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Glioblastome Glioblastome ––evidenzbasierte Therapieevidenzbasierte Therapie

5. NZW5. NZW--SüdSüd8./9. September 2006 in 8./9. September 2006 in RavensburgRavensburg

Wolfgang Wagner

Paracelsus-Strahlenklinik Osnabrück

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EvidenzkategorienEvidenzkategorien

I : Randomisierte, kontrollierte Studie, publ. nach int. Standards (GCP)

IIa : Andere, prospektive Interventionsstudien

IIb : Kohorten- oder Fallkontrollstudien(mehr als eine Studiengruppe)

IIc : Zeitliche Vergleiche mit oder ohne die zu untersuchende Intervention

III : Expertenmeinung, pathophys. Überlegungen, Berichte von Expertenkomittes, Konsensuskonferenzen, Kasuistiken

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GBM

- Inzidenz 3/100000- Neuerkrankungen in der BRD: 2.500- 50 % der Patienten versterben im 1. Jahr

- Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion galt als einzige Therapiemodalität evidence-based gesichertRadiatio verdoppelt das Überleben gegenüber CTX oder best supportive care

- Datenlage zur OP deutlich unsicherVersuch der weitgehenden Tumorentfernung wird befürwortet

- Goldstandard Therapie postoperative komb. RTX/CTX mit TMZ

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Prognosefaktoren

Überlebenszeiten bei der NOA-01-Studie: Einfluss des Alters auf die Überlebenszeit

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Prognosefaktoren

Überlebenszeiten bei der NOA-01-Studie:Einfluss des Karnofsky-Index auf die Überlebenszeit

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Diagnostik Glioblastom

MR echoT1 T2+ KMDiffusions-Tensor-Bildgebung

> Spinedosequenzen

Klassisches Erscheinungsbild- Nekrose- Hypervaskularisation- Einblutung- Raumforderung (Oedem)

Lokalisation:frontaltemporal

Patienten < 40HirnstammZerebellum

Weller et al.Der Onkologe 2006

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- MRSMR-Protonenspektroskopie- PetPositronenemissionstomographie

RezidivCholinsignal ↑NekroseNAA N-Acetylaspartat ↓

(Neuronenmarker)Kreatin/Phosphorkeratin ↓

Weller et al.Der Onkologe 2006

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Kombinierte PET/MRT-Bildgebung bei Rezidiv eines bösartigen Hirntumors

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Kombinierte PET/MRT-Bildgebung bei einer Strahlennekrose

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Daten von 2000:Mittlere Überlebenszeiten je nach Ausmaß der chirurgischenMaßnahme und der Form der nachfolgenden Therapie(aus: E. C. Holland, PNAS 97: 6242-6244, 2000)

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Operation (Innovationen)

intraoperative MR-Bildgebung

- verkürzte Liegezeiten- geringere Re-Operationen- reduzierte Behandlungskosten

Hall et al.Neurosurgery 2000

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Operation (Innovationen)

5-Aminolävulinsäure↓Photoporphyrin IXmarkiert unter Fluoreszenzlicht solides Tumorgewebe→ Erhöhung der makroskopisch kompletten Resektionen

Stummer et al.Acta Neurol 2003

Glioblastom / DosisGlioblastom / Dosis--WirkungsbeziehungenWirkungsbeziehungenStudie/Autor Pat.-Zahl Gesamt-

dosisMedianes Überleben

Signifikanz

Walker et al.,1979

194615633270

keine</= 45 Gy50 Gy55 Gy60 Gy

18,0 Wo.13,5 Wo.28,0 Wo.36,0 Wo.42,0 Wo.

niedrige Dosis :p=0.003

50 Gy <-> 60 Gyp=0.004

MRC, 1990 144299

45 Gy60 Gy

9 Mon.12 Mon.

p=0.007

Nelson et al.,1988(RTOG 7401 /ECOG 1374)

148

105

60 Gy(Ganzhirn)60 Gy(Ganzhirn)+ 10 GyBoost

9,3 Mon.

8,2 Mon.I : Randomisierte, kontrollierte Studie (Phase III)

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Glioblastom / DosisGlioblastom / Dosis--WirkungsbeziehungenWirkungsbeziehungen

Autor /Studie

Pat.-Zahl

Gesamtdosis /Fraktionierung

Medianes Über-leben

Signifi-kanz

Fulton et al, 1992

10073107

61,4 Gy71,2 Gy80.0 Gy (3 x 0,89 Gy / Tag)

46 Wo.38 Wo.45 Wo.

n.s

Werner-Wasiket al., 1996(RTOG 8302)(RT+ BCNU)

7815886120

64,8 Gy72,0 Gy76,8 Gy81,6 Gy (2 x 1,2 Gy / Tag)

11,4 Mo.12,7 Mo.12,0 Mo.11,7 Mo.

n.s.

