Fett -gewebe und ist dort ein Gegenspieler desInsulins. Wir vermuteten deshalb einenZusammenhang und untersuchten dieRegulation von ANP durch Insulin. In derTat reduzierte sowohl eine Infusion vonInsulin in einem euglykämischen Clampals auch der Insulinanstieg im oralenZuckerbelastungstest akut die ANP-Spiegel im Serum. Deshalb überprüftenwir, ob eine Ernährung, die wenigerInsulin freisetzt, also einen niedrigen gly-kämischen Index (GI) und insulinämi-schen Index (II) aufweist, die ANP-Spiegelsteuern kann. Tatsächlich beobachtetenwir eine Zunahme des ANP nach einerdreimonatigen Reduktion des GI und desII durch Gabe des alpha-Glucosidase-Hemmers Acarbose. Das ANP ist also ein

wichtiger Mitspieler in der hormonellenHerz-Darm-Achse und ist wahrscheinlicheiner der Gründe dafür, warum sich eineErnährungsweise mit niedrigem GI güns-tig auf den Stoffwechsel auswirkt.

Fibroblasten-Wuchsfaktor 21 (FGF-21),ein neuer Biomarker für dasDiabetesrisikoSilke Hornemann

Eine wichtige Strategie zur Bestimmungdes Diabetesrisikos ist die langfristigeBeobachtung von Menschen, deren Stoff -wechsel genau charakterisiert wurde. Inunserer MESY BEPO (Metabolisches Syn -drom Berlin Potsdam)-Studie mit 2.500Teilnehmern führten wir nach vier JahrenBeobachtungszeit eine Nachunter su -chung durch und identifizierten etwa 50 Menschen, die einen Typ-2-Diabetesoder einen gestörten Zuckerstoffwechselentwickelt hatten. Auf der Suche nachBiomarkern, die das Risiko für einen Typ-2-Diabetes vorhersagen können, testetenwir ein neues Stoffwechselhormon, denFibroblast Growth Factor 21 (FGF-21), dereine wichtige Rolle im Hunger- undFettstoffwechsel spielt. Tatsächlich wa renerhöhte Spiegel des FGF-21 ein unabhän-giger Vorhersageparameter für die Dia -betesentstehung. Eine weitere Unter -suchung der Regulationsmechanismenzeigte, dass es eng mit dem HormonGlucagon zusammenspielt, das dieZucker produktion der Leber im Nüchtern -zustand steuert und die Lipolyse stimu-liert. Glucagon erhöhte die FGF-21-Frei -setzung bei Menschen. Der Zu sam men-hang von FGF-21 mit der Störung desZuckerstoffwechsels könnte durch dasGlucagon entstehen, das zu Beginn desDiabetes die Zuckerproduktion der Lebersteigert.

Technische Mitarbeiter/innenAndrea Borchert Melanie Hannemann Anja Henkel Alexandra Jochen Anne-Kathrin Lamprecht Susann Richter Katrin Sprengel Juliane Steiger Stephanie Sucher Katja Treu Andreas Wagner Dominique Zschau

A new hormonal gut-heart axisassociated with the glycemic index

The atrial natriuretic peptides (ANP),which are produced in the heart, lowerblood pressure but also elicit metabolicresponses. In our MESY BEPO (Meta -bolisches Syndrom Berlin Potsdam)Study, obese subjects had reduced lev-els of ANP, as reported in the literature.ANP is also known to promote therelease of fatty acids during exercise. Wetherefore postulated a link betweenANP and insulin. Indeed, the infusion ofinsulin, or its release during an oral glu-cose test, acutely reduced ANP. Wetherefore investigated whether nutri-tion that releases less insulin, and has alow glycemic index (GI), will also affectthe ANP levels. Indeed, we observed anincrease of ANP after a systematic, 3-month reduction of the GI by admin-istration of the alpha glucosidaseinhibitor, acarbose. Thus, ANP is regu-lated by nutritional stimuli that actdirectly on the heart.

Fibroblast growth factor 21 – a novelbiomarker for the risk of type 2 diabetes

In our MESY BEPO (Meta bolisches Syn -drom Berlin Potsdam) Study involving2,500 participants recruited between2000 and 2003, our recall after fouryears identified 50 subjects who haddeveloped type 2 diabetes or animpaired glucose metabolism. In thisstudy we investigated the metabolichormone fibroblast growth factor 21(FGF21), which in the fasting stateplays an important role in the regulationof fat metabolism. Indeed, elevated lev-els of FGF21 were an independent pre-dictor of diabetes development. A moredetailed investigation of the mecha-nisms involved showed that FGF21closely interacts with the hormoneglucagon, which regulates glucose pro-duction in the liver in the fasting stateand also stimulates lipolysis. Glucagonincreased FGF21 secretion in humans.The link between FGF21 and impairedglucose metabolism may thereforeinvolve glucagon, which is increased atthe onset of type 2 diabetes.

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Originalarbeiten/Original PapersBirkenfeld, A.L., ... , Pfeiffer, A.F.H., Lieske, S.et al.: Dele tion of the mammalian INDYhomolog mimics aspects of dietaryrestriction and protects against adiposityand insulin resistance in mice. Cell Metab.14, 184-195 (2011).

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Ausgewählte Publikationen Selected Publications

Klinische Forschergruppe KFO218: Hor -monal regulation of body weight main-tenance, TP 2Finanzierung: DFGLaufzeit: 01.11.2009 – 31.08.2015

Nahrungsabhängige Modulation derGenexpression des Fettgewebes durchGastric Inhibitory Polypeptide (GIP) undAdipositasrisiko: Nutrigenomik des GIPFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.06.2010 – 31.12.2013

Initiierung des Aufbaus des DeutschenZentrums für DiabetesforschungFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.07.2009 – 31.12.2015

NUGAT-Studie: NUtriGenomics Ana lysisin TwinsFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.02.2009 – 30.04.2012

Innovation für den Ernährungssektor:Verbundprojekt SEGATROMFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.09.2010 – 31.08.2013

LeguAN: Innovative und ganzheitlicheWertschöpfungskonzepte für funktio-nelle Lebens- und Futtermittel aus hei-mischen Körnerleguminosen vom An -bau bis zur Nutzung; TP 2Finanzierung: BLELaufzeit: 01.10.2011 – 30.09.2014

Einfluss von alpha-Linolensäure auf dieGIP-vermittelte Entwicklung von Ent -zün dungsreaktionen und Expressionzirkadianer Gene im Fettgewebe Finanzierung: UFOPLaufzeit: 01.04.2010 – 31.12.2012

Untersuchungen zum Einfluss hoch -kalorisch fettreicher Ernährung in derPerinatalzeit auf epigenetische Ver -ände rungen in der Nachkommen -schaft im Modell der GIPR-knock outMausFinanzierung: DGEMLaufzeit: 01.07.2012 – 30.06.2013

Hepatische Genexpression, Transkrip -tionsfaktoraktivität und Fettsäuren -profil bei Patienten mit nichtalkoholi-scher FettlebererkrankungFinanzierung: DDGLaufzeit: 01.04.2012 – 31.03.2013

OptiFIT: Optimal fiber trial for diabetespreventionFinanzierung: DDSLaufzeit: 01.03.2010 – 31.03.2013

DrittmittelprojekteExternal Funding

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Zusammenfassung Diabetes mellitusist eine chronische Störung des Glucose -stoffwechsels und die wichtigste Ursachevermeidbarer Erblindungen sowie nicht-traumatischer Amputationen der unterenExtremitäten. Zudem ist er eine Haupt -ursache der koronaren Herzerkrankungund eines dauerhaften Nierenversagens.Der Typ-2-Diabetes (Alterszucker) stelltdabei die häufigste Form des Diabetes inDeutschland dar. Diese Krankheit hatauch eine genetische Grundlage, wirdaber erst durch Übergewicht und un -günstige Ernährungs- und Lebensstil -gewohnheiten ausgelöst.

Ziel der Abteilung Molekulare Epi -demio logie ist es, die Beziehungen zwi-schen Ernährung und Lebensstil und demAuftreten des Typ-2-Diabetes und seinerFolgeerkrankungen zu untersuchen. Da beibasiert das Forschungskonzept auf derAnnahme, dass diese Erkrankungen durchein Zusammenspiel von genetischen Fak -toren und Lebensstil eigen schaften ent -stehen. Unsere Forschungs schwer punktesind:• das Zusammenspiel zwischen Ernäh -

rungsfaktoren und metabolischen Mar -kern sowie die Rolle von Gen-Umwelt-Interaktionen in der Entstehung desTyp-2-Diabetesund

• Möglichkeiten der Diabetes-Risiko prä -dik tion.

Die Forschungsarbeiten der Abteilungbasieren u. a. auf den Daten der Pots -damer European Prospective Investigationinto Cancer and Nutrition (EPIC)-Studie. Sieist eine prospektive Kohortenstudie mit27.548 weiblichen und männlichenStudienteilnehmern, hauptsächlich imAlter von 35 bis 65 Jahren. Die Abteilungkoordiniert im Rahmen der EPIC-Pots -dam-Studie Arbeiten der Diabetes -epidemio logie und arbeitet dabei eng mitder Abteilung Epidemiologie und derArbeitsgruppe Herz-Kreislauf-Epidemio -logie zusammen.

Ernährung und DiabetesrisikoAlexandros Heraclides, Simone Jacobs, JanineKröger, Karina Meidtner, Katja Schiller

Neben traditionellen Ernährungserhe -bungs instrumenten wie z. B. Fragebögengewinnt die Biomarkerforschung zuneh-mendes Interesse. Daher untersuchtenwir unter anderem die Rolle von Fett -säuren in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mit Hilfe von Biomarkern undDNA-Analysen. Im Rahmen eines DFG-geförderten Projektes untersuchten wirmit Hilfe der Daten der EPIC-Potsdam-Studie, ob die Aufnahme von Nahrungs -fetten und das Fettsäureprofil von Ery thro -zytenmembranen mit dem Dia betes-Risiko assoziiert sind. Wie wir feststellten,ist das Fettsäureprofil der Ery throzyten -membranen ein starker Prä dik tor desDiabetes-Risikos mit den stärksten direk-ten Assoziationen für die Membran kon -zentration von �-Linolen säure, Dihomo-�-Linolensäure und Pal mi toleinsäure, undder stärksten inversen Assoziation für dieKon zen tration von Linolsäure. Zudemstanden die Men genverhältnisse einzelnerFettsäu ren zueinander in einem sehrengen Zusam menhang mit dem Dia -betes-Risiko. Diese Verhältnisse spiegelnnach unserer Interpretation die Aktivi -täten bestimmter Desaturase-En zymewider, welche ungesättigte Fett säurendurch Einführung einer weiteren Doppel -bindung in andere Fettsäuren umwan-deln. Die Risiko beziehun gen konntenzudem anhand von Genotyp informatio -nen der Desaturase-Enzyme bestätigtwerden, welche eine deutliche Assozia tionmit dem Fettsäureprofil zeigen (Ansatz derMendelschen Ran domisierung).

Analysen von ernährungsbedingtenErkrankungsrisiken, die im Zusammen -hang mit einer genetischen Prädisposi tionstehen, sind Gegenstand des europäi-schen Projektes InterAct (Investigatinghow our genes and lifestyle interact to leadto diabetes, www.inter-act.eu), welches

Abteilung Molekulare EpidemiologieLeitung: Prof. Dr. Matthias B. Schulze

�1 Risiko für Typ-2-Diabetes für Quintile des Body-Adiposity-Index und des Body-Mass-Index inder EPIC-Potsdam-Studie; � Kästchen stehen für die Daten der Männer; � Käst chen stehen fürdie Daten der Frauen

Summary Type 2 diabetes, the mostprevalent form of diabetes in Germany,is associated with a genetic dispositionbut promoted by overweight and unfa-vorable eating and lifestyle habits.

Aim of our department is to evaluateassociations between diet and lifestyleand occurrence of type 2 diabetes andits complications. Current research topics include:• the interplay between nutritional fac-

tors and metabolic markers as well asgene-environment interactions in theincidence of type 2 diabetes, and

• approaches to diabetes risk prediction.The research of the department isbased i. a. on data from the PotsdamEPIC (European Prospective Investigat -ion into Cancer and Nutrition) Study.Our department and the Department ofEpidemiol ogy and the Section Cardio -vascular Epidemiology collaborateclosely with in this study.

Diet and risk of diabetes

We investigated the role of fatty acidsin type 2 diabetes incidence by usingbiomarkers and DNA analysis. Within aDFG project, we used Potsdam EPICStudy data to evaluate associationsbetween dietary fat intake and fattyacid profile of erythrocyte membraneswith diabetes risk. The strongest directassociations with risk were observed for the membrane concentrations of �-linolenic acid, dihomo-�-linolenic acid,and palmitoleic acid and the strongestinverse relation for linoleic acid.Furthermore, ratios of erythrocyte fattyacids were strongly associated withdiabetes incidence. We interpret thesefindings to reflect the activities of cer-tain desaturase enzymes, which convertunsaturated fatty acids to other fattyacids by introducing an additional dou-ble bond. The risk associations were cor-roborated by genotype information ofthe desaturases, which have clear asso-ciations with the fatty acid profile(Mendelian randomization approach).

Analyses of diet-associated diseaserisk in the context of genetic predispo-sition are the subject of the Europeanproject InterAct (investigating how ourgenes and lifestyle interact to lead todiabetes), which is based on data of inci-

Department of Molecular EpidemiologyHead: Prof. Dr. Matthias B. Schulze

�1 Risk of type 2 diabetes according toquintiles of BAI and BMI in the PotsdamEPIC Study; � boxes denote data frommen; � boxes, from women

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auf Daten von Neuerkrankungen in derEPIC-Kohorte basiert. Im Rahmen desInterAct-Projektes wurden ca. 12.000inzidente Typ-2-Diabetes-Fälle und einegleich große Kontrollgruppe genotypi-siert. So liegt eine ausreichend hohe Fall -zahl vor, um verschiedene Hypothe sen zurWirkung von einzelnen Lebensmittelnund Nährstoffen bzw. von Ernährungs -mustern in Abhängigkeit bestimmtergenetischer Prädispositionen zu untersu-chen.

Körperfettverteilung, metabolische undgenetische Faktoren und DiabetesrisikoSusanne Jäger, Charlotte Jeppesen, KarinaMeidtner

Amerikanische Forscher haben einenneuen Index, den sogenannten Body-Adiposity-Index (BAI) entwickelt, der dazudienen soll, den prozentualen Körper -fettanteil einfach und genau abschätzenzu können. Der neue Index berücksichtigtneben der Körperlänge den Hüftumfangeiner Person. Da bislang nur wenige wis-senschaftliche Daten zum BAI vorliegen,haben wir in enger Zusammenarbeit mitanderen Partnern des Deutschen Zen -trums für Diabetesforschung (DZD) dieAussagekraft des neuen Index mit derAussagekraft von Hüftumfang- undTaillenumfang-Messungen sowie derAussagekraft des Body-Mass-Index (BMI)verglichen. Hierfür nutzten wir die Datenvon 138 männlichen und 222 weiblichenStudienteilnehmern des „Tübinger Le bens -stil-Interventions-Programms“ (TULIP),von 9.729 Männern und 15.438 Frauen der

Potsdamer EPIC-Studie, sowie von 5.573männlichen und 5.628 weiblichenTeilnehmern der „Ko operative Gesund -heits forschung in der Region Augsburg“(KORA)-Studie.

Wir konnten zeigen, dass der BAI demaltbekannten BMI bei der Einschätzungdes prozentualen Körperfettanteils nichtüberlegen ist und der BMI sogar in einerengeren Beziehung zur Körperfettvertei -lung steht als der BAI. Auch bei derBestimmung des Diabetes-Risikos derStudienteilnehmer war der BMI dem BAIüberlegen (Abb. �1 ). Aller dings besaßenbeide Indizes eine geringere Aussagekraftals der gemessene Taillenumfang.

Unserer Ansicht nach kommt der BAIsomit nicht als Alternative zum BMI inBetracht. Das Messen des Bauchumfangszusätzlich zum BMI ist dagegen sinnvoll.

Diabetes in afrikanischenBevölkerungsgruppenIna Danquah, Laura Frank

Typ-2-Diabetes und Übergewicht habenden afrikanischen Kontinent erreicht(Prävalenz in Ghana 6 und 23 %). Für dieseRegion werden weltweit die höchstenZuwachsraten nach den Ländern der ara-bischen Halbinsel prognostiziert. Mög -liche Ursachen für diese Entwicklung sinddie fortschreitende Urbanisierung, einehöhere Lebenserwartung und eine stetigwachsende Bevölkerung. Ziel unserer der-zeit laufenden Forschungsarbeiten ist es,die Bedeutung des Lebensstils sowiebekannter, europäischer Genvarianten

�2 Der Deutsche Diabetes-Risiko-Test® basiert auf Daten der Potsdamer EPIC-Studie.

dent cases within the EPIC cohort.Genotyping of around 12,000 incidentcases of type 2 diabetes and a similarnumber of controls was carried outwithin InterAct. A sufficiently highnumber of cases enables the evaluationof different hypotheses on the effect ofindividual foods and nutrients or ofdietary patterns depending on certaingenetic predispositions.

Body fat distribution, metabolic andgenetic risk factors for diabetes

Scientists in USA developed the bodyadiposity index (BAI) as a simple, accu-rate estimate of the percentage of bodyfat. The new index takes body heightand hip circumference into account.Since little scientific data on the BAI isavailable, we compared the validities ofthe new index, waist and hip measure-ments, and the body mass index (BMI),in a joint project within the GermanCenter for Diabetes Research (DZD).Data was used from 360 TULIP(Tuebingen Lifestyle InterventionProgram) participants, 25,167 PotsdamEPIC subjects, and 11,201 probands ofthe KORA Study (Cooperative HealthResearch in the Augsburg Region).

We observed that the BAI does notoutperform the well-known BMI inestimating body fat percentage, andthat the BMI is even more closely asso-ciated with body fat distribution.Moreover, the BMI proved superiorwith regard to determination of dia-betes risk of the probands (Fig. �1 ).However, the statistical power of bothindices was lower than that of waistmeasurements.

In our opinion, the BAI cannot be con-sidered an alternative to the BMI,whereas waist measurements in addi-tion to the BMI are helpful.

Diabetes in African populations

Type 2 diabetes and obesity havereached the African continent with,globally, the highest rate of increasebesides countries in the ArabianPeninsula. Our research goal is toexamine the effects of lifestyle andknown gene variants for type 2 diabetesrisk in an African population. Thisresearch is based on a study in Ghana,West Africa. Together with the Institute

�2 The German Diabetes Rise Score isbased on data of the EPIC Potsdam Study.

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of Tropical Medicine and InternationalHealth (Charité – Univer sitätsmedizinBerlin), we assessed nutritional behav-ior, physical activity, socioeconomic sta-tus, and clinical parameters of 1,466participants. In the predominantlyfemale and middle-aged study popula-tion, type 2 diabetes was associatedwith abdominal adiposity. Womenwith a waist-hip ratio in the upperquintile had a 5-fold greater risk of type2 diabetes than women in the lowerquintile. Obese men had a 3-fold higherrisk. In contrast to European or US-American study populations, a higherBMI was not associated with diabetesrisk. These results suggest that com-monly used anthropometric cut-offsfor estimation of diabetes risk mayneed to be re-evaluated to be applica-ble to African men and women. Theassociation between family history ofdiabetes and diabetes risk suggeststhat genetic factors are relevant in thisGhanaian population as well. While theTCF7L2 risk variant rs7903146 wasmore common in this population (57 %),but with a weaker diabetes association,KCNJ11 rs5219 und PPAR-gammars1801282, were rare (0.1 %) comparedto European populations.

These results are the basis for a coop-erative project funded by the EuropeanCommission. Study participants(6,250) will be recruited in five regions:rural and urban Ghana, Amsterdam,London, and Berlin, in the RODAMStudy (Risk of Obesity and Diabetes inAfrican Migrants; www.rod-am.eu).Aim is to evaluate dietary and otherlifestyle factors, as well as (epi)geneticand biochemical determinants of dia-betes risk to identify location-linkeddifferences in the respective risk factors.

Options for diabetes risk prediction

In a review, we analyzed all diabetes riskevaluation tests published before 2010and the methodological aspects oftheir development and validation. Oneof the models analyzed is the GermanDiabetes Risk Score (DRS) (Fig. �2 ). It isavailable as an interactive online testand a questionnaire (www.dife.de). Ouroverview is presented in an onlinedatabase (www.dife.de/drpm-data-base). This enables the user to search forspecific risk tests. It has been updatedfrom 163 to 227 single models (pub-lished up to December 2011), andincludes 50 models validated in exter-nal populations.

für das Typ-2-Diabetes-Risiko bei afrikani-schen Bevölkerungsgruppen zu ermit-teln. Erste Untersuchungen führten wiranhand einer Fall-Kontroll-Studie inGhana (West-Afrika) durch. Daten zu denErnährungsgewohnheiten, zur körperli-chen Aktivität und dem sozioökonomi-schen Status sowie klinische Parametervon 1.466 Studienteilnehmern erfasstenwir in Zusammenarbeit mit dem Institutfür Tropenmedizin und InternationaleGesundheit der Charité in Berlin. In derhauptsächlich aus weiblichen Studien -teilnehmern mittleren Alters bestehendenGruppe hatten Frauen mit einer abdomi-nalen Adipositas, das heißt, mit einemTaillen-Hüftumfang-Quotienten im Be -reich des oberen Quintils im Vergleich zuFrauen mit einem Taillen-Hüftumfang-Quotienten im Bereich des unterenQuintils ein 5-fach erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes. Bei adipösen Männern wardas Risiko um das 3-fache erhöht. Ob wohlin europäischen und US-amerikanischenBevölkerungsgruppen auch ein höhererBMI stark mit dem Diabetesrisiko in Ver -bindung steht, konnten wir in dieser afri-kanischen Studien popu lation keinen sol-chen Zusammenhang beobachten. DieErgebnisse legen somit eine Über prüfungder Gültigkeit etablierter anthropometri-scher Grenzwerte zur Ab schät zung desDiabetes-Risikos für afrikanische Frauenund Männer nahe. Der Zusam menhangzwischen Typ-2-Diabetes und dem fami-liären Auftreten von Diabetes in dieserghanaischen Gruppe spricht zudem füreine erbliche Risikokompo nente. Die beiEuropäern am besten beschriebene gene-tische Risiko variante TCF7L2 rs7903146kommt bei Afrikanern häufiger vor (57 %);sie ist jedoch schwächer mit Diabetesassoziiert, als in europäischen Bevölke -rungs gruppen. Andere klassische Varian -ten wie KCNJ11 rs5219 und PPAR-gammars1801282 sind kaum vertreten (0,1 %).

Die bisher gewonnenen Ergebnisse bil-den die Grundlage für ein durch dieEuropäische Kommission gefördertesKooperationsprojekt. In fünf Zentren inGhana (Land und Stadt), Amsterdam,London und Berlin werden 6.250 ghanai-sche Teilnehmer für die RODAM-(Risk ofObesity and Diabetes in African Migrants)-Studie (www.rod-am.eu) rekrutiert. Ziel ist es, den Einfluss von Ernährungs- sowie Lebensstilgewohnheiten, (epi)ge -netischen Faktoren und biochemischenDeterminanten auf das Diabetesrisikounter den unterschiedlichen regionalenGegebenheiten zu untersuchen, umregionalbedingte Unterschiede zu identi-fizieren.

Möglichkeiten der DiabetesprädiktionAlexandros Heraclides, Charlotte Jeppesen,Kristin Mühlenbruch

In einer Übersichtsarbeit haben wir alle bisEnde 2009 publizierten Diabetes-Risiko-Prädiktionsmodelle analysiert und diemethodischen Aspekte ihrer Entwicklungund Validierung erörtert. Zu den von unsanalysierten Modellen zählt auch derDeutsche Diabetes-Risiko-Test®, der aufden Daten der Potsdamer EPIC-Studiebasiert (Abb. �2 ). Er ist sowohl als interak-tiver Online-Test als auch als Fragebogenim Internet verfügbar (www.dife.de) undberücksichtigt Parameter wie Alter,Taillenumfang, Ernährungsgewohnheitenund Lebensstil. Die Ergebnisse der Über -sichtsarbeit haben wir in einer Daten bank(www.dife.de/drpm-database) zusam-mengestellt. Die Datensammlung er -mög licht dem Nutzer, nach be stimmtenDiabetes-Risiko-Tests zu su chen. Diesesystematische Sammlung von Diabetes-Prädiktionsmodellen haben wir aktuali-siert und den Inhalt von 163 auf 227 einzelne Modelle erweitert, die bisDezem ber 2011 publiziert wurden. Hier -von sind insgesamt 50 Modelle in exter-nen Populationen validiert worden.

Das Ziel eines Diabetes-Risiko-Tests,wie dem DRT, ist eine möglichst präziseVorhersage des Erkrankungsrisikos. Ausdiesem Grund erforschen wir, inwiefernsich der DRT um neu identifizierte Risiko -faktoren erweitern lässt. Die Be urteilung,inwiefern diese Erweiterung die Risiko -vorhersage präzisiert, wird üblicherweiseanhand der Diskriminierungsgüte undder Reklassifizierung bestimmt. Der NetReclassification Improvement (NRI) stellteine Reklassifizierungsstatistik dar, dieauf der Einordnung in vordefinierteRisikokategorien beruht. Unsere metho-dische Arbeit zu diesem NRI hat gezeigt,dass der Wert des NRI zum einen starkdurch die Wahl der Risikogrenzen (Cut-offs) für die Kategorien, zum anderenaber auch durch die Anzahl der gewähltenKategorien beeinflusst wird (Abb. �3 ).Unsere Ergebnisse stärken somit dieEmpfehlung, nur klinisch relevante undetablierte Risikogruppen zu verwenden,besonders für die Evaluation von Modell -erweiterungen.

Unsere Abteilung geht weiterhin derFrage nach, ob Blutparameter wie diePlasmaglucose oder genetische DatenDiabetes-Prädiktionsmodelle wie denDRT weiter präzisieren können. Wir konn-ten feststellen, dass sich die Vorhersage -güte des Tests deutlich verbessert, wennder Wert für die Plasmaglucose und der

�3 NRI for varying cut-off values (A) and avarying number of risk categories (B) forthe comparisons of model 2 vs. model 1and model 3 vs. model 2, EPIC Potsdam;Model 1: age, height, hypertension; Model2: model 1 plus waist circumference;Model 3: model 2 plus moderate alcoholconsumption, former smoker, currentsmoker (≥ 20 cig/day), diet, and physicalactivity

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The aim of a diabetes risk test such asthe DRS is to predict the risk of devel-oping diabetes accurately. Therefore,we are investigating how to enhancethe DRS with newly identified risk fac-tors. The improvement of risk predictionprecision by such an extension is usu-ally determined by discriminatorypower and reclassification. The NetReclassification Improvement (NRI) is areclassification statistic based on theassignment to predefined risk cate-gories. Our methodological approachshowed that the NRI value is substan-tially influenced by the choice of riskthresholds (cut-offs) as well as thenumber of risk categories (Fig. �3 ). Ourresults support the recommendation touse only clinically relevant and estab-lished risk categories, especially for theevaluation of model extensions.

We also look into the added predictivevalue of blood parameters or geneticdata for prediction models such as theDRS. We observed that predictivepower of the test improved signifi-cantly when plasma glucose and HbA1c values were included. Resultsfrom a joint DZD project also point outthat novel approaches of biomarkerresearch (metabolomics) can providebiomarker profiles suitable for diabetesprediction.

In this context, we also examinedgene variants associated with a higherdiabetes risk. Our previous analysisusing 20 variants did not improve pre-diction of future diabetes risk. Weextended the prediction model byusing 42 established diabetes risk vari-ants, but, again, our analyses within thePotsdam EPIC Study did not lead to asubstantial improvement of predictiveaccuracy. Our results do suggest that the use of genetic information in sub-groups of increased risk may improvethe predictive power.

HbA1c-Wert in die Risikoberechnung miteinbezogen werden. Zudem weisenErgebnisse aus einem Gemeinschafts -projekt mit Partnern des DeutschenZentrums für Diabetesforschung (DZD)darauf hin, dass auch neue Ansätze derBiomarkerforschung (Metabolomics) da zugeeignet sind, Biomarkerprofile zu gene-rieren, die potenziell für eine Diabetes -vorhersage nutzbar sind.

Zudem haben wir in diesem Zusam -menhang mit einem erhöhten Typ-2-Diabetes-Risiko assoziierte Genvariantengeprüft. Unsere ersten Untersuchungenergaben, dass die Informationen zu 20 die-ser Genvarianten nicht ausreichen, um dasRisiko für eine Diabeteserkrankung vor-herzusagen.

Wir erweiterten unsere Untersuchun -

gen auf insgesamt 42 Genvarianten,aller dings zeigte unsere Analyse in derEPIC-Potsdam-Studie auch dadurch keinewesentliche Verbesserung der Vorher -sage. Unsere Ergebnisse deuten aberdarauf hin, dass genetische Informa tio nenin Subgruppen mit erhöhtem Risiko(höheres Alter, vorliegende Adipositas,familiäre Vorbelastung) zu einer verbes-serten Vorhersage beitragen könnten.

Technische Mitarbeiter/innenSabine Böhm Olga Kuxhaus Bianka Miltz Elly-Elwine Müller Ingeburg SeiffertAndreas Wernitz

�3 Net Reclassification Improvement (NRI) für variierende Cut-off-Werte (A) und eine variierendeAnzahl an Risikokategorien (B) für die Vergleiche von Modell 2 vs. Modell 1 und Modell 3 vs.Modell 2, untersucht in der Potsdamer EPIC-Studie Modell 1: Alter, Körpergröße, HypertoniestatusModell 2: Modell 1 plus Taillenumfang Modell 3: Modell 2 plus moderater Alkoholkonsum, Ex-Rauchen, Rauchen (≥ 20 Zigaretten/Tag),

Ernährung und körperliche Aktivität

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Rolle der alimentären und genetischenModulation des Fettsäurestatus für dasErkrankungsrisiko für Typ-2-Diabetes Finanzierung: DFGLaufzeit: 28.02.2007 – 30.09.2012

Initiierung des Aufbaus des DeutschenZentrums für DiabetesforschungFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.07.2009 – 31.12.2015

RODAM: Risk of Obesity and Diabetes inAfrican Migrants (Type 2 diabetes andobesity among sub-Saharan Africannative and migrant populations: dis-section of environment and endo -genous predisposition)Finanzierung: EULaufzeit: 01.01.2012 – 31.12.2014

DrittmittelprojekteExternal Funding

Originalarbeiten/Original PapersDanquah, I. et al.: Diabetes mellitus type2 in urban Ghana: characteristics andassociated factors. BMC Public Health12:210 (2012).

Enzenbach, C., Kröger, J., Zietemann, V.,Jansen, E.H.J.M., Fritsche, A., Döring, F.,Boeing, H., Schulze, M.B.: Erythrocytemembrane phospholipid polyunsatu-rated fatty acids are related to plasma C-reactive protein and adiponectin inmiddle-aged German women and men.Eur. J. Nutr. 50, 625-636 (2011).

Floegel, A., Stefan, N., Yu, Z., Mühlenbruch,K., Drogan, D., Joost, H.-G., Fritsche, A.,Häring, H.-U., Hrabe de Angelis, M., Peters,A., Roden, M., Prehn, C., Wang-Sattler, R.,Illig, T., Schulze, M.B., Adamski, J., Boeing,H., Pischon, T.: Identification of serummetabolites associated with risk of type 2diabetes using a targeted metabolomicapproach. Diabetes 62, 639-648 (2013).

Frank, L.K., Heraclides, A., Danquah, I.,Bedu-Addo, G., Mockenhaupt, F.P.,Schulze, M.B.: Measures of general andcentral obesity and risk of type 2 diabetesin a Ghanaian population. Trop. Med. Int.Health. 18, 141-151 (2013).

Kröger, J., Zieteman, V., Enzenbach, C.,Weikert, C., Jansen, E.H.J.M., Döring, F.,Joost, H.-G., Boeing, H., Schulze, M.B.:Erythrocyte membrane phospholipidfatty acids, desaturase activity, anddietary fatty acids in relation to risk of type2 diabetes in the European ProspectiveInvestigation into Cancer and Nutrition-Potsdam Study. Am. J. Clin. Nutr. 93, 127-142 (2011).

Montonen, J., Boeing, H., Steffen, A.,Lehmann, R., Fritsche, A., Joost, H.-G.,Schulze, M.B., Pischon, T.: Body iron storesand risk of type 2 diabetes: results fromthe European Prospective Investigationinto Cancer and Nutrition (EPIC)-PotsdamStudy. Diabetologia 55, 2613-2621 (2012).

Montonen, J., Drogan, D., Joost, H.-G.,Boeing, H., Fritsche, A., Schleicher, E.,Schulze, M.B., Pischon, T.: Estimation of thecontribution of biomarkers of differentmetabolic pathways to risk of type 2 dia-betes. Eur. J. Epidemiol. 26, 29-38 (2011).

Mühlenbruch, K., Heraclides, A., Steyer -berg, E.W., Joost, H.-G., Boeing, H., Schulze,M.B.: Assessing improvement in diseaseprediction using net reclassificationimprovement: impact of risk cut-offs and

number of risk categories. Eur. J.Epidemiol. 28, 25-33 (2013).

Mühlenbruch, K., Jeppesen, C., Joost, H.-G.,Boeing, H., Schulze, M.B.: The value ofgenetic information for diabetes risk pre-diction – differences according to sex, age,family history and obesity. PLoS ONE 8(5):e64307 (2013).

Sartorius, T., Staiger, H., Ketterer, C., Heni,M., Machicao, F., Guilherme, A., Grallert, H.,Schulze, M.B., Boeing, H. et al.: Associat ionof common genetic variants in theMAP4K4 locus with prediabetic traits inhumans. PLoS ONE 7(10):e47647 (2012).

Schulze, M.B., Thorand, B., Fritsche, A.,Häring, H.U., Schick, F., Zierer, A.,Rathmann, W., Kröger, J., Peters, A.,Boeing, H., Stefan, N.: Body adiposityindex, body fat content and incidence oftype 2 diabetes. Diabetologia 55, 1660-1667 (2012).

The InterAct Consortium: Langenberg, C.,Sharp, S., Schulze, M.B., Rolandsson, O.,Overvad, K., Forouhi, N.G., Spranger, J.,Drogan, D., Huerta, J.M., Arriola, L., deLauzon-Guillan, B., Tormo, M.-J., Ardanaz,E., Balkau, B., Beulens, J.W.J., Boeing, H. etal.: Long-term risk of incident type 2 dia-betes and measures of overall andregional obesity: the EPIC-InterAct case-cohort study. PLoS Medicine 9(6):e1001230 (2012).

The InterAct Consortium: Romaguera, D.,Guevara, M., Norat, T., Langenberg, C.,Forouhi, N.G., Sharp, S., Slimani, N.,Schulze, M.B., Buijsse, B., Buckland, G.,Molina-Montes, E., Sánchez, M.J.,Moreno-Iribas, M.C., Bendinelli, B., Grioni,S., van der Schouw, Y.T., Arriola, L., Beulens,J.W., Boeing, H. et al.: Mediterranean dietand type 2 diabetes risk in the EuropeanProspective Investigation Into Cancer andNutrition (EPIC) Study. The InterAct proj-ect. Diabetes Care 34, 1913-1918 (2011).

