Gefahr von Pyrrolizidinalkaloiden IK k t tIn Kreuzkrautarten · IK k t tIn Kreuzkrautarten Helmut...
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Gefahr von PyrrolizidinalkaloidenI K k t tIn Kreuzkrautarten
Helmut WiedenfeldHelmut Wiedenfeld
Pharmazeutisches Institut der Universität, An der Immenburg 4, D-53121 Bonn, Germany
PYRROLIZIDINALKALOIDE
Chemische Struktur: CH2
OHO H
17
9
H
Grundgerüst = NecinN
1
2
35
6
78
C=OR1
C=OR1
R2
C=O
CH2
OHO H
1
26
78
9 CH2
OO
COH CH2
OO
COH
N2
35
6
N N
P li idi lk l id E t d i t di N i iPyrrolizidinalkaloide: Esterderivate dieser Necine zeigen
karzinogene, mutagene, genotoxische, fetotoxische und teratogene Eigenschaften
Hauptvorkommen im Pflanzenreich:Hauptvorkommen im Pflanzenreich:in Vertretern der Pflanzenfamilien:
ASTERACEAEASTERACEAE
BORAGINACEAE
FABACEAE
Beispiele: Kreuzkrautarten: Jakobskreuzkraut, Raukenblättriges Kreuzkraut,
S h lblät i K k t F ühli k k t Al k k tSchmalblätriges Kreuzkraut, Frühlingskreuzkraut, Alpenkreuzkraut
HuflattichBeinwellBorretschBorretschCrotalariaEupatoriumarten: Ageratum
Tephroseris integrifolia
R1RHOHCH3
CH
OR1
R2 H
HR2
R1R2CH2R1H
H3CC C
OOO
CH2
C=OCCHCH2
C=O
Otosenine (6):
Senkirkine (5):
OH
R1
R2CH3
N Hydroxysenkirkine (7):
H
CH2
OH
CH3C
C
CO
O
H3C
H
N
O-7-angeloylheliotridine
Senecio congestus, var. arcticus
COC
CH3
ORCH
CH3
H2CCC
H C
H
OCCH3
OHCH
CH3
H2CC
H
1314
18
19
20
CH2
O
CC
CO
O
H3C
CH2
O
COH2C
CC
CO
O
H3C
178
9
1011
1213
15
16
17
20
21
Platyphylline
CH3
N
R = H
R =Senecionine
N2
345
6
8
CH3
O Platyphylline-acetateR =
Was passiert im Organismus?
Akute Toxizität:•Dosisabhängig•Tritt sofort aufTritt sofort auf•Reversibel (verschwindet nach Absetzen des toxischen Agens)
Langzeittoxizität:g•Häufig nicht dosisabhängig•Tritt erst nach langer Zeit auf (manchmal Jahre)•Nicht reversibel
Pyrrolizidinalkaloide:
Akuttoxizität: für Menschen:geringfür Tiere: deutliche Unterschiede bei verschiedenen Arten
Beispiel: Pferde = hochpRinder = gering
Subakute – chronische Intoxikation: für Mensch und Tier = hochmetabolische Toxifizierung in der Leber:
OO
Metabolische Toxifizierung der Pyrrolizidinalkaloide
- CH2 O
R
O
N
O
CH
OO
O
R
N
ORO R
O
O
IbIa R
N
O
H
OO
O
RCH3
OO O
8
3
IIbII
N
ORO R
O
N
ORO R
O
O
OH
N
ORO R
O
OOH
IIbIIa OOH
O R
O
(DHPAlk)
III
N
ORO R
O
III
HOOH
(DHNec)IXVIII
DHNec cysteine andglutathione conjugates
HydrolysisN
HO
Adducts with DNA, proteins, cysteine,
- necic acid(s)
N
ORO R
O
O
glutathione etc.III
(DHPAlk)
- RCO2
Nu
N
- RCO2
Nu
Nu
N
Nu
N
O R
O
Nu
N
O R
O
3 5 ÅVI
VIV
N 3.5 Å
N
Nu NuN
VII
HH
NN
O
NH
H
OO
OP
O
H
ON
NN
O O
OP
ON
N
O
NH
OO
OP
O
H
ON
NN
O
O O
OP
O
O
H
HNN
N
OP
O
O O
O
PO
OO
O
GUANIN CYTOSIN
O
H
HNN
N
OP
O
O O
O
PO
O
OP
OH
O
NN
O
OP
ON
NN
OO
O3.5 Å
N
O
O
N
O O
O
ONN
OO
O
O OP
OOO
P
H HN
NN
THYMINADENIN
O O
OP
O NN
OOO
OP
O
H HN
NN
N
CO
H2C
C
HO CH3
H3C
H
CO
H2C
C
HO CH3
H
CH3
CO
H2C
C
HO CH3
H3C
H
CH2
O
CC
CO
O
H CH3
CH2
O
C
CO
O
H CH3
CH2
O
CC
CO
O
CH2
PA from Senecio jacobaea:Senecionin Integerrimin Seneciphyllin
HO
N N N
CH
O
CO
H2C
CHC
CO
O
H3C
OHO CH3
H CH3
O
CO
H2C
CHC
COH3C
OHO CH3
CH2
Jacobin
N
CH2O
N
CH2O
Jacobin Jacozin
CO
H2C
C
OHH
Cl
HO CH3
CO
H2C
C
OHH
HO
H C
HO CH3
CH2
O
CC
CO
O
H3C H CH3
CH2
OCO
O
H3C H CH3
Jacolin Jaconin
NN
GC (GC-MS):
Sichere Methode; aber: Probenbereitung kompliziert,PA müssen reduziert werden; Sehr empfindlich (Nachweisgrenze < 0,05µg
