Chronobiologie

… und Genetik

Quelle u.a.

Beteiligte Gene (bei Drosophila)

• per (für period) auf dem X-Chromosom

• tim (für timeless) auf Chromosom 2

produzieren (im Cytoplasma) die Proteine

• PER

• TIM

… wenn es dunkel wird

Ablauf:

X= per(iod)

= tim(eless)

Translation

PERTIM

Gene:

Proteine:

Es wird dunkel, dann …

Chromosom 2:X-Chromosom:

Transkription

Zellkern

Cytoplasma

und

Was geschieht?

• Die beiden Proteine lagern sich bei genügend hoher Konzentration aneinander und bilden Komplexe

• Diese Komplexe dringen in den Zellkern ein und schalten dort ihre Gene (deren Produktion der m-RNA) ab

• Enzyme bauen die PER-TIM-Komplexe wieder ab

Bildlich:

Wenn viel vorhanden, dann …

TIM PER

Diese wandern in den Zellkern …

Xx x

… bilden sie Komplexe.

… schalten die Gene ab …

… und werden von Enzymen abgebaut

Timelag

• TIM-Protein verschwindet bei (künstlichem) Wechsel von dunkel nach taghell (innerhalb von Minuten)

– verschwindet, wenn Wechsel von 20 Uhr (dunkel) nach 17 Uhr (hell) erfolgt

• … wird aber wieder gebildet, wenn es danach dunkel wird • „Innere Uhr“ wird kurz angehalten, tickt dann aber wie neue

Zeitzone

– verschwindet, wenn Wechsel von 4 Uhr nachts nach 7 Uhr morgens erfolgt

• … und bleibt weg (weil ja dann der Tag folgt)• „Innere Uhr“ wird vorgestellt

Wenn es hell wird:

TIM PER

Xx x

Wenn viel vorhanden, dann …

Diese wandern in den Zellkern …

… bilden sie Komplexe.

… schalten die Gene ab …

… und werden von Enzymen abgebaut

Wenn es dunkel wird:

PERTIM

Proteine:

X= per(iod)

= tim(eless)

Gene:

Chromosom 2:X-Chromosom:

Zellkern

Cytoplasma

Transkription

Translation

tim-Boten-mRNA

• Konzentration ist – gegen 20 Uhr am höchsten – zwischen 6 und 8 Uhr am tiefsten

• das Licht des vorverschobenen Tagesanbruchs eliminiert vorhandenes TIM-Protein, und der nächste neue Produktions-Zyklus kann daher früher beginnen.

• Bei Mensch und Maus gibt es Gegenstücke des per- und tim-Gens

• Beide Gene sind im suprachiasmatischen Kern (SCN) im Gehirn aktiv.

Was aktiviert eigentlich die Gene per und tim am Anfang des Zyklus? • Ein Gen – getauft clock ("Uhr") – codiert einen

Transkriptionsfaktor; dieses CLOCK-Protein heftet sich an die Erbsubstanz, um deren Abschreiben in Boten-RNA in Gang zu setzen

• das CLOCK-Protein dockt bei Mäusen gezielt ans per-Gen an (dadurch wird per transkribiert)

• in Fliegen kooperiert dieses CLOCK-Protein mit einem anderen Protein von einem Gen namens cycle ("Zyklus"): es heftet sich mit ihm an die Gene per und tim und aktiviert sie – jedoch nur dann, wenn sich gerade keine PER-TIM-Komplexe im Zellkern befinden

Bei Mäusen:

XTranslation

Transkription

CLOCK(Protein/Transkriptionsfaktor)

TranskriptionTranslation

PER

= clock

Gen

Bei Fliegen:

X

= clock

Gen

= cycleTranslation

Translation TIM

PER

Translation

Transkription von clock

Transkription von cycle

Transkription von per

Transkription von tim

CLOCK(Protein)

CYCLE(Protein)

+

wenn:

dann:

… und wie funktioniert die „innere Uhr“?

• die „inneren Uhren“ von Maus und Taufliege steuern das Timing von Verhaltensmustern, die "Gezeiten" von Hormonen und andere zeitabhängige Körperfunktionen

• Anscheinend tritt das CLOCK-Protein mit manchen der dabei tätigen Gene in direkte Wechselwirkung und schaltet sie dadurch ein (es ist ja ein Transkriptionsfaktor). – zu Tageszeiten jedoch, in denen das PER- und das TIM-Molekül im

Zellkern anwesend sind, hindern die beiden das CLOCK-Protein daran– ganz so, wie sie dann auch ihre eigene Produktion unterbinden und

dadurch die Oszillationen in der zentralen Rückkopplungsschleife überhaupt erst zu Stande kommen lassen.

• Auf diese Weise könnten die Proteine PER und TIM vielen weiteren Genen ein tagesperiodisches Aktivitätsmuster aufprägen.

Abb. 1: Phasenkarte des Menschen

• Chronobiologische Werte frequenzsynchronisierter (24 h) circadianer Rhythmen des Menschen.

• Zeitpunkt des Maximums (.) des Rhythmus ± 0,95 Vertrauensgrenzen (–.–)

Zwei innere Uhren?

• Forscher vermuten, dass es mindestens zwei innere Uhren gibt: – Die erste mit dem Transkriptionsfaktor CLOCK liegt im SCN und

wird über Licht synchronisiert. – Die zweite befindet sich im Vorderhirn, wird über das Protein

NPAS2 gesteuert, und als Zeitgeber dient nicht Licht, sondern dienen sensorische Reize, die beispielsweise Nahrungsknappheit melden.

• Und diese zweite Uhr ist vielleicht für das alltägliche Mittagstief verantwortlich, das uns regelmäßig überfällt.

• "Könnte es sein", so fragen sich die Forscher, "dass die Kulturen, die eine ausgeprägte Siesta pflegen, optimal an unseren inneren Rhythmus angepasst sind?"