Übersichtsarbeiten/ReviewsBuijsse, B., Simmons, R.K., Griffin, S.J.,Schulze, M.B.: Risk assessment tools foridentifying individuals at risk of develop-ing type 2 diabetes. Epidemiol. Rev. 33, 46-62 (2011).

Kröger, J., Schulze, M.B.: Recent insightsinto the relation of delta 5 desaturase anddelta 6 desaturase activity to the devel-opment of type 2 diabetes. Curr. Opin.Lipidol. 23, 4-10 (2012).

Ausgewählte Publikationen Selected Publications

Zusammenfassung Ernährung ist le -bens notwendig und entscheidet mitüber das Wohlbefinden, die körperlicheund geistige Leistungsfähigkeit und letzt-lich auch über das Entstehen von Krank -heiten. Über die Auswahl und Menge derLebensmittel, die wir über den Tag und imLaufe unseres Lebens verzehren, könnenwir direkt aber auch indirekt das Risikobeeinflussen, an bestimmten Krankhei tenzu erkranken bzw. frühzeitig an ihnen zuversterben.

Doch welche Auswahl und Menge vonbestimmten Lebensmitteln ist gesund?Um diese Frage zu beantworten, zeigt dieAbteilung Epidemiologie bestehende Zu -sammenhänge zwischen Ernährung undGesundheit auf, bewertet sie zahlen -mäßig und stellt sie in den Kontext einergesundheitsfördernden Lebensgestal tung.Dabei kann sie auf das Wissen und dieErgebnisse der Abteilung MolekulareEpidemiologie und der ArbeitsgruppeHerz-Kreislauf-Epidemiologie zurückgrei-fen.

Die Abteilung koordiniert und imple-mentiert die Gewinnung der Daten undProben für die epidemiologischen Aus wer -tungen am DIfE. Die Befragungsdatenund biologischen Proben der europäi-schen EPIC (European Prospective Investi -gation into Cancer and Nutrition)-Studie,mit europaweit über 519.000 männli-chen und weiblichen Studienteilneh -mern, darunter 27.548 Männer undFrauen aus Potsdam und Umgebung, bil-den für die epidemiologischen Arbeiteneine wichtige Grundlage. Die Abteilunghat die Potsdamer Teilnehmer dieserLangzeitstudie zwischen 1994 und 1998

rekrutiert und seitdem hinsichtlich desAuftretens von Erkrankungen nachbeob-achtet.

Ein angelaufenes neues Kooperations -projekt mit dem zweiten deutschen EPIC-Zentrum in Heidelberg kann als ersterSchritt gesehen werden, die EPIC-Studieweiter zu entwickeln. In beiden Zentrenwurden jeweils über 800 EPIC-Studien -teilnehmer erneut befragt (Abb. �1 ) undkörperlich untersucht. Zu den durchge-führten Untersuchungsteilen zähltenmehrere 24-Stunden-Erinnerungs proto -kolle zum Lebensmittelverzehr, die Be -stimmung der körperlichen Fitness, dieMessung der Herzschlagfrequenz undder körperlichen Aktivität sowie die Be -stimmung der Körperzusammensetzung(Fettmasse/fettfreie Körpermasse) mit-tels Magnetresonanztomographie (MRT).Weiterhin sammelten wir Stuhlproben,um die Zusammensetzung der Mikro -biota im Darm der Studienteilnehmer zubestimmen; ebenso entnahmen wir klei-nere Fettgewebsproben sowie Haar- undSpeichelproben, um die metabolischeAktivität des Fettgewebes bzw. dieBelastung der Teilnehmer durch chroni-schen Stress anhand der Cortisolwerte zubestimmen. Sehr vielversprechende undweitergehende Forschungsmöglichkeitenbietet zukünftig auch die NationaleKohorte (NaKo), wobei die Abteilung dieDatengewinnung im StudienzentrumBerlin Süd/Brandenburg organisierenwird.

Darüber hinaus arbeitet die Abteilungdaran, neue, präzisere Erhebungsmetho -den für die Ernährung und andereLebens stilfaktoren zu entwickeln. Zudem

Abteilung EpidemiologieLeitung: apl. Prof. Dr. Heiner Boeing

�1 Erhebung von Ernährungsdaten mittels Fragebogen

Summary Nutrition is important forlife and contributes to the well-being,functional and cognitive performance,and ultimately to the occurrence of dis-eases. The choice and amount of foodingested over the day and during lifeinfluence the risk for certain diseases orpremature death, directly or indirectly.

However, which choice and amountof food is healthy? To answer this ques-tion, the Department of Epidemiologyreveals existing relationships betweennutrition and health, quantifies them,and puts them in context with ahealth-promoting lifestyle, therebyreferring to the knowledge and resultsof the Department of MolecularEpidemiology and the Section Cardio -vascular Epidemiology.

The department coordinates andimplements the collection of data andbiological samples for epidemiologicalinvestigations at DIfE. The data fromquestionnaires, physical examinations,and biological material from the EPIC(European Prospective Investigationinto Cancer and Nutrition) Study – withmore than 519,000 study participants ofboth genders, including 27,548 fromPotsdam and vicinity – constitutes oneof the important backgrounds for this epidemiological work. From 1994 to 1998, the department recruitedPotsdam participants for this long-term study and is doing a follow-up ondisease incidence since then.

A newly established cooperativeproject with the second German EPICcenter in Heidelberg can be seen as thefirst step to further develop the EPICStudy. In both centers, more than 800study participants were re-interviewed(Fig. �1 ) and physically examined,includ ing 24-h recalls, physical fitness,heart rate, physical activity, and deter-mination of body composition by mag-netic resonance tomography (MRT).Further, we collected feces for defininggut microbiota composition, fat biop-sies for defining the metabolic activityof fat tissue, and hair and saliva for eval-uating cortisol levels and thus chronicstress. The department will organize the data collection at the study center Berlin-South/Brandenburg ofthe future National Cohort (NaKo),which offers promising and broaderresearch opportunities.

Department of EpidemiologyHead: apl. Prof. Dr. Heiner Boeing

�1 Collection of dietary data usingquestionnaires

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optimiert sie bisherige methodischeAnsätze wie die Nutzung des Internets zurBefragung oder den Einsatz von Geräten,beispielsweise zur objektiven Messung derkörperlichen Aktivität.

Lebensmittel und LebensmittelmusterBrian Buijsse, Stefan Dietrich, Dagmar Drogan,Silke Feller, Anna Flögel, Marion Gottschald,Ulrich Harttig, Annika Steffen

Wissenschaftler der Abteilung warenfederführend daran beteiligt, die epide-miologische Literatur zum Stand mögli-cher kausaler Zusammenhänge zwischendem Gemüse- und Obstverzehr und chro-nischen Erkrankungen zusammenzufas-sen und hinsichtlich der Konsistenz derErgebnisse zu bewerten. Nach unserenErgebnissen spielen diese Lebens mittel -gruppen weiterhin eine wichtige Rolle imRahmen einer präventiven Ernährung,insbesondere, um Bluthochdruck undHerz-Kreislauf-Krankheiten vorzubeugen.Weiterhin wurde in der EPIC-Potsdam-Studie systematisch untersucht, wie derVerzehr von 45 einzelnen Lebens mittel -gruppen mit dem Risiko für chronischeErkrankungen (Herz-Kreislauf-Erkrankun -gen, Typ-2-Diabetes und Krebs) zusam-menhängt. Acht Lebensmittelgruppenwaren mit dem Risiko für chronischeErkrankungen assoziiert, die innerhalbvon acht Jahren Nachbeobachtungszeitauftraten. Zum Beispiel waren derVerzehr von viel Vollkornbrot und rohemGemüse sowie ein geringer Konsum vonrotem Fleisch mit einem vermindertenRisiko für chronische Erkrankungen ver-bunden. Zudem beobachteten wir, dassPersonen, die viel Vollkornbrot aßen, eingeringeres Risiko hatten, an Diabetes zusterben. Darüber hinaus hatten nachunseren Daten Personen, die viel Fleisch -erzeugnisse verzehrten, ein erhöhtesRisiko für Krebs im oberen Verdau ungs -trakt, jedoch nur, wenn sie Raucherwaren.

Um zu klären, welche Stoffwechsel -wege der Verzehr von rotem Fleisch undVollkornbrot in Verbindung mit demRisiko für das kolorektale Karzinom undTyp-2-Diabetes beeinflusst, analysiertenwir den Zusammenhang zwischen demVerzehr dieser Lebensmittel und ausge-wählten Biomarkern für den Glucose -stoffwechsel, Adipositas, Entzündungenund oxidativen Stress. Demnach waren einhoher Verzehr von rotem Fleisch und eingeringer Verzehr von Vollkornbrot miteiner niedrigeren Konzentration vonGammaglutamyltransferase und einer

höheren Konzentration von C-reaktivemProtein (CRP) im Blut assoziiert. Ins beson -dere der Parameter CRP ist interessant, daer ein Maß für die Entzündungsvorgängeim Körper ist. Die Beziehung zwischenrotem Fleisch und CRP ließ sich jedoch teil-weise durch ein höheres Körpergewichtder Personen, die viel Fleisch aßen, erklä-ren. Darüber hinaus untersuchen wir der-zeit die Effekte des Lebensmittelverzehrsauf den Stoffwechsel. In diesen Unter -suchungen bringen wir den Lebens -mittel verzehr mit Plasma-Metaboliten inVerbindung, die mit Hilfe neuer technolo-gischer Ansätze (metabolomics) im Blutbestimmt wurden.

Bei den Risikoanalysen die Ernährungim gesamten Zusammenhang zu be -trachten, ist sinnvoll, da man sich nicht nurvon einzelnen Lebensmitteln ernährt,sondern meist ein bestimmtes Muster vonLebensmitteln wählt. Um bestehendeLebensmittelmuster in der EPIC-Studie zuuntersuchen, führten wir zunächst eineHauptkomponentenanalyse durch undkonnten so sieben Lebensmittelmusterbeschreiben. Diese Lebensmittelmusterwerden in Bezug auf das Risiko fürDickdarmkrebs und andere chronischeErkrankungen untersucht.

Die EPIC-Studie konnte auch zeigen,dass die Ernährungsempfehlungen derweltweit forschenden Organisation fürKrebs und Ernährung (World CancerResearch Fund) mit einem abgesenktenSterblichkeitsrisiko assoziiert sind.

Körperliche Aktivität undkardiorespiratorische FitnessUlrich Harttig, Matthäus Vigl, AngelikaWientzek

Körperliche Aktivität und kardiorespirato-rische Fitness sind entscheidende ätiolo-gische Faktoren für viele Erkrankungenwie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabe -tes mellitus sowie einige Tumorarten.

Bei 656 wieder eingeladenen EPIC-Studienteilnehmern konnten wir eineobjektive Messung der körperlichen Akti -vität mittels eines Sensors (Actiheart®)durchführen. Der Sensor zeichnet Herz -frequenz und Bewegung kombiniert aufund ermittelt daraus die Energiemenge,die die Studienteilnehmer durch körperli-che Aktivität verbrauchten. Diese Datenerlauben auch eine Analyse der Inten sität,Dauer und Frequenz der körperlichenAktivität. Gleichzeitig setzten wir eineneinfachen Steptest (Abb. �2 ) ein, um diekardiorespiratorische Fitness der Teil -nehmer zu ermitteln. Wir konnten zeigen,

We are developing new, precisemethods for collecting data on nutritionand other lifestyle factors. This includesoptimization of current methodologicalapproaches by using, e. g., the internetto collect food intake data or specificdevices such as accelerometers tomeasure physical activity.

Foods and food patterns

The department played a leading role ina recent review on the epidemiologicalevidence of a causal association be -tween fruit and vegetable intake andrisk of chronic diseases. This reviewcontinued to show that fruits and vegetables contribute to a diet that prevents chronic diseases, in particularhigh blood pressure and cardiovascular diseases. Furthermore, a systematicanalysis in the EPIC Potsdam Study wascarried out to investigate which of the45 food groups representing dietaryintake in Potsdam relates to risk ofchronic diseases (cardiovascular diseases,type 2 diabetes, and cancer). Eight foodgroups appeared to be related with inci-dent chronic disease risk after an eight-year follow-up. For example, highintakes of whole-grain bread and rawvegetables and low intake of red meatwere associated with a lower risk ofchronic disease. We also observed thatsubjects with a high intake of whole-grain bread were less likely to die fromdiabetes. The EPIC Study also showedthat subjects with a high intake ofprocessed meat have a higher risk ofcancer of the upper digestive tract, butonly in combination with smoking.

We analyzed the association be -tween intake of red meat and whole-grain bread and selected biomarkers aswell. A low intake of red meat and a highintake of whole-grain bread wererelated to lower blood concentrations of gamma-glutamyltransferase and C-reactive protein (CRP). Especially thelatter finding is interesting becauseCRP reflects inflammation processes inthe body. However, the relationshipbetween red meat and CRP was partiallyexplained by a higher body weight insubjects eating more red meat.

To investigate common food pat-terns in the EPIC Study, we performed aprincipal component analysis and wereable to identify seven food patterns.These food patterns are currentlyunder investigation for their associationwith risk of colorectal cancer and otherchronic diseases.

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Findings from the EPIC Study fur-thermore show that adherence to thedietary recommendations of the WorldCancer Research Fund relates to a lowerrisk of mortality.

Physical activity and cardiorespiratoryfitness

Physical activity and cardiorespiratoryfitness are important etiological factorsfor many cardiovascular diseases, dia-betes mellitus and some cancer entities.Objective measurement of physicalactivity was carried out in 656 re-invited participants from the EPICPotsdam Cohort. The sensor (Acti -heart©) registered heart rate and accel-eration from which physical activityrelated energy expenditure was esti-mated. In addition, intensity, durationand frequency of physical activity wererecorded. A simple step test (Fig. �2 ) was also implemented to determinecardiorespiratory fitness. This datashowed an independent association ofboth activity and fitness with anthro-pometric parameters, i. e., body massindex or waist circumference. Further -more, correlations with serum metabo-lites, e. g., lipids and amino acids, wererevealed. In another study comprising5,859 diabetes mellitus patients, ahigher self-reported physical activityscore was associated with decreasedmortality.

Anthropometric and metabolicparameters of obesity

The Department of Epidemiologyfound that study participants who con-sume a Mediterranean diet (assessed onthe basis of the Mediterranean index)and/or are physically active, gain lessweight and have less abdominal fataccumulation compared to those participants who do not practice thesebehaviors. Weight gain may also be influenced by gene–environmentinteractions, as supported by resultsshowing that TCF7L2 HapA attenuatesthe positive association between ani-mal protein intake and weight change.In another analysis, we demonstratedthat it may be possible to predict highweight gain through dietary andlifestyle behaviors.

dass die körperliche Aktivität und die kar-diorespiratorische Fitness unabhängigvoneinander mit anthropometrischenMarkern wie dem Body-Mass-Index (BMI)und dem Taillenumfang assoziiert sind.Ebenso konnten wir Zusammenhängezwischen der körperlichen Aktivität, derkardiorespiratorischen Fitness und einigenSerum-Metaboliten wie Lipiden undAminosäuren aufzeigen, die wichtig sind,um den Einfluss dieser Lebensstilfaktorenauf metabolische Prozesse besser zu ver-stehen. In einer anderen Studie mit 5.859an Diabetes mellitus erkrankten Teil neh -mern der EPIC-Studie wiesen wir nach,dass eine höhere körperliche Aktivität, diemittels eines Fragebogens erhobenwurde, mit einer geringeren Sterblichkeiteinhergeht.

Anthropometrische und metabolischeParameter der AdipositasKrasimira Aleksandrova, Ursula Bachlechner,Jana Förster, Annika Steffen

Anthropometrische Parameter und derenIndizes beschreiben die Körpermaßeeines Menschen, wobei einige dabei hel-fen, die Körperfettmenge insgesamt zubestimmen, während andere auch Aus -sagen über die Körperfettverteilungzulassen. Als besonders risikoreich giltdabei die Ansammlung von Fett imOberbauch, da viele für den Stoffwechselwichtige Organe wie die Leber sich in die-sem Bereich befinden und das Fett -gewebe dort metabolisch besondersaktiv ist.

Die Abteilung Epidemiologie fand im

Rahmen eines EU-Projekts heraus, dassStudienteilnehmer, die sich mediterranernähren (nach einem sogenanntenMittelmeerindex) sowie körperlich aktivsind, über den Beobachtungszeitraumvergleichsweise weniger an Gewichtzunehmen und auch weniger Fett imBauchraum einlagern. Die Gewichts -entwicklung eines Individuums beruhtdabei vermutlich auch auf einer Gen-Umwelt-Interaktion, wie wir am Beispielder Proteinaufnahme und der TCF7L2-HapA-Genvariante belegen konnten.Außerdem haben wir gezeigt, dass sicheine starke Gewichtszunahme anhanddes Ernährungs- und Lebensstilverhal -tens vorhersagen lässt.

Durch eine systematische Literatur -analyse konnten wir nachweisen, dass dieFolgen der Adipositas neben anderenErkrankungen auch die Krebserkran kun -gen betreffen. Zu den dafür verfügbarenDaten haben wir durch eigene Unter -suchungen beigetragen. So konnten wirkürzlich einen Zusammenhang zwischenParametern der zentralen Adipositas unddem Auftreten von Leberkrebs beobach-ten und zudem zeigen, dass die langfris-tige Gewichtszunahme sowohl mitLeber- als auch Dickdarmkrebs assoziiertist. Unsere Untersuchungen von adiposi-tas-assoziierten Biomarkern führte zu derErkenntnis, dass der lösliche Leptin rezep -tor im Blut, das hochdichte Lipoprotein(HDL)-Cholesterol und das nicht-hoch-molekulare Adiponectin mit dem Dick -darmkrebsrisiko zusammenhängen. DieseBlutparameter erklären dabei einenGroßteil der Beziehung zwischen Adi posi -tas und Kolonkrebs. Darüber hinaus

�2 Bestimmung der körperlichen Fitness mittels Steptest

�2 Measurement of physical fitness withthe step test

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konn ten wir beobachteten, dass derEntzündungsparameter CRP sowohl mitLeber- als auch Dickdarmkrebs assoziiertist.

AlkoholManuela Bergmann, Dagmar Drogan

Kaum eine andere Substanz zeigt inAssoziationsstudien scheinbar so wider-sprüchliche Effekte auf die Gesund heit wieder Alkohol. Die einen Forscher beschrei-ben eine günstige Wirkung des Alkohols,da weniger Herzinfarkte unter Alkohol -konsumenten auftreten. Die anderenbeobachten deutlich negative Auswir -kungen, da Alkoholtrinken mit einemerhöhten Risiko für Krebs erkran kungeneinhergeht, dies gilt besonders für Krebsdes oberen Verdauungstraktes, desDarms und der Brust bei Frauen.

In der Abteilung Epidemiologie er -forsch ten wir in den letzten Jahren dieEffekte des lebenslangen Alkoholkon -sums. Dabei fanden wir heraus, dass der Alkoholkonsum besonders mit derKörper fettverteilung, dem sogenanntenBierbauch, assoziiert ist. Das Trinken vonAlkohol hatte auch deutliche Auswir -kungen auf die Todesursache in der EPIC-Studie. Männer und Frauen mit

vergleichsweise hohem Alkoholkonsum hatten ein deutlich höheres Risiko, aneiner alkoholbedingten Krebserkrankung,einer Erkrankung der Verdauungs- oderAtmungsorgane oder einem Unfall zusterben als Frauen oder Männer, die ihrLeben lang nur sehr wenig Alkohol kon-sumiert hatten. Wir konnten auch zeigen,dass ein niedrigeres relatives Risiko füreinen Tod durch Herzinfarkt möglicher-weise durch das Wirken konkurrierenderTodesursachen (wie zum Beispiel Krebs)erklärbar sein könnte. Darüber hinausfanden wir heraus, dass genetischeFaktoren, die für den Alkoholstoffwechselverantwortlich sind, für das Herz infarkt -risiko keine Rolle spielen.

Technische Mitarbeiter/innenKay BehlingWolfgang BernigauBirgit CzullayDr. Sylvia GastellChristine HofmannGudrun KämnitzEllen KohlsdorfKathrein KühnDaniela NagelSilke Navia FruthRobert OttoHerbert PiechotElektra Polychronidou

On the basis of systematic literatureanalyses, we concluded that obesity is related to cancer risk, in addition to other chronic diseases. A number of studies conducted within ourdepartment have contributed to thisline of research. Thus, we were able toshow that measures of abdominal obe-sity are strongly related to liver cancer.Furthermore, we recently reported onthe association of long-term weightgain with both liver and colon cancer.Our research on the role of obesity-related biomarkers and cancer hasestablished the relative importance ofcirculating soluble leptin receptor,high-density-lipoprotein (HDL) choles-terol, and non-high-molecular-weightadiponectin in the development ofcolon cancer. These blood parametersexplained much of the relationbetween obesity and colon cancer. Ourresults also suggest that C-reactiveprotein, a biomarker of chronic low-grade inflammation, is related to risk ofcolon and liver cancers.

Alcohol

No substance other than alcohol hasconflicting effects on health. Someresearchers concluded that alcohol isbeneficial for health due to the lowerrates of heart attacks among alcoholconsumers compared to non-con-sumers. Others observed increasedrisks for some types of cancer, such ascancers of the upper gastrointestinaltract, colon, and breast in women withhigher alcohol consumption.

In our investigations within the EPICStudy, we found that lifetime alcoholconsumption was positively associatedwith abdominal fat distribution, the so-called “beer belly”. Alcohol use was alsosignificantly related to the cause ofdeath. Men and women with compara-bly high alcohol consumption had anotably higher relative risk of deathfrom alcohol-related cancer, diseases ofthe digestive or respiratory organs, andaccidents. We were also able to showthat the apparent lower risk of deathfrom heart attack could be explained by competing causes of death (such as cancer).

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Ausgewählte Publikationen Selected Publications

DrittmittelprojekteExternal Funding

Untersuchung der Assoziation zwi -schen chronischem Stress und Körper -fettverteilung sowie zwischen chroni -schem Stress und Ernährung innerhalbder EPIC-Potsdam KohorteFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.05.2011 – 30.04.2014

Adipositas, körperliche Aktivität undErnährung als Schlüsselfaktoren in derÄtiologie und Prävention von Krebs,Herzinfarkt, Schlaganfall und vorzei -tigem TodFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.01.2009 – 31.12.2014

Vitamin D und kardiovaskuläre Ge -sund heit – von experimenteller und epi-demiologischer Evidenz zu innovativenLebensmittelnFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.07.2010 – 30.06.2013

Kompetenznetz Adipositas: Verbund„Das Lebensphasenmodell in der Adi -positasforschung: Von der Epidemiolo -gie bis hin zu künftigen Präventions -strategien“ TP 2: „Determinanten undKonsequenzen der Gewichtszunahmebei Erwachsenen“Finanzierung: BMBFLaufzeit: 01.02.2012 – 31.01.2015

Nationale Kohorte – PilotstudienFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.05.2011 – 30.04.2013

TORNADO: Molecular Targets Open forRegulation by the gut flora – NewAvenues for improved Diet to OptimizeEuropean healthFinanzierung: EULaufzeit: 01.09.2009 – 31.08.2013

HPV-AHEAD: Role of human papillo-mavirus infection and other co-factorsin the aetiology of head and neck can-cer in India and EuropeFinanzierung: EULaufzeit: 01.09.2011 – 31.08.2015

RAPID: Rheumatoid Arthritis andPeriodontal Inflammatory Disease;Marie Curie Actions – ITNFinanzierung: EULaufzeit: 01.04.2012 – 31.03.2016

EPIC-CVD: Individualized CVD riskassessment: tailoring targeted andcost-effective approaches to Europe'sdiverse populationsFinanzierung: EULaufzeit: 01.01.2012 – 31.12.2015

Originalarbeiten/Original PapersAleksandrova, K., Boeing, H. et al.: Total andhigh-molecular weight adiponectin andrisk of colorectal cancer: the EuropeanProspective Investigation into Cancer andNutrition Study. Carcinogensesis 33,1211-1218 (2012).

Aleksandrova, K., Boeing, H. et al.: Leptinand soluble leptin receptor in risk of colorectal cancer in the EuropeanProspective Investigation into Cancer andNutrition Cohort. Cancer Res. 72, 5328-5337 (2012).

Aleksandrova, K., Nimptsch, K., Pischon, T.:Obesity and colorectal cancer. Front.Biosci. (Elite Ed.) 5, 61-77 (2013).

Aleksandrova, K., Drogan, D., Boeing, H. etal.: Adiposity, mediating biomarkers andrisk of colon cancer in the europeanprospective investigation into cancer andnutrition study. Int. J. Cancer, [Epub aheadof print] doi: 10.1002/ ijc.28368 (2013).

Aleksandrova, K., Pischon, T., Buijsse, B., ... ,Boeing, H.: Adult weight change and riskof colorectal cancer in the EuropeanProspective Investigation into Cancer andNutrition. Eur. J. Cancer, [Epub ahead of print] doi: 10.1016/j.ejca.2013.06.021(2013).

Boeing, H., ... , Schulze, M. et al.: Criticalreview: vegetables and fruit in the pre-vention of chronic diseases. Eur. J. Nutr. 51,637-663 (2012).

Fisher, E., Meidtner, K., ... , Boeing, H.:Influence of dietary protein intake andglycemic index on the associationbetween TCF7L2 HapA and weight gain.Am. J. Clin. Nutr. 95, 1468-1476 (2012).

Floegel, A., Stefan, N., Yu, Z., Mühlenbruch,K., Drogan, D., Joost, H.-G., ... , Schulze, M.B.,Adamski, J., Boeing, H., Pischon, T.:Identification of serum metabolites asso-ciated with risk of type 2 diabetes using a targeted metabolomic approach. Dia -betes 62, 639-648 (2013).

Montonen, J., Boeing, H., Fritsche, A.,Schleicher, E., Joost, H.-G., Schulze, M.B.,Steffen, A., Pischon, T.: Consumption of redmeat and whole-grain bread in relation tobiomarkers of obesity, inflammation, glu-cose metabolism and oxidative stress.Eur. J. Nutr. 52, 337-345 (2013).

Sluik, D., Buijsse, B., ... , Boeing, H., Nöth -lings, U.: Physical activity and mortality inindividuals with diabetes mellitus. Aprospective study and meta-analysis.Arch. Intern. Med. 172, 1285-1295 (2012).

Steffen, A., Bergmann, M.M., ... , Boeing, H.:Meat and heme iron intake and risk ofsquamous cell carcinoma of the upperaero-digestive tract in the EuropeanProspective Investigation into Cancer andNutrition (EPIC). Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 21, 2138-2148 (2012).

Steffen, A., Sørensen, T.I., Knüppel, S., ... ,Boeing, H.: Development and validation ofa risk score predicting substantial weightgain over 5 years in middle-aged Europeanmen and women. PLoS ONE 8(7):e67429(2013).

von Ruesten, A., Feller, S., Bergmann,M.M., Boeing, H.: Diet and risk of chronicdiseases: results from the first 8 years offollow-up in the EPIC-Potsdam Study. Eur.J. Clin. Nutr. 67, 412-419 (2013).

Wientzek, A., Tormo Díaz, M.-J., HuertaCastaño, J. M., Amiano, P., Arriola, L.,Overvad, K., Ostergaard, J. N., Charles, M.-A., Fagherazzi, G., Palli, D., Bendinelli, B.,Skeie, G., Borch, K. B., Wendel-Vos, W., deHollander, E., May, A. M., den Ouden, M. E.M., Trichopoulou, A., Valanou, E.,Söderberg, S., Franks, P. W., Brage, S., Vigl,M., Boeing, H., Ekelund, U.: Cross-sec-tional associations of objectively meas-ured physical activity, cardiorespiratoryfitness and anthropometry in Europeanadults. Obesity, [Epub ahead of print] doi:10.1002/oby.20530. (2013).

Übersichtsarbeiten/ReviewsBoeing, H.: Obesity and cancer – Theupdate 2013. Best Pract. Res. Clin.Endocrinol. Metab. 27, 219-227 (2013).

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen diehäufigste Todesursache in Deutschlandund europaweit dar. Im Mittelpunktunserer Forschung steht die Unter su -chung von Zusammenhängen zwischenErnährungsfaktoren, Biomarkern, geneti-schen Varianten und den kardiovaskulärenEndpunkten Herzinfarkt und Schlaganfallin der Potsdamer EPIC (European Pro -spective Investigation into Cancer andNutrition)-Studie. Im Rahmen des EPIC-CVD-Konsortiums erforschen wir Risiko -faktoren für Herzinfarkt und Schlag anfallauf europäischer Ebene. Zudem etablierenwir das Krankheitsbild Herzinsuffizienz alsweiteren kardiovaskulären Endpunkt inder Studie.

BiomarkerMaria Arregui Rementeria, Romina diGiuseppe

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind multi-faktoriell bedingt. Deshalb sind auchBiomarker unterschiedlichster Stoff -wech sel wege von Interesse. Wir unter-suchten im Berichtszeitraum insbeson-dere Biomarker des Leberstoffwechsels,Adipositas (Fettsucht)-assoziierte Marker,aber auch Marker des Mineralhaushaltesim Zusammenhang mit den kardiovasku-lären Endpunkten.

Adipositas zählt zu den wichtigstenRisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkran -kungen. Hierbei scheint insbesondere die

Freisetzung bioaktiver Substanzen ausdysfunktionellem Fettgewebe im Bauch -raum die Entstehung kardiovaskulärerErkrankungen zu begünstigen. Adipo -nectin ist ein Adipokin, dem anti-inflam-matorische, antiatherogene und anti-thrombotische Effekte sowie eine dieInsulinsensitivät verbessernde Wirkungzugeschrieben werden. Diese Evidenzwurde aus Zell- und Tierversuchen gene-riert. Bezüglich des Zusammenhangszwischen Adiponectinspiegeln und derkoronaren Herzkrankheit wurde zu -nächst eine inverse Beziehung beschrie-ben, die aber in den letzten Jahren durchNegativbefunde relativiert wurde. Hin -sichtlich der Beziehung zwischen denAdiponectinspiegeln und dem Schlag -anfallrisiko bestand ebenfalls kein klaresBild. Wir haben deshalb unsere in derPotsdamer EPIC-Studie gewonnenenErgebnisse, im Rahmen eines systema -tischen Reviews einschließlich einerMeta-Analyse gemeinsam mit den bishe-rigen Studiendaten ausgewertet (Abb. �1 ).Unter Berücksichtigung der wichtigstenbekannten Einflussfaktoren beobachte-ten wir bei erhöhten Adiponectinspiegelneher ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle.Wir kamen zu dem Ergebnis, dass kein kla-rer Zusammenhang zwischen Adipo -nectinspiegeln und dem Risiko für dasAuftreten eines späteren ischämischenSchlaganfalles besteht. Die Bedeutungvon Adiponectin in der Prädiktion vonHerz-Kreislauf-Erkrankungen muss somitinsgesamt relativiert werden.

Arbeitsgruppe Herz-Kreislauf-EpidemiologieLeitung: PD Dr. Cornelia Weikert

�1 Multivariabel adjustierte Relative Risiken (RR) und 95 % Konfidenzinterval (CI) für einenSchlaganfall je 5 μg/ml Erhöhung Adiponectin; untersucht in zehn Studien einschließlich Datender Potsdamer EPIC-Kohorte

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Section: Cardiovascular EpidemiologyHead: PD Dr. Cornelia Weikert

�1 Multivariable adjusted relative risks (RR)and 95% confidence intervals (CI), per 5 μg/ml adiponectin increase, from 10 studies (including Potsdam EPIC)

The focus of our working group is toinvestigate possible relationships be -tween nutritional factors, biomarkers,and genetic variants, and the cardio-vascular disease endpoints myocardialinfarction, stroke and heart failure in theframework of the Potsdam EPIC(European prospective investigationinto cancer and nutrition) Study.

Biomarkers

Cardiovascular diseases have multifac-torial origins, so we have focused on theinvestigation of biomarkers of differentmetabolic pathways. In the reportingperiod, we investigated biomarkers ofliver metabolism, mineral metabolism,and obesity-associated markers in rela-tion to cardiovascular endpoints.

Obesity is one major risk factor for car-diovascular disease, whose develop-ment apparently is promoted byrelease of bioactive substances fromdysfunctional adipose tissue in theabdomen. Adiponectin is an adipokineto which anti-inflammatory, anti-atherogenic, and anti-thrombotic aswell as insulin-sensitizing propertiesare attributed. Early studies suggestedan inverse association between adi -ponectin levels and risk of coronaryheart disease, but this was rejected bymore recent findings. Also unclear is theevidence linking adiponectin levels andstroke risk. We therefore did a system-atic review, including a meta-analysis, ofdata from 10 studies, including theEPIC-Potsdam Study (Fig. �1 ). Takinginto account the most important con-founding factors, we observed aslightly increased risk of stroke athigher adiponectin levels, so we con-cluded that there is no clear associationwith future risk of ischemic stroke.Therefore, the potential role of adi -ponectin in prediction of cardiovasculardisease should be reassessed.

Genetics

We use genetic markers (Mendelianrandomization approach) to analyzecausal links observed in epidemiologicalstudies.

Our project was to see whether thereis a causal relationship between alcoholconsumption and the risk of myocardial

GenetikMaria Arregui Rementeria, Romina di Giuseppe

Wir nutzen genetische Marker, um dieKausalität von Zusammenhängen zuuntersuchen, die wir in epidemiologi-schen Studien beobachten. Die Methodeder Mendelian Randomization wird v. a.verwendet, um die Kausalität von Zusam -menhängen zwischen Biomarkern unddem Entstehen von Krankheiten zu über-prüfen. Dieses Verfahren kann aber auchfür andere Einflussfaktoren wie denLebensstil zum Einsatz kommen. Im hierbeschriebenen Projekt untersuchten wir,ob ein kausaler Zusammenhang zwi-schen dem Alkoholkonsum und demRisiko für einen Myokardinfarkt oderSchlaganfall besteht. Das Enzym Alkohol-Dehydrogenase (ADH) bestimmt dieGeschwindigkeit des Alkoholabbaus inder Leber und beeinflusst somit auchpotenziell die Wirkung des Alkohols aufden Stoffwechsel. Basierend auf denPotsdamer EPIC-Daten und den Datenfrüherer Studien untersuchten wir imRahmen einer Meta-Analyse, inwiefernVarianten (Polymorphismen) der ADH-Gene mit dem Risiko für kardiovaskuläreErkrankungen assoziiert sind. Obwohl diePolymorphismen zum Teil mit Unter -schieden im Alkoholkonsum einhergin-gen, fanden wir keine relevanten Zusam -menhänge zwischen den Genvariantenund dem Risiko für Herz-Kreislauf-Er -krankungen.