Tier - Vergiftungen:Pferd:
Fallbericht aus der Pathologie: Tod eines NorwegersM. Brügmann1, Ute Niemann1, H. Wiedenfeld2, F. Geburek3 und D.F. Jünnemann41 Veterinärinstitut Oldenburg (LAVES-Niedersachsen), Philosophenweg 38, 26121 Oldenburg2 Helmut Wiedenfeld, Pharmazeutisches Institut der Universität Bonn, An der Immenburg 4, 53121 Bonn3 Kli ik fü Pf d Stift Ti ä tli h H h h l H Bi h f h l D 15 301733 Klinik für Pferde, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, Bischofsholer Damm 15, 30173 Hannover4 Tierärztliche Praxis D.F. Jünnemann, Mühlenstraße 3-5, 49844 Bawinkel
Rind:
Schweiz: massive Vergiftungsfälle auf Almen:Seneio alpinusAmt für Landwirtschaft und Forsten Kempten (Allgäu)mit Landwirtschaftsschulemit LandwirtschaftsschuleAlpenkreuzkraut, Jakobskreuzkraut und Wasserkreuzkraut- eine Bedrohung für ganze Viehherden -Auf extensiv genutzten Grünlandflächen und auf weniger gepflegten Weiden hat sich das gelb blühende Jakobskreuzkraut oder verwandte Arten in den letzten Jahren ansiedeln können. Diese Pflanze stellt jedoch eine tödliche Gefahr dar.Einer weiteren Zunahme muss daher entgegengewirkt werden (in anderenLändern z.B. England, Irland, Schweiz ist die Bekämpfung per Gesetz geregelt).
Deutschland: Jung-Kälber mit massiver Leberintoxikation;Verdacht: Subakute Vergiftung über Muttertiere.g g
Pa-Vergiftung bei MenschenStruktur - Dosis
• Echimidin (z.B. aus Beinwell): 14,1 µg pro Tag, 120 Tage lang.dies entspricht 85 mg oder 1,7 mg/Kg bwsub chronische Lebervergiftungsub-chronische Lebervergiftung
• Beinwell-Extrakt : 20 – 30 µg Einnahme als Tee während der Schwangerschaft: akutes Leberversagen (VOD)Schwangerschaft: akutes Leberversagen (VOD)des Neugeborenen
• Heliotrin (aus Heliotropium-Samen) als Kontamination im Getreide:• Heliotrin (aus Heliotropium-Samen) als Kontamination im Getreide:in Afghanistan 8000 Fälle mit massiven Todesfolgen.Das kontaminierte Brot wurde über einen Zeitraum von 2 Jahrenverwendet. Die ermittelte Gesamtaufnahmemenge betrugverwendet. Die ermittelte Gesamtaufnahmemenge betrug 1,46 g pro Person.
Human intoxications :
Location andyear
Affectedpeople
Observeddamage
Source of PA
S th Af i 11 d lt Abd i l i S i illi if li S USA 1976 1977 4 children Vein congestion Senecio longilobus
Location andyear
Affectedpeople
Observeddamage
Source of PA
South Africa, 1920
11 adult people
Abdominal pain, vomiting, cirrhosis
Senecio illicifolius, S, burchelli
Jamaica, 1954 23 adults VOD Bush-teas with Crotalaria fulva
South Africa, 15 children; VOD Bush-teas; Crotalaria sp.?
USA, 1976, 1977 4 children Vein congestion and necrosis of
liver
Senecio longilobus
UK, 1976 Woman VOD Maté (Paraguay tea) contaminated with PA of
unknown originUSA 1984 49 year old VOD Food supplement containig
1968 10 diedVenezuela, 1969 5 years old
girlVOD Crotalaria anagyroides, C.
pumila consumed as infusion and as vegetable
soup
Kuweit, 1970 Adults Liver carcinoma Heliotropium ramosissimum
USA, 1984 49 year old woman
VOD Food supplement containig Symphytum spp. root
China, 1985 4 women VOD Herbal tea containig Heliotrpopium lasiocarpum
Switzerland, 59 years old VOD Herbal tea consisting of Kuweit, 1970 Adults Liver carcinoma Heliotropium ramosissimum("Ramram")?