Hyperfraktionierung mit Dosiseskalation

I : Randomisierte, kontrollierte Studie (Phase III)

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Glioblastom / DosisGlioblastom / Dosis--WirkungsbeziehungenWirkungsbeziehungenHyperfraktionierung mit Akzelerierung

Autor / Studie

Pat.-Zahl

Gesamt-dosis Frakt.

Medianes Über-leben

Signif.

Werner-Wasiket al, 1996(RTOG 8302)

168137

48 Gy (BCNU)2 x 1,6 Gy/Tag54,4 Gy (BCNU)2 x 1,6 Gy /Tag

11,9 Mon10,8 Mon.

n.s

Gonzalez -Gonzalez, 1994(EORTC)

15171816

42 Gy48 Gy54 Gy60 Gy (3 x 2 Gy/Tag)

8,3 Mon.8,1 Mon.10,3 Mon.7,2 Mon.

n.s

I : Randomisierte, kontrollierte Studie (Phase III)

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Wertigkeit der adjuvantennitroseharnstoffbasierten CTX

Meta-analysis

12 randomised trials(63 % GBM)

5 % increase in the2-year suvival rate

RT alone RT plus CTX(15 %) (20 %)

StewartLancet 2002

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Postoperative Therapie

Kombinierte RTX/CTX Therapie mit TMZGoldstandard

Stupp et al.N Engl J Med 2005

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Ergebnisse der EORTC-Studie

RT RT + TMZPFS 5,0 mts 6,9 mts p < 0,001OS 12,1 mts 14,6 mts p < 0,0012-years survival 10,4 % 26,5 % p < 0.001

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TMZ - 10,8 mts p = 0,0001Control - 5,2 mts

Time to progression

Athanassiou et al.ICO 2005

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TMZ - 13,4 mts p < 0,0001Control - 7,7 mts

Overall survival

Athanassiou et al.ICO 2005

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MGMT Gen

MGMT Ausschüttung

kein Ansprechenauf Behandlung

MGMT Gen

aktiviertMGMT Promotor Region

keine MGMT Ausschüttung

Ansprechen auf Behandlung

MGMT Gen

deaktiviert

– Methyliert

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Promotermethylierung des MGMT-Gens

- 50 % aller Glioblastome exprimieren MGMT- TMZ-induzierte Läsionen können nicht oder

nur unzureichend repariert werden- Untergruppe profitiert besonders von der

RTX/CTX (erst nach 9 Monaten)

Hegi et al.N Engl J Med 2005

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(B): The survival of patients treated with TMZ plus radiotherapy according to MGMT promoter status.Adapted from Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomidein glioblastoma.

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Einfluss des MGMT-Status

4621,710,3MethyliertRT/TMZ+TMZ46

22,715,35,9MethyliertRT46

13,812,75,3Nicht methyliert

RT/TMZ+TMZ60

1,911,84,4Nicht methyliert

RT54

2-Jahres-Überleben

(%)

Medianes Überleben (Monate)

Medianes progressions-

freies Überleben(Monate)

MGMTStudienarm Patienten (n)

Hegi et al. 2005; N Engl J Med 352: 997–1003

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kurzgefasst:

Die Methylierung der MGMT-Promoterregionführt zum Verlust der MGMT-Expression und ist ein Prädiktor längeren Überlebens

bei Patienten mit Glioblastom, die eine Temozolomid-Chemotherapie erhalten.

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MGMT verbraucht sich im Rahmen einer Therapie

ergo: erhöhte TMZ-Dosisoderveränderte (verlängerte) Intervalle

NOA-08 StudieStatus: aktiviert

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Design of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0525/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 26052 Intergroup trial. Patients will be randomly assigned (R) to either standard temozolomide (TMZ) maintenance therapy for 5 days or a dose-dense daily, for 21 days, regimen, with cycles repeated every 28 days. In order to stratify patients according to their tumor methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation status, availability of tumor tissue is an absolute requirement. All ongoing or planned trials in malignant glioma integrate molecular research and require paraffinembedded or fresh-frozen tumor tissue.

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MGMT - Gen-Promoter-Methylisierungs-Kids kommerziell noch nicht verfügbar

Wellerpersönliche Mitteilung 2006

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Gliadel-WaferBCNU

locoregionale ApplikationAnstieg des Überlebens 11,6 - 13,9 mts

Westphal et al.Neuro-Oncology 2003

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Mittlere Überlebenszeiten in der Phase-III-Studie zur intracavitärenChemotherapie mit Chemotherapieplättchen, die BCNU enthalten. Sie wurden nach der Resektion eines primären malignen Glioms eingebracht. Es handelt sich um die Gesamtauswertung des Studienkollektivs, das so-wohl Glioblastome als auch anaplastische Astrozytome, anaplastische Oligodendrogliome und Mischtumoren beinhaltet.

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Maligne Gliome / evidenzbasierte Therapie

Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen

- Operation

- ErneuteBestrahlung

- Chemotherapie

?