Einen weiteren Schwerpunkt unsererArbeit stellt die hypothesengetriebeneUntersuchung von Gen-Umwelt-Inter -aktionen dar. Beispielsweise untersuchtenwir Zusammenhänge zwischen einemfunktionellen Einzelnukleotid-Poly mor -phis mus (engl. Single Nucleotide Poly -morphism; SNP) des Microsomal Tri -glyceride Transfer Proteins (MTTP) unddem Risiko für kardiovaskuläre Erkran kun -gen. Wir stellten erstmals fest, dass eineInteraktion zwischen dem SNP und derHöhe der Cholesterinspiegel besteht.Unsere Untersuchungen weisen darauf

hin, dass Träger der seltenen -164T>C-Variante insbesondere bei niedrigerenCholesterinspiegeln ein erhöhtes Risiko fürkardiovaskuläre Erkrankungen haben.Das heißt, auch Personen mit niedrigemCholesterinspiegel, die eigentlich einanerkannt geringeres kardiovaskuläresRisiko besitzen, können bei entsprechen-der genetischer Vorbelastung gefährdetsein.

HerzinsuffizienzRomina di Giuseppe, Janine Wirth

Im Zuge der Alterung der Gesellschaftnimmt das Krankheitsbild der Herz -insuffi zienz stetig an Bedeutung zu. Dietherapeutischen Möglichkeiten sind nachwie vor eingeschränkt. Deshalb bestehtein großes Interesse an der Identifikationweiterer beeinflussbarer Risikofaktoren.Bis zum Ende der 4. Nachbeobachtungs -runde der Potsdamer EPIC-Studie wurdennahezu 300 neu aufgetretene Herz -insuffizienzfälle medizinisch verifiziert.Erwartungsgemäß beobachteten wir einerhöhtes Herzinsuffizienzrisiko beimVorliegen einer oder mehrerer der klassi-schen kardiovaskulären Risikofaktorenwie koronare Herzkrankheit, Hypertonie,Diabetes, Adipositas, Rauchen und Dys -lipoproteinämie. Darüber hinaus untersu-chen wir derzeit die Zusammenhängezwischen Ernährungsfaktoren sowieBiomarkern und dem Risiko für eineHerzinsuffizienz. Wir überprüfen sowohldie Relevanz bekannter Biomarker wie z. B. dem N-terminalen Fragment desBrain Natriuretic Peptide-Vorläuferpro -teins (NT-proBNP) für die Vorhersage vonHerzinsuffizienzfällen in Subgruppen alsauch neue Marker für diese Erkrankung.Beispielsweise konnten wir zeigen, dassder Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23),ein wichtiger Regulator des Phosphat–und Vitamin-D-Haushaltes, ebenfalls mitdem Risiko für eine Herzinsuffizienz asso-ziiert ist.

infarction or stroke. The enzyme alcoholdehydrogenase (ADH) determines therate of ethanol breakdown in the liver,and therefore may influence the effectof alcohol on metabolism. Based onEPIC-Potsdam data and that of previousstudies, we did a meta-analysis on theassociation of ADH gene variants (poly-morphisms) with cardiovascular dis-ease risk. Although these polymor-phisms were partly associated withdifferences in alcohol consumption, wefound no significant association be -tween the gene variants and risk for car-diovascular disease.

Hypothesis-driven investigations ofgene–environment interactions areanother focus of our work, including i. a. the relationship between a func-tional single nucleotide polymorphism(SNP) of the microsomal triglyceridetransfer protein (MTTP) and cardiovas-cular disease risk. For the first time, weobserved an interaction between theSNP and cholesterol levels. Our studysuggests that carriers of the rare MTTP-164T>C variant, especially those withlow cholesterol levels, have an increas -ed risk of developing cardiovasculardisease. So individuals with a low cho-lesterol level, normally known to have alow cardiovascular disease risk, may beat high risk when having such a geneticpredisposition.

Heart failure

Completion of the 4th follow-up of thePotsdam EPIC Study revealed nearly300 incident cases of medically verifiedheart failure. As expected, we observedan increased risk of heart failure whenone or more classical cardiovascularrisk factors such as coronary heart dis-ease, hypertension, diabetes, obesity,smoking, and dyslipoproteinemia werepresent. Furthermore, possible rela-tionships between dietary factors andbiomarkers and the risk of heart failurewere studied. For example, we showedthat the fibroblast growth factor 23(FGF23), an important regulator ofphosphate and vitamin D metabolism,is associated with the risk of heart failure.

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Die Rolle von FGF23 bei der Entstehungvon kardiovaskulären ErkrankungenFinanzierung: Deutsche Stiftung Herz -forschungLaufzeit: 01.09.2011 – 31.07.2013

EPIC-CVD: Individualized CVD riskassessment: tailoring targeted andcost-effective approaches to Europe'sdiverse populationsFinanzierung: EULaufzeit: 01.01.2012 – 31.12.2015

DrittmittelprojekteExternal Funding

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Ausgewählte Publikationen Selected Publications

Originalarbeiten/Original PapersArregui, M., Buijsse, B., Stefan, N., Corella,D., Fisher, E., di Giuseppe, R., Coltell, O.,Knüppel, S., Aleksandrova, K., Joost, H.-G.,Boeing, H., Weikert, C.: Heterogeneity ofthe stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)gene and metabolic risk factors in theEPIC-Potsdam Study. PLoS ONE 7(11):e48338 (2012).

Arregui, M., Fisher, E., Knüppel, S., Buijsse,B., di Giuseppe, R., Fritsche, A., Corella, D.,Willich, S.N., Boeing, H., Weikert, C.:Significant associations of the rs2943634(2q36.3) genetic polymorphism withadiponectin, high density lipoproteincholesterol and ischemic stroke. Gene494, 190-195 (2012).

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Drogan, D., Sheldrick, A.J., Schütze, M.,Knüppel, S., Andersohn, F., di Giuseppe, R.,Herrmann, B., Willich, S.N., Garbe, E.,Bergmann, M.M., Boeing, H., Weikert, C.:Alcohol consumption, genetic variants inalcohol dehydrogenases, and risk of cardiovascular diseases: a prospectivestudy and meta-analysis. PLoS ONE 7(2):e32176 (2012).

di Giuseppe, R., Hirche, F., Montonen, J.,Buijsse, B., Dierkes, J., Stangl, G.I., Boeing,H., Weikert, C.: Reliability of plasmafibroblast growth factor 23 as risk bio-marker in epidemiological studies meas-ured over a four-month period. Ann. Clin.Biochem. 49, 542-545 (2012).

di Giuseppe, R., Pechlivanis, S., Fisher, E.,Arregui, M., Weikert, B., Knüppel, S.,Buijsse, B., Fritsche, A., Willich, S.N., Joost,H.-G., Boeing, H., Moebus, S., Weikert, C.:Microsomal triglyceride transfer protein -164 T > C gene polymorphism and risk ofcardiovascular disease: results from theEPIC-Potsdam case-cohort study. BMCMed. Genet. 14:19 (2013).

Kühn, T., Teucher, B., Kaaks, R., Boeing, H.,Weikert, C., Buijsse, B.: Fish consumptionand the risk of myocardial infarction andstroke in the German arm of theEuropean Prospective Investigation intoCancer and Nutrition (EPIC-Germany). Br. J. Nutr. 110, 1118-1125 (2013).

Leenders, M., Sluijs, I., Ros, M.M.,Boshuizen, H.C., Siersema, P.D., Ferrari, P.,Weikert, C., Tjønneland, A., Olsen, A.,Boutron-Ruault, M.C., Clavel-Chapelon, F.,Nailler, L., Teucher, B., Li, K., Boeing, H.,Bergmann, M.M. et al.: Fruit and vegetableconsumption and mortality: EuropeanProspective Investigation Into Cancer andNutrition. Am. J. Epidemiol. 178, 590-602(2013).

von Ruesten, A., Weikert, C., Fietze, I.,Boeing, H.: Association of sleep durationwith chronic diseases in the EuropeanProspective Investigation into Cancer andNutrition (EPIC)-Potsdam Study. PLoS ONE7(1): e30972 (2012).

Sluik, D., Beulens, J.W., Weikert, C., vanDieren, S., Spijkerman, A.M., van der A., D.L.,Fritsche, A., Joost, H.-G., Boeing, H.,Nöthlings, U.: Gamma-glutamyltrans-ferase, cardiovascular disease and mor-tality in individuals with diabetes mellitus.Diabetes Metab. Res. Rev. 28, 284-288(2012).

Weikert, C., Drogan, D., di Giuseppe, R.,Fritsche, A. Buijsse, B., Nöthlings, U.,Willich, S.N., Berger, K. Boeing, H.: Liverenzymes and stroke risk in middle-agedGerman adults. Atherosclerosis 228, 508-514 (2013).

Zusammenfassung Der menschlicheDarm wird von etwa 1014 Mikro orga nis -men besiedelt. Diese mikrobielle Ge -meinschaft beeinflusst eine Reihe wichti-ger Funktionen des Menschen wie dengastrointestinalen Stoffwechsel, dasWachstum der Epithelzellen im Darmund die Kolonisationsresistenz des Darmsgegenüber Krankheitserregern. Aller dingswerden Darmbakterien auch mit ent-zündlichen Darmerkrankungen, Darm -krebs und Adipositas in Verbindunggebracht. Wir wollen aufklären, wie dieErnährung die Entwicklung, die Zusam -mensetzung und die Aktivität der Darm -mikrobiota beeinflusst, um die Rolle derDarmbakterien bei der Entstehung undVerhinderung von Erkrankungen wieKrebs und Adipositas aufzudecken. In die-sem Zusammenhang untersuchten wirdie Bioaktivierung von Polyphenolendurch Darmbakterien und gingen derFrage nach, wie sich Darmbakterien anNahrungs- und Wirts fak toren anpassen.

Bioaktivierung von Isoflavonen durchDarmbakterien in gnotobiotischen*RattenAnnett Braune, Anastasia Matthies, ChristineSchröder

Isoflavone sind polyphenolische Pflan -zeninhaltsstoffe, die mit der Präventionvon Brust-, Prostata- und Kolonkrebssowie Osteoporose und Adipositas inVerbindung gebracht werden. Soja pro -dukte sind reich an Isoflavonen wieDaidzein- und Genistein-Glykosiden. DerDaidzein-Metabolit Equol wird aus-schließlich durch Bakterien im Darmgebildet und ist im Vergleich zu seinemAusgangsstoff biologisch wirksamer.Kürzlich isolierten wir Slackia isoflavoni -

convertens (Abb. �1 A) als eines der we -nigen identifizierten Equol-bildendenDarmbakterien des Menschen. DiesesBakterium setzt ebenfalls Genistein zu 5-Hydroxy equol um. Um die Isoflavon-umsetzende Fähigkeit von S. isoflavon-iconvertens in vivo nachzuweisen, unter-suchten wir die Meta boli sie rung vonDaidzein und Genistein in mit Soja gefüt-terten Ratten. Die Ratten hatten wir zuvormit einer vereinfachten humanen Darm -mikrobiota ohne (Kontroll-Ratten) bzw.mit S. isoflavoniconvertens (SIA-Ratten)assoziiert. S. isoflavoniconvertens besie-delte den Darm der Ratten dauerhaft(Abb. �1 B). Den bakteriellen Daidzein-Metaboliten Equol wiesen wir in Darm -inhalt, Plasma und Urin der SIA-Ratten,jedoch nicht in entsprechenden Probender Kontroll-Ratten nach (Abb. �2 ). Zudemwiesen wir in unserer Studie erstmals dieBildung des analogen Genistein-Meta -boliten, 5-Hy droxyequol, in Darm inhaltund Urin der SIA-Ratten nach (Abb. �2 ).Dieser Metabolit lag in erheblich geringe-ren Konzentratio nen als Equol vor. AlsHaupt metabolit von Genistein wurde dasZwi schenprodukt Dihydrogenistein gebil-det. Die Konzen tra tionen von Daidzeinund Genistein waren in allen Proben derSIA-Ratten erheblich geringer als indenen der Kontroll-Ratten (Abb. �2 ). Diebeobachtete Aktivität in unserem gnoto-biotischen Rattenmodell spricht dafür,dass S. iso flavoniconvertens durch dieBildung von Equol und 5-Hydroxy equolauch im Menschen zur Bioaktivierungvon Daid zein und Genistein beitragenkann.

* gnotobiotische Ratten: keimfreie Ratten oderRatten, die gezielt mit bestimmten Darmbakterienbesiedelt wurden.

Abteilung Gastrointestinale MikrobiologieLeitung: Prof. Dr. Michael Blaut

�1 (A) Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Slackia isoflavoniconvertens; (B) Nach -weis von S. isoflavoniconvertens im Darminhalt einer SIA-Ratte mittels Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH) unter Verwendung einer speziesspezifischen Oligonukleotid-Sonde.Verdünnung: 1/10; Vergrößerung: 100 ×

Summary The human intestinal tractis populated by approximately 1014

microorganisms. This microbial com-munity affects important host functionsincluding gastrointestinal metabolism,epithelial cell growth, and colon iza tionresistance against pathogens. How -ever, intestinal bacteria have also beenimplicated in inflammatory bowel dis-eases, colorectal cancer and obesity. Weaim to elucidate the effect of diet on thedevelopment, composition, and activityof the intestinal microbiota to definethe role of intestinal bacteria in thedevelopment and prevention of dis-eases. In this context we have studiedthe bioactivation of dietary polyphenolsby intestinal bacteria and how intestinalbacteria respond to nutrition and hostfactors.

Bioactivation of isoflavones byintestinal bacteria in gnotobiotic* rats

Isoflavones are polyphenolic secondaryplant metabolites that have beenimplicated in the prevention of breast,prostate, and colon cancer as well asosteoporosis and obesity. Soy productsare rich in isoflavones such as daidzeinand genistein glycosides. The daidzeinmetabolite equol is exclusively formedby bacteria in the gut and exhibits bio-logical effects exceeding those of its pre-cursor compound. Slackia isoflavoni-convertens (Fig. �1 A) is one of the fewequol-forming gut bacteria identified inhumans. This bacterium also convertsgenistein to 5-hydroxy-equol. The in vivometabolization of dietary daidzein andgenistein by S. isoflavoniconvertens wasinvestigated in soy-fed rats harboring asimplified human microbiota without(control rats) or with S. isoflavonicon-vertens (SIA rats). S. isoflavonicon-vertens stably colonized the intestine ofthe rats (Fig. �1 B). The bacterial daidzeinmeta bolite equol was found in intes-tinal contents, plasma and urine of SIArats but not of control rats (Fig. �2 ). Ourstudy demonstrated for the first timethe in vivo transformation of genisteinto 5-hydroxy-equol, which was detect -ed solely in intestinal contents andurine of the SIA rats (Fig. �2 ). The mainmetabolite produced from genistein

Department of Gastrointestinal MicrobiologyHead: Prof. Dr. Michael Blaut

�1 (A) Scanning electron micrograph ofSlackia isoflavoniconvertens; (B) FISHanalysis of gut content of a SIA rat with aspecies-specific oligonucleotide probe for S. isoflavoniconvertens; Dilution: 1/10;Magnification: 100 ×

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A B

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Rolle von Darmbakterien bei derEntwicklung von AdipositasLaura Hanske, Gunnar Loh, Nora Pfeiffer, AnniWoting

Übergewicht geht mit einer Verschie -bung der Anteile der dominanten PhylaFirmicutes und Bacteroidetes in derhumanen sowie der Mausmikrobiota ein-her. Eine fettreiche Diät führt zu einemerhöhten Anteil an Erysipelotrichaceae,einer Familie innerhalb der Firmicutes. Eswird daher vermutet, dass Vertreter dieserBakterienfamilie für die Entstehung vonÜbergewicht und dessen Begleit erkran -kungen verantwortlich sind. Um dieseHypothese zu überprüfen, verwendetenwir ein Mausmodell mit einer vereinfach-ten Darmmikrobiota (simplified humanintestinal microbiota, SIHUMI): An -aerostipes caccae, Bacteroides thetaiotao-micron, Bifidobacterium longum, Blautiaproducta, Clostridium ramosum, Clostri -dium butyricum, Escherichia coli undLactobacillus plantarum. Das Bakterium C. ramosum gehört zu den Erysipelo -trichaceae und könnte an der Entstehungvon Übergewicht beteiligt sein. Um mög-liche Einflüsse von C. ramosum auf denEnergiestoffwechsel des Wirtes zu unter-suchen, verwendeten wir ein zweitesgnotobiotisches Mausmodell. Die ent-sprechenden Mäuse waren mit denselbenSpezies besiedelt bis auf C. ramosum, derin dem Konsortium fehlte (SIHUMI-Cra).Wir verfolgten die Körpergewichts ent -wick lung beider Mausmodelle bei Fütte -rung einer Niedrigfettdiät (LFD) odereiner Hochfettdiät (HFD) über vier Wo chenund verglichen danach Körpergewichtund Körperfett der verschiedenen Tier -gruppen. Die SIHUMI-Mäuse blieben aufder LFD normalgewichtig, während sie aufder HFD eine starke Gewichtszunahmezeigten. Im Gegensatz dazu blieben dieSIHUMI-Cra-Mäuse auf der LFD und derHFD schlank (Abb. �3 ). Das Körpergewichtund die Menge des epididymalen Fetts derHFD gefütterten SIHUMI-Cra-Mäuse war

signifikant geringer als das der HFDgefütterten SIHUMI-Mäuse (Abb. �3 , �4 ).Die Tiere zeigten keine Unterschiede inihrer Energieaufnahme. Die höhere Kon -zentration an kurzkettigen Fettsäuren inden Fäzes der SIHUMI-Mäuse lässt einegrößere Energieaus beute aus der Nah rungdurch die Anwesenheit von C. ramosumvermuten. Ebenso könnte aber auch einege schwächte Darmbarriere Übergewichtfördern. Einige Forscher gehen davon aus,dass fettreiche Diäten die Darmdurch -lässigkeit erhöhen und dadurch mehrLipopolysaccharide (LPS) aus dem Darmins Blut gelangen. Erhöhte LPS-Kon zen -trationen im Plasma werden wiederummit dem Auftreten von subklinischenEntzündungen in Zusammenhang ge -bracht, welche mit dem MetabolischenSyndrom einhergehen. Wir testetendaraufhin die Darmdurchlässigkeit inunseren beiden Mausmodellen in Ab -hängigkeit von den Diäten und derAnwesenheit von C. ramosum. Dabeizeigten sich keine Unterschiede in derDarmpermeabilität der SIHUMI- und derSIHUMI-Cra-Mäuse. Wir nehmen daheran, dass LPS in unserem Mausmodellnicht an der Entstehung von Übergewichtbeteiligt sind. Ebenso wäre auch denkbar,dass C. ramosum einen adipogenenFaktor produziert, der Übergewicht be -günstigt. Dieser Faktor könnte beiFütterung der HFD gebildet werden undVeränderungen des Wirtstoffwechsels, z. B. der Nährstoffaufnahme, hervorrufen.Um zu überprüfen, ob C. ramosum dieNährstoffaufnahme verändert, wollenwir künftig die Expression von Fett- undGlucosetransportern im Darm analysie-ren.

was the intermediate dihydrogenis-tein. The concentrations of daidzeinand genistein were considerably lowerin all samples from SIA rats than in thosefrom control rats (Fig. �2 ). This experi-ment indicates that S. iso flavo nicon-vertens is indeed capable of contribut-ing to the bioactivation of daidzein andgenistein by formation of equol and 5-hydroxy-equol also in humans.

* gnotobiotic rats: rats free of bacteria or specifi-cally colonized with certain intestinal bacteria

Gut microbiota and obesity

Obese and lean mice or humans differin their gut microbiota composition. Ahigh fat diet increases the proportion ofmembers of the Erysipelotrichaceae.We suspect that members of this bac-terial family promote the developmentof obesity and related pathologies. Togain experimental evidence for thishypothesis, we used gnotobiotic mice associated with a simplified human intestinal microbiota (SIHUMI):Anaerostipes caccae, Bacteroides the -taiotaomicron, Bifidobacterium lon -gum, Blautia producta, Clostridiumramosum, Clostridium butyricum,Escherichia coli and Lactobacillus plan-tarum. C. ramosum is a member of theErysipelotrichaceae and was thereforehypothesized to contribute to obesitydevelopment. To investigate its possibleeffects on host energy metabolism, weestablished a second gnotobioticmouse model containing the SIHUMIbacterial consortium except for C.ramosum (SIHUMI-Cra). We comparedboth weight and body fat developmentof the two models in response to a low-(LFD) or high-fat diet (HFD) for fourweeks. The SIHUMI mice stayed leanwhen fed the LFD and became obese onthe HFD. In contrast, the SIHUMI-Cramice stayed lean on both the LFD andthe HFD (Fig. �3 ). SIHUMI-Cra mice onthe HFD gained significantly less bodyweight and body fat than the SIHUMImice fed the HFD (Fig. �3 , �4 ). Therewere no significant differences in energyintake between the HFD groups. Toclarify the mechanisms involved, weanalyzed various parameters. The con-centration of fecal short chain fatty

�2 Concentration of daidzein and genisteinand their metabolites in gut content(cecum), plasma and urine of SIA andcontrol rats; medians, n = 10; *significantlydifferent from control, P < 0.001

Darminhalt (nmol/g FG) Plasma (μmol/L) Urin (μmol/L)SIA Kontrolle SIA Kontrolle SIA Kontrolle

Daidzein 23,3* 222 0,6* 2,9 137* 411Dihydrodaidzein 3,6* n.d. n.d. n.d. 2,8 10,4Equol 127* n.d. 5,2* n.d. 277* n.d.

Genistein 42,6* 137 0,6* 5,1 122* 444Dihydrogenistein 46,5* n.d. 4,7* n.d. 146* 5,75-Hydroxyequol 10,1* n.d. n.d. n.d. 17,5* n.d.

�2 Konzentration von Daidzein und Genistein und deren Metaboliten im Darminhalt (Zäkum),Plasma und Urin der SIA- und Kontroll-Ratten; Mediane, n = 10; *statistisch signifikanterUnterschied zur Kontrolle, P < 0.001

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acids (SCFA) was higher in SIHUMI micecompared to SIHUMI-Cra mice, indicat-ing that C. ramosum increased theenergy extraction from the diet.Overweight may also be caused by anincrease in gut permeability, which hasbeen linked by some researchers to fat-rich diets and an increased transfer ofbacterial lipopolysaccharides (LPS)from the intestine into the blood.Increased LPS serum levels have beenlinked in turn to low-grade inflamma-tion associated with the metabolic syn-drome. We therefore checked whetherhigh-fat feeding and/or the presence of C. ramosum affect gut permeability.The SIHUMI mice and the SIHUMI-Cramice showed no significant differencesin gut permeability, suggesting thatLPS is not involved in obesity develop-ment in this mouse model. Anotherexplanation could be the formation ofan obesity-promoting adipogenic factorby C. ramosum in response to a HFD.Such a factor may lead to changes inhost energy metabolism by affectingnutrient absorption in the intestine, forinstance. We are therefore analyzing theexpression of fat and glucose trans-porters in the mouse intestine to seewhether C. ramosum alters nutrientuptake.

Bacterial response to gutinflammation and nutrition factors

There are few studies on the responseof gut bacteria to nutrition and host fac-tors, even though the cellular adapta-tion of intestinal bacteria may have con-sequences for the host. We thereforeanalyzed the effect of acute intestinalinflammation and nutritional factors onbacterial protein expression.

Germ-free mice were associatedwith Escherichia coli (E. coli) strain UNC,which may cause intestinal inflamma-tion, or with the probiotic E. coli strainNissle. Intestinal inflammation wasinduced by oral administration of dex-tran sodium sulfate. Samples of E. coliisolated from the ceca of inflamed micewere analyzed by two-dimensional dif-ference gel electrophoresis. The result-

Anpassung von Darmbakterien anErnährungs- und WirtsfaktorenCarl-Alfred Alpert, Wolfram Engst (Analytik),Gunnar Loh, Monique Rothe, Sara Schumann

Es gibt nur wenige Studien, die die Effektevon Wirts- und Ernährungs fakto ren aufDarmbakterien erforschen, ob wohl diezelluläre Adaptation von Darm bakteriensich auf den Wirts orga nismus auswirkenkann. Deshalb untersuchten wir, ob eineakute Darm ent zündung oder bestimmteErnährungs faktoren die Proteinexpres -sion intestinaler Bakterien beeinflussenkönnen.

Hierzu besiedelten wir keimfreieMäuse mit dem Bakterium Escherichia coli(E. coli) Stamm UNC, der Darmentzün -dungen auslöst, oder dem probiotischenE. coli Nissle. Danach lösten wir bei denTieren durch orale Gabe von Natrium-Dextransulfat eine Darmentzündungaus. Anschließend entnahmen wir aus denBlinddärmen der Tiere E. coli-Proben unduntersuchten mittels zwei-dimensionalerGelelektrophorese die zugehörigen, bak-teriellen Proteome. Die so gewonnenenDaten verglichen wir mit denen, die wiraus E. coli-Proben gesunder Kontrolltieregewannen, wobei wir differentiell expri-mierte Proteine mit Hilfe von Massen -spektroskopie identifizierten. Wie wir

feststellten, war ein für die Biogenese vonEisen-Schwefel-Proteinen wichtiges Pro -tein (NfuA) in den E. coli-Zellen unter-schiedlich stark exprimiert. Die E. coli-Zellen, die aus Tieren stammten, derenDarm entzündet war, exprimierten NfuAstärker als die, die wir den gesundenKontrolltieren entnommen hatten. Dawir eine stärkere Expression von NfuAsowohl in dem kolitogenen E. coli UNC alsauch in dem probiotischen E. coli Nisslebeobachteten, untersuchten wir dieBedeutung dieses Proteins für dasÜberleben von E. coli im entzündetenDarm genauer. Wie wir in einem weiterenExperiment zeigten, beeinträchtigt dieDeletion des nfuA-Gens das Wachstumvon E. coli in Gegenwart des Superoxid -generators Paraquat (Abb. �5 ). UnsereErgebnisse weisen daher darauf hin, dassNfuA bei E. coli eine wichtige Rolle für dieReparatur von Eisen-Schwefel-Proteinenspielt, die durch oxidativen Stress geschä-digt wurden. Da NfuA in beiden E. coli-Stämmen unter Entzündungsbedin -gungen heraufreguliert wurde, nehmenwir an, dass es E. coli in die Lage versetzt,besser mit den Entzündungsbedin gun genim Darm zurecht zu kommen.

Um den Einfluss der Ernährung aufDarmbakterien zu untersuchen, besiedel-ten wir keimfreie Mäuse mit dem kom-

�4 Relatives Gewicht (% des Körpergewichts) des epididymalen Fettgewebes von SIHUMI undSIHUMI-Cra-Mäusen nach Fütterung einer LFD oder HFD für 4 Wochen

�3 Gewichtsentwicklung von SIHUMI und SIHUMI-Cra-Mäusen bei Fütterung einer Niedrig-(LFD) oder Hochfettdiät (HFD)

�3 Body weight development of SIHUMIund SIHUMI-Cra mice after feeding a lowfat diet (LFD) or a high fat diet (HFD)

�4 Relative weight (% of body weight) ofthe epididymal fat tissue in SIHUMI andSIHUMI-Cra mice after feeding a LFD or aHFD for four weeks

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mensalen E. coli MG1655. Die Mäuse teilten wir in drei Gruppen ein, die wir entweder mit stärkereichem, protein -reichem oder laktosereichem Futter fütterten. Anschließend verglichen wirdie Proteinexpressionsmuster der E. coli-Bakterien, die wir aus den Mäusen iso-lierten, die eine proteinreiche oder lakto-sereiche Diät erhielten, mit dem Mustervon E. coli-Bakterien aus Mäusen, die miteiner stärkereichen Diät gefüttert wurden.Mittels Proteomanalyse identifiziertenwir mehrere E. coli-Proteine, die unter derlaktosereichen Diät stärker exprimiertwurden als unter der stärkereichenKontrolldiät. Mehrere dieser hochregu-lierten Proteine wie das DNA protectionduring starvation protein (Dps), dieAlkylhydroperoxidreduktase (AhpR) unddas ferric uptake regulatory protein (Fur)gehören zum oxyR-Regulon. Dieses Re -gulon wird unter prooxidativen Bedin -gungen aktiviert. Es kontrolliert Gene,welche die bakterielle Zelle vor oxidativem

Stress schützen. Unsere Analysen zeigenjedoch, dass auch osmotisch wirksameNahrungsbestandteile, z. B. verschiedeneKohlenhydrate, die Transkription der dps- und ahpCF-Gene induzieren. E. coli-Mutanten, in denen die oxyR- oder ahpCF-Gene ausgeschaltet waren, wuchsen inGegenwart von Saccharose nur verzögert(Abb. �6 ). Wir konnten damit beweisen,dass Gene, die typischerweise für denSchutz vor oxidativem Stress verantwort-lich sind, auch eine wichtige Rolle bei der Adaptation von intestinalen E. colian osmotisch aktive Nahrungsfaktorenüber nehmen.

Technische MitarbeiterinnenBärbel GruhlAnke GühlerSarah SchaanSabine SchmidtDiana SchulzeMarion Urbich

ing proteome was compared to thatfrom healthy control mice. The upregu-lation of the iron sulfur cluster biogen-esis protein NfuA was more pro-nounced in E. coli cells from mice withacute intestinal inflammation than inthose from healthy mice. This effect wasseen in both E. coli strains. Furtherexperiments showed that deletion ofnfuA led to reduced growth of E. coli inthe presence of the superoxide genera-tor paraquat (Fig. �5 ). Our results indi-cate that NfuA helps in the repair of Fe-S proteins, which are damaged byoxidative stress. We speculate that up-regulation of NfuA enables E. coli to bet-ter cope with the conditions associatedwith intestinal inflammation.

To study the effect of nutritional factors on intestinal bacteria, micemonoassociated with the commensal E. coli MG1655 were fed a diet rich instarch, protein or lactose. Proteomeanalysis led to the identification of E. coliproteins that were up-regulated inresponse to the lactose diet. Several of the up-regulated proteins belong to the oxyR regulon including the DNAprotection during starvation protein(Dps), the alkylhydroperoxide reductase(AhpR), and the ferric uptake regulatoryprotein (Fur). This regulon is activatedunder pro-oxidative conditions andcontrols genes that protect E. coliagainst oxidative stress. However, fur-ther analysis revealed that osmoticallyactive nutritional factors, such as vari-ous carbohydrates, also led to an up-reg-ulation of ahpCF and dps. Inactivation ofthe oxyR or ahpCF genes in E. colimutants led to growth retardation inthe presence of sucrose (Fig. �6 ). Theseresults demonstrate that genes usuallyprotecting E. coli against oxidativestress also play an important role in theadaptation of this intestinal bacteriumto osmotically active nutrition factors.

�5 Growth retardation of nfuA-deficient E. coli under oxidative stress conditionscaused by 300 μM paraquat (PQ)

�6 Growth retardation of an oxyR-deficientE. coli under osmotic stress conditionscaused by 400 mM sucrose

�5 Wachstumsverzögerung von nfuA defizienten E. coli unter oxidativen Stressbedingungen,die durch 300 μM Paraquat (PQ) ausgelöst wurden

�6 Wachstumsverzögerung von oxyR-defizienten E. coli unter osmotischen Stressbedingungen(400 mM Saccharose)

Originalarbeiten/Original PapersBecker, N., Kunath, J., Loh, G., Blaut, M.:Human intestinal microbiota: Charac -terization of a simplified and stable gno-tobiotic rat model. Gut Microbes 2, 25-33(2011).

Braune, A., Blaut, M.: Deglycosylation ofpuerarin and other aromatic C-glucosidesby a newly isolated human intestinal bac-terium. Environ. Microbiol. 13, 482-494(2011).

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Ausgewählte PublikationenSelected Publications

DrittmittelprojekteExternal Funding

Anpassungsmechanismen kommensa-ler Darmbakterien an Ernährungs- undWirtsfaktoren im IntestinaltraktFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.08.2008 – 30.09.2011

Impact of intestinal bacteria on the ana-tomy and physiology of the intestinaltract in the PRM/Alf mouse modelFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.02.2009 – 30.06.2012

SFB 852: Ernährung, intestinale Mikro -biota und Wirtsinteraktionen beimSchwein, TP A06: Identification ofmechanisms of probiotic action andeffects of zinc on the proteome ofEscherichia coli populations in swineFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.01.2010 – 31.12.2013

Charakterisierung von Isoflavon-um -setzenden Enzymen aus Darmbakte riendes MenschenFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.04.2010 – 31.03.2013

BioMed: Verbundprojekt: VerbesserteGewinnung und Verarbeitung diäteti-scher Glucosinolate sowie die Charak -terisierung ihrer potenziellen Funktionin der Prävention von Darmkrebs, TP 4Finanzierung: BMBFLaufzeit: 01.05.2009 – 31.10.2012

Untersuchung von Brassica-Nutz pflan -zen und individuellen gentoxischenInhaltsstoffen auf kanzerogene Wir -kung in konventionellen und humani-sierten MausmodellenFinanzierung: WGL Pakt für Innovationund ForschungLaufzeit: 01.01.2009 – 31.12.2011

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Nachwuchsgruppe Mikrobiota-Wirt-InteraktionLeitung: Dr. Gunnar Loh

Junior Research Group Microbiota-Host-InteractionHead: Dr. Gunnar Loh

Darmbakterien tragen einerseits zurGesundheit des Menschen bei, anderer-seits können sie das Auftreten vonKrankheiten, wie zum Beispiel entzün-dungsassoziierte Kolontumore, begünsti-gen. Die Aufgabe der Nachwuchsgruppebesteht darin, Wechselwirkungen zwi-schen den Bakterien und ihrem mensch-lichen Wirt zu untersuchen, die für unsereGesundheit eine Rolle spielen.

Bildung zellschädigender Faktoren durch DarmbakterienBhanu Priya Ganesh

Bei der Untersuchung möglicher Effektedes Probiotikums Enterococcus faeciumNCIMB 10415 in einem Mausmodell für chronische Colitis beobachteten wir ein interessantes Phänomen: DieTiere entwickelten stärkere Entzün dungs -erschei nun gen, wenn gleichzeitig zumPro bio ti kum das kommensale BakteriumAkkermansia muciniphila in vergleichs-weise hohen Zellzahlen im Darm der Tierevorkam. Um zu klären, ob Interaktionenzwischen A. muciniphila und E. faeciumnegative Effekte auf den Wirtsorganis musausüben, bedienten wir uns humanerDarmkrebszellen. Diese Zellen wurdenmit Nährmedien behandelt, die durchzweistündige Inkubation mit A. mucini-phila oder E. faecium modifiziert wurden(sogenannte „conditioned media“, CM).Keine dieser Behandlungen beeinflusstedie Expression ausgewählter Entzün -dungs mediatoren oder die Lebensfähig -keit der humanen Zellen. Die Behandlung

der Zellen mit einem CM, das durch diegemeinsame Kultivierung von A. mucini-phila und E. faecium hergestellt wordenwar, führte hingegen vorübergehend zueiner gesteigerten Expression des Ent -zündungsmediators Interferon-gamma(Abb. �1 ). Darüber hinaus starben dieZellen innerhalb von 24 Stunden ab(Abb. �2 A). Weiterführende Untersuchun -gen zeigten, dass dieses Absterben durchMechanismen des „programmierten Zell -tods“ (Apoptose) bedingt war. DieseEffekte waren mit bakterienfreien (sterilfiltrierten) Präparationen des CM zu er zie-len und konnten durch Hitzebehandlungdes CM aufgehoben werden (Abb. �2 B).Wir vermuten folglich, dass entweder A. muciniphila oder E. faecium bei ge mein-samer Kultivierung einen löslichen hitze-labilen Faktor mit zellschädigendenEigenschaften produziert. Ge genwärtiguntersuchen wir, um welche Art vonMolekül es sich bei diesem Faktor handelt,um die unseren Beobachtungen zu -grunde liegenden Mechanismen aufzu-klären.