Jamaica, 1970 6 children VOD Bush-tea from Crotalariaand Senecio sp.
Iraq, 1970 9 children VOD food contaminated by a Senecio spec
1985 man and 27 years old son
Senecio spp.
Switzerland, 1986
5 days old baby
VOD Herbal tea containing Tussilago farfara consumed
during whole pregnancySenecio spec.Afghanistan ,
1970-727200 people VOD Wheat contaminated with
Heliotropium popovii, ssp. gillianum
India, 1973 486 poeple VOD Cereals contaminated with Crotalaria spp.
during whole pregnancy
UK, 1986 13 years old boy
VOD Herbal tea containing Symphytum spp.
Tadjikistan, 1992, 1993
3906 people Abdominal pain, hepatomegaly,
ascites, alteration
Heliotropium lasiocarpum
Ecuador, 1973 Woman VOD Herbal tea with Crotalaria juncea
India, 1973, 1975
4 male poeple
Endemic ascites Millet contaminated with Crotalaria spp.
China, 1973, 1978
2 adults VOD Gynura segetum
ascites, alteration of consciousness
Peru, 1994 38 year old woman
VOD Herbal tea from Senecio tephrosioides
Spain, 1995 73 years old man
VOD Senecio vulgaris
India, 1974-1977 6 people VOD Heliotropium eichwaldii
Martinique, 1975 2 children VOD Bush-teas with Crotalaria retusa and/or Heliotropium
sp.
Austria, 1995 18 month old boy
VOD Herbal tea with Adenostyles alliariae
Argentina; 1999 23 old woman VOD Herbal tea containing Senecio vulgaris
Germany, 2002 Foetus VOD Symphytum spp.
Heilpflanzen,Phytotherapeutikay p
Huflattich: Kind-Intoxikation
Beinwell: Fetale Intoxikation
Nahrungsmittel,Futterpflanzen
Äthi i K t i ti G t id d hÄthiopien: Kontamination von Getreide durch Ageratum conyzoides: mehr als 300 Tote
LebensmittelÄgypten: PA-haltige Ziegenmilch (von Desfontanei-
Kreuzkraut stammend) führte zu schweren )Leberschäden bei Kleinkindern.
Deutschland / Niederlande: Honigproben:in fast 50% aller bislang untersuchtengProben wurden Gesamtgehalte von biszu 250 µg/ Kg gefunden.
Diagramm: Gehalt in µg PA/ 1g Pflanzenmaterial von Senecio jacobaea (JKK) und Senecio erraticus (SK)
8000
6000
7000
JKK: 7,23,10,26,13,1 SK: 41
4000
5000, , , , ,
JKK: 8,24,11,27,29,3 SK: 42
JKK: 9,25,12,28,30,14 SK: 55
JKK: 15 SK: 56
JKK: 16 SK: 57
1000
2000
3000 JKK: 16 SK: 57
JKK: 32 SK: 43
JKK: 33 SK: 44
JKK: 34 SK: 45
0
1000 SK: 49
SK: 50
SK: 51
F tt / HFutter / Heu
700
800
µg PA / g plant material:
200
300
400
500
600
MW 1,3
MW 14 15 16
0
100
200 MW 14,15,16
MW 32,33,34
F tt / SilFutter / Silage
JKK-Silage: [µg PA/g Silage]dehydration-loss: ~ 80%
30
35
15
20
25
Silage 17
0
5
10 Silage 18
Silage 19
N h itt l / S l tNahrungsmittel / Salat
In 45 g Salat wurden 2608 µg PA gefunden
In Deutschland gilt seit 1992 der Erlass des damaligen BGA; danach dürfen Phytopharmaka,die Pflanzen oder Zubereitungen hieraus enthalten, die PA mit einem 1,2-ungesättigtemNecingerüst aufweisen, nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sichergestellt ist, dass dieNecingerüst aufweisen, nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sichergestellt ist, dass dietägliche maximale Aufnahmedosis an diesen PA den Wert von 1µg nicht überschreitet, die Dauerdes Einsatzes ist auf 6 Wochen zu beschränken; ist die Einnahmedauer länger, reduziert sichdieser Wert auf 0,1 µg/ Tag. Zusätzlich muss der Hinweis angebracht werden: „Nicht anzuwendenin der Schwangerschaft und Stillzeit“ (Bundesanzeiger, 1992).in der Schwangerschaft und Stillzeit (Bundesanzeiger, 1992).