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Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen

Geeignetes Protokoll unklarVorbehandlung ? Moderater Effekt (Radiotherapie/Chemotherapie)Keine Phase III DatenKlinischer Zustand d. Pat.Daten zum Gewinn an Lebensqualität unklar

Erneute Kombinationstherapie (RT / Chx.) ?

Weitere Forschung notwendig


Strahlentherapie bei Rezidiv / BrachytherapieAutor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes

ÜberlebenScharfen et al., 1992 66 Brachytherapie Jod - 125 „seeds“

64,4 Gy11,3 Mon.

Sneed et al.,1997

66 GBM45 WHO III

Brachytherapie Jod - 125 „seeds“ 64,4 Gy

11,7 Mon.12,3 Mon.

Shrieve et al., 1995 36 Brachytherapie Jod - 125 „seeds“ 50,0 Gy

11,5 Mon.

Boisserie et al., 1996

20 Brachytherapie, Ir 19240-60 Gy

13,0 Mon.

Kolotas et al., 1999 31 GBM22 WHO III

Brachytherapie, Ir 19230 Gy in 3 Tagen (5 Gy)40 Gy in 4 Tagen (5 Gy)

GBM : 29 Wo.Gr. III : 53 Wo.

Larson et al., 2003 38 Permanent Jod 125300 Gy in 5 mm Tiefe

12 Mon.

Chan et al., 2005 24 Gliasite Brachytherapie53 Gy

9,1 Mon.



Strahlentherapie bei Rezidiv / EinzeittherapieAutor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes

ÜberlebenShrieve et al., 1995

86 Stereot. Einzeittherapie 13 Gy 10,5 Mon.

Kondziolka et al., 1997

19 GBM23 WHO III

Stereot. Einzeittherapie 13 Gy 30 Mon.32 Mon.

Cho et al. 1999 46 Stereot. Einzeittherapie 17 Gy 11,0 Mon.

Larson et al., 2002

12 WHO III14 GBM

Gamma Knife / EinzeitKeine Dosisangaben

68 Wo38 Wo

Combs et al., 2005a

32 Stereot. Einzeittherapiemed 15 Gy (10-20 Gy)

10,0 Mon

Combs et al., 2005b

54 GBM39 WHO III

Stereotakt. RT36 Gy (15-62 Gy)5 x 2.0 Gy konv. frakt.

8,0 Mon.12,0 Mon.


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Re-Bestrahlung

4 x 5 Gy hypofraktioniert30 Gy à 1,2 2 x/Tag

klassisch hyperfraktioniert

Wagner et al.ASCO 2005

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Maligne Gliome / evidenzbasierte TherapieChemotherapie bei Rezidiv (Stupp et al., 2006)

Autor Pat.-Zahl Histol. Substanzen Ansprech-

rateMedianes Überleben

Yung et al. , 1999 162 AA TMZ, konv.

Appl. 35% 13.6

Wick et al., 2005 39 GBM TMZ, one week

on/one week off 5% 1 J.,36%

Buckner et al., 2003 64 GBM Irinotecan 10% k.A.

Reardon et al., 2005 107 GBM: 91 TMZ, Irinotecan GBM, 12%

AA, 25% k.A.


39

Re-Chemotherapie Caelyx monoCaelyx / TMZ

Glivec / Litalir

Dresemann 2005

Dresemann 2005

Antisense-Oligonukleotid Studie nochTransferrin-Diphtherietoxin keineInterleukin-13-Pseudomonastoxin Ergebnisse

Gentherapie mit retroviralen Vektoren ErgebnisseInhibitioren der Signaltransduktion negativ

}}

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Mittlere Überlebenszeiten der Phase-III-Studie zur Gentherapie desGlioblastoms mittels retroviraler Transduktion verbliebener Tumorzellen in der Resektionsgrenze mit dem HSV-Tk-Gen, durch das eine Chemosensitivität auf Ganciclovir vermittelt werden sollte. Es handelt sich um Patienten mit einer Erstoperation für Glioblastom.

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TMZ Pegylated Liposomalweekly + Doxorubicin200 mg 30 mg/m² monthly

n = 40(pretreated)

1/40 CR PfS 33 mts4/40 PR 23 mts (median)

24/40 SC 6 mts (median) 11/40 PD

DresemannWorld Federation ofNeuro-OncologyEdinburgh 2005

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Imatinib plus Hydroxyurean = 30 recurrent progressing GBM

I = 600 mgI + U = 1000 mg daily

4/30 PR20/30 SD (3 mts)

6 months PFS 64 %6 months OS 93 %

Dresemann et al. ASCO 2006

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Kontakt:Kontakt:Prof. Dr. med. W. Wagner Prof. Dr. med. W. Wagner ParacelsusParacelsus--Strahlenklinik Strahlenklinik

OsnabrückOsnabrückLürmannstr. 38Lürmannstr. 38--404049076 Osnabrück49076 Osnabrück

Telefon: 0541Telefon: 0541--966966--48064806

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