Effekte von Zink auf die Protein -expression intestinaler Escherichia coliFanny Kamprad

Die Ernährungsgewohnheiten des Men -schen wirken sich maßgeblich auf die bak-terielle Gemeinschaft im Darm aus. Sowurden Einflüsse ballaststoffreicher oderfettreicher Diäten auf die Zusammen -setzung und Funktion der intestinalenMikrobiota mehrfach beschrieben und

Gut bacteria contribute to host healthbut they are also implicated in thedevelopment of diseases includinginflammation-driven colon carcinoma.We aim at identifying host-microbeinteractions that influence host physi-ology.

Formation of cytotoxic factors by gut bacteria

During the investigation of probioticmechanisms of Enterococcus faeciumNCIMB 10415 in a mouse model ofchronic gut inflammation, we observedincreased inflammation severity inNCIMB 10415-treated mice when thecommensal bacterium Akkermansiamuciniphila was present at high cellnumbers. To test whether interactionsbetween A. muciniphila and E. faeciumplay a role in this phenomenon, we tookadvantage of a human intestinal cancercell line. We treated these cells with cellculture media modified by incubationfor two hours with A. muciniphila orE. faecium.These conditioned media didnot influence expression of selectedpro-inflammatory cytokines or survivalof the cells. In contrast, cancer cellstreated with conditioned media pro-duced by the simultaneous cultivationof both bacterial species displayedincreased expression of interferon-gamma (Fig. �1 ). Cell viability was sig-nificantly reduced after 18 h and noviable cells were detected after 24 h oftreatment (Fig. �2 A). It turned out thatmechanisms of “programmed celldeath” (apoptosis) were responsible forthis effect. Since bacteria-free super-natants of the conditioned media wereactive and the observed effects werecompletely abolished by heat treat-ment (Fig. �2 B), we concluded thateither A. muciniphila or E. faecium pro-duce a soluble heat-sensitive factorwith cytotoxic properties. The exactnature of this molecule is currentlyunder investigation to explore its modeof action in more detail.

�1 Die Behandlung humaner Dickdarmkrebszellen (HT29) mit „conditioned media“ (CM), diedurch gleichzeitige Inkubation mit A. muciniphila und E. faecium NCIMB 10415 modifiziertworden waren (COMB-CM), führte zu einer vorübergehenden Erhöhung der Expression des pro-inflamma torischen Zytokins Interferon-gamma (IFN-�) auf mRNA-Ebene. Der Effekt wurde nichtbeob achtet, wenn die Zellen mit CM behandelt wurden, die durch Inkubation mit entweder A. muciniphila (AM-CM) oder E. faecium (NCIMB-CM) behandelt worden waren. Auch die Behand -lung mit unbehandeltem Zellkulturmedium (Control-DMEM) rief keine Effekte hervor.

�1 Treatment of human colon cancer cells(HT29) with conditioned media (CM)produced by the simultaneous cultivationof A. muciniphila and E. faecium NCIMB10415 (COMB-CM) transiently induced theexpression at mRNA level of the pro-inflammatory cytokine interferon-gamma(IFN-�). This effect was not observed whenHT29 cells were treated with CM producedby the incubation with either A. muciniphila(AM-CM) or E. faecium (NCIMB-CM) or withunmodified cell culture medium (ControlDMEM).

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Effects of dietary zinc on proteinexpression by intestinal Escherichia coli

Dietary habits influence bacterial com-munities in the human intestine anddiet-induced changes in intestinalmicrobiota composition and functionhave been associated with beneficial or adverse effects on host health.Responses of intestinal bacteria tofiber-rich or high-fat diets have frequently been reported. However,whether a high dietary intake of traceelements influences gut bacterialphysiology is largely unknown. We tookadvantage of mice mono-associatedwith the commensal Escherichia colistrain MG1655 to investigate bacterialresponses at the cellular level to dietaryzinc. The mice were fed diets containingzinc at either adequate or high levels.After three weeks of feeding, we ana-lyzed intestinal E. coli cell numbers andmetabolites in the intestine of theexperimental mice. In addition, we sub-jected E. coli from the cecum to proteinextraction followed by proteomeanalysis. High doses of dietary zinc didneither influence bacterial cell numbersnor the production of E. coli metabolitesincluding ethanol, ammonia, acetate,succinate and lactate. With our pro-teomic approach, we detected ~4,500bacterial proteins that were expressedin the intestine. Only 84 out of theseproteins were differentially expressedand none of the so-far identified pro-teins could be connected to dietary zincsupply. Based on these observations we do not propose a relevant effect ofdietary zinc on the physiology of theselected commensal E. coli strain.Whether intestinal bacteria other thanE. coli respond to high intestinal zincconcentrations is currently under inves-tigation.

sowohl mit erwünschten als auch uner-wünschten Effekten auf die Gesundheitdes Wirtes in Verbindung gebracht.Wenig bekannt ist, ob sich eine erhöhteAufnahme von Spurenelementen auf diePhysiologie der Darmbakterien auswirktund ob dies Effekte auf den Gesund -heitsstatus des Wirtes hat. Um Effekte vonZink auf zellulärer Ebene modellhaft zuuntersuchen, bedienten wir uns gnoto-biotischer Mäuse, deren Darm aus-schließ lich durch den kommensalenEscherichia coli-Stamm MG1655 besie-delt war. Diese Mäuse erhielten übereinen Zeitraum von drei Wochen ent -weder eine Diät mit bedarfsgerechtenoder hohen Zinkkonzentrationen. Danachuntersuchten wir, ob Unterschiede in derZinkversorgung die bakteriellen Zell zah lenund die Bildung wichtiger Stoffwechsel -produkte durch E. coli beeinflusst hatten.Außerdem unterzogen wir die Bakterienaus dem Caecum der Tiere einer verglei-

chenden Proteomanalyse. Hohe Dosenvon Zink beeinflussten weder die Zell -zahlen von E. coli im Darm noch dieBildung der Stoffwechselprodukte Etha -nol, Ammoniak, Essig-, Bernstein- undMilchsäure. Von den ca. 4.500 bakteriellenProteinen, die wir in einer vergleichendenProteomanalyse detektierten, warenlediglich 84 Proteine unterschiedlichreguliert. Bei den bislang identifiziertenProteinen konnten wir keinen Zusam -men hang zwischen deren Expressionoder Funktion und den Zinkkonzentra -tionen im Darm feststellen. Wir schließenaus diesen Untersuchungen, dass einehohe Zinkaufnahme mit der Nahrung die Physiologie kommensaler E. coli imDarm unter unseren Versuchsbedingun -gen nicht nennenswert beeinflusst. Obsich diese Beobachtung auf andereBakte rien stämme übertragen lässt, wirdGegen stand zukünftiger Untersuchun -gen sein.

�2 To test whether A. muciniphila orE. faecium NCIMB 10415 produce a cyto -toxic factor, we treated human cancer cells (HT29) with conditioned media (CM)produced by incubation with either A. muci niphila or E. faecium NCIMB 10415or with a combi nation of both strains(COMB-CM). We observed significantly (***: p≤ 0.001) reduced numbers of viableHT29 cells after 18 h of treatment withCOMB-CM. All cells were dead after 24 h. In contrast, treat ment with Control DMEM,AM-CM and NCIMB-CM did not influencethe number of viable HT29 cells in the 24 hexperiment (A). Heat treatment (80 °C, 15 min) comp let ely abolished the cytotoxiceffect of COMB-CM (B). �2 Um zu überprüfen, ob A. muciniphila oder E. faecium NCIMB 10415 einen zytotoxischen

Faktor produzieren, behandelten wir humane Dickdarmkrebszellen (HT29) mit „conditionedmedia“ (CM), die durch alleinige Inkubation mit A. muciniphila (AM-CM) oder E. faecium NCIMB10415 (NCIMB-CM) bzw. gleichzeitige Inkubation mit beiden Bakterienspezies (COMB-CM)hergestellt worden waren. Nach Behandlung der HT29 Zellen mit COMB-CM für 18 h wurdensignifikant (***: p≤ 0,001) weniger lebensfähige Zellen als nach Behandlung mit Kontrollzell -medium (Control DMEM), AM-CM oder NCIMB-CM beobachtet. Nach 24-stündiger Behandlungmit COMB-CM waren alle Krebszellen abgestorben (A). Dieser Effekt wurde durch Hitzebehand -lung des COMB-CM (80 °C, 15 min) vollständig aufgehoben (B).

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Ausgewählte PublikationenSelected Publications

Originalarbeiten/Original PapersBecker, N., Kunath, J., Loh, G., Blaut, M.:Human intestinal microbiota: Characte r -ization of a simplified and stable gnoto-biotic rat model. Gut Microbes 2, 25-33(2011).

Ganesh, B.P., Richter, J.F., Blaut, M., Loh, G.:Enterococcus faecium NCIMB 10415 doesnot protect interleukin-10 knock-outmice from chronic gut inflammation.Beneficial Microbes 3, 43-50 (2012).

Loh, G., Blaut, M.: Role of commensal gutbacteria in inflammatory bowel diseaes.Gut Microbes 3, 544-555 (2012).

Mabrok, H.B., Klopfleisch, R., Ghanem,K.Z., Clavel, T., Blaut, M., Loh, G.: Lignantransformation by gut bacteria lowerstumor burden in a gnotobiotic rat modelof breast cancer. Carcinogenesis 33, 203-208 (2012).

Matthies, A., Loh, G., Blaut, M., Braune, A.:Daidzein and genistein are converted toequol and 5-hydroxy-equol by humanintestinal Slackia isoflavoniconvertens ingnotobiotic rats. J. Nutr. 142, 40-46(2012).

Patterson, A.M., Delday, M.I., vanKuppevelt, T.H., Loh, G., Blaut, M., Haller, D.,Grant, G., Kelly, D.: Expression of heparansulfate proteoglycans in murine models ofexperimental colitis. Inflamm. Bowel Dis.18, 1112-1126 (2012).

Rothe, M., Alpert, C., Engst, W., Musiol, S.,Loh, G., Blaut, M.: Impact of nutritional fac-tors on the proteome of intestinalEscherichia coli: Induction of OxyR-depen-dent proteins AhpF and Dps by a lactose-rich diet. Appl. Environ. Microbiol. 78,3580-3591 (2012).

Schumann, S., Alpert, C.A., Engst, W., Loh,G., Blaut, M.: Dextran sodium sulfate-induced inflammation alters the expres-sion of proteins by intestinal Escherichiacoli strains in a gnotobiotic mouse model.Appl. Environ. Microbiol. 78, 1513-1522(2012).

Wohlgemuth, S., Keller, S., Kertscher, R.,Stadion, M., Haller, D., Kisling, S., Jahreis, G.,Blaut, M., Loh, G.: Intestinal steroid profilesand microbiota composition in coliticmice. Gut Microbes 2, 159-166 (2011).

DrittmittelprojekteExternal Funding

Beitrag der Fermentation von Ballast -stoffen durch Darmbakterien zur Ener -gieversorgung des WirtsFinanzierung: DANONELaufzeit: 01.03.2012 – 28.02.2014

Impact of intestinal bacteria on the anat -omy and physiology of the intestinaltract in the PRM/Alf mouse modelFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.02.2009 – 30.06.2012

SFB 852: Ernährung, intestinale Mikro -biota und Wirtsinteraktionen beimSchwein, TP A06: Identification ofmechanisms of probiotic action andeffects of zinc on the proteome ofEscherichia coli populations in swineFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.01.2010 – 31.12.2013

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Zusammenfassung Schon lange ist be -kannt, dass polyzyklische aromatischeKohlenwasserstoffe, aromatische Amine,Nitrosamine und Aflatoxine in Tier -modellen und im Menschen Krebs erzeu-gen können. Alle diese Kanzerogene wer-den durch körpereigene Enzyme zuchemisch reaktiven Zwischenproduktenumgesetzt, die an zelluläre Strukturen bin-den können. Für ihre kanzerogene Wir -kung ist vor allem die Bindung an die DNAund in der Folge die Induktion vonMutationen wesentlich. In den westli-chen Ländern ist die Belastung vonLebens mitteln mit den genannten Kan -zero genen aber so gering, dass sie nurwenig zum Auftreten von Krebserkran -kungen beitragen dürfte. Jedoch erhebtsich die Frage, ob nicht andere Stoffe, diein Lebensmitteln in viel größeren Mengenvorkommen, in ähnlicher Weise durchEnzyme in krebserregende Substanzenumgewandelt werden. In der Bericht -periode befassten wir uns diesbezüglichunter anderem mit den folgendenSubstanzen: 1-Methoxyindol-3-methyl-glucosinolat (einem Inhaltsstoff vonKohlpflanzen), Methyleugenol (einemInhaltsstoff vieler Gewürzpflanzen) undsubstituierten Furanen (die bei Hitze-oder Säurebehandlung aus Zuckern gebil-det werden). Wir zeigten, dass alle dieseStoffe nach metabolischer Aktivierung anzelluläre Strukturen binden und Muta -tionen induzieren können. Wir klärten diechemische Struktur von Reaktions -produkten mit zellulären Komponenten(sogenannten Addukten) auf und entwi-ckelten massenspektometrische undimmunhistochemische Verfahren zuihrem spezifischen Nachweis. Damituntersuchten wir in Tiermodellen dieDosis-Wirkungsbeziehungen, Zeitverläufeund Gewebeverteilung der Addukte und

ihre Abhängigkeit von Wirtsfaktoren wieder Ausstattung mit bestimmten Bio -transformations- und DNA-Reparatu r -enzy men. Überdies analysierten wirhumane Gewebeproben im Hinblick aufdas Auftreten dieser Schäden. Wir fanden,dass Addukte des 1-Methoxyindol-3-methylglucosinolats in humanen Blut -proben weit verbreitet sind. Die von unsentwickelten analytischen Verfahren er -möglichen nun, in epidemiologischenStudien zu prüfen, ob ein Zusammen hangzwischen dem Niveau dieser Addukteund dem Auftreten von Tumoren besteht.Ferner konnten wir in 29 von 30 unter-suchten humanen Leberproben DNA-Addukte des Methyleugenols nachweisen.Der Befund ist bedeutsam, da Methyl -eugenol in Mäusen und Ratten starkleberkanzerogen wirkt. Zudem war diesder erste Nachweis von Fremdstoff-DNA-Addukten in humanem Lebergewebe miteinem so zuverlässigen Verfahren wie derUPLC-MS/MS (hochauflösende Flüssig -chromatografie unter Verwendung meh-rerer Massenübergänge zum Erfassen derAnalyten).

1-Methoxyindol-3-methyl (1-MIM)-glucosinolatGitte Barknowitz, Wolfram Engst, SimoneFlorian, Bernhard Monien, Fabian Schumacher

Wie wir vor einiger Zeit entdeckten, führtdas Füttern von Brokkoli oder anderenKohlpflanzen bei Mäusen und Ratten zurBildung von charakteristischen DNA-Addukten. Die gleichen Addukte ließensich in vivo und in vitro mit einem ge -reinigten natürlichen Inhaltsstoff von Brok koli, dem 1-Methoxyindol-3-methyl(MIM)-glucosinolat, und seinem Abbau -

Abteilung ErnährungstoxikologieLeitung: Prof. Dr. Hans-Rudolf Glatt

�1 1-MIM-DNA-Addukte (rechts, braune Färbung) und Apoptosen (Pfeile) im Caecum von Mäusennach oraler Gabe von 1-MIM-OH (130 mg/kg Körpermasse, 8 h vor dem Töten)

Summary It has long been recognizedthat polycyclic aromatic hydrocarbons,aromatic amines, nitrosamines, andaflatoxins can induce cancer in animalmodels and humans. These carcinogensare all converted in the body to chemi-cally reactive intermediates. Their car-cinogenic activity essentially resultsfrom their binding to DNA, which leadsto induction of mutations. However, inWestern countries the levels of thementioned carcinogens in foodstuffsare normally very low, raising the ques-tion whether other substances presentin food at much higher levels are simi-larly activated to carcinogens. With thisin mind, we studied the following com-pounds: 1-methoxyindol-3-methyl (1-MIM) glucosinolate (found in crucifer-ous plants), methyleugenol (found inmany herbs), and substituted furans(from heat- or acid-treated sugars). We showed that these compounds are all able to bind to cellular structuresand induce mutations. We elucidatedthe chemical structures of reactionproducts with cellular components(adducts). In animal models, dose–response relationships, time courses,and tissue distributions of adducts independence on host factors (e. g., spe-cific biotransformation and DNA repairenzymes) were studied. We analyzedhuman tissue specimens, and foundwidespread adducts of 1-MIM glucosi-nolate in human blood samples. Ouranalytical methods make it possible to study relationships between adductlevels and occurrence of tumors.Furthermore, we demonstrated the pre -sence of methyleugenol–DNA adductsin 29 of 30 human liver specimens. Thisis of significance as methyleugenol is ahepatocarcinogen in rodents. This is thefirst report demonstrating the pres-ence of xenobiotic–DNA adducts inhuman liver using ultra performanceliquid chromatography (UPLC)-tandemmass spectrometry (MS/MS), the mostreliable method available.

1-Methoxyindol-3-methyl (1-MIM)glucosinolate

We previously found that feeding ofbroccoli to mice or rats leads to the for-mation of characteristic DNA adducts.We generated the same adducts in

Department of Nutritional ToxicologyHead: Prof. Dr. Hans-Rudolf Glatt

�1 1-MIM-DNA adducts (right, brown stain-ing) and apoptotic bodies (arrows) in thececum of mice orally treated with 1-MIM-OH(130 mg/kg, 8 h before sacrifice).

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produkt 1-MIM-OH erzeugen. 1-MIM-glucosinolat benötigte eine Aktivierungdurch Myrosinasen, das heißt durchEnzyme, die in Kohlpflanzen und inDarmbakterien vorkommen. Dagegenwurde 1-MIM-OH durch Sulfotransfera senaktiviert, das heißt, durch Enzyme, die inLeber, Darm und anderen Geweben expri-miert werden.

Die Struktur der Addukte bestimmtenwir nach dem Verdau der modifiziertenDNA zu Nukleosiden, wobei wir sie mitHilfe der Massenspektrometrie und Kern -spinresonanzspektroskopie als N2-(1-MIM)-desoxyguanosin und N6-(1-MIM)-desoxy -adenosin identifizierten. Wir ent wickel-ten spezifische massenspektrometrischeVerfahren zu ihrem Nachweis. Fernererzeugten wir Anti körper gegen 1-MIM-DNA-Addukte. Damit ließen sich dieAddukte immunhistochemisch bestimm-ten Zellpopula tionen und Zellstrukturenzuordnen (Abb. �1 und �2 ).

Nachdem wir 1-MIM-glucosinolat mitHilfe einer Schlundsonde an Mäuse ver-abreicht hatten, bildete es mit großerOrganselektivität DNA-Addukte im Dick -darm aus, was eine Aktivierung desGlucosinolats durch Darmbakterien nahelegt. Dagegen beobachteten wir hoheAdduktniveaus auch in weiteren Ge -weben, nachdem wir das Abbauprodukt,1-MIM-OH, verabreicht hatten. DieseÄnde rung der Zielgewebe gegenüberdem Glucosinolat führten wir auf eineunterschiedliche Aktivierung durch kör-pereigene Sulfotransferasen zurück. Beihöheren Belastungen war die Addukt -bildung mit der Induktion von Apopto-sen (programmiertem Zelltod) begleitet(Abb. �1 ).

Bei wiederholter oraler Verabreichungvon 1-MIM-OH kam es zu einer starkenAnreicherung von DNA-Addukten inGeweben mit geringem Zellumsatz, z. B.in der Leber, in den Nieren und der Lunge(Abb. �3 ). Daraus folgern wir, dass dieseDNA-Schäden keine oder schlechteSubstrate für Reparaturenzyme sind. In derTat waren die Zeitverläufe der Addukt -niveaus in Wildtyp- und DNA-Reparatur-defizienten Mausstämmen (Xpa–, Xpc–)gleich (Zusammenarbeit mit H. van Steeg,Leiden).

In Zusammenarbeit mit dem Bundes -institut für Risikobewertung untersuchtenwir am Modellsystem der Maus denEinfluss von 1-MIM-OH auf das gesamteGenexpressionsprofil der Leber. Mithoher Selektivität wurden p53-abhän-gige Gene hochreguliert und sehr großeGene vermindert exprimiert. Insgesamtwaren die Expressionsveränderungen

sehr ähnlich zu jenen, die in der Literaturfür gentoxische Leberkanzerogene be -schrieben worden waren. Dies erhärtetden Verdacht, dass 1-MIM-OH ein gento-xisches Kanzerogen sein dürfte. Für solcheAgenzien kann in der Regel keineSchwelle bestimmt werden, unter dereine Exposition risikofrei ist. Allerdingssind Spezies-abhängige Unterschiede inder Biotransformation und damit auch inder Wirkung möglich.

1-MIM-glucosinolat und 1-MIM-OHbindet nicht nur an DNA, sondern auch an

vitro and in vivo with 1-MIM glucosino-late, purified from broccoli, and itsbreakdown product, 1-MIM-OH. Bothcompounds require activation: 1-MIMglucosinolate by myrosinases (enzymesin cruciferous plants and intestinal bac-teria) and 1-MIM-OH by sulfotrans-ferases (expressed in liver, gut andother tissues).

We determined the structures of theadducts after digesting the DNA tonucleosides. They were identified as N2-(1-MIM)-deoxyguanosine and N6-(1-MIM)-deoxyadenosine. We developedspecific mass spectrometric methodsfor their detection and raised an anti-serum against 1-MIM–DNA adductsfor their immunohistochemical local-ization (Fig. �1 and �2 ).

The 1-MIM glucosinolate was orallyadministered to mice, where it formedwith high organ specificity DNAadducts in the large intestine, indicat-ing activation by intestinal bacteria.However, after its administration thebreakdown product 1-MIM-OH alsoformed high adduct levels in additionaltissues due to its activation by endoge-nous sulfotransferases. Adduct forma-tion was associated with induction ofapoptosis (Fig. �1 ).

When 1-MIM-OH was repeatedlyadministered to mice, a high accumu-lation of DNA adducts occurred in tis-sues with low cell turnover, e. g., liver,kidneys, and lungs (Fig. �3 ). This sug-gests that these DNA adducts areresistant to repair. Indeed, the timecourses of the adduct levels were simi-lar in wild-type and DNA repair-defec-tive (Xpa–, Xpc–) mouse lines (coopera-tion with H. van Steeg, Leiden).

In cooperation with the FederalInstitute for Risk Assessment, we inves-tigated in the mouse model the impactof 1-MIM-OH on the global geneexpression profile in liver. Many p53-dependent genes were up-regulatedwith high selectivity, and very largegenes were down-regulated. On thewhole, the expression changes weresimilar to those reported for knowngenotoxic hepatocarcinogens, support-

�2 Localization of 1-MIM-DNA adducts in thekidney after 1-MIM-OH treatment of micetransgenic for human SULT1A1, an enzymethat toxifies 1-MIM-OH. Serial sections: top: hematoxylin/eosin staining; center:immunohistochemical detection of 1-MIM-DNA adducts; bottom: immunohistochemi-cal detection of human SULT1A1. Adduct for-mation was restricted to proximal tubules,with characteristic high SULT1A1 levels.

�2 Lokalisation von 1-MIM-DNA-Addukten inder Niere von transgenen Mäusen mit huma-nen SULT1A1-Genen nach Verabreichung von 1-MIM-OH. Die humane SULT1A1 ist einEnzym, das 1-MIM-OH besonders effizienttoxifiziert. Die Substanz wurde dreimal proWoche, insgesamt 40-mal ( jeweils 33 mg/kgKörpermasse) oral verabreicht. Gezeigt sind dreiserielle Schnitte; oben: Hämatoxylin/Eosin-Färbung; Mitte: immunhistochemische Dar -stellung der 1-MIM-DNA-Addukte; unten:immun histo che mische Darstellung der huma-nen SULT1A1. Die DNA-Adduktbildung war aufdie proximalen Tubuli begrenzt. Diese Zellenzeichnen sich durch eine hohe Expression derhumanen SULT1A1 aus.

ing the assumption that 1-MIM-OH is agenotoxic carcinogen.

Both 1-MIM glucosinolate and 1-MIM-OH also form adducts with pro-teins. In particular, the adduction ofserum albumin and hemoglobin ishighly significant, as these proteins arereadily available in humans. Indeed, we demonstrated 1-MIM-albumin and -hemoglobin adducts in humans andanimals after broccoli consumption. It isimportant to note that the same inter-vention (broccoli amount, batch, andpreparation) generated variable (up to15-fold) adduct levels in different sub-jects, perhaps due to differences in bio-transformation. Hence, blood proteinadducts appear to be more suitablethan questionnaires on dietary habits toestimate the systemic exposure of anorganism to reactive species formedfrom 1-MIM glucosinolate. Moreover,such adducts were detectable in manysubjects even before intervention.Therefore, in epidemiological studiesour analytical methods will allow us toidentify any possible associationsbetween the frequency of 1-MIM bloodprotein adducts and the occurrence oftumors.

Methyleugenol

Methyleugenol is a secondary plantcompound in basil and many otherherbs. It is also present in essential oilsused for flavoring foodstuffs and cos-metics. In rats and mice it is a potentinducer of tumors, especially in theliver. We devised specific mass spectro-metric methods for detecting its DNAadducts and showed that sulfotrans-ferase (SULT) 1A1 has a key role in itsactivation. Thus, genetic knockout of theendogenous SULT1A1 gene attenuatedby 95 % the formation of methyl -eugenol–DNA adducts in mouse liver.Furthermore, replacement of SULT1A1by the corresponding human gene ledto a 4- to 6-fold increase in this type ofDNA damage in the liver. This effect ofthe transgene was even more pro-nounced in some other tissues: DNAadducts in kidneys of wild-type mice

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Proteine. Bedeutsam ist insbesondere dieReaktion mit Serumalbumin und Hämo -globin, da diese Proteine im Menschenleicht zugänglich sind. In der Tat ließensich entsprechende Addukte in Menschund Tier nach dem Konsum von Brokkoligut nachweisen. Bemerkenswert war,dass die gleiche Intervention (Menge,Charge und Zubereitungsweise vonBrokkoli) in verschiedenen Probandensehr (bis 15-fach) unterschiedliche Ad -dukt niveaus bewirkte, was auf Unter -schieden im Biotransformationssystemberuhen dürfte. Die Blutproteinadduktesind also wesentlich besser als Ernäh -rungserhebungen geeignet, um die indi-viduelle Belastung des Organismus mitreaktiven Metaboliten des 1-MIM-gluco-sinolats abzuschätzen. In vielen Pro -banden ließen sich die Addukte auchohne Intervention gut nachweisen.Unsere analytischen Verfahren ermögli-chen nun, epidemiologisch zu prüfen, obein Zusammenhang zwischen der Häu fig -keit dieser Blutproteinaddukte und demAuftreten von Tumoren besteht.

MethyleugenolWolfram Engst, Kristin Herrmann, WalterMeinl

Methyleugenol ist ein sekundärer Pflan -zeninhaltsstoff von Basilikum und vielenanderen Gewürzpflanzen. Zudem ist esBestandteil von ätherischen Ölen, die zurAromatisierung von Lebensmitteln undKosmetika genutzt werden. In den USAwird Methyleugenol zu diesem Zweckauch als Reinsubstanz eingesetzt. InRatten und Mäusen induziert es Tumorenvor allem in der Leber, in geringeremAusmaß aber auch in anderen Geweben.Wir entwickelten ein massenspektrome-trisches Verfahren zum Er fassen seinerDNA-Addukte, das sich durch hoheSpezifität und Sensitivität auszeichnet.Damit konnten wir zeigen, dass dieSulfotransferase (SULT) 1A1 eine promi-nente Rolle bei seiner Bioaktivierungspielt. So verminderte ein genetischerKnockout der endogenen SULT1A1 inMäusen die DNA-Adduktbildung durchMethyleugenol in der Leber um 95 %.Wurde in Mäusen das eigene SULT1A1-Gen durch das entsprechende humaneGen ersetzt, kam es dagegen zu einer mar-kanten Zunahme dieses DNA-Schadens inder Leber (4- bis 6-fach). Noch stärker war

�3 Zeitverlauf der Niveaus der 1-MIM-DNA-Addukte in verschiedenen Organen bei wiederhol-ter Verabreichung von 1-MIM-OH: Die Substanz (33 mg/kg Körpermasse) wurde dreimal pro Wocheoral an männliche Mäuse, die transgen für die humane SULT1A1 sind, verabreicht. Dargestellt istnur das Hauptaddukt, N2-(1-MIM)-desoxyguanosin. Man beachte, dass es in Leber, Niere und Lunge(dunkle Balken) – Organe mit geringem Zellumsatz – zu einer ausgeprägten Akkumulation derAddukte kommt, nicht jedoch im Magen und Darm (helle Balken), die eine sehr schnelle Zell -erneuerung aufweisen.

�3 Time course of 1-MIM-DNA adduct lev-els in various organs of mice repeatedlytreated with 1-MIM-OH: The compound (33mg/kg) was orally administered 3x/week tomale mice transgenic for human SULT1A1.Note that adducts accumulated in liver, kid-ney and lung (tissues with low cell turnover)but not in stomach and intestine (tissueswith rapid cell renewal).

were undetectable, but 30-fold abovethe detection limit in transgenic animalsexpressing human SULT1A1. This maybe because human SULT1A1 is express -ed in transgenic animals in many moretissues than the murine gene. Further -more, a single dose of 0.05 mg methyl -eugenol/kg body mass was sufficient toform well detectable adduct levels inmice with human SULT1A1. This is 1/4of the estimated average daily intake byhumans from food.

In conclusion, U. Zanger (Stuttgart)provided 30 human liver samplesobtained during surgical procedures.We detected DNA adducts of methyl -eugenol in 29 of these samples, the first demonstration of DNA adduct for mation by a xenobiotic in humanliver using the isotope-dilution UPLC-MS/MS method, considered the goldstandard with regard to reliability andaccuracy. Now we are comparingadduct levels in liver biopsies frompatients with or without hepatocarci-nomas and developing a detectionmethod for methyleugenol–hemoglo-bin adducts for epidemiological studies.

Substituted furans

5-Hydroxymethylfurfural (HMF) andfurfuryl alcohol are formed from hex-oses resp. pentoses in heat-/acid-treated foods. Thus, HMF levels mayreach several mg/g in caramel anddried plums. Bread, pastry, jam, fruitjuices, heated milk, vinegar, and coffeeare other sources of HMF and furfurylalcohol. Both compounds inducedtumors in mice but were negative instandard mutagenicity tests. We foundthat both furans form DNA adducts andinduce mutations in cells expressing sul-fotransferases (e. g., human or mouseSULT1A1). We showed that HMF is con-verted to its reactive ester, and furfurylalcohol forms DNA adducts in vivo inmice. Adduct formation by furfurylalcohol was drastically reduced inSULT1A1-knockout mice, as withmethyleugenol. The genotoxic activityof substituted furans depends on thelevels not only of toxifying (esp. SULT)but also of oxidative enzymes. Theseusually rapidly eliminate > 99 % of thedose before toxification by sulfotrans-ferases takes place. We have thus iden-tified and studied human detoxifyingenzymes, the most promising beingcertain alcohol and aldehyde dehydro-genases.

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die Auswirkung des Transgens in einigenextrahepatischen Geweben. So war etwain der Niere von Wildtyp-Mäusen über-haupt keine DNA-Bindung nachweisbar;in transgenen Tieren, die die humaneSULT1A1 exprimierten, lag das Addukt -niveau dagegen dreißigfach über derDetektionsgrenze. Dies ist auf den Um -stand zurückzuführen, dass die humaneSULT1A1 in viel mehr Geweben exprimiertwird als das murine Gen. Eine einmaligeDosis von 0,05 mg Methyleugenol pro kgKörpermasse genügte, um in Mäusen mithumaner SULT1A1 gut messbare DNA-Addukte zu erzeugen. Dies ist ein Viertelder geschätzten durchschnittlichen tägli-chen Aufnahme des Menschen ausLebensmitteln.

Schließlich stellte uns U. Zanger(Stuttgart) 30 Leberproben zur Ver -fügung, die bei chirurgischen Eingriffenentnommen wurden. In 29 dieser Probenkonnten wir zweifelsfrei DNA-Adduktedes Methyleugenols nachweisen. Es warder erste Nachweis eines Fremdstoff-DNA-Adduktes in humaner Leber miteiner Isoptopenverdünnungs-UPLC-MS/MS-Methode. Dabei werden die in derProbe enthaltenen Substanzen durchhochauflösende Flüssigchromatografie(UPLC) getrennt und der Analyt mit meh-reren charakteristischen Massenüber -gängen (MS/MS) unter Nutzung einesinternen Standards, der mit stabilenIsotopen markiert ist, erfasst. DiesesNachweisverfahren gilt als Goldstandardhinsichtlich Schlüssigkeit und Genauig -keit. In einer Folgestudie vergleichen wirnun die Adduktniveaus in Biopsien vonProbanden mit und ohne Lebertumoren.Zudem entwickeln wir ein Nachweis -verfahren für Methyleugenol-Hämo glo -bin-Addukte zum Einsatz in epidemiolo-gischen Studien.

Substituierte FuraneRonny Kollock, Walter Meinl, Bernhard Monien,Benjamin Sachse

Die substituierten Furane 5-Hydroxy -methyl furfural (HMF) und Furfuryl alko holentstehen aus Zuckern (Hexosen bzw.

Pentosen) beim Ansäuern oder Erhitzenvon Lebensmitteln. So kann der Gehalt vonHMF in Karamell und getrockneten Pflau -men mehrere mg/g erreichen. Back -waren, Marmelade, Obstsäfte, erhitzteMilch, Essig und Kaffee sind weitereLebensmittel, mit denen wir HMF undFurfurylalkohol aufnehmen. Beide Sub -stanzen haben in Mäusen zu einer ver-mehrten Bildung von Tumoren geführt. Inüblichen Mutagenitätstests waren sieaber negativ. Wir konnten nun zeigen, dass sowohl HMF als auch Furfuryl -alkohol in Zellen, die Sulfotransferasen (z. B. hu mane oder murine SULT1A1)exprimieren, an die DNA binden undMutationen induzieren. Auch in der Mausin vivo konnten wir die Umsetzung vonHMF zu seinem chemisch reaktiven Esterund die Bildung von DNA-Adduktendurch Furfurylalkohol nachweisen. InMäusen ohne SULT1A1 (die wir durchGen-Knockout erzeugt hatten) war dieBildung von DNA-Addukten durch Fur -furyl alkohol – ähnlich wie bei Methyl -eugenol – stark vermindert. Das Ausmaßder gentoxischen Wirkung von substi tuier-ten Furanen hängt aber nicht nur von derAktivität der toxfizierenden Enzyme, vorallem der SULT1A1 ab, sondern auch vonoxidativen Enzymen. In der Regel dürftendiese in der Lage sein, über 99 % der auf-genommenen Dosis so schnell zu beseiti-gen, dass die toxifizierenden Sulfotrans -fera sen nicht zum Zuge kommen. EineBeeinträchtigung dieses Entgiftungs sys -tems (z. B. durch die genetische Konstitu -tion oder Aufnahme von Hemmstoffen)könnte also die gentoxische Wirkung vonsubstituierten Furanen drastisch verstär-ken. Aus diesem Grunde haben wir ent-sprechende detoxifizierende Enzyme desMenschen identifiziert und untersucht.Von großer Bedeutung erwiesen sichbestimmte Formen von Alkohol- undAldehyddehydrogenasen.

Technische Mitarbeiter/innenSabine BrauneAndrea KatschakBrigitte KnuthElisabeth MeyerMartina ScholtyssekJutta Schwenk

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Originalarbeiten/Original PapersBaasanjav-Gerber, C., Hollnagel, H.M.,Brauchmann, J., Iori, R., Glatt, H.: Detec tionof genotoxicants in Brassicales usingendogenous DNA as a surrogate targetand adducts determined by 32P-postla-belling as an experimental end point.Mutagenesis 26, 407-413 (2011).

Baasanjav-Gerber, C., Monien, B.H., ... ,Glatt, H.: Identification of glucosinolatecongeners able to form DNA adducts andto induce mutations upon activation bymyrosinase. Mol. Nutr. Food Res. 55, 783-792 (2011).

Bauer-Marinovic, M., Taugner, F., Florian, S.,Glatt, H.: Toxicity studies with 5-hydrox-ymethylfurfural and its metabolite 5-sulphooxymethylfurfural in wild-typemice and transgenic mice expressinghuman sulphotransferases 1A1 and 1A2.Arch. Toxicol. 86, 701-711 (2012).

Cartus, A.T., Herrmann, K., ... , Glatt, H.,Schrenk, D.: Metabolism of methyl -eugenol in liver microsomes and primaryhepatocytes: pattern of metabolites,cytotoxicity, and DNA-adduct formation.Toxicol. Sci. 129, 21-34 (2012).

Dobbernack, G., Meinl, W., Schade, N.,Florian, S., Wend, K., ... , Glatt, H.: Alteredtissue distribution of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine-DNAadducts in mice transgenic for human sul-fotransferases 1A1 and 1A2. Carcino -genesis 32, 1734-1740 (2011).

Florian, S., Bauer-Marinovic, M., Taugner, F.,Dobbernack, G., Monien, B.H., Meinl, W.,Glatt, H.: Study of 5-hydroxymethylfur-fural and its metabolite 5-sulfo oxy -methylfurfural on induction of colonicaberrant crypt foci in wild-type mice andtransgenic mice expressing human sulfo-transferases 1A1 and 1A2. Mol. Nutr. FoodRes. 56, 593-600 (2012).

Glatt, H., Baasanjav-Gerber, C., Schu -macher, F., Monien, B.H., Schreiner, M.,Frank, H., Seidel, A., Engst, W.: 1-Methoxy-3-indolylmethyl glucosinolate; a potentgenotoxicant in bacterial and mam-malian cells: Mechanisms of bioactivation.Chem. Biol. Interact. 192, 81-86 (2011).

Glatt, H., Schneider, H., Murkovic, M.,Monien, B.H., Meinl, W.: Hydroxymethyl-substituted furans: mutagenicity inSalmonella typhimurium strains engi-neered for expression of various humanand rodent sulphotransferases. Muta -genesis 27, 41-48 (2012).

Herrmann, K., Engst, W., Appel, K.E.,Monien, B.H., Glatt, H.: Identification ofhuman and murine sulfotransferasesable to activate hydroxylated metabolitesof methyleugenol to mutagens inSalmonella typhimurium and detection ofassociated DNA adducts using UPLC-MS/MS methods. Mutagenesis 27, 453-462 (2012).

Herrmann, K., Schumacher, F., Engst, W.,Appel, K.E., Klein, K., Zanger, U.M., Glatt, H.:Abundance of DNA adducts of methyl -eugenol, a rodent hepatocarcinogen, inhuman liver samples. Carcino genesis 34,1025-1030 (2013).

Monien, B.H., Engst, W., Barknowitz, G.,Seidel, A., Glatt, H.: Mutagenicity of 5-hydroxymethylfurfural in V79 cellsexpressing human SULT1A1: identificationand mass spectrometric quantification ofDNA adducts formed. Chem. Res. Toxicol.25, 1484-1492 (2012).

Monien, B.H., Herrmann, K., Florian, S.,Glatt, H.: Metabolic activation of furfurylalcohol: formation of 2-methylfuranylDNA adducts in Salmonella typhimuriumstrains expressing human sulfotrans-ferase 1A1 and in FVB/mice. Carcino -genesis 32, 1533-1539 (2011).

Schumacher, F., Engst, W., Monien, B.H.,Florian, S., Schnapper, A., Steinhauser, L.,Albert, K., Frank, H., Seidel, A., Glatt. H.:Detection of DNA adducts originatingfrom 1-methoxy-3-indolylmethyl glucosi-nolate using isotope-dilution UPLC-ESI-MS/MS. Anal. Chem. 84, 6256-6262(2012).

Schumacher, F., Herrmann, K., Florian, S.,Engst, W., Glatt, H.: Optimized enzymatichydrolysis of DNA for LC-MS/MS analysesof adducts of 1-methoxy-3-indolylmethylglucosinolate and methyleugenol. Anal.Biochem. 434, 4-11 (2013).

Buchbeiträge/Book ArticlesAngerer, J., Brüning, T., Glatt, H.R., Jacob, J.,Käfferlein, H.U., Neumann, I., Norpoth,K.H., Schwabe, R., Seidel, A., Straif, K., Wild,D. als Autoren in: Hartwig, A. (ed.) TheMAK-Collection for Occupational Healthand Safety. Part I: MAK Value Docu men -tations (DFG) (Vol. 27), Wiley-VCH,Weinheim, pp. 320 (2013).

Ausgewählte PublikationenSelected Publications

Metabolische Aktivierung und In -aktivierung der Nahrungsmittel kanze -rogene 5-Hydroxymethylfurfural (HMF)und Furfurylalkohol (FFA) in Mensch,Maus und RatteFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.07.2012 – 30.06.2015

BioMed: Verbundprojekt: VerbesserteGewinnung und Verarbeitung diäte -tischer Glucosinolate sowie die Charak -terisierung ihrer potenziellen Funktionin der Prävention von Darmkrebs, TP 4Finanzierung: BMBFLaufzeit: 01.05.2009 – 31.10.2012

TOX-BOX: Gefährdungsbasiertes Ri -sikomanagement für anthropogeneSpurenstoffe zur Sicherung der Trink -wasserversorgung; TP 6: Expressionhumaner Enzyme in Zielzellen vonGenotoxizitätstests zum sensitivenErfassen und Validieren von gentoxi-schen GefährdungspotenzialenFinanzierung: PTKA-WTELaufzeit: 01.11.2011 – 31.10.2014

Untersuchung von Brassica-Nutz -pflanzen und individuellen gentoxi-schen Inhaltsstoffen auf kanzerogeneWirkung in konventionellen und huma-nisierten MausmodellenFinanzierung: WGL Pakt für Innovationund ForschungLaufzeit: 01.01.2009 – 31.12.2011

Humanisierte und Knockout-Modellefür Sulfotransferasen zur verbessertenRisikobewertung genotoxischer undkanzerogener Wirkungen von Alkenyl -benzolen wie z. B. Safrol, Estragol undMethyleugenolFinanzierung: BfRLaufzeit: 01.11.2009 – 30.06.2013

Untersuchung von mutagenen Ab -bauprodukten des 1-Methoxylindol-3-methylglucosinolates auf eine Induk -tion von Präneoplasien und Neo pla sie-assoziierte Genexpressionsänderungenin einem MausmodellFinanzierung: BfRLaufzeit: 01.08.2010 – 31.10.2012

DrittmittelprojekteExternal Funding

Zusammenfassung Es ist be kannt, dassein Mangel des Spurenelements Selen, dasDarmkrebs risiko erhöht. Wie Studien zei-gen, profitierten aber nur Studienteil -nehmer von einer Selen supple mentation,die mit einem niedrigen Selenstatus in dieStudien eintraten. Bei Teilnehmern mithohem Selenstatus wurden sogar nach-teilige Effekte beobachtet. Da die Essen -tialität von Selen im menschlichen Körperauf seinem Einbau in Selenoproteineberuht, ist es wichtig, die Funktion dieserProteine generell und bei der Krebs -entstehung zu verstehen. Deshalb unter-suchen wir die Funktion eines dieserSeleno proteine, der Glu tathion peroxi -dase-2 (GPx2).

Auch für Glucosinolate, die vor allem in Kreuzblütengewächsen (Brassicaceae)vorkommen, wird eine anti-kanzerogeneWirkung vermutet. Ein prominenterVertreter der Kreuzblütler ist Brokkoli, derreich an dem Glucosinolat Glucoraphaninist. Weniger bekannt ist z. B. Pak Choi, dereine ganz andere Zusammensetzung anGlucosinolaten enthält. Da auch in unserertäglichen Ernährung Gemüse mit unter- schiedlichem Glucosinolatgehalt und -muster vorkommen, untersuchten wir imRahmen eines vom Bundes ministe riumfür Bildung und Forschung (BMBF) geför-derten Verbundprojektes die Effekte ver-schiedener Glucosinolat-Kompositionenin Brokkoli und Pak Choi.

Generell können wir aus allen Unter -suchungen das Fazit ziehen, dass dieWirkung von Selen, Selenoproteinen undGlucosinolaten für den Organismussowohl günstig als auch ungünstig seinkann und von vielen Faktoren beeinflusstwird. Bevor nicht die Mechanismen allerInteraktionen geklärt sind, kann daher nureine adäquate Versorgung empfohlenwerden. Für Selen wird diese mit ca. 55 μgSelen pro Tag angegeben, für Glucosino -late gibt es solch eine Empfehlung nicht.

Selen und Selenoproteine in Modellender KolonkanzerogeneseAnna Kipp, Mike Müller und Simone Florian(ETOX)

Die selenabhängige Glutathionperoxi dase-2(GPx2) kann eine entzündungsverstärkteKanzerogenese hemmen, aber eine lediglichchemisch induzierte unterstützen.

Selen ist Bestandteil von mindestens 25 menschlichen Selenoproteinen, vondenen einige sowohl die Krebsent -stehung verhindern, als auch dasTumorwachstum unterstützen können.

Zu diesen gehört die vor allem im Darmexprimierte GPx2. In Kolonkrebszellenmit einem Knockdown (KD) für GPx2 war die pro-inflammatorische Cyclooxy -genase-2 (COX-2) drastisch erhöht unddamit auch das COX-2-abhängige Migra -tionsvermögen dieser Zellen. GPx2 hatalso anti-inflammatorische und anti-kan-zerogene Funktionen. Andererseits bilde-ten sich nach subkutaner Injektion inMäuse mit einem geschwächten Immun -system (Xenograft-Modell) aus GPx2KD-Zellen wesentlich kleinere Tumore als ausWildtyp (WT)-Zellen, was für ein wachs-tumsförderndes Potential der GPx2spricht.

Um diese Ergebnisse in vivo näher zucharakterisieren, untersuchten wir WT-und GPx2-Knockout (KO)-Mäuse mitunter schiedlicher Selenversorgung ineinem Modell der entzündungsverstärk-ten (Abb. �1 A) bzw. der chemisch indu-zierten Kolonkanzerogenese (Abb. �2 A).

1. Modell der entzündungsverstärktenKolonkanzerogeneseWT- und GPx2KO-Tiere mit unterschiedli-chem Selenstatus wurden in Kontroll-bzw. Azoxymethan (AOM)/Dextran-sul-fate-sodium (DSS)-behandelte Gruppenunterteilt (Abb. �1 A). Die Entzündung warin GPx2KO-Tieren durchweg ausgeprägterund nahm in beiden Genotypen mit stei-gender Selenfütterung ab (Abb. �1 B). DieAnzahl der Tumore pro Tier war inGPx2KO-Tieren tendenziell höher als inden WT-Tieren auf gleichem Selenstatus(Abb. �1 C). Die Gesamtzahl der Tumore warin GPx2KO-Tieren signifikant höher als inWT-Tieren (285 vs. 145, p< 0,05) undnahm mit steigender Selenfütterung inbeiden Genotypen ab. Die Anzahl derTumore korrelierte mit der Schwere derEntzündung. Daraus lässt sich schließen,dass GPx2 die Kolonkanzerogenese hem-men kann, wenn diese von einer Ent zün -dung unterstützt wird.

2. Modell der chemisch induziertenKolonkanzerogenese In diesem Modell wird die Kanzerogenesenur durch das Kanzerogen AOM initiiert(Abb. �2 A). Die Gesamttumorzahl war inGPx2KO-Tieren unabhängig vom Selen -status konstant niedrig. In +Se-WT-Tierenentsprach die Tumorzahl der Zahl inGPx2KO-Tieren, während sie im -Se- und++Se-Zustand zwei- bis dreimal höherwar (Abb. �2 B). GPx2 kann offenbar in die-sem Modell die Entstehung von Tumorenfördern, wenn die Selenversorgung nichtadäquat ist. GPx2KO-Mäuse haben einestark erhöhte basale Apoptoserate am

Abteilung Biochemie der MikronährstoffeLeitung: Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé 51

Summary It is known that seleniumdeficiency can increase the risk of coloncancer development. Recent studiesshow that only subjects with a low basalselenium status profited from sele-nium supplementation, whereas evenadverse effects were observed in sub-jects with a high selenium status. Theessentiality of selenium is based on itsincorporation into selenoproteins, thusit is crucial to understand the role ofthese proteins in general and in cancerdevelopment. Therefore, our workfocusses on evaluating the function ofone selenoprotein, the glutathione per-oxidase-2 (GPx2).

A prominent member of Brassica ceaeis broccoli. Its regular intake may pre-vent colon carcinogenesis. The glucosi-nolate (GLS) glucoraphanine (GRA) isheld responsible for this function. Pakchoi contains a GLS pattern quite dif-ferent from broccoli. Our dietary veg-etables also differ in content andspecies of GLS, so we investigated theeffects of various GLS from broccoli andpak choi in a joint project funded by theFederal Ministry for Education andResearch (BMBF).

A general conclusion can be drawnfrom all investigations: the effects ofselenium, selenoproteins, and glucosi-nolates can be beneficial but alsoadverse. Before we know the mecha-nisms of all interactions, only an ade-quate supply can be recommended, i. e.,around 55 μg/day for selenium butthere are no recommendations for glu-cosinolates.

Selenium and selenoproteins in modelsof colon carcinogenesis

The selenium-dependent glutathioneperoxidase (GPx2) may inhibit aninflammation-supported colon carcino-genesis, but support a solely chemicallyinduced one.

In humans, selenium is a component ofat least 25 selenoproteins. Some ofthem can both prevent and supporttumorigenesis. One such ambivalentselenoprotein is GPx2, which is prefer-entially expressed in the intestine. Acolon-cancer cell line with a GPx2knock-down (KD) showed drasticallyenhanced expression of the pro-inflammatory cyclooxygenase-2 (COX-2) accompanied by an increased COX-2-dependent migration capacity. Thus,GPx2 has anti-inflammatory and anti-carcinogenic functions. In contrast,

Department Biochemistry of Micronutrients Head: Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé

Kryptengrund des Kolonepithels, die zueiner effizienteren Eliminierung von initi-ierten Tumorzellen und damit zu einergeringeren Zahl an Tumoren in GPx2KO-Tieren geführt haben kann. Ein Anstieg derTumorzahl bei Selenmangel entsprichtder bekannten höheren Krebsrate beiniedriger Selenversorgung. Der Anstieg beisupranutritiver Versorgung war nichtnotwendigerweise zu erwarten, könnteaber an einer gesteigerten Synthese vonpro-kanzerogenen Selenoproteinen lie-gen. Im Modell der chemisch induziertenKolonkanzerogenese, das die sporadischeKolonkanzerogenese beim Menschennach stellt, bietet eine adäquate Selen -versorgung die beste Chance, die Tumor -entstehung zu verhindern.

Wie die nicht immer erwartetenErgebnisse zeigen, hängt eine anti-kanze-rogene Wirkung von Selen und individu-ellen Selenoproteinen vom Krebstyp, derBeteiligung einer Entzündung, demStadium der Krebserkrankung und somit

auch vom Zeitpunkt einer Intervention ab.Bevor nicht die Funktionen aller Seleno -proteine bekannt sind, ist nur eine adä-quate Selenversorgung zu empfehlen.

Glucosinolate aus Kohlgemüsen in derKrebspräventionMichael Haack, Anna Kipp, Carsten Lehmann,Doris Lippmann und Simone Florian (ETOX)

Glucosinolate aus Pak Choi, aber nicht ausBrokkoli, hemmen Entzündung und Tumor -bildung im Modell der entzündungsver-stärkten Kolonkanzerogenese

Der Verzehr von Brassica-Gemüse korre-liert negativ mit dem Risiko, an Krebs zuerkranken. Diese Assoziation ist stärkerausgeprägt als die Assoziation mit derAufnahme von Obst und Gemüse generell.Hierfür verantwortlich sind Glucosinolate(GLS), die von der pflanzeneigenen Myro -

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GPx2KD cells injected subcutaneouslyinto mice with an impaired immune sys-tem (xenograft model) formed muchsmaller tumors than wild type (WT)cells. This points to a growth-stimulat-ing potential of GPx2.

To further characterize these un -equivocal results, animal experimentswere performed. WT and GPx2 knock-out (KO) mice fed different seleniumdiets were investigated in two models:inflammation-supported (Fig. �1 A) andchemically induced colon carcinogene-sis (Fig. �2 A).

1. Model of inflammation-supportedcolon carcinogenesisWT and GPx2KO mice differing in sele-nium status were divided into control orazoxymethane (AOM)/dextran sulfatesodium (DSS)-treated groups (Fig. �1 A).Inflammation was more severe inGPx2KO mice than in WT of the sameselenium status and decreased withincreasing selenium supply in bothgenotypes (Fig. �1 B). Number of tumorsper animal tended to be higher inGPx2KO than in WT mice of the sameselenium status. Total number oftumors was significantly higher inGPx2KO mice than in WT (285 vs. 145,p<0.05) and decreased with increasingselenium intake in both genotypes.This clearly shows that GPx2 is able toinhibit colon carcinogenesis if it isenhanced by inflammation.

2. Model of chemically induced coloncarcinogenesisIn this model, carcinogenesis is initiatedonly by AOM (Fig. �2 A). Tumor numbersin the GPx2KO groups were consis-tently low, irrespective of the seleniumstatus. In +Se WT mice, tumor numberscorrelated with those in GPx2KO mice,but were 2-3 times higher under -Se and ++Se conditions (Fig. �2 B). In thismodel, GPx2 apparently supportstumor development if the seleniumsupply is inadequate. GPx2 mice showa strongly enhanced apoptotic rate incrypt bases of the colonic epithelium,contributing perhaps to a more efficientelimination of initiated tumor cells andthus to fewer tumors in GPx2KO mice.

�1 Der Verlust von GPx2 erhöht die Entzündung und Tumorentstehung im Modell derentzündungsverstärkten Kolonkanzerogenese.(A) WT und GPx2KO Mäuse wurden nach dem Absetzen auf einen selenarmen (-Se; 0,086 mgSelen/kg Futter), -adäquaten (+Se; 0,15 mg/kg) oder supranutritiven (++Se; 0,60 mg/kg) Statuseingestellt. Das Kanzerogen Azoxymethan (AOM) wurde einmal appliziert und eine Wochespäter dextran sulfate sodium (DSS) für 7 Tage im Trinkwasser verabreicht. Eine Woche nachAbsetzen des DSS wurden die Tiere für die Entzündungsanalyse getötet. 12 Wochen nach AOM-Gabe wurde die Tumorentstehung untersucht. (B) GPx2KO-Tiere haben eine schwerere Entzündung als WT-Tiere. Während der DSS Phase (gel -ber Doppelpfeil) wurden klinische Entzündungsparameter bestimmt und mit histolo gischenParametern zu einem Entzündungsscore zusammengefasst. *p<0,05, **p<0,01 vs. entsprechen -den WT mit 2 way ANOVA; #p<0,05 vs. entsprechende -Se Gruppe im T-Test.(C) Die Anzahl der Tumore/Tier ist im GPx2KO tendenziell höher als im WT.

�1 Loss of GPx2 increases inflammation andtumor development in a model of inflam-mation-supported colon carcinogenesis.(A) The AOM/DSS model. (B) Inflammationwas more severe in GPx2KO than in WT mice.(C) The tumor number/animal tends to behigher in GPx2KO than in WT mice.

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An adequate selenium supply providesthe best chance to prevent tumordevelopment in the model of chemicallyinduced colon carcinogenesis, whichmimics a sporadic colon carcinogenesisin humans.

As demonstrated by the, in part,unexpected results of the investiga-tions described, the anti-carcinogeniceffect of selenium and individualselenoproteins depends on the type ofcancer, involvement of inflammation,stage of cancer and hence time of inter-vention. Only an adequate seleniumsupply can be recommended as long assome phenomena are not yet under-stood and the functions of all seleno-proteins are not fully elucidated.

Glucosinolates of Brassica vegetablesin the prevention of cancer

Glucosinolates (GLS) of pak choi but notof broccoli inhibit inflammation andtumor development in the model ofinflammation-supported colon carcino-genesis.

The intake of Brassica vegetables nega-tively correlates with the risk to developcancer, an association much strongerthan that reported for fruits and veg-etables in general. The ingredientsmade responsible for the preventiveeffects are glucosinolates (GLS), whichare hydrolyzed by the plant myrosinase.Boiling inactivates the enzyme. Theactive product of the GLS glucorapha-nine (GRA) is sulforaphane (SFN), amustard-oil isothiocyanate. SFN acti-vates the transcription factor Nrf2,which induces detoxifying and antiox-idative enzymes, so-called phase 2enzymes. The GLS pattern in plants canvary, depending on their growth stateand cultivation conditions. Thus, theeffects of dietary vegetables alsodepend on their GLS content and pat-tern.

We investigated the effects of veg-etables with different GLS patterns andcontents on the development of coloncancer. The results presented wereobtained within a BMBF-funded jointproject. The Leibniz Institute ofVegetable and Ornamental Crops pro-

�2 Loss of GPx2 protects from tumor deve-lopment in a model of chemically inducedcolon carcinogenesis(A) The AOM model; (B) Tumor numbers weresignificantly higher in -Se and ++Se WT micethan in respective GPx2KO mice.

sinase zu Glucose und den eigentlich akti-ven Substanzen hydrolysiert werden.Durch Kochen wird das Enzym inaktiviert.Das aktive Produkt aus dem GLS Gluco -raphanin (GRA) ist Sulforaphan (SFN), einIsothiocyanat, das zu den Senfölen ge hört.SFN aktiviert den TranskriptionsfaktorNrf2, der sogenannte Phase-2-Enzymemit detoxifizierenden und antioxidativenFunktionen induziert. Das GLS-Muster inPflanzen kann abhängig von der Wachs -tumsphase oder den Kulturbedingungenvariieren. Somit hängt auch der Effekteines Gemüseverzehrs von der Konzen -tration und dem Muster der im Gemüseenthaltenen Glucosinolate ab.

Im Rahmen des Verbundprojekts ‚Ver -besserte Gewinnung und Verarbeitungdiätetischer Glucosinolate sowie die Cha -rakterisierung ihrer potenziellen Funktionin der Prävention von Darm krebs’ unter-suchten wir die Effekte von Ge müsen mitunterschiedlichem GLS-Mus ter auf dieEntwicklung von Darmkrebs. Das Pro-jekt wurde vom Bundesministerium fürBildung und Forschung (BMBF) gefördert.Partner waren das Leibniz-Institut fürGemüse- und Zierpflanzenbau (IGZ) inGroßbeeren und die Abteilungen Gastro -intestinale Mikrobiologie und Ernäh -rungs toxikologie des DIfE. Vom IGZ wur-den Brokkoli- und Pak Choi-Sprossen

sowie GLS-Fraktionen zur Anreicherungder Diäten hergestellt. In Pak Choi-Sprossen wurde hierfür die Bildungnatürlicher Abwehrstoffe, zu denen dieGLS gehören, mit Methyl-Jasmonsäurestimuliert. Dies hatte eine Anreicherungmit Neoglucobrassicin (nGBS), einemIndol-GLS, mit Gluconapin, einem weite-ren Senföl-GLS, und Progoitrin zur Folge.Die mit den Sprossen bzw. den darausgewonnen GLS-Fraktionen angereichertenDiäten wurden roh verarbeitet, um dieMyrosinase nicht zu inaktivieren. Die Diä -ten testeten wir im Modell der entzün-dungsverstärkten Kolonkanzero genese(Abb. �3 A).

Trotz eindeutiger Induktion von Phase-2-Enzymen durch GRA-reichen Brokkoliüber den gesamten Darm war dadurchweder die Entzündung (Abb. �3 B) noch dieTumorentwicklung gehemmt (Abb. �3 C).Dagegen senkte GLS-reicher Pak Choi, derdie Phase-2-Enzyme nicht induzierte, signifikant die Entzündung und paralleldazu die Anzahl der Tumore pro Tier.Somit enthält der angereicherte Pak Choi anti-inflammatorisch und damitanti-kanzerogen wirkende Glucosinolate.Welches GLS diese Wirkung ausübt, istnoch unklar. Fest steht bisher, dass Gluco -napin die Promotoraktivität der Nrf2-Ziel gene GPx2, NAD(P)H-Oxid oreduk tase-1

�2 Der Verlust von GPx2 schützt vor der Tumorentstehung im Modell der chemisch induziertenKolonkanzerogenese.(A) Nach Einstellen des Selenstatus (s. Abb. 1A) wurden WT- und GPx2KO-Mäusen sechsmaligin einwöchigem Abstand Saline bzw. AOM injiziert. 16 Wochen nach der letzten AOM-Gabewurden die Tumore analysiert. (B) Die signifikant höhere Anzahl der Tumore in WT-Tieren im -Se und ++Se Status (*p<0,05, Fisher’s Exakt Test) bestätigt eine pro-kanzerogene Wirkung vonGPx2, die nur im Se-adäquaten Status nicht zum Tragen kommt.

vided sprouts of broccoli and pak choi aswell as GLS fractions for enrichment ofdiets. Production of GLS was stimulatedin pak choi sprouts with methyl jas-monate. This resulted in an accumula-tion of the indol-GLS neoglucobrassicin(nGBS), gluconapin, and progoitrin. Alldiets were enriched with raw sprouts orunrefined GLS fractions to avoid inacti-vation of myrosinase and were tested inthe model of inflammation-supportedcolon carcinogenesis (Fig. �3 A).

Despite a clear induction of phase 2enzymes over the entire intestine byGRA-enriched broccoli, neither inflam-mation (Fig. �3 B) nor tumorigenesiswas inhibited (Fig. �3 C). In contrast,GLS-enriched pak choi, which did notinduce phase 2 enzymes, significantlyreduced inflammation and the numberof tumors per animal. Thus, GLS-enriched pak choi contains GLS withanti-inflammatory and anti-carcino-genic capabilities. Which GLS exertsthis effect is still unclear. In fact, glu-conapin is able to stimulate the pro-moter activity of the Nrf2 target genesGPx2, NAD(P)H oxidoreductase 1, andsulfiredoxin. Whether nGBS repressesthis activation remains to be investi-gated.

In conclusion, too little is knownabout the function of different GLS tojustify recommendation of high intake.Effects are compound-specific andapparently dependent on the presenceof other GLS or micronutrients.

und Sulfiredoxin aktivieren kann. ObnGBS diese Aktivierung unterdrückenkann, muss noch untersucht werden.

Auch hieraus ist zu schließen, dass überdie Wirkung unterschiedlicher GLS zuwenig bekannt ist, um generell einenhohen Verzehr zu empfehlen. Die Effektesind substanzspezifisch und scheinenvom Vorhandensein anderer GLS oderMikronährstoffe abhängig zu sein.Hierauf lässt auch die Verstärkung derEntzündung durch SFN im Selenmangel

schließen, die im oben beschriebenenModell der entzündungsverstärkten Ko -lon kanzerogenese beobachtet wurde(Krehl et al. 2012).

Technische Mitarbeiter/innenKarolin BesseltJörg BittnerStefanie DeubelElvira Krohn

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�3 Nur mit GLS angereicherter Pak Choi vermindert die Entzündung und Tumorentstehung imAOM/DSS Modell.(A) Adulte Mäuse wurden mit einer semisynthetischen Diät gefüttert, die nach 2 Wochen durchBrassica-haltige Diäten ersetzt wurde. Die AOM/DSS Behandlung erfolgte wie in Abb. 1A mitStart eine Woche nach Fütterungsbeginn der GLS-Diät. Entzündungsparameter und Phase-2-Enzyme wurden direkt nach Beendigung der Brassica-Fütterung bestimmt, die Tumoranalyseerfolgte 12 Wochen nach AOM-Gabe. (B) Der Gesamtentzündungsscore wird nur von GLS-reichem Pak Choi vermindert. Dies korre -lierte mit einer Abnahme der Tumorzahl/Tier (C). *p<0,05; **p<0,01 vs. semisynthetische Diätmit 1 way ANOVA

�3 Only GLS-enriched pak choi decreasesinflammation and tumor development in theAOM/DSS model.(A) Adult mice were fed GLS-enrichedBrassica diets for 4 weeks during AOM/DSStreatment. (B) Total inflammation score wasonly decreased by GLS-enriched pak choi,which correlates with a decrease of tumornumbers/animal (C).

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Ausgewählte Publikationen Selected Publications

Originalarbeiten/Original PapersBarrera, L.N., Cassidy, A., Wang, W., Wei, T.,Belshaw, N.J., Johnson, I.T., Brigelius-Flohé, R., Bao, Y.: TrxR1 and GPx2 arepotently induced by isothiocyanates andselenium, and mutually cooperate to pro-tect Caco-2 cells against free radical-mediated cell death. Biochim. Biophys.Acta/Mol. Cell Res. 1823, 1914-1924(2012).

Blum, N.M., Mueller, K., Lippmann, D.,Metges, C.C., Linn, T., Pallauf, J., Mueller,A.S.: Feeding of selenium alone or in com-bination with glucoraphanin differen-tially affects intestinal and hepatic anti -oxidant and phase II enzymes in growingrats. Biol. Trace Elem. Res. 151, 384-399(2013).

Jaschke, A., Chung, B., Hesse, D., Kluge, R.,Zahn, C., Moser, M., Petzke, K.-J., Brigelius-Flohé, R., Puchkov, D., Koepsell, H., Heeren,J., Joost, H.-G., Schürmann, A.: The GTPaseARFRP1 controls the lipidation of chy-lomicrons in the Golgi of the intestinalepithelium. Hum. Mol. Genet. 21, 3128-3142 (2012).

Kipp, A.P., Banning, A., van Schothorst, E.M.,Méplan, C., Coort, S.L., Evelo, C.T., Keijer, J.,Hesketh, J., Brigelius-Flohé, R.: Marginalselenium deficiency down-regulates in -flammation-related genes in splenicleukocytes of the mouse. J. Nutr. Biochem.23, 1170-1177 (2012).

Kipp, A.P., Müller, M.F., Göken, E.M.,Deubel, S., Brigelius-Flohé, R.: The seleno-proteins GPx2, TrxR2 and TrxR3 are regu-lated by Wnt signalling in the intestinalepithelium. Biochim. Biophys. Acta/Gene ral Subjects 1820, 1588-1596 (2012).

Krehl, S., Loewinger, M., Florian, S., Kipp,A.P., Banning, A., Wessjohann, L.A., Brauer,M.N., Iori, R., Esworthy, R.S., Chu, F.-F.,Brigelius-Flohé, R.: Glutathione peroxi-dase-2 and selenium decreased inflam-mation and tumors in a mouse model ofinflammation-associated carcinogenesiswhereas sulforaphane effects differedwith selenium supply. Carcinogenesis 33,620-628 (2012).

Übersichtsarbeiten/ReviewsBrigelius-Flohé, R., Flohé, L.: Basic princi-ples and emerging concepts in the redoxcontrol of transcription factors. Antioxid.Redox Signal. 15, 2335-2381 (2011).

Brigelius-Flohé, R., Kipp, A.P.: Physiologicalfunctions of GPx2 and its role in inflam-mation-triggered carcinogenesis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1259, 19-25 (2012).

Brigelius-Flohé, R., Maiorino, M.: Glut -athione peroxidases. Biochim. Biophys.Acta/ General Subjects 1830, 3289-3303(2013).

Brigelius-Flohé, R., Müller, M., Lippmann,D., Kipp, A.P.: The Yin and Yang of Nrf2-reg-ulated selenoproteins in carcinogenesis.Int. J. Cell Biol. 2012, Article ID 486147(2012).

Buchbeiträge/Book ArticlesBanning, A., Kipp, A., Brigelius-Flohé, R.:Glutathione peroxidase 2 and its role incancer. In: Hatfield, D.L., Berry, M.J.,Gladyshev, V.N. (eds.) Selenium. ItsMolecular Biology and Role in HumanHealth. 3. Auflage, Springer, 271-282(2012).

Brigelius-Flohé, R., Flohé, L.: Glutathioneperoxidases. In: Pantopoulos, K., Schipper,H.M. (eds.) Principles of Free RadicalBiomedicine. Volume II (BiochemistryResearch Trends). Nova Science, 147-170(2012).

Flohé, L., Brigelius-Flohé, R.: Seleno -proteins of the Glutathione PeroxidaseFamily. In: Hatfield, D.L., Berry, M.J.,Gladyshev, V.N. (eds.) Selenium. ItsMolecular Biology and Role in HumanHealth. 3. Auflage, Springer, 167-180(2012).

Kipp, A., Brigelius-Flohé, R.: Selenium, se -le no proteins and cancer. In: Schwerdtle, T.,Ebert, F., Hartwig, A. (Hrsg.) Mikronähr -stoffe: Nahrungsergänzungs mittel, Ana -lytik, Essentialität und Toxi zität (Schrif ten -reihe der Gesellschaft für Mineralstoffeund Spurenelement e.V., Bd. 4), UtzVerlag, München, 39-46 (2011).

Funktion der GPx2 im gesunden Darm,während entzündlicher Prozesse undder colorektalen KanzerogeneseFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.01.2012 – 31.12.2014

BioMed: Verbundprojekt: VerbesserteGewinnung und Verarbeitung diäteti-scher Glucosinolate sowie die Charak -terisierung ihrer potenziellen Funktionin der Prävention von Darmkrebs, TP 4Finanzierung: BMBFLaufzeit: 01.05.2009 – 31.10.2012

Untersuchung von Brassica-Nutz pflan -zen und individuellen gentoxischenInhaltsstoffen auf kanzerogene Wir -kung in konventionellen und humani-sierten MausmodellenFinanzierung: WGL Pakt für Innovationund ForschungLaufzeit: 01.01.2009 – 31.12.2011

DrittmittelprojekteExternal Funding

Summary Even though people knowwhat foods make up a healthy diet, thisknowledge has little influence on theireating habits. Most people prefer foodsthat are less filling but high in caloriesand beverages that promote over-weight. It is largely unknown why fattyfoods that are sweet or hearty areextremely popular. A better under-standing of the biological mechanismsunderlying these observations mayhelp find approaches leading to ahealthier diet in the population. TheDepartment of Molecular Geneticsthus investigates the role of taste infood preference as key factor in choos-ing foods. To this end we examine themolecular and cellular mechanismsunderlying taste perception, transmis-sion of gustatory information to thebrain, genetic variability in taste sensi-tivity, and the importance of theseparameters for intake behavior. Wework with animal models, human sub-jects, ex-vivo preparations, as well as cultured cells and employ methods inpsychophysics, behavioral science, mol -ecular biology, cell biology and neuro-biology. During the reporting period thedepartment contributed to a newunderstanding of the action of tastereceptors, genetics and functionalanatomy of the gustatory system anddiscovered a number of taste-modulat-ing substances.

Functional architecture of bitter tastereceptors

Based on our previous research, we car-ried out functional analyses involvingthe receptor TAS2R10 which revealedtwo further important features. Firstly,such bitter receptors are tailored todetect numerous diverse bitter com-pounds at the expense of high-sensi-tivity detection of individual bitter sub-stances. Secondly, receptors of this typedetect identical bitter substances indifferent ways. The responsiveness tocertain bitter substances was acquiredseveral times independently duringhuman evolution, perhaps because thisconstituted a selective advantage.Good examples for this fact are thereceptors TAS2R10 and TAS2R46, both ofwhich interact with the toxic bittercompound strychnine in different bind-ing modes. The benefit of having two ormore TAS2Rs independently recognizingstrychnine or other poisons is obvious.It enables humans and animals to per-ceive the bitterness of toxins in the pres-

Zusammenfassung Obwohl viele Men -schen in unserer Gesellschaft wissen, wieeine gesunde Ernährung aussehen sollte,hat dieses Wissen das tägliche Ernäh -rungs verhalten kaum beeinflusst. Diemeisten Menschen bevorzugen wenigsättigende, dafür aber kalorienreicheSpeisen und Getränke, die Übergewichtbegünstigen. Warum sich im besonderenSpeisen, die fett und süß bzw. fett undherzhaft sind, so großer Beliebtheiterfreuen, ist weitgehend unbekannt. Einbesseres Verständnis der biologischenMechanismen, die diesen Beobachtun genzugrunde liegen, könnte dazu beitragen,Wege zu finden, die zu einer gesünderenErnährungsweise der Bevölkerung führen.Die Abteilung Molekulare Genetik er -forscht daher die Bedeutung des Ge -schmackssinns als vorherrschende Ein -fluss größe der Nahrungsauswahl. Hierzuuntersucht sie die molekularen und zellu-lären Mechanismen der Geschmacks-Sensorik, die gustatorische Übertragungvon Geschmacksreizen ins Gehirn, diegenetische Variabilität der Geschmacks -wahrnehmung sowie den Einfluss dieser Parameter auf das Ernährungs -verhal ten. Sie verwendet Tiermodelle,Ver suchs personen, ex-vivo-Präparate undKulturzellen sowie Verfahren der Sen so rik,Verhaltensphysiologie, Mole kular bio lo -gie, Zellbiologie und der Neuro biologie. ImBerichtszeitraum hat die Abteilungwesentliche und neue Erkenntnisse überdie Wirkungsweise von Geschmacks -rezeptoren und über die Genetik undfunktionelle Anatomie des Geschmacks -sinns gewonnen sowie eine Reihe vonGeschmacksmodulatoren identifiziert.

Funktionelle Architektur vonBittergeschmacksrezeptorenMaik Behrens, Stephan Born, Anne Brockhoff

Aufbauend auf unseren früheren Unter -suchungen haben wir Funktionsanalysenunter Einbeziehung des RezeptorsTAS2R10 durchgeführt, die zwei weiterewichtige Eigenschaften von Bitter rezep -toren mit breitem Agonisten spektrumaufzeigen: Erstens sind solche Bitter -rezeptoren maßgeschneidert, um zahlrei-che unterschiedliche Bitterstoffe zuerkennen, wobei dies zu Lasten einerhöheren Empfindlichkeit für einzelneBitterstoffe geht. Zweitens erkennenBitterrezeptoren dieses Typs identischeBitterstoffe auf unterschiedliche Weise.Dies minimiert das Risiko, dass der

Geschmack eines giftigen Bitterstoffesdurch einen Antagonisten vollständigmaskiert ist und beugt auf diese Weiseeiner Lebensmittelvergiftung vor. Daswiederum kann einen Selektionsvorteildargestellt haben und könnte erklären,warum sich die Eigenschaft, einen be -stimmten Bitterstoff zu detektieren,während der menschlichen Evolutionmehrfach unabhängig voneinander ent-wickelt hat.

Darüber hinaus haben wir zahlreicheneue, kommerziell verfügbare Antikörperuntersucht und getestet, die entwickeltwurden, um menschliche Bitterrezeptor -proteine zu erkennen. Auf diese Weisehaben wir ein Antiserum identifiziert, das spezifisch den Rezeptor TAS2R38erkennt. Hiermit ist es uns gelungen,über ein Jahrzehnt nach der Entdeckungvon Bitterrezeptoren, erstmalig Bitter -rezep tor proteine in menschlichem Ge -schmacks gewebe sichtbar zu machenund Spekulationen in Bezug auf dieLokalisation von TAS2Rs in den Rezep -torzellen der Geschmacksknospen zu kor-rigieren.

Genetische Variabilität desBittergeschmacksMaik Behrens, Natacha Roudnitzky, SophieThalmann

Bitterkeit ist gewöhnlich mit Ge -schmacks abneigungen verbunden, dievor dem Verzehr toxischer Substanzenschützen sollen. Seltsamerweise ist dieEmpfindlichkeit der Wahrnehmung vonBitterem in der Bevölkerung durch eineausgeprägte Variabilität gekennzeichnet.Ein Beispiel hierfür ist der bittere Bei -geschmack der weit verbreiteten Süß -stoffe Acesulfam K und Saccharin. Erstellt einen guten Ansatzpunkt dar, umden Einfluss des Bittergeschmacks auf dasEssverhalten zu erforschen.

Wie wir bislang nachweisen konnten,sind die für die beiden Süßstoffe beob-achteten individuellen Wahrnehmungs -unterschiede mit nur einer einzigen chromosomalen Konstellation von Gen -varianten für Bitterrezeptoren assoziiert –zumindest in der von uns beobachtetenPersonengruppe. Interessanterweise istdiese Konstellation die einzige, die einebestimmte Variante des Bitter rezep tor -gens TAS2R31 enthält und die wiederumdie einzige ist, die sich in unseren Rezep -tortestverfahren als funktionell heraus-gestellt hat. Die Befunde zeigen, dass dieEmpfindlichkeit für den unerwünschten

Abteilung Molekulare GenetikLeitung: Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof

Department of Molecular Genetics Head: Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof

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bitteren Beigeschmack der beiden Süß -stoffe aufgrund der unterschiedlichengenetischen Veranlagungen in der Be -völke rung um den Faktor fünf bis zehnvariiert (Abb. �1 ). Dieses Ergebnis erklärtvermutlich die Unannehmbarkeit desSüßstoffgeschmacks in Teilen der Bevöl -kerung. Derzeit gehen wir der Frage nach,wie die Empfindlichkeit für den bitterenBeigeschmack mit der Ablehnung vonSüßstoffen zusammenhängt.

Genetische Markierung vonGeschmacksrezeptorzellen in MäusenSandra Hübner, Kristina Loßow, MasatakaNarukawa, Jonas Töle, Anja Voigt

Zusammen mit Ulrich Boehm (Homburg)haben wir Mauslinien erzeugt, die an stellevon Geschmacksrezeptoren Fluores zenz -proteine herstellen. Die Tiermodelle sindTeil eines langfristigen Vorhabens, dasdazu beitragen soll, die molekularen undzellulären Grundlagen aufzuklären, diezum Entstehen von Nahrungs präfe -renzen beitragen. Bislang ermöglichten esuns diese Tiere, Geschmacksrezeptor -zellen sichtbar zu machen, die darauf spe-zialisiert sind, Aminosäuren (Umami -geschmack) bzw. Bitterstoffe zu erkennen(Abb. �2 ). Es zeigte sich, dass die Zahlder Bitter-Rezeptorzellen die Anzahlder Umami-Rezeptorzellen weit über-steigt. Dies könnte darauf hinweisen,dass Bitter-Rezeptorzellen wichtiger sindals Umamirezeptorzellen, da sie vor dem Verschlucken von möglicherweisegiftigen Substanzen warnen. Die Häufig -keit der Bitter-Rezeptorzellen auf derZunge nimmt von hinten nach vorne ab,

wohingegen die Zahl der Umami-Rezep -tor zellen von hinten nach vorne ansteigt,was für regional unterschiedliche Ge -schmacks empfindlichkeiten spricht. Da -rüber hinaus bewahrheitete sich ein fundamentales Prinzip der Ge schmacks -wahrnehmung: Die Grund geschmacks -arten werden über voneinander un abhän-gige Rezeptorzell-Populationen wahr ge-nom men. Anders ausgedrückt: EineRezeptorzelle detektiert jeweils nur eineder fünf verschiedenen Grund geschmacks -qualitäten. Die weitere Untersuchung derUmami-Rezeptor zellen zusammen mitYuzo Ninomiya (Fukuoka) bestätigteältere Vermutun gen, dass andere Artenvon Glutamat rezeptoren zum Umami -geschmack beitragen. Weiterhin stellte

ence of antagonists and thereby foodpoisonings.

The screening of antibodies to detecthuman bitter receptor proteins allow edus to identify a specific antiserum forthe receptor TAS2R38. More than adecade after the discovery of bitterreceptors, we used this antiserum tovisualize for the first time bitter tastereceptor proteins in human tongue tis-sue. This allowed us to correct somespeculations about the localization ofTAS2Rs in oral taste receptor cells.

Genetic variability in bitter tasteperception

Bitterness commonly causes tasteaversion to prevent ingestion of foodtoxins. Intriguingly, the sensitivity of bit-terness perception varies widely withinthe human population. A well-docu-mented example is the bitter off-tasteof the two common high potencysweeteners, acesulfame K and saccha-rin. This was a good starting point tostudy the effect of bitter taste on inges-tive behavior.

We demonstrated that the interindi-vidual differences in bitter sensitivityamong our study subjects is associatedwith a single chromosomal constella-tion of gene variants for bitter tastereceptors. This constellation is the onlyone containing a specific variant of the bitter taste receptor TAS2R31.Notably this variant is the only one thatencodes a functional receptor variant asassessed in our receptor assays. Ourfindings reveal that the inherited sensi-tivity of the adverse bitter off-taste ofboth sweeteners varies from 5- to 10-fold (Fig. �1 ) and presumably accountsfor their rejection in parts of the popu-lation. Currently we are examining therelationship between sensitivity to bit-ter off-taste and its avoidance.

�1 Empfindlichkeit von Probanden für die Bitterkeit von Acesulfam K, die eine bestimmteGenvariante des Bitterrezeptors TAS2R31 tragen oder nicht; hellgrüne Balken: Träger; grüneBalken: Nicht-Träger

�1 Sensitivity of subjects for the bitternessof acesulfame K, which may or may notcarry a specific gene variant for the bitterreceptor TAS2R31; light green bars, carriers;green bars, noncarriers

�2 Segregated populations of tastereceptor cells for the basic tastes: Thefluorescence micrograph shows 4 tastebuds in the soft palate of a geneticallyengineered mouse. Umami-sensing cellsappear in red; bitter-sensing cells in green.Please note the complete separation ofboth cell types. Scale bar, 50 μm

�2 Getrennte Populationen von Geschmacks -rezeptorzellen für die Grundgeschmacks -arten: Fluoreszenzmikroskopische Darstellungvon vier Geschmacksknospen im Gaumeneiner genmanipulierten Maus. In Rot sindumami-empfindliche und in Grün bitter-empfindliche Rezeptorzellen dargestellt. Zu beachten ist die völlige Selbstständigkeitbeider Zellpopula tionen. Maßstab: 50 μm

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sich heraus, dass Zellen, die Umami- bzw. Bitterrezeptoren aufweisen, auch inanderen Geweben vorkommen und dortwichtige Funktio nen innehaben können.In Zusammenarbeit mit Ingrid Boekhoff(München) konnten wir zum Beispiel zei-gen, dass der Umami rezeptor eine Rollebei der Befruchtung spielt.

Funktion des SüßgeschmacksrezeptorsJuliane Bojahr, Anne Brockhoff, NanetteSchneider

Süßstoffe werden durch einen einzigenaus zwei Untereinheiten aufgebautenRezeptor erkannt (Abb. �3 ). Wir wollen dieAktivierung des Süßgeschmacks rezep -tors insbesondere durch kalorienarmeSüßstoffe aufklären, um seinen Einflussauf das Essverhalten zu verstehen. InZusammenarbeit mit Loic Briand (Dijon)wurden daher zunächst das starksüßende Protein Brazzein und das denSüßgeschmack von Nagetieren blockie-rende Protein Gurmarin durch innovativebiotechnologische Verfahren produziert,um die kostspielige Isolierung der pflanz-lichen Proteine zu umgehen. In sensori-schen Studien und Rezeptortestverfahrenverhielten sich die rekombinanten und dienatürlichen Proteine nahezu gleich, wasden Einsatz ersterer in weiterführendenVersuchen erlaubt. Gegenwärtig verän-dern wir durch gezielte Mutagenese dieSüßrezeptoren aus Mensch und Nage -tieren sowie das Brazzein und dasGurmarin, um die Innenarchitektur des

Süßrezeptors mit biochemischen Metho -den genauer zu untersuchen.

In Zusammenarbeit mit ThomasHofmann (München) haben wir zudemdie sensorischen Eigenschaften des in derEU neu zugelassenen natürlichen Süß -stoffs Stevia bestimmt. Bei Stevia-Süßstoffen handelt es sich um das inbestimmten Pflanzen vorkommendeZwischenstoffwechselprodukt Steviol, andas Zuckerketten in unterschiedlicher Artund Weise angelagert sind. Wir konntenzeigen, dass die Struktur der Zuckerkettenam Steviolgrundgerüst die Schwellen -werte und die Süßintensitäten derSteviolglykoside prägen. In umgekehrterWeise wirken dieselben Strukturmerk -male auf die Stärke des intrinsischenBittergeschmacks dieser Stoffe, der durchzwei der 25 Bitterrezeptoren vermitteltwird (Abb. �3 ). Aufgrund dieser Befunde istzu erwarten, dass Steviaverbindungen alsZuckerersatzstoff nur eingeschränkt Ver -wendung finden können.

Zelluläre und molekulare Grundlagendes FettgeschmacksMaik Behrens, Maria Mercedes Galindo,Nadine Voigt

Eine interessante Erkenntnis der letztenJahre war, dass Geschmacksrezeptorenauch außerhalb der Mundhöhle zu findensind, sowie umgekehrt, Rezeptoren desMagen-Darmtrakts, die z. B. auf Bestand -teile von Nahrungsfetten reagieren, imMundraum von Nagetieren nachzuweisen

Genetic labeling of taste receptor cellsin mice

In cooperation with Ulrich Boehm(Homburg), we generated strains ofmice producing fluorescence proteinsinstead of taste receptors as part of along-term research effort towards elu-cidation of the molecular and cellularbasis of food preferences. In these micewe visualized taste receptor cellsdetecting amino acids (umami taste) orbitter compounds (Fig. �2 ). We foundthat the number of bitter detecting cellsexceeds by far that of umami-detectingcells. This may indicate that bitterreceptor cells are more important thanumami receptor cells, serving to warnagainst possibly toxic substancesbefore food is swallowed. Moreover,the density of bitter sensor cellsincreases from the tip to the back of thetongue, whereas the opposite applies to umami sensing cells, suggestingregional differences in taste sensitivi-ties. A fundamental principle of tastesensitivities was also observed, i. e., seg-regated populations of taste receptorcells for the basic taste qualities. In otherwords, a receptor cell is only capable ofdetecting one of the five different basictastes. Further examination of theumami sensor cells together with YuzoNinomiya (Fukuoka) confirmed olderhypotheses that alternate types of glu-tamate receptors are involved inumami detection. Umami and bitterreceptors occur also in non-taste tissues,where they likely fulfil important func-tions. In collaboration with IngridBoekhoff (Munich), we discovered arole of the umami receptor in fertiliza-tion.

Fuction of the sweet taste receptor

All sweeteners are detected by a singledimeric receptor (Fig. �3 ). We want toelucidate the activation mechanisms ofthe sweet receptor, especially thoseelicited by low-calorie sweeteners, inorder to understand its role in ingestivebehavior. To this end we producedtogether with Loic Briand (Dijon) theintensely sweet tasting protein,brazzein, and the sweet-blocking pro-

�3 Wirkung von Stevia auf den Süß- und zwei Bitterrezeptoren: Die Rezeptoren sind schema -tisch dargestellt mit ihren vermuteten Bindungsstellen für Stevioside. Unter den Rezeptorensind die in den Rezeptortestverfahren aufgezeichneten Aktivierungskurven dargestellt.

�3 Action of steviol glycosides on thesweet and two bitter taste receptors:Receptors are schematically depicted withtheir putative binding sites. Representativereceptor activation curves are shown belowthe scheme.

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sind. Dieser Entwicklung Rechnung tra-gend haben wir untersucht, ob derMensch, analog zu den Nagetieren, eben-falls „Fett“ schmecken kann. In Zusam -menarbeit mit Kollegen der TU Münchenhaben wir die Wahrnehmung vonNahrungsfetten und deren molekulareGrundlage untersucht. Wir fanden, dassauch Menschen Nahrungsfett bestand -teile wahrnehmen, wobei freie, langket-tige Fettsäuren besonders gut erkanntwerden (Abb. �4 ). An verschiedenenRezeptorkandidaten parallel durchge-führte in vitro Funktionstests erlaubten es,den Kreis der in Frage kommendenRezeptoren auf zwei einzuengen. Da wirnur einen dieser Fettsäurerezeptoren(GPR120), auf menschlichen Zungennachweisen konnten, stellt dieser denHauptkandidaten für einen mutmaß -lichen „Fettgeschmacksrezeptor“ dar.Tatsächlich reagiert der GPR120 bevorzugtauf freie, langkettige Fettsäuren. Fett -säuren kürzerer Kettenlängen oder lang-kettige Fettalkohole, die von menschlichenProbanden nicht als „fettig“, sondern als„kratzig“ beschrieben werden, aktivierendiesen Rezeptor allerdings nicht. Es sindjedoch weitere Experimente erforderlich,um eindeutig zu klären, ob es tatsächlicheinen Geschmackssinn für Nahrungs -

fette gibt, oder ob man die Fettwahrneh -mung vom eigentlichen Schmecken ge -trennt betrachten muss.

GeschmacksmodulatorenMaik Behrens, Juliane Bojahr, Anne Brockhoff,Susann Kohl, Natacha Roudnitzky, FraukeStähler

Mit dem steigenden Konsum fertigerNahrungsmittel steigt auch der Bedarf anGeschmacksmodulatoren. Die Nahrungs -mittelindustrie setzt sie ein, um denKalorien- oder Kochsalzgehalt von Pro -dukten zu senken oder den Genusswertder Lebensmittel zu steigern, indem sie z. B. Fehlgeschmacksnoten maskieren.Aufgrund des Verbraucherverhaltens ha -ben wir in Zusammenarbeit mit ThomasHofmann (München) und GiovanniAppendino (Novara) einige Geschmacks -modulatoren überwiegend natürlicherHerkunft isoliert und charakterisiert.Neben ihrer möglichen An wen dung inNahrungsmitteln helfen sie uns, die Be -deutung des Geschmackssinns für dieNahrungsaufnahme aufzuklären. Als be -sonders nützlich erwiesen sich von unsidentifizierte Bitterantagonisten (Abb. �5 ).

tein, gurmarin, by an innovativebiotechnological approach. Humansensory studies and receptor assaysrevealed that recombinant and naturalproteins had almost identical proper-ties, enabling us to use the recombinantproteins in future studies. We are cur-rently modifying by site-directed muta-genesis the sweet receptors from miceand humans as well as brazzein and gur-marin to allow a detailed analysis of thesweet receptor's inner architecture bybiochemical techniques.

Together with Thomas Hofmann(Munich), we investigated the sensorialproperties of stevia, a natural low-caloric sweetener recently approved foruse in the EU. Stevia sweeteners arebased on the intermediary metabolicproduct steviol found in plants. Thebasic structure of steviol is variouslylinked to different sugar chains. Wefound that the structure of the sugarmoieties on the steviol scaffold deter-mined sweet taste thresholds andintensities. Inversely, the same param-eters affect the intrinsic bitterness ofthe steviol glycosides, which stimu-lated 2 human bitter taste receptors(Fig. �3 ). Our findings suggest that theapplication of stevia will be limited.

Cellular and molecular basis of fattaste in humans

Interestingly, it was recently discoveredthat receptors detecting dietary fatcomponents, are present in the oral cav-ities of rodents. Consequently, weinvestigated whether humans are alsocapable of “tasting” fats as rodents do.Together with colleagues from the TUMunich, we studied the detection ofdietary fats and its molecular basis. Ourfindings revealed that human subjects

�4 Wahrnehmung von Nahrungsfettbestandteilen im Menschen: (A) Schwellenkonzentrationenmenschlicher Probanden für die Wahrnehmung von Fettsäuren und Fettalkoholen; Dreieckekenn zeichnen Fettsäuren, die von den Probanden als „kratzig“ beschrieben wurden, Querstrichestehen für die Wahrnehmung „fettig“. Im grau unterlegten Kästchen sind die in vitro gemes -senen Calciumspuren des Rezeptors GPR120 nach Stimulation mit den oben genanntenSubstanzen dargestellt. Maßstab: Y-Achse, 200 relative Lichteinheiten; X-Achse, Zeit 100 s. (B) Lokalisation des Rezeptors GPR120 in menschlichem Geschmacksgewebe: Die obereDarstel lung zeigt den immunhistochemischen Nachweis des fettsäuresensitiven RezeptorsGPR120 in einem Querschnitt der menschlichen Zunge. Die untere Abbildung zeigt dasErgebnis einer Negativkontrollreaktion. Maßstab: 50 μm

�4 Perception of nutritional fat compo -nents in man: (A) Threshold concentrationsof human subjects for fatty acids and fatalhohols; triangles label a “scratchy”,horizontal lines a “fatty” perception byhuman subjects. The gray inset showscalcium traces of the receptor GPR120 afterin vitro stimulation with the same set ofsubstances mentioned above. Scale bar: y-axis, 200 relative light units; x-axis, time100 s. (B) Localization of the receptorGPR120 in human taste tissue: The toppanel demonstrates GPR120immunoreactivity in cross-sectionedhuman tongue taste buds. The bottompanel shows the result of a negativecontrol reaction. Scale bar, 50 μm

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Sie blockieren nicht nur die Rezeptor -aktivierung durch manche Bitterstoffe,sondern wirken auch als Aktivatorenanderer Bitterrezeptoren. Dieses Phäno -men der gleichzeitigen Rezeptoraktivie -rung und -hemmung könnte die währendder Evolution entstandenen, überlappen-den Aktivator profile der Bitterrezeptorenerklären. Sie gewährleisten, dass selbst beiAnwesen heit eines wirksamen Anta -gonisten für einen giftigen Bitterstoff ungehemmte Rezeptoren zur Verfügung

stehen, die den möglicherweise fatalenAusgang des versehentlichen Verzehrsdieses Giftstoffes verhindern.

Technische Mitarbeiter/innenElke ChudobaStefanie Demgensky Peggy Großmann Ulrike Redel Renate SchröderStefanie Schultz Josefine Würfel

perceive fat components, specifically,long-chain free fatty acids (Fig. �4 ).Parallel in vitro experiments with vari-ous receptors limited the number ofpotentially involved receptor candi-dates to two. Since only one of them(GPR120) is present on the humantongue, this receptor is a prime candi-date for a fat taste receptor. Indeed,receptor GPR120 preferentially res -ponds to long-chain fatty acids, where -as other fatty acids or long-chain fatalcohols, perceived by humans as“scratchy” and not as “fatty”, did notactivate this receptor. Additional exper-iments are needed to find out if fatsindeed represent a bona fide tastestimulus or if oral fat perception occursvia separate mechanisms.

Discovery and action of tastemodulators

The increasing consumption of pro -cessed food drives the need for tastemodulators. The food industry usesthese to reduce the calorie or table saltcontent, or to increase palatability bymasking off-tastes, for example. Withconsumer behavior in mind, we collab-orated with the groups of ThomasHofmann (Munich) and GiovanniAppendino (Novara) in isolating andcharacterizing several taste modula-tors from mainly natural sources.Besides their potential application infoods, these taste modulators mayprove useful in elucidating the impor-tance of gustation for ingestive behav-ior. The bitter blocking agents we iden-tified have proved to be extremelyuseful (Fig. �5 ). They not only block acti-vation of some receptors by their cog-nate bitter compounds, but also serve asactivators of other bitter receptors. Thisphenomenon of simultaneous receptoractivation and inhibition explains whyevolution brought about overlappingsets of activators for bitter taste recep-tors. They ensure the availability of sen-sitive receptors even in the presence ofa powerful antagonist of a bitter poisonand thereby prevent the potentiallyfatal consequences of accidentallyingesting food toxins.

�5 Identifizierte Bittermodulatoren und ihre Rezeptoren: Die Bitterrezeptoren sind als Verwandt -schaftsbaum dargestellt. Blau markiert Rezeptoraktivierung, rot Rezeptorblockade; graue Felder,kein Einfluss der Modulatoren; leere Felder, Rezeptoren ohne bekannte Bitterstoffe

�5 Identified bitter modulators and theirreceptors: Bitter receptors are depicted in aphylogenetic tree. Blue indicates receptoractivation, red receptor blockade; grey, noaction; empty fields, receptors withoutknown bitter substances

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Originalarbeiten/Original PapersBehrens, M., Born, S., Redel, U., Voigt, N.,Schuh, V., Raguse, J.-D., Meyerhof, W.:Immunohistochemical detection ofTAS2R38 protein in human taste cells. PLoSONE 7(7):e40304, (2012).

Born, S., Levit, A., Niv, M.Y., Meyerhof, W.,Behrens, M.: The human bitter tastereceptor TAS2R10 is tailored to accomo-date numerous diverse ligands. J.Neurosci. 33, 201-213 (2013).

Brockhoff, A., Behrens, M., Roudnitzky, N.,Appendino, G., Avonto, C., Meyerhof, W.:Receptor agonism and antagonism ofdietary bitter compounds. J. Neurosci. 31,14775-14782 (2011).

Festring, D., Brockhoff, A., Meyerhof, W.,Hofmann, T.: Stereoselective synthesis ofamides sharing the guanosine 5'-monophosphate scaffold and umamienhancement studies using human sen-sory and hT1R1/rT1R3 receptor assays. J.Agric. Food Chem. 59, 8875-8885 (2011).

Galindo, M.M., Voigt, N., Stein, J., vanLengerich, J., Raguse, J.-D., Hofmann, T.,Meyerhof, W., Behrens, M.: G protein-cou-pled receptors in human fat taste percep-tion. Chem. Senses 37, 123-139 (2012).

Hellfritsch, C., Brockhoff, A., Stähler, F.,Meyerhof, W., Hofmann, T.: Human psy-chometric and taste receptor responses tosteviol glycosides. J. Agric. Food Chem. 60,6782-6793 (2012).

Hillmann, H., Mattes, J., Brockhoff, A.,Dunkel, A., Meyerhof, W., Hofmann, T.:Sensomics analysis of taste compounds inbalsamic vinegar and discovery of 5-ace-toxymethyl-2-furaldehyde as a novelsweet taste modulator. J. Agric. FoodChem. 60, 9974-9990 (2012).

Roudnitzky, N., Bufe, B., Thalmann, S.,Kuhn, C., Gunn, H.C., Xing, C., Crider, B.P.,Behrens, M., Meyerhof, W., Wooding, S.P.:Genomic, genetic and functional dissec-tion of bitter taste responses to artificialsweeteners. Hum. Mol. Genet. 20, 3437-3449 (2011).

Schindler, A., Dunkel, A., Stähler, F., Backes,M., Ley, J., Meyerhof, W., Hofmann, T.:Discovery of salt taste enhancing arginyldipeptides in protein digests and fer-mented fish sauces by means of a sen-somics approach. J. Agric. Food Chem. 59,12578-12588 (2011).

Voigt, A., Hübner, S., Lossow, K., Hermans-Borgmeyer, I., Boehm, U., Meyerhof, W.:Genetic labeling of Tas1r1 and Tas2r131taste receptor cells in mice. Chem. Senses37, 897-911 (2012).

Übersichtsarbeiten/ReviewsBehrens, M., Meyerhof. W., Hellfritsch, C.,Hofmann, T.: Sweet and umami taste: nat-ural products, their chemosensory targets,and beyond. Angew. Chem. Int. Ed. 50,2220-2242 (2011).

Behrens, M., Meyerhof, W.: Gustatory andextragustatory functions of mammaliantaste receptors. Physiol. Behav. 105, 4-13(2011).

Behrens, M., Meyerhof, W.: Bitter tastereceptor research comes of age: fromcharacterization to modulation of TASRs.Sem. Cell Dev. Biol. 24, 215-221 (2013).

Galindo, M.M., Schneider, N.Y., Stähler, F.,Töle, J., Meyerhof, W.: Taste Preferences.Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 108, 383-426(2012).

Meyerhof, W., Nachtsheim, R.: Fettig – Diesechste Geschmacksqualität? JournalCulinaire No. 14, 8-14 (2012).

Ausgewählte PublikationenSelected Publications

Struktur und Funktion der humanenTAS2R BittergeschmacksrezeptorenFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.03.2008 – 31.03.2011

Molekulare Mechanismen der Fett -geschmackswahrnehmungFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.05.2009 – 30.09.2012

Beiträge der T1R2 & T1R3 Unter ein -heiten des Süßgeschmackrezeptors zurDetektion von Saccharin und BrazzeinFinanzierung: DFGLaufzeit: 01.04.2010 – 31.03.2013

Elucidation of interactions betweenbitter taste receptors and their agonistsand identification of bitter taste anta-gonists (im Rahmen einer deutsch-israelisch-palästinensischen Koopera -tion)Finanzierung: DFGLaufzeit: 01.10.2011 – 30.09.2013

Bioassay-geleitete Optimierung vonSalzgeschmacksverstärkern zur Ent -wick lung kochsalzreduzierter Lebens -mittelFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.07.2009 – 30.06.2011

Innovation für den Ernährungssektor:Verbundprojekt SEGATROM: Sensori -sche und gastrointestinale Einflüssevon Geschmacksrezeptorvarianten aufden Metabolismus und die Ernährungdes MenschenFinanzierung: BMBFLaufzeit: 01.09.2010 – 31.08.2013

Exploration of the molecular interactionsites within the human bitter tastereceptors for bitter receptor antagonistssuch as FL-101237 and/or derivatesthereofFinanzierung: GIVAUDANLaufzeit: 01.07.2011 – 30.06.2014

Discovery of salt taste modulators in soysauceFinanzierung: KikkomanLaufzeit: 11.11.2009 – 10.11.2012

Mechanisms of sweet receptor activa-tion by new Symrise-compoundsFinanzierung: Symrise GmbH & Co. KGLaufzeit: 01.08.2007 – 31.05.2013

Molecular identification of human saltchannel constituentsFinanzierung: UnileverLaufzeit: 01.10.2012 – 30.09.2015

DrittmittelprojekteExternal Funding

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Since June 2012, the junior researchgroup investigates the mechanismsthat affect and regulate human per-ception and evaluation of nutritional sti-muli.

Summary Nutritional stimuli arecomplex, comprising taste, smell, andvisual sensations (“a feast for theeyes”), among others. The brain combi-nes these sensations to a single per-ceptive impression, so our researchfocuses on mechanisms within thebrain involved in integration and inter-action of neural information fromvarious sensory pathways.

Humans perceive nutritional stimulidifferently, i. e., sensitivities vary tospicy, sweet, or sour tastes. These arequite likely to cause differences in foodpreferences. Which factors influenceperception and evaluation of nutritionalstimuli—and to what degree? In orderto answer these questions, we haveanalyzed the influence of personality,experiences, learned behavior, eatinghabits as well as genetic factors on foodpreference development.

Our research goal is to gain a clearerunderstanding of the psychophysiolo-gical mechanisms underlying the per-ception and evaluation of nutritional sti-muli, and to decipher a major part of themechanisms and interrelationshipsthat regulate our food choices andintake.

Junior Research Group PSY –Psychophysiology of Food Perception Head: Dr. Kathrin Ohla

Netzwerkprojekt “Comparing appleswith oranges: A differential view on neu-roenhancement”; TP: “Nutritional inter-vention”Finanzierung: Volkswagen StiftungLaufzeit: 01.06.2012 – 30.05.2014

DrittmittelprojekteExternal Funding

Die Nachwuchsgruppe untersucht seitJuni 2012 die Mechanismen, die dieWahrnehmung und Bewertung vonNahrungsreizen im Menschen beeinflus-sen und steuern.

Zusammenfassung Nahrungsreize sindkomplex und umfassen neben demGeschmack und Geruch u. a. auch visuelleSinneseindrücke („das Auge isst mit“).Diese Eindrücke werden im Gehirn zueinem einheitlichen Wahrnehmungs -eindruck zusammengefügt. Ein wichtigerAspekt unserer Forschung beschäftigtsich daher mit den Mechanismen im Ge -hirn, die an der Integration und Inter aktionvon Informationen aus den verschiedenenSinneskanälen beteiligt sind.

Menschen nehmen Nahrungsreizeunterschiedlich wahr – zum Beispiel sindsie unterschiedlich empfindlich fürSchärfe, Süße oder Bitterkeit, wobei diese

Wahrnehmungsunterschiede sehr wahr-scheinlich zu unterschiedlichen Nah -rungs präferenzen führen. Doch welcheFaktoren beeinflussen die Wahrnehmungund Bewertung von Nahrungsreizen?Und wie groß ist ihr Einfluss? Um Ant wor -ten auf diese Fragen zu finden, untersu-chen wir beispielsweise den Einfluss vonPersönlichkeitseigenschaften, von Erfah -rungen, von erlerntem Verhalten, vonErnährungsgewohnheiten aber auch vongenetischen Faktoren auf das Entstehenvon Nahrungspräferenzen.

Ziel unserer Forschung ist es, ein besse-res Verständnis der psychophysiologi-schen Mechanismen zu gewinnen, die derWahrnehmung und Bewertung vonNahrungsreizen zugrunde liegen, unddamit einen wichtigen Teil der Mecha -nismen und Zusammenhänge zu ent-schlüsseln, die unsere Nahrungswahl und-aufnahme kontrollieren.

Nachwuchsgruppe PSYPsychophysiologie der NahrungswahrnehmungLeitung: Dr. Kathrin Ohla

�1 Probandin bei einem Test zur Untersuchung der Geschmackswahrnehmung mittels einescomputergesteuerten Gustometers

�1 Proband during testing of tasteperception with a computer-supportedgustometer

Im Max-Rubner-Laboratorium (MRL), derzentralen Tierhaltung des DIfE, werden inerster Linie spezielle Maus- und Ratten -stämme zur Analyse der molekularenUrsachen ernährungsbedingter Erkran -kungen etabliert und charakterisiert. AlleUntersuchungen verfolgen das Ziel, neueStrategien für die Prävention und Thera -pie ernährungsassoziierter Krankhei tenzu entwickeln sowie wissenschaftlicheGrundlagen für Ernährungsempfehlun -gen zu erstellen.

Nach Abschluss der Umbauarbeitenverfügt das MRL über weitere moderneTierhaltungs- und Funktionsräume. Diekomplexen technischen Anlagen ermög-lichen es, den hohen hygienischen Stan -dard aufrechtzuerhalten und gewährleis-ten u. a. die anspruchsvolle Haltung vonkeimfreien Tieren. Zudem können dieWissenschaftler Messanlagen nutzen, diesehr sensibel z. B. den Grundumsatz oderdie Körperzusammensetzung bestim-men. Verhaltensstudien sind ebensomöglich.

Die Tierschutzbeauftragte des MRLberät Wissenschaftler zu Aspekten desTierschutzgesetzes sowie der Antrag -stellung und Umsetzung von Unter -suchungen am Tier vor dem Hintergrunddes 3R-Konzeptes (Replace, Reduce,Refine). Zudem bieten Tierpfleger undtechnische Assistenten des MRL ihrepraktische Unterstützung an. Nach -wuchs wissenschaftler werden überdiesin speziellen zertifizierten Kursen ge -schult. Bereits erfahrene tierexperimentelltätige Personen nehmen regelmäßig anFortbildungen teil. Daneben bildet dasMRL auch Tierpfleger aus.

Insgesamt ermöglichen die baulichenund technischen Voraussetzungen sowiedie enge Zusammenarbeit von Wissen -schaftlern und tierexperimentell geschul-tem Personal, in Verbindung mit dennachstehend genannten Techniken, dieUmsetzung der wissenschaftlichen Fra ge -stellungen.

Spezielle Techniken im MRL: • Zucht von genetisch kontrollierten Spe -

zialstämmen bei der Maus• Generierung, Zucht und Haltung gnoto-

biotischer Ratten und Mäuse• Herstellung und Pelletierung spezieller

Futtermischungen• Zeitliche und quantitative Erfassung der

Nahrungs- und Wasseraufnahme • Messung der Körpertemperatur und der

Bewegungsaktivität• Energie- und Substratumsatzmessun -

gen (indirekte Kalorimetrie) bei ver-schiedenen Umgebungstemperaturen

• Quantitative Erfassung von Stoffwech -sel produkten/ Metaboliten

• Bestimmung der Körperzusammen -setzung am lebenden Tier mit Hilfe vonRöntgenstrahlung (DEXA) sowie Kern -spin (NMR)

• Messung der organ- bzw. gewebsspezi-fischen Fettverteilung mit Hilfe derComputertomographie (CT)

• Transponder- und Minipumpenimplan -tation zur kontinuierlichen Messungverschiedener Parameter und kontinu-ierlichen Wirkstoffapplikation

• Untersuchung der Geschmackswahr -nehmung und -weiterleitung mittelsspezifischer Präferenztests

• Durchführung von Verhaltensunter -suchungen, um z. B. den Einfluss be -stimmter Nahrungs komponenten aufAlterungsprozesse zu untersuchen

Technische Mitarbeiter/innenHenry Bednarczyk Olaf DavidInes Grüner Siegfried GüldenpenningViviane HaßChristin Jungnickel Swetlana KohseJanet KrauseUte LehmannJasmin Mattern Jessica Pfeiffer Carola Plaue Lisa RichterStefanie SartigRoger SchulzElvira SteinmeyerElke ThomAstrid Wagner-HopfKerstin Weinert

Max-Rubner-Laboratorium (MRL)Tierhausleitung: Dr. Reinhart Kluge

Tierärztliche Leitung: Dr. Stephanie Krämer 63

DIfE’s central animal housing facility islocated at the Max Rubner Laboratory(MRL). The aim of all investigations is todevelop new approaches for preventionand treatment of diseases associatedwith nutrition, and to establish a scien-tific basis for nutritional recommenda-tions.

Reconstructions at MRL have beencompleted to provide additional spacefor modern animal housing and specialfunctional rooms. The complex techni-cal facilities make it possible to meetand maintain the high standards ofhygiene required for keeping germ-freeanimals. Researchers can make use ofhighly sensitive instruments to meas-ure, for example, the basal metabolicrate or body composition, and canstudy animal behavior.

The MRL animal welfare officeradvises researchers on aspects of ani-mal welfare laws, paperwork, andexperimental procedures, ever mindfulof the 3R concept (replace, reduce,refine). Caretakers and technicians pro-vide practical support. Junior scientistsare trained in special certified courses.Scientists already experienced in animalexperiments participate in furthertraining on a regular basis. Animal care-takers also receive their apprenticeshipat MRL.

These structural and technical pre-requisites, along with the close cooper-ation of scientists and animal-researchpersonnel, make it possible to carry outscientific investigations using the fol-lowing techniques:

Special techniques at MRL:

• Breeding of special strains of mice• Generation, breeding, and care of

gnotobiotic (germ-free) rats and mice• Manufacturing of special feed mixes• Recording of nutrient and water

uptake • Monitoring of body temperature and

physical activity• Determination of energy expenditure

and metabolic turnover • Quantitative determination of meta-

bolic substances and products• Body composition analysis of live ani-

mals using DEXA and NMR• Measurement of fat distribution

using computed tomography (CT)• Implantation of transponders and

micropumps• Investigation of taste perception and

transduction• Behavioral studies

Max Rubner Laboratory (MRL) Head of Animal Facility: Dr. Reinhart KlugeVeterinary Head: Dr. Stephanie Krämer

Ehrungen, Forschungspreise und DissertationenHonors, Awards and Dissertations

Ehrungen und Forschungspreise Honors and Awards

Andreas Birkenfeld (KLE):Rising Star Award, 47th Meeting of theEuropean Association for the Study ofDiabetes, Lissabon, P, 2011

Sven Knüppel (EPI):Hertha-Nathorff-Preis der ÄrztekammerBerlin, 2011

Madlen Schütze (EPI):Stephan-Weiland-Preis (1st), DeutscheGesellschaft für Epidemiologie, 2011

Diewertje Sluik (EPI):Stephan-Weiland-Preis (2nd), DeutscheGesellschaft für Epidemiologie, 2011

Anna Flögel (EPI):1st prize Graduate Student ResearchAward, American Society of Nutrition,USA, 2012

Anna Kipp (BIM):Internationaler Schrauzer-Preis fürmedizinische Selenforschung, biosynArzneimittel GmbH, 2012

Oliver Kluth (DIAB):DZD-Award, Deutsches Zentrum fürDiabetesforschung, 2012

Wolfgang Meyerhof (MOGE):Gewähltes Mitglied der NationalenAkademie der WissenschaftenLeopoldina, 2012

Anne-Cathrin Seltmann (KLE):DZD-Award, Deutsches Zentrum fürDiabetesforschung, 2012

Diewertje Sluik (EPI):Hertha-Nathorff-Preis der ÄrztekammerBerlin, 2012

Posterpreise · Poster prizes

Kristin Herrmann (ETOX):UKEMS Workshop on Biomarker ofExposure and Oxidative DNA Damage,Münster, 2011

Wenke Jonas (DIAB):Oskar Kellner Symposium, OmnilabLaborzentrum GmbH & Co. KG,Warnemünde, 2011

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Anja Voigt, Sandra Hübner (MOGE):21st European Chemoreception ResearchOrganization (ECRO) Congress,Manchester, UK, 2011

Alexander Jaschke (DIAB):28. Jahrestagung der DeutschenAdipositas-Gesellschaft e.V., Stuttgart,2012

Oliver Kluth (DIAB):47. Jahrestagung der DeutschenDiabetes Gesellschaft, Stuttgart, 2012

Kristin Mühlenbruch (MEP):European Diabetes Epidemiology Group(EDEG) Meeting, Swansea, UK, 2012

Nadja Schulz (DIAB):49. Wissenschaftlicher Kongress derDeutschen Gesellschaft für Ernährung e. V., Freising, 2012

Habilitationen · Habilitations

Natalia Rudovich (KLE):Role of gastrointestinal hormones in themetabolic dysfunction in obesity andassociated diseases. Charité Universitätsmedizin, Berlin, 2012

Cornelia Weikert (HKE):Epidemiologie des Schlaganfalls inDeutschland – Perspektiven einerbevölkerungsbasierten Kohortenstudie. Charité Universitätsmedizin, Berlin, 2012

Dissertationen · Dissertations

Natalie Becker (GAMI):Etablierung des Modells einer simplifi -zierten humanen Darm mikrobiota ingnotobiotischen Ratten und Anwendungder definierten Mikrobiota im chemischinduzierten Kolonkanzerogenesemodell. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Claudia Blum (MOGE):Biosynthese und Zielsteuerung vonTAS2R-Bitterrezeptoren. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Stephan Born (MOGE):Kartierung der Bindungstasche deshumanen BittergeschmacksrezeptorshTAS2R10. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Janine Dokas (PHA):Untersuchungen zur Rolle von Tbc1d1im Metabolismus anhand vonMausmodellen. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Christine Kathrin Fleißner (EST):Einfluss der gastrointestinalen Mikro -biota auf den Energiestoffwechsel unddie Entstehung von Adipositas imMausmodell. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Anne Freudenberg (EST):Effects of high-protein diets and leucinesupplementation on the metabolicsyndrome in mice. Universität Potsdam,Math.-Nat. Fakultät, 2012

Chimgee Baasanjav Gerber (ETOX):Detection and Identification ofGenotoxicants from Brassica Plants.Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Susanne Keipert (EST):The effects of mitochondrial uncouplingin skeletal muscle on lifespan, substrateand energy metabolism in mice.Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Henriette Kirchner (DIAB):The ghrelin system links dietary lipidswith the endocrine control of energyhomeostasis. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Oliver Kluth (DIAB):Einfluss von Glucolipotoxizität auf dieFunktion der �-Zellendiabetessuszeptibler und -resistenterMausstämme. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Susanne Krehl (BIM):Das SelenoproteinGlutathionperoxidase-2: PhysiologischeFunktion und Einfluss auf die entzün -dungs assoziierte Colonkarzinogenese. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Janine Kröger (EPI):Untersuchung des Zusammenhangs deralimentären Fettsäurezufuhr und desFettsäurestatus in Erythrozyten mit demRisiko für Typ-2-Diabetes in der EPIC-Potsdam-Studie. TU Berlin, Fakultät VII – Wirtschaft undManagement, 2011

Maren Kutschera (GAMI):Interaktionen von Flavanolen mit derhumanen intestinalen Mikrobiota. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Kristina Loßow (MOGE):Erzeugung und Charakterisierung vonMausmodellen mit lichtsensitivemGeschmackssystem zur Aufklärung derneuronalen Geschmackskodierung. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Maria Löwinger (BIM):Sulforaphan und Selen – Einfluss aufPhase-2-Enzyme und Selenoproteinesowie deren Effekt auf dieentzündungsvermittelteDickdarmkanzerogenese. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Anastasia Matthies (GAMI):Die Rolle der Darmbakterien bei derBioaktivierung von Isoflavonen. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Farshad Mirhashemi (PHA):Einfluss von Fetten und Kohlenhydratenauf die Entwicklung der Insulinresistenzund des Typ-2-Diabetes in verschiedenenMausmodellen. Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Katja Riedel (MOGE):Elucidation of the epithelial sodiumchannel as a salt taste receptorcandidate and search for novel salt tastereceptor candidates.Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2012

Anne von Rüsten (EPI):Evaluation of food-based dietaryguidelines of Germany concerning theirpotential of chronic disease preventionwith suggestions for improvement:Results from the EPIC-Potsdam Study. TU Berlin, Fakultät Wirtschaft undManagement, 2012

Rita Schüler (KLE):Identifizierung und Charakterisierungneuer natürlicher Liganden desPeroxisomen-Proliferator aktiviertenRezeptors � (PPAR�). Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Nadja Schulz (DIAB):Die Rolle der 3-L-Hydroxyacyl-Coenzym-A-Dehydrogenase in der Regulation desKörpergewichts, der Thermogenesesowie der Glucosehomöostase.Universität Potsdam, Math.-Nat.Fakultät, 2011

Madlen Schütze (EPI):Risk and burden of cancer incidence dueto alcohol consumption in eightEuropean countries based on resultsfrom the EPIC Study. TU Berlin, Fakultät Wirtschaft undManagement, 2012

Diewertje Sluik (EPI):Selected lifestyle factors and mortalityrisk in individuals with diabetesmellitus: Are the associations differentfrom individuals without diabetes? TU Berlin, Fakultät Wirtschaft undManagement, 2012

Annika Steffen (EPI):Development and validation of a riskscore predicting substantial weight gainover 5 years in middle-aged Europeanmen and women. TU Berlin, Fakultät Wirtschaft undManagement, 2012

Anja Voigt (MOGE):Erzeugung und Charakterisierung vonMausmodellen zur Aufklärung derperipheren und zentralen gustatorischenKommunikationsbahnen. TU Berlin, Fakultät IIIProzesswissenschaften, 2011

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2011Rehbrücker Kolloquien Rehbrücke Lectures

17.02.2011 Anja Zimmermann / Jan Krauss Inventions and their commercialization / Specific issues on Ascenion / Boehmert & Boehmert, München patent law

24.02.2011 Stephan Bischoff Obesity and the gastrointestinal tractUniversität Hohenheim

03.03.2011 Peter Morgan Shedding some new light on the control of body weightThe Rowett Institute of Nutrition and Health, Aberdeen, Scotland, UK

10.03.2011 Eva M. Neuhaus Molecular and cellular mechanisms of olfactory perceptionNeurowissenschaftliches Forschungs-zentrum der Charité, Berlin

05.05.2011 Nathalie Delzenne Nutritional modulation of the gut microbiota in the control of Louvain Drug Research Institute, Brussels, B host energy metabolism and obesity

23.06.2011 Giles Yeo The Biology of FTOUniversity of Cambridge, UK

30.06.2011 Anna-Lena Lamprecht Life-science experiments with Bio-jETI: agile workflows Technische Universität Dortmund for data analysis

04.08.2011 Steven D. Munger Extraoral taste receptors as regulators of metabolismUniversity of Maryland School of Medicine, USA

01.09.2011 Iris Pigeot The IDEFICS study: Aetiology and prevention of childhood obesityBremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin (BIPS)

13.10.2011 Stephen Wooding Population genetics of bitter taste receptorsUniversity of Texas, Dallas, USA

10.11.2011 Eric Brunner Genetic epidemiology of obesity and the drive to eat: evidence Research Department of Epidemiology and from the Whitehall II studyPublic Health, University College London, UK

2012Rehbrücker Kolloquien Rehbrücke Lectures

25.01.2012 Julian Mercer Feeding, diet, meals and the hypothalamusRowett Institute of Nutrition and Health, Aberdeen, Scotland, UK

07.03.2012 Soraya P. Shirazi-Beechey Gut reaction to a sweet sensationUniversity of Liverpool, UK

21.03.2012 Ralph Burkhardt Functional Assessment of Genes associated with Plasma Lipid TraitsUniversitätsklinikum Leipzig

28.03.2012 Jörg Heeren Brown adipose tissue: A new candidate for the treatment Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf of dyslipidemia and obesity

02.04.2012 Tim Schulz Regulation of Brown Adipose Tissue Development: Progenitors, Joslin Diabetes Center, Boston, USA BMPs, and Beyond

VeranstaltungenLectures and Conferences66

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18.04.2012 Dirk Haller Mitochondrial stress responses – inflammation meets metabolismWissenschaftszentrum Weihenstephan, TU München

19.04.2012 James J. Pestka Foodborne Trichothecenes – Toxicologic Effects and Michigan State University, East Lansing, USA Molecular Mechanisms

22.05.2012 Tilman Grune The Proteasome: regulation in oxidative stress and agingInstitut für Ernährungswissenschaften der Universität Jena

30.05.2012 Barbara Stecher Interactions of commensal and pathogenic bacteria in the Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) gut in health and diseaseMünchen, Max von Pettenkofer-Institut

06.06.2012 Christian Wolfrum Nutritional and transcriptional control of fat cell formationInstitute of Food, Nutrition and Health, ETH Zürich, CH

04.07.2012 Gertraud Maskarinec Nutritional Risk Factors for Non-Hodgkin Lymphoma: University of Hawaii Cancer Center, Recent Results from the Multiethnic CohortHonolulu, USA

09.07.2012 Cornelius Bollheimer Experimental Geriatrics?! – A translational approach to understandInstitut für Biomedizin des Alterns sarcopenic obesityder Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

25.07.2012 Luc Pénicaud Brain glucose sensing and Energy HomeostasisCentre des Sciences du Goût et de l’Alimentation, Dijon, F

08.08.2012 Mathias Hornef The intestinal epithelium – active player during infection and Medizinische Hochschule Hannover host microbial homeostasis

10.10.2012 Wolfgang Langhans Enterocyte Fatty Acid Oxidation May Link Dietary Fat Sensing Institute of Food, Nutrition and Health, and Eating ControlETH Zürich, CH

17.10.2012 Patrick Etiévant Food Behaviour, Determinants and Targets for ChangeInstitut national de la recherche agronomique (INRA), Dijon, F

24.10.2012 Anton Wagenmakers Exercise training interventions to improve density andSchool of Sport and Exercise Sciences, metabolic health of the microvasculature of skeletal muscleLiverpool John Moores University, UK

14.11.2012 Bart Staels PPARs, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and atherosclerosisInstitut Pasteur de Lille, F

21.11.2012 Stephan Herzig The Ins and Outs of Fat: Molecular control of lipid metabolismDeutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg

26.11.2012 Jens Jordan Atrial natriuretic peptides and human metabolic regulationInstitut für Klinische Pharmakologie, Medizinische Hochschule Hannover

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Symposien, Workshops, andere VeranstaltungenSymposia, Workshops, other Events

2011

14.01.2011 BMBF-Projekttreffen Vitamin D and Cardiovascular HealthDr. Brian Bujsse (EPI)

28.02.2011 BMBF-Projekt-Koordinationsseminar Sensory and Gastrointestinal impact of Taste Receptor variants Prof. Wolfgang Meyerhof / On human Metabolism and nutrition (SEGATROM-Studie)Dr. Maik Behrens (MOGE)

23.–25.03.2011 EU-Project-Meeting European Obesity Consortium studying the Hypothalamus and Prof. Hans-Georg Joost (PHA) its Interaction with Peripheral Organs

05.04.2011 Nationale Kohorte-Meeting Zentrale Untersuchung Aktimetrieapl. Prof. Heiner Boeing (EPI)

21.–25.05.2011 31st Blankenese Conference Nucleo-Synaptic Cross-Talk in Nerve CellsProf. Wolfgang Meyerhof (MOGE)

27.06.2011 BMBF-Projekt-Koordinationsseminar Sensory and Gastrointestinal impact of Taste Receptor variants Prof. Wolfgang Meyerhof / On human Metabolism and nutrition (SEGATROM-Studie)Dr. Maik Behrens (MOGE)

25.07.– Summer School Ernährungsepidemiologie05.08.2011 apl. Prof. Heiner Boeing (EPI)

28.07.2011 DIfE-Symposium Übergang und Neuanfang – Wissenschaftsmanagement Prof. Hans-Georg Joost (Stiftungsvorstand) ohne Beispiel

05.09.2011 DIfE-Symposium Molekulare Ursachen ernährungsbedingter ErkrankungenProf. Hans-Georg Joost (Stiftungsvorstand)

01.–02.11.2011 BMBF-Projekt-Workshop Deutsch-Russische Ballaststoff-Interventionsstudien (GERUSSFIT)Prof. Andreas F. H. Pfeiffer (KLE)

08.– 09.11.2011 1st BIOCLAIMS Symposium Biomarkers of robustness in nutrition researchProf. Susanne Klaus (EST)

22.–23.11.2011 DZD-Workshop Mouse Diabesity GenesProf. Annette Schürmann (DIAB)

2012

07.02.2012 DIfE-Symposium The molecular basis of nutrition dependent diseasesProf. Hans-Georg Joost (Stiftungsvorstand)

19.–23.05.2012 32nd Blankenese Conference Neurodegeneration: From Multiple Sclerosis to Alzheimer’s DiseaseProf. Wolfgang Meyerhof (MOGE)

16.–27.07.2012 Summerschool Ernährungsepidemiologieapl. Prof. Heiner Boeing (EPI)

18.09.2012 DIfE-Symposium Horizonte und Perspektiven der ErnährungsforschungProf. Hans-Georg Joost (Stiftungsvorstand)

01.– 05.10.2012 48. EASD-Jahrestagung Annual Meeting – European Association for the Study of DiabetesProf. Andreas F. H. Pfeiffer (KLE), Local Organising Committee

Do we really have toxins in our body?How worthwhile is a fat tax? Is Steviathe healthier sweetener?

These are just a small selection ofmore than 2,800 questions which jour-nalists and citizens have sent to thepress office in the past two years and which we either passed on to DIfE scientists or answered ourselves.Numerous interviews and backgrounddiscussions have taken place in this context and this has resulted in an enormous media presence: DIfE wasrepresented 160 times in TV and radiobroadcasts and was quoted approx.2,850 times in national and interna-tional newspapers, internet and maga-zine articles. We have displayed a selec-tion of our media presence on pages 72and 73.

By virtue of the enormous commit-ment of a lot of colleagues the DIfE hasbeen able to present its research workat numerous regional and nationalevents.

DIfE has thus successfully cooperatedin the Year of Science 2011 “Research forour Health” that was initiated by theGerman Federal Ministry of Educationand Research (BMBF). The participationin the science exhibition “Entdeckun genGesundheit 2011” on the island ofMainau should be emphasized in par-ticular. As a partner of the GermanCenter for Diabetes Research e. V. (DZD)the DIfE was represented at the DZDpavilion and made a large contributiontowards the planning of the paviliondesign. In addition to other exhibits theDZD presented the German DiabetesRisk Score that was developed by DIfE.

DIfE also contributed to the travellingexhibition “Es betrifft Dich” that wassponsored by the BMBF with an exhibitwhich clearly and vividly illustrated thelinks be tween energy consumption,energy intake and bodyweight to visi-tors. Furthermore it took part in themobile hands-on exhibition “Science -Station 2011” with an exhibit on thesubject of “What does it feel like beingoverweight?”.

A highlight of our public relationswork in 2012 was the Brandenburg Dayin Lübbenau. Here the DIfE informed thepublic at the stand of the Ministry ofScience, Research and Culture of theGerman federal state of Brandenburgabout the topics of the risk of diabetesand nutrition among other things.

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Presse- und Öffentlichkeitsarbeit 2011–2012Press and Public Relations 2011–2012

Gibt es wirklich Schlacken in unseremKörper? Wie sinnvoll ist eine Fettsteuer? IstStevia das gesündere Süßungsmittel?Machen Darmbakterien dick?

Dies ist nur ein kleiner Ausschnitt ausüber 2.800 Fragen, die Journalisten undBürger in den letzten zwei Jahren an diePresse stelle richteten und die wir entwe-der an DIfE-Wissenschaftler weiterleitetenoder selbst beantworteten. In diesemZusam menhang fanden zahlreiche Inter -views und Hintergrundgespräche statt,was in einer enormen Medienpräsenzresultierte: Das DIfE und seine Mitarbei -ter waren im Berichtszeitraum 160 Mal inFernseh- und Rundfunkbeiträgen vertre-ten und wurden rund 2.850 Mal in natio-nalen als auch internationalen Zeitungs-,Internet- und Zeitschriftenartikeln zitiert.Eine Auswahl der Medienpräsenz ist aufden Seiten 72 und 73 wiedergegeben.

Dank dem großen Engagement vielerKollegen konnte das DIfE seine For -schungs arbeiten auch auf zahlreichenregionalen und überregionalen Ver -anstal tungen präsentieren.

So hat das Institut erfolgreich an demvom Bundesministerium für Bildung undForschung (BMBF) initiierten Wissen -schafts jahr „Forschung für unsere Ge -sund heit“ mitgewirkt. Hervorzuheben ist

dabei die Teilnahme an der Wissen -schafts ausstellung „Entdeckungen Ge -sundheit 2011“ auf der Insel Mainau, dierund 550.000 Menschen besuchten. AlsPartner des Deutschen Zentrums fürDiabetesforschung e. V. (DZD) war das DIfEim DZD-Pavillon vertreten und trug imVorfeld der Ausstellung viel zu der plane-rischen Gestaltung des Pavillons bei.Neben anderen Exponaten präsentiertedas DZD den von DIfE-Forschern entwi-ckelten Deutschen Diabetes-Risiko-Test®.

Auch an der vom BMBF gefördertenWanderausstellung „Es betrifft Dich“ hatsich das Institut mit einem Exponat betei-ligt, das den Besuchern auf anschaulicheWeise die Zusammenhänge zwischenEnergieverbrauch, Energieaufnahme undKörpergewicht verdeutlichte. Zudemnahm es mit einem Exponat zum Thema„Wie fühlt sich Übergewicht an?“ an dermobilen Mitmach-Ausstellung „Science -Sta tion 2011“ teil.

Ein Höhepunkt der Öffentlichkeits -arbeit im Jahr 2012 war der Brandenburg-Tag in Lübbenau. Hier informierte das DIfEam Stand des Ministeriums für Wissen -schaft, Forschung und Kultur des LandesBran denburg das Publikum u. a. zumThema Diabetes-Risiko und Ernäh rung.

Feierliche Eröffnung der Wissenschafts ausstellung „Entdeckungen Gesundheit 2011“auf der Insel Mainau durch Prof. Wolfgang Schürer, Staatssekretär Helge Braun undGräfin Bettina Bernadotte (v. l. n. r.). Die Ausstellung wurde von der Stiftung LindauerNobelpreisträger tref fen in Kooperation mit der Mainau GmbH organisiert.

Opening ceremony of the science exhibition “Entdeckungen Gesundheit 2011” (HealthDiscoveries 2011) on the island of Mainau on Lake Constance by Prof. Wolfgang Schürer,State Secretary Helge Braun and Countess Bettina Bernadotte (f. l. t. r.). The exhibitionwas organized by the Foundation for Lindau Nobel Prize Winners in cooperation withthe Mainau GmbH.

2011

February 27 Potsdamer Köpfe (Potsdamexperts) Sunday lecture: Prof. Dr.Matthias Schulze holds a lecture on thesubject of “Does sugar make you a dia-betic?”

May 19 – September 29 MS Wissen -schaft (MS Science): Children take part inthe German Institute for HumanNutrition (DIfE) “rucksack experiment”which clearly illustrates the differencesbetween the body mass index classes.

May 20 – September 4 Health Disc -overies 2011 on the island of Mainau:Children in the German Center forDiabetes Research (DZD) pavilion inwhich the German Diabetes Risk Scorewas also presented alongside otherexhibits.

May 1 – December 30 Travelling Exhib -it ion “Es betrifft Dich” (It concerns you):The DIfE informed visitors of the asso-ciation between energy intake, con-sumption and body weight.

May 10 – July 20 ScienceStation: DIfEhands-on exhibit: “What does it feel likebeing overweight?”

May 28 Lange Nacht der Wissen -schaften (Long Night of Sciences) at theUniversity of Potsdam: The DIfE informsthe public of its research into diabetes;Dr. Christiana Gerbracht holds a lectureon the subject of: “Healthy and beauti-ful through food?”

June 3 – June 10 Summer of ScienceMainz: Visitors to the DIfE stand will dis-cover the differences between Type 1and Type 2 diabetes with the aid of a dia-betes puzzle.

June 7 Parliamentary Evening of theLeibniz Association in Berlin

July 9 – July 10 Stadt für eine Nacht inPotsdam (Long night of science inPotsdam): Visitors test their sense ofsmell in the joint booth of the LeibnizInstitute for Agricultural Technologyand the DIfE.

November 13 World Diabetes Day 2011at the ICC Berlin in cooperation with theDZD

November 21 – November 22 Thingsworth knowing in Bremen – Forum forScience Journalists

70

27. Februar Potsdamer Köpfe Sonntags -vorlesung: Prof. Dr. Matthias Schulze hälteinen Vortrag zum Thema „Macht Zuckerzuckerkrank?“.

9. bis 10. Juli Stadt für eine Nacht inPotsdam: Besucher erproben im gemein-samen Raumkörper des Leibniz-Institutsfür Agrartechnik Potsdam-Bornim e. V. unddes DIfE für 24 Stunden ihren Ge ruchs -sinn.

19. Mai bis 29. September MS Wissen -schaft: Kinder machen mit beim DIfE-„Rucksack experiment“, das die Unter -schiede zwischen den Body-Mass-Index-Klassen verdeutlicht.

13. November Weltdiabetestag 2011 imICC Berlin in Zusammenarbeit mit dem DZD

21. bis 22. November Wissenswerte inBremen – Forum für Wissenschaftsjour -nalisten: Das DIfE präsentierte auf Ein -ladung von Wissenschaft im Dialog verschiedene Mitmach-Exponate zumThema Ernährung und Energie.

20. Mai bis 4. September EntdeckungenGesundheit 2011 auf der Insel Mainau:Kinder im DZD-Pavillon, in dem nebenanderen Exponaten auch der DeutscheDiabetes-Risiko-Test® präsentiert wurde.

1. Mai bis 30. Dezember Wanderaus -stellung „Es betrifft Dich“: Das DIfE infor-mierte über den Zusammenhang zwi-schen Energieaufnahme, -verbrauch undKörpergewicht.

10. Mai bis 20. Juli ScienceStation: DIfEMitmach-Exponat: „Wie fühlt sich Über -gewicht an?“

28. Mai Lange Nacht der Wissenschaften ander Universität Potsdam: Das DIfE infor-miert über seine Diabetes-Forschung.

3. bis 10. Juni Wissenschaftssommer Mainz:Besucher des DIfE-Standes finden mittelseines Diabetes-Puzzles die Unter schiedezwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetesheraus.

7. Juni Parlamentarischer Abend derLeibniz-Gemeinschaft in Berlin

2011

Im Dialog mit der Öffentlichkeit (Auswahl)In Dialog with the Public (Selection)

2012

January 11 “Potsdamer Köpfe im Kiez”:Dr. Christina Gerbracht holds a lectureon the subject of “Diet between whatwe need and what we want”.

March 4 “Potsdamer Köpfe” on Sunday:Lecture subject: “A question of taste:How do I taste things – and if I do, withwhat?”; Dr. Anne Brockhoff (l.), tests thesense of taste of her listeners.

May 24 Pupils' health day Potsdam

June 2 Long Night of Sciences at theUniversity of Potsdam

June 2 – June 6 Science Summer inLübeck: Dr. Gisela Olias (r.) explains tothe Mayor of the City of Lübeck, BerndSaxe (l.), how much energy the produc-tion of different types of meat con-sumes.

July 7 – July 8 City for a Night in Potsdam

September 1 Brandenburg day inLübbenau (joint stand with the Ministryof Science, Research and Culture): BirgitGroße informs about nutrition and dia-betes.

September 20 Open house day at theDIfE: Josefine Würfel (l.) informs a pupilof the training options at the DIfE.

November 8 3rd Diabetes Health Forumin Berlin

November 15 Podium discussion at theOtto Nagel Elementary School Nuthetal:Subject matter “Arthur Scheunert” inthe series “People in dictatorships” (f. l.t. r.: Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost, Dr.Christoph Kopke, Prof. Dr. Götz Doyé, Dr.Ulrike Thoms, Dr. Axel Mueller)

December 13 Parliamentary evening ofthe State association of Non-UniversityResearch (LAUF e. V.) in Potsdam

71

4. März Potsdamer Köpfe am Sonntag: Vor -tragsthema: „Eine Frage des Geschmacks:Wie schmecke ich – und wenn ja, wo mit?“;Referentin Dr. Anne Brockhoff (l.), testetden Geschmackssinn ihrer Zuhörer.

24. Mai Schülergesundheitstag Potsdam

2. Juni Lange Nacht der Wissenschaften ander Universität Potsdam

20. September Tag der offenen Tür am DIfE:Josefine Würfel (l.) informiert eine Schü -lerin über die Ausbildungsmög lichkeitenam DIfE.

8. November 3. Gesundheitsforum Dia -betes in Berlin: Präsentation des Deut -schen Diabetes-Risiko-Tests®

15. November Podiumsdiskussion in derOtto Nagel-Grundschule Nuthetal: Thema„Arthur Scheunert“ in der Reihe „Men -schen in Diktaturen“ (v. l. n. r.: Prof. Dr. Dr.Hans-Georg Joost, Dr. Christoph Kopke,Prof. Dr. Götz Doyé, Dr. Ulrike Thoms, Dr.Axel Mueller)

13. Dezember Parlamentarischer Abendder Landesvereinigung außeruniversitärerForschung in Brandenburg (LAUF e. V.) inPotsdam

2. bis 6. Juni Wissenschaftssommer inLübeck: Dr. Gisela Olias (r.) erklärt demBürgermeister der Stadt Lübeck, BerndSaxe (l.), mit Hilfe des DIfE-Exponats, wieviel Energie die Produktion unterschiedli-cher Fleischsorten verbraucht.

7. bis 8. Juli Stadt für eine Nacht inPotsdam: Thema: Energie und Leben

1. September Brandenburg-Tag in Lübbe -nau (gemeinsamer Stand mit dem MWFK):Birgit Große informiert Besucher über dasThema „Ernährung und Diabetes“.

11. Januar Potsdamer Köpfe im Kiez: Dr.Christiana Gerbracht hält einen Vortragzum Thema „Essen zwischen Bedarf undBedürfnis“.

2012

Das DIfE im Hörfunk und TV 2011–2012 (Auswahl)72

Medium Titel und Thema der Sendung Verantwortlicher

DRadio Wissen Pro & Contra: Wie sinnvoll ist eine Fettsteuer? Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

rbb Brandenburg aktuell: Zu viel Gold auf den Hüften Dr. Gisela Olias

3sat Scobel: Essen – getäuscht und abgespeist? – Prof. Dr. Andreas F. H. PfeifferWas uns die Lebensmittelchemie alles vorgaukelt

Deutschlandfunk Forschung aktuell: Vitamine für Krankenschwestern Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé

ARD Kopfball: Kann man durch Fasten den Körper entschlacken? Prof. Dr. Susanne Klaus

Radio Bremen Glauben und Wissen: Ernährungsforschung in Potsdam Prof. Dr. Hadi Al-Hasani, apl. Prof. Dr. Heiner Boeing, Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost, Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof, Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer, Prof. Dr. Annette Schürmann

hr fernsehen Alles Wissen: Geschmackssinn für Fett Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof

rbb INFOradio Aktuelle Hintergrundberichte: Stevia Dr. Anne Brockhoff

RTL stern TV: Fleisch gegen Gemüse: Prof. Dr. Andreas F. H. PfeifferDas stern TV-Ernährungsexperiment

radioeins Die Profis- Lebensmittel unterm Messer: Pektine Prof. Dr. Michael Blaut

Deutsche Welle Projekt Zukunft – Das Wissenschaftsmagazin: Prof. Dr. Dr. Hans-Georg JoostNutrichip – Ernährungsforschung mit HighTech

rbb KULTURradio Wissen: Beginn der Fastenzeit: Wann ist dick zu dick Prof. Dr. Matthias Schulzeund wie kann man das messen?

3sat nano – Wie jetzt!?: Macht Bier wirklich dick? Susann-C. Ruprecht

SF1 nano: Essen ist relativ, Diät aus der Steinzeit Prof. Dr. Susanne Klaus

n-tv Ratgeber: Was taugen Light-Produkte? Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

WDR Quarks & Caspers: Die Fettzunge – Auf der Suche nach Dr. Maik Behrensdem Fettgeschmack

rbb Brandenburg aktuell: Auswirkungen der Japan- Prof. Dr. Hans-Rudolf GlattKatastrophe in Brandenburg

Bayern 2 Notizbuch: Vom Schmecken, Schnitzeln und der Höhenangst apl. Prof. Dr. Heiner Boeing

Deutsche Welle Tomorrow today: Brilliant Minds – Nutrition Epidemiologist Dr. Brian BuijsseBrian Buijsse

hr1 Vita: Keine Männer-Domäne mehr – Die Frau und ihr Bierbauch Dr. Manuela Bergmann

SWR nano: Kein Beigeschmack – Forscher überlisten Prof. Dr. Wolfgang Meyerhofmenschlichen Geschmackssinn

ORF 7 Tage Ö1: Kaffee erhöht nicht das Risiko für Anna Flögelchronische Erkrankungen

ARD W wie Wissen: Astronauten auf Salzentzug Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof, Dr. Frauke Stähler

SWR2 Impuls: Fettpolster im Freibad – Ein Gen für die Bikinifigur? Prof. Dr. Annette Schürmann, Dr. Gisela Olias

ZDF heute journal: EHEC-Erreger: Die Suche geht weiter Prof. Dr. Michael Blaut

NOS Nieuws: Geen verband tussen chocolade en lichaamsgewicht Dr. Brian Buijsse

arte Xenius: Epigenetik – Wenn Essen auf die Gene schlägt Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

Antenne Brandenburg Panorama: Volkskrankheit Diabetes Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

MDR Hauptsache gesund: Vitamine – Die großen Irrtümer Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé

rbb Brandenburg aktuell: 20 Jahre Ernährungsforschung Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joostaus Potsdam

Deutsche Welle Fit & Gesund: Vegetarische Ernährung / In Good Shape: apl. Prof. Dr. Heiner BoeingVegetarianism

VOX Spiegel TV: Diätlügen – was hilft wirklich? Prof. Dr. Michael Blaut

rbb INFOradio rbb Praxis: Diabetiker-Lebensmittel verschwinden Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

Das DIfE in den Printmedien 2011–2012 (Auswahl) 73

Medium Titel des Beitrags Verantwortlicher

Focus Gesundheit Heilsame Mahlzeit Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost, Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

Potsdamer Neueste Nachrichten Neue Direktorin am Ernährungsinstitut Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost, Dr. Hartmut Schulz, Dr. Ilka Grötzinger

Die Naturheilkunde Korrekter Index für die Einschätzung des Prof. Dr. Matthias SchulzeKörperfettanteils: BAI oder BMI?

Frankfurter Allgemeine Zeitung Der Mensch schmeckt womöglich auch Fett Dr. Maik Behrens, Dr. Maria Mercedes Galindo

Brigitte Was macht Alkohol mit der Figur? Dr. Manuela Bergmann

Märkische Allgemeine Zeitung DIOXIN-SKANDAL: Landeier haben Konjunktur Prof. Dr. Hans-Rudolf Glatt

Koran Jakarta Solar System Chocolate Dr. Brian Buijsse

Fit for Fun Das große Diät-Duell – Teil 1: Low Carb gegen Low Fat Prof. Dr. Susanne Klaus

B.Z. „Viel rotes Fleisch erhöht das Diabetes-Risiko“ Birgit Große

Kölner Stadt-Anzeiger Teuer und oft überflüssig: Vitaminpillen für Schwangere Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé

Focus Lust auf Abnehmen? Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer

Deutsche Medizinische Krebsentstehung: Welchen Einfluss hat die Ernährung? apl. Prof. Dr. Heiner BoeingWochenschrift

Der Tagesspiegel Adipös durch Antibiotika Prof. Dr. Michael Blaut

alverde Darf's auch ein bisschen mehr sein? Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost

Frankfurter Allgemeine Nie Saures? So einfach ist das nicht Prof. Dr. Wolfgang MeyerhofSonntagszeitung

Potsdamer Neueste Nachrichten Auch Pflanzen können Krebs verursachen Dr. Bernhard Monien

Berliner Morgenpost Die Sucht nach dem Essen beginnt im Kopf Prof. Dr. Annette Schürmann

Brigitte woman Durstlöscher Dr. Gisela Olias

Stuttgarter Zeitung Wie chronisch erhöhte Insulinwerte den Blutdruck erhöhen Dr. Natalia Rudovich

Märkische Allgemeine Zeitung FORSCHUNG: Selen könnte Krebs hemmen Dr. Anna Kipp

GEO kompakt Warum wir Essen, was wir Essen Dr. Anne Brockhoff

Die Welt Was Schokolade alles kann Dr. Brian Buijsse

Het Nieuwsblad 's Avonds meer eten maakt je niet dikker Dr. Gisela Olias

Berliner Zeitung Das Biotop im Bauch Prof. Dr. Michael Blaut

The Telegraph Weight-lifting reduces risk of type 2 diabetes: study Dr. Diewertje Sluik

Hörzu So kommen Sie auf den Geschmack Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof

Shanghai Daily Survey finds coffee drinking lowers diabetes risk Anna Flögel

Märkische Oderzeitung Abschied vom Tier Susann-C. Ruprecht

Neon Nackte Tatsachen – Soll ich lieber auf Fett oder auf Prof. Dr. Susanne KlausKohlenhydrate verzichten?

Kölnische Rundschau Bis zu 35 Grad: Hilfreiche Tipps für den Sommer Elektra Polychronidou

taz – Die Tageszeitung Pille oder Sonnendeck Prof. Dr. Regina Brigelius-Flohé

International Herald Tribune Alcohol consumption is tied to a variety of lethal cancers Dr. Manuela Bergmann

Frankfurter Allgemeine Zeitung Schwund der Vielfalt im Alter Prof. Dr. Michael Blaut

Märkische Allgemeine Zeitung Neue Studie widerlegt Zusammenhang zwischen Dr. Cornelia Weikertdem Mineral und Bluthochdruck

Berliner Kurier Entschlüsselt – Das Geheimnis der Eiweißdiät Prof. Dr. Susanne Klaus, Dr. Klaus-Jürgen Petzke

Senioren Ratgeber Functional Food: Hilfreich oder Mogelpackung? Dr. Christiana Gerbracht

Stern Gesund leben Erfolgstipps für den Alltag Daniela Hoffmann

Zeit Wissen Die süße Illusion Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer, Prof. Dr. Wolfgang Meyerhof

Märkische Allgemeine Zeitung Krebs kann man vorbeugen – Deutsches Institut für apl. Prof. Dr. Heiner BoeingErnährungsforschung begeht 20. Jahrestag seiner Neugründung

6. April Mitglieder der Volkssolidarität zuGast am DIfE.

Gäste und BegegnungenGuests and Meetings74

5. Juli Anita Tack, Ministerin für Umwelt,Gesundheit und Verbraucherschutz desLandes Brandenburg, testet währendihres DIfE-Besuchs ihren Geschmackssinnin der Abteilung Molekulare Genetik.

26. Juli Prof. Dr. Annette Schürmann (l.)stellt Prof. Dr. Karl Ulrich Mayer (r. v.),Präsident der Leibniz-Gemeinschaft, dieErgebnisse der Abteilung ExperimentelleDiabetologie vor.

31. August Mitglieder der „Frauen undKrebs -Selbsthilfe im Dialog e. V. Pforz heimund Enzkreis (FRAUKE)“ experimentierenan verschiedenen Mitmach-Stationen imKonferenzzentrum des DIfE.

18. November Eltern und Kinder des Pro -jekts „Topfgucker“ vom Verein für Kinder-und Jugendarbeit „Die Brücke e. V.“ ausNuthetal hören einen Vortrag zumThema „Gesunde Ernährung“.

Das DIfE konnte 2011 und 2012 nebenzahlreichen Wissenschaftlern aus allerWelt (siehe Rehbrücker Kolloquien), inter-essierte Bürger, Schüler- und Senioren -gruppen sowie Politiker als Gäste will-kommen heißen. Ausgewählte Moment- aufnahmen sind auf den folgenden Sei tenwiedergegeben.

2011

20. Januar AG Wissenschaftskommuni ka -tion proWissen Potsdam e. V. tagt am DIfE.

26. Januar Schüler des Einstein-Gymna -siums Potsdam besuchen das DIfE.

DIfE was able to welcome many scien-tists from around the world as well asinterested individuals, groups of stu-dents and seniors, and politicians in2011 and 2012. Selected snapshots areshown on the following pages.

2011

January 20The Science Communicat ionCouncil proWissen Potsdam meets atDIfE.

January 26 Students of the Einstein-Gymnasium in Potsdam visit DIfE.

April 6 Members of the Volkssolidaritätvisit DIfE.

May 9 Dr. Frauke Stähler (l.) reports to aKorean delegation (Prof. Cho Baik Hwan(rear l.), Prof. Han (c.) und Prof. Soo-WanChae (r.)) on the salt taste research ofthe Department of Molecular Genetics.

July 5 Anita Tack, Brandenburg StateMinister of Environment, Health, andConsumer Protection, tests her sense oftaste in the Department of MolecularGenetics while visiting DIfE.

July 26 Prof. Dr. Annette Schürmann (l.)presents Prof. Dr. Karl Ulrich Mayer(front r.), President of the Leibniz Asso -ciation, the findings of the Departmentof Experimental Diabetology.

August 31 Members of the Women'sCancer Support Group of Pforzheim/Enz County, (FRAUKE), do hands-onexperiments at different stands in theDIfE conference center.

November 18 Parents and children ofthe cooking project Topfgucker, Nuthe -tal youth club Die Brücke, listen to a pres-entation on “Healthy Nutrition”.

9. Mai Dr. Frauke Stähler (l.) berichtet einerkoreanischen Delegation (Prof. Cho BaikHwan [l. h.], Prof. Han [m.] und Prof. Soo-Wan Chae [r.]) über die Salzgeschmacks -forschung der Abteilung MolekulareGenetik.

75

30. März Eine nigerianische Unterneh mer -gruppe zu Gast im DIfE. Der Aufenthaltwurde von der African Women and YouthOrganization organisiert.

2. April Studenten der TU Berlin besichti-gen die Abteilung Biochemie der Mikro -nährstoffe.

19. bis 20. April Schüler der 5. Klasse derOtto Nagel Grundschule in Nuthetal ler-nen interaktiv viel Wissenswertes zumThema „Gesunde Ernährung“.

23. April Die chilenischen Wissenschaft ler(v. l. n. r.) Dr. Carlos Figueroa, Dr. JaimeRodríguez und Dr. Sofía Valenzuela von derUniversität zu Concepción sowie Dr. AnaMaría Moya von der Universität zu Talcainformieren sich bei ihrem Besuch überdas DIfE.

21. Mai Ministerialdirektorin BärbelBrumme-Bothe (l.) und Regierungsdirek to -rin Claudia Vallo (m.) vom Bundes -ministerium für Bildung und Forschungführen mit Dr. Anne Brockhoff (r.) denSüßwassergeschmackstest durch.

25. Mai Prof. Oliver Günther, Ph.D., Präsi -dent der Universität Potsdam, zu Besuchim DIfE.

23. November Besucher des Projekts„Topf gucker“ vom Verein für Kinder- undJugendarbeit „Die Brücke e. V.“ ausNuthe tal finden mit der „Energiewaage“heraus, ob ihr Körper im Energiegleich -gewicht is(s)t.

2012

20. März Mitglieder der Interessen -gemein schaft technische Denkmälerbesuchen das DIfE.

22. März Schüler der Goetheschule inPotsdam informieren sich im Rahmenihres „Tags der Naturwissenschaften“über die Forschung am DIfE.

2012

March 20 Members of the interestgroup on technical monuments areguests of DIfE.

March 22 Students of Potsdam'sGoethe schule learn about DIfE re -search at their “Science Day”.

March 30 A Nigerian business group vis-its DIfE. The visit was organized by theAfrican Women and Youth Organiza tion.

April 2 Students of the TechnicalUniversity Berlin tour the DepartmentBiochemistry of Micronutrients.

April 19–20 Fifth-year pupils of theOtto Nagel Elementary School inNuthetal interactively learning a lotabout “Healthy Nutrition”.

April 23 The Chilenian scientists (l. to r.)Dr. Carlos Figueroa, Dr. Jaime Rodríguezand Dr. Sofía Valenzuela (University ofConcepción) and Dr. Ana María Moya(University of Talca) on an informa-tional visit to DIfE.

May 21 Ministry Department HeadBärbel Brumme-Bothe (l.) and Govern -ment Department Head Claudia Vallo(c.) of the German Federal Ministry ofEducation and Research carry out ataste test with Dr. Anne Brockhoff (r.).

May 25 Prof. Oliver Günther, Ph.D.,President of University of Potsdam, visits DIfE.

August 24 Prof. Dr. Martin Neumann (l.),speaker of the FDP ParliamentaryGroup for Research Policy and VeronikaWanner (c.), consultant of the FDPParliamentary Group for Infrastructure,Agriculture and European Affairsspeaking with Prof. Dr. Meyerhof (r.),head of the Department of MolecularGenetics.

September 11 Visit of Prof. Dr. Lorne A.Babiuk, Vice President of the Universityof Alberta, Canada, to DIfE.

November 23 Participants in the cook-ing project Topfgucker, Nuthetal youthclub Die Brücke, find out the “energy balance” of their body.

24. August Prof. Dr. Martin Neumann (l.),Sprecher der FDP-Bundestagsfraktion fürForschungspolitik und Veronika Wanner(m.), Referentin der FDP-Landtagsfraktionfür Infrastruktur, Landwirtschaft undEuropaangelegenheiten, im Gesprächmit Prof. Dr. Meyerhof (r.), Leiter derAbteilung Molekulare Genetik.

11. September Prof. Dr. Lorne A. Babiuk,Vizepräsident der University of Alberta,Kanada, besucht das DIfE.

VorstandBoardBrüning, SilkeGlindemann, BrigitteGrötzinger, Ilka, Dr.Gutsche, ChristianHeite, Christian (ausgeschieden 2012)Joost, Hans-Georg, Prof. Dr. Dr.Koßmann, Ruth, Dr.Löwinger, Maria, Dr. Schäfer, Judith, Dr.Schmidt, Anke, Dr.Schöley-Pohl, EllenSchulz, Hartmut, Dr.

(ausgeschieden 2011)Wirth, Stephanie

Abteilung Molekulare GenetikDepartment of Molecular GeneticsBehrens, Maik, Dr.Blank, Kristina, Dipl.-Biol.Bojahr, Juliane, Dipl.-Ern.-Wiss.Born, Stephan, Dr.Brockhoff, Anne, Dr.Bromke, Marta, M.Sc. Biotechnol.

(ausgeschieden 2012)Demgensky, StefanieEwert, NancyFrenzel, Sabine, Dipl.-Biochem.Galindo Pérez, Maria Mercedes, Dr.

(ausgeschieden 2012)Großmann, PeggyHübner, Sandra, Dipl.-Biol.Kohl, Susann, M.Sc. Biochem.

(ausgeschieden 2011)Lingenauber, Anke, M.Sc. Anim. Biol.

and Biomed. Sci. Lohan, Silke, Dipl.-Biol.

(ausgeschieden 2012)Loßow, Kristina, Dr.Meyerhof, Wolfgang, Prof. Dr.Narukawa, Masataka, Dr.

(ausgeschieden 2012)Nowak, Stefanie, Dipl.-Biol.Prandi, Simone, M.Sc. Biol.Redel, UlrikeRiedel, Katja, Dipl.-Nat.

(ausgeschieden 2012)Roudnitzky, Natacha, Dr.Schneider, Nanette Yvette, Dr.

(ausgeschieden 2012)Schröder, Renate (ausgeschieden 2012)Schultz, StefanieStähler, Frauke, Dr. (ausgeschieden

2012)Stolzenburg, Antje, Dipl.-

HumanbiologinThalmann, Sophie, Dipl.-Biochem.Töle, Jonas, Dipl.-Neurowiss.Voigt, Anja, Dr.Voigt, Nadine, Dipl.-Ern.-Wiss. Würfel, Josefine

Abteilung Molekulare Genetik /Nachwuchsgruppe Psycho -physiologie der Nahrungs -wahrnehmungDepartment of MolecularGenetics / Junior ResearchGroup Psychophysiology ofFood PerceptionMarjanovic, Mia, Dipl.-Psych.Ohla, Kathrin, Dr.

Abteilung PharmakologieDepartment of PharmacologyChadt, Alexandra, Dr.

(ausgeschieden 2011)Joost, Hans-Georg, Prof. Dr. Dr.

Abteilung Pharmakologie /Arbeitsgruppe ExperimentelleAdipositasDepartment of Pharmacology /Section – Experimental ObesityAl-Hasani, Hadi, Prof. Dr.

(ausgeschieden 2011)

Abteilung Pharmakologie /Arbeitsgruppe Physiologie desEnergiestoffwechselsDepartment of Pharmacology /Section – Physiology of theEnergy MetabolismAlbrecht, PetraBorchert, CarolinDokas, Janine, Dipl.-Biochem.

(ausgeschieden 2012)Fleißner, Christine, Dipl.-Biol.

(ausgeschieden 2011)Freudenberg, Anne, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2011)Gotthardt, Inka, Dr.Keipert, Susanne, Dr.Klaus, Susanne, Prof. Dr.Neumann, Franziska, Dipl.-Nat.

(ausgeschieden 2012)Ost, Mario, Dipl.-Ern.-Wiss.Petzke, Klaus-Jürgen, Dr.Piepelow, Karolin, M.Sc. Ern.-Wiss. Schaller, Karin (ausgeschieden 2011)Schindler, RegineSchüler, Anja (ausgeschieden 2011)Springer, CindySylvester, AntjeVoigt, Anja, Dr.Walter, Isabel, Dr.

Abteilung Pharmakologie /Emmy Noether-GruppeFettzell-EntwicklungDepartment of Pharmacology /Emmy Noether-GroupAdipocyte DevelopmentBocian, Carla, Dr.Graja, Antonia, Dipl.-Biochem.Schulz, Tim Julius, Dr.

Abteilung ExperimentelleDiabetologieDepartment of ExperimentalDiabetologyBaumeier, Christian, M.Sc.

Biotechnol.Chung, Bo Mee, Dr. Ewert, NancyGumz, ChristineHallahan, Nicole, B.Sc. Med. Sci.Helms, AnettHesse-Wilting, Deike, Dr.Jähnert, Markus, M.Sc. Bioinf.Jaschke, Alexander, Dr.Jonas, Wenke, Dr.Kaiser, Daniel, M.Sc. Mol. Biol.

(ausgeschieden 2012)Kamitz, AnneKanzleiter, Timo, Dr.Kluth, Oliver, Dr.Kryvych, Sergiy, Dr. (ausgeschieden

2011)Lubura, Marko, Dipl.-Pharm.Matzke, Daniela, Dipl.-Ern.-Wiss.Meoli, Luca, Dr. (ausgeschieden 2011)Neubauer, MalteNiehaus, MonikaRath, MichaelaRischke, Brigitte (ausgeschieden 2012)Rödiger, Maria, M.Sc. Ern.-Wiss.Rusaczonek, Anna, Dr.

(ausgeschieden 2011)Scherneck, Stephan, Dr.

(ausgeschieden 2011)Schulz, Nadja, Dr.Schürmann-Bartsch, Annette,

Prof. Dr.Schwenk, Robert, Dr.Stadion, Mandy, M.Sc. Ern.-Wiss.Teichmann, AndreaTrautwein, SusanneUrbanski, Sina, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2011)Vogel, Heike, Dr.Warnke, KathrinWiedmer, Petra, Dr. (ausgeschieden

2011)

Abteilung Klinische ErnährungDepartment of Clinical NutritionBirkenfeld, Andreas, Dr.

(ausgeschieden 2011)Borchert, AndreaBumke-Vogt, Christiane, Dr.Deister, Helmut, Dr. (ausgeschieden

2012)Döcke, Stephanie, Dipl.-Ern.-Wiss.Eulenburg, Antje (ausgeschieden

2011)Gerbracht, Christiana, Dr.Guzman Perez, Valentina, M.Sc.

Biomed. Basic Sci.Hannemann, MelanieHenkel, AnjaHoffmann, DanielaHonig, Caroline, M.Sc. Oec.-Troph.Hornemann, Silke, MedizinerinInderthal, June

Jochen, AlexandraKabisch, Stefan, MedizinerKemper, Margrit, Dr.Keyhani Nejad, Farnaz, M.Sc. Ern.-

Wiss.Kruse, Michael, Dr.Kurtal, Emine, MPH (ausgeschieden

2011)Lamprecht, Anne-Kathrin

(ausgeschieden 2012)Lieske, Stefanie, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2011)Müller, Friederike, Medizinerin

(ausgeschieden 2011)Murahovschi, Veronica, M.Sc. Ern.-

Wiss.Pfeiffer, Andreas, Prof. Dr.Pivovarova, Olga, Dr.Richter, SusannRudovich, Natalia, PD Dr.Sarem, ZeinabSchieß, Sonja, Dipl.-Ern.-Wiss.Schmidt, BeritSchüler, Rita, Dr.Seltmann, Anne-Cathrin, Dipl.-Ern.-

Wiss.Sprengel, KatrinSteiger, JulianeSucher, Stephanie (ausgeschieden

2011)Treu, KatjaYe, Lu, med. Doktorandin

(ausgeschieden 2012)Wagner, Andreas (ausgeschieden

2012)Weimer, Sandra, Dipl.-Ern.-Wiss.Weise, Sabrina, med. Doktorandin

(ausgeschieden 2012)Zschau, Dominique

Abteilung MolekulareEpidemiologieDepartment of MolecularEpidemiologyBöhm, Sabine, Dipl.-Dok.

(ausgeschieden 2012)Böttcher, SusanneDanquah, Ina, Dr.Frank, Laura, Dipl.-Ern.-Wiss.Heraclides, Alexandros, Dr.

(ausgeschieden 2011)Jacobs, Simone, Dipl.-Pharm.Jäger, Susanne, B.Sc. Ern.-Wiss.Jeppesen, Charlotte, Dr.Kröger, Janine, Dr.Kuxhaus, Olga, Dipl.-Math.Meidtner, Karina, Dr.Miltz, BiankaMühlenbruch, Kristin, M.Sc. Med.

Biometry / Biostatistics Müller, Elly-ElwineSchiller, Katja, Dipl.-Ern.-Wiss.Schulze, Matthias B., Prof. Dr.Seiffert, Ingeburg (ausgeschieden

2011)Wernitz, Andreas

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Mitarbeiter 2011/2012Staff 2011/2012

Abteilung EpidemiologieDepartment of EpidemiologyAleksandrova, Krasimira, Dr.Bachlechner, Ursula, Dipl.-Ern.-Wiss.Behling, KayBergmann, Manuela, Dr.Bernigau, WolfgangBoeing, Heiner, apl. Prof. Dr.Buijsse, Brian, Dr.Clemens, Matthias, Dipl.-Ern.-Wiss.Czullay, BirgitDietrich, Stefan, M.Sc. Bioinf.Drogan, Dagmar, Dr.Feller, Silke, Dipl.-Ern.-Wiss.Fleischhauer, Wolfgang, MedizinerFlögel, Anna, M.Sc. Ern.-Wiss. Förster, Jana, Dipl.-Biol.Gastell, Sylvia, Dr.Gottschald, Marion, M.Sc. Mol. Med.Harttig, Ulrich, Dr. Haubrock, Jennifer, Dipl.-Ghl.

(ausgeschieden 2011)Hofmann, Christine (ausgeschieden

2011)Kämnitz, GudrunKnüppel, Sven, Dipl.-Math.Kohlsdorf, EllenKühn, KathreinMontonen, Jukka, Dr.

(ausgeschieden 2011)Müller, Mattea (ausgeschieden 2012)Nagel, DanielaNavia Fruth, SilkeNobile, Hélène, M.Sc. BioethicsOtto, RobertPiechot, HerbertPolychronidou, ElektraRüsten, Anne von, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2012)Schütze, Madlen, Dr.

(ausgeschieden 2012)Sluik, Diewertje, M.Sc. Ern.- und

Gesundheitswiss.(ausgeschieden 2012)

Steffen, Annika, Dr. (ausgeschieden2012)

Vigl, Matthäus, Dr.Weeske, GabrieleWientzek, Angelika, MPH

Abteilung Epidemiologie /Arbeitsgruppe Herz-Kreislauf-EpidemiologieDepartment of Epidemiology /Section – CardiovascularEpidemiologyArregui Rementeria, Maria,

Dipl.-Chem.Di Giuseppe, Romina, Dr.Weikert, Cornelia, PD Dr.Wirth, Janine, M.Sc. Food Sci.Weeske, Gabriele

Abteilung Ernährungs -toxikologieDepartment of NutritionalToxicologyBarknowitz, Gitte, Dipl.-Biol.Böttcher, SusanneBraune, SabineEngst, Wolfram, Dr.Florian, Simone, Dr.Glatt, Hans-Rudolf, Prof. Dr.Herrmann, Kristin, Dipl.-Chem.Katschak, AndreaKnuth, BrigitteKollock, Ronny, Dr.Lehmann, Kathleen, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2011)Meinl, Walter, Dr.Meyer, ElisabethMonien, Bernhard, Dr.Pudenz, Maria (ausgeschieden 2011)Sachse, Benjamin, ApothekerSchmidt, StephanSchnapper, Anke, PD Dr.

(ausgeschieden 2011)Scholtyssek, MartinaSchumacher, Fabian, M.Sc. Chem.Schwenk, Jutta

Abteilung GastrointestinaleMikrobiologieDepartment of GastrointestinalMicrobiologyAlpert, Carl-Alfred, Dr. habil.

(ausgeschieden 2012)Blaut, Michael, Prof. Dr.Braune, Annett, Dr.Brodziak, Frances, Dipl.-Biol.

(ausgeschieden 2012)Budnowski, Julia, Dipl.-Biol.Ganesh, Bhanu Priya, M.Sc.

Biotechnol.Gruhl, BärbelGühler, AnkeHanske, Laura, Dr.Junick, Jana, Dipl.-Biol.

(ausgeschieden 2012)Kamprad, Fanny, Dipl.-Ern.-Wiss.Loh, Gunnar, Dr.Mabrok, Hoda, M.Sc. Biochem.

(ausgeschieden 2012)Matthies, Anastasia, Dipl.-Biochem.

(ausgeschieden 2011)Pfeiffer, Nora, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2012)Rothe, Monique, Dipl.-Biol.Schaan, SarahSchindler, RegineSchmidt, SabineSchröder, Christine, Dipl.-Biochem.Schulze, DianaSchumann, Sara, Dipl.-Biochem.Slezak, Kathleen, Dipl.-Ern.-Wiss.

(ausgeschieden 2012)Steinert, Janine, Dipl.-Biol.Urbich, MarionVogel-Scheel, Jacqueline, Dipl.-

Biochem. (ausgeschieden 2012)Woting, Anni, Dipl.-Ern.-Wiss.

Abteilung Biochemie derMikronährstoffeDepartment of Biochemistry ofMicronutrientsBertz, Martin, M.Sc. Ern.-Wiss.Besselt, KarolinBittner, Jörg-Uwe (ausgeschieden

2012)Brigelius-Flohé, Regina, Prof. Dr.Deubel, StefanieHaack, Michael, Dr. (ausgeschieden

2012)Hiller, Franziska, Dipl.-Ern.-Wiss.Kipp, Anna, Dr.Krohn, ElviraLehmann, Carsten, Dipl.-Biol.Lippmann, Doris, Dipl.-Ern.-Wiss.Müller, Mike-Freya, Dipl.-Ern.-Wiss.Pommer, Stefanie (ausgeschieden

2012)Pusunc, Susan, Dipl.-Biol.

(ausgeschieden 2012)Schindler, Regine

Max-Rubner-LaboratoriumMax Rubner LaboratoryBednarczyk, HenryDavid, OlafGrüner, InesGüldenpenning, SiegfriedHaß, VivianeJungnickel, ChristinKluge, Reinhart, Dr.Kohse, SwetlanaKrämer, Stephanie, Dr.Krause, JanetLehmann, UteMattern, JasminPfeiffer, Jessica (ausgeschieden 2012)Plaue, CarolaRichter, LisaSartig, StephanieSchnaak, AndreasSchulz, RogerSteinmeyer, Elvira (ausgeschieden

2012)Thom, ElkeWagner-Hopf, Astrid

(ausgeschieden 2011)Weinert, Kerstin

Presse- und ÖffentlichkeitsarbeitPress and Public RelationsGroße, BirgitOlias, Gisela, Dr.Ruprecht, Susann-Cathérine

BibliothekLibraryKollhof, Dagmar

InformationstechnikInformation TechnologyBartylla, Christian (ausgeschieden

2011)Brüning, EricLux, WolfgangMunzke, MichaelSenst, AndreasTaubert, DieterTragsdorf, Tobias

Personal- und SozialwesenPersonnel and Social ServicesBacksmann, KorinnaFrömling, PatriciaGoetzmann, TheklaOzierenski, BärbelSommer, Anne-Marie

(ausgeschieden 2011)Zimmermann, Karin

Haushalts- undRechnungswesenBudget and AccountancyDöring, Ann-CathrinDraeger, AngelikaKrüger, AnjaLiebe, ErikaWilke, Michaela

Technik / BetriebFacility ManagementBünsch, MarioGeorge, ReinhardKirchner, ReinerLiefeld, MarioLuckmann, AndreasRetusch, MichaelRoeder, Ralph-ThomasRudolph, MarioWuthe, Ralf

Allgemeine Dienste / BeschaffungGenerel Services / ProcurementGräser, MarinaHeinrich, HelgeHirsch, FriedhelmKrause, MarionOsché, ElkePester, SilviaSchöttle, Doreen

AuszubildendeApprenticesAlburg, Florian (ausgeschieden

2011)Hornemann, AnnettKönig, JacobSchmöker, Saskia

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OrganigrammStand 6. August 201378

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KuratoriumAdvisory Board

Wissenschaftlicher BeiratScientific Advisory Board

VorsitzendeChairpersonDr. Claudia Herok, Potsdam

Stellvertretende VorsitzendeVice ChairpersonRD‘in Claudia Vallo, Berlin

MitgliederMembersProf. Dr. Gudrun Brockmann, BerlinProf. Dr. Annette Grüters-Kieslich, BerlinDr. Astrid Potz, BonnProf. Dr. Walter Rosenthal, BerlinProf. Dr. Robert Seckler, PotsdamProf. Dr. Veronika Somoza, Wien/Österreich

VorsitzenderChairpersonProf. Dr. Walter Rosenthal, Berlin

MitgliederMembersProf. Dr. Gudrun Brockmann, BerlinProf. Dr. Andreas Fritsche, TübingenProf. Dr. Norbert Hübner, BerlinProf. Dr. Julian Mercer, Aberdeen/GrossbritannienProf. Dr. Thorkild Sørensen, Copenhagen/DänemarkProf. Dr. Veronika Somoza, Wien/Österreich

Organe des DIfE(Stand 01.08.2013)

Organization ChartAs of August 6, 201380

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Sie erreichen das DIfE

MIT DEM AUTO• aus Potsdam: über die Heinrich-Mann-Allee Richtung Berg -

holz-Rehbrücke zur Arthur-Scheunert-Allee (Entfernung abStadtzentrum ca. 7 km)

• aus allen anderen Richtungen: über den Berliner Ring (A10),Abzweig Dreieck Nuthetal, A 115 bis Ausfahrt Saarmund,danach Richtung Potsdam – zum Haus V nach 1,2 km links in die Alice-Bloch-Straße abbie-gen,– zum Haus E ca. 2 km der Hauptstraße folgen, das DIfE-Hauptgebäude befindet sich auf der rechten Seite

MIT DEN ÖFFENTLICHEN VERKEHRSMITTELN• aus Potsdam: Straßenbahnlinie 91 oder 93 (i. d. R. alle 10

Minuten) bis Endhaltestelle Bahnhof Rehbrücke– zum Haus E (linke Seite) mit dem Bus 611 RichtungSaarmund (i. d. R. halbstündlich) bis Haltestelle Institut fürErnährungsforschung oder ca. 1,3 km Fußweg auf der Arthur-Scheunert-Allee,– zum Haus V (rechte Seite) mit dem Bus weiter bis Halte stelleSportplatz oder weiterer Fußweg von ca. 1 km

• aus Berlin: Regionalexpress (RE 7) Richtung Belzig oderDessau (i. d. R. stündlich) oder ab Bahnhof Berlin Wannsee mitder Regionalbahn Richtung Jüterbog bis Bahnhof Potsdam-Rehbrücke– alternativ: Regionalexpress (RE 1) Richtung Brandenburgoder Magdeburg (i. d. R. halbstündlich) bzw. S-Bahn-Linie 7 bisPotsdam Hauptbahnhof, danach weiter wie von Potsdam

MIT DEM FLUGZEUG• vom Flughafen Berlin-Tegel: mit dem Bus X9 bis Bahnhof

Zoologischer Garten oder mit dem Bus 109 bis BahnhofCharlottenburg, ab dort weiter wie mit dem ÖPNV aus Berlin

• vom Flughafen Berlin-Schönefeld: mit dem Regionalexpress(RE 7) Richtung Belzig oder Dessau (i. d. R. stündlich) bisBahnhof Potsdam-Rehbrücke oder mit der Regionalbahn (RB22) bis Endhaltestelle Potsdam Hauptbahnhof (i. d. R. stünd-lich), danach weiter wie von Potsdam

How to get to DIfE

BY CAR• from Potsdam: via Heinrich-Mann-Allee in the direction of Bergholz-Rehbrücke to Arthur-Scheunert-Allee

(approx. 7 km from the center of Potsdam)• from all other directions: via Berliner Ring (A10) to junction Dreieck Nuthetal, continue on A 115 to exit

Saarmund, then in the direction of Potsdam– to Haus V: after 1.2 km turn left onto Alice-Bloch-Straße;– to Haus E (DIfE‘s main building): follow the main street for 2 km; Haus E is on the right side

WITH PUBLIC TRANSPORTATION• from Potsdam: take tram lines 91 or 93 (usually every 10 min.) to the end of the line, Bahnhof Rehbrücke

– to Haus E (left side) with bus 611 (usually every half hour), direction of Saarmund, to bus stop Institutfür Ernährungsforschung or walk approx. 1.3 km along Arthur-Scheunert-Allee;– to Haus V (right side) with bus 611 to bus stop Sportplatz or continue walking 1 more km

• from Berlin: take a regional express (RE) train, direction of Belzig or Dessau (usually hourly), or from BerlinWannsee station, a RE train, direction of Jüterbog, to Potsdam-Rehbrücke station

OR: take a regional express train, direction of Brandenburg or Magdeburg (usually every half hour), or rapid tran-sit S-Bahn line 7 to Potsdam Central Station (Hauptbahnhof), then as above from Potsdam

BY AIR• from Berlin-Tegel Airport: take bus X9 to Zoologischer Garten station or take bus 109 to Charlottenburg,

then continue with public transportation from Berlin (as above)• from Berlin-Schönefeld Airport: take the regional express (RE) train, direction of Belzig or Dessau (usually

hourly) to Potsdam-Rehbrücke station or the Regionalbahn RB 22 train to the end of the line, Potsdam CentralStation (Hauptbahnhof) (usually hourly), then continue from Potsdam (as above)

Kontakt: Deutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-Rehbrücke

Arthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal

Telefon +49(0)33 200-88 0Telefax +49(0)33 200-88 2444http://www.dife.de

Jahresb

ericht

2011 –2012