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Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP)

PD Dr. Gabriele Lehmann

Fachärztin für Innere Medizin am Universitätsklinikum Jena

Inhalte

Einleitung

Epidemiologie

Pathophysiologie

GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017

Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017

Fiktives Patientenbild

Zusammenfassung

Einleitung

GIOP ist die häufigste sekundäre Osteoporose-Form

Glukokortikoide (GK) induzieren u.a. eine gesteigerte Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten

Knochendichte (BMD)-Verlust und Frakturen treten schnell nach Beginn einer Therapie mit GK auf.

Der Knochenmasseverlust kann im ersten Jahr einer systemischen GK-Therapie bis zu 15 %

betragen

Besonders betroffen ist der trabekuläre Knochen. Daher ist das Risiko für vertebrale Frakturen

höher als für non-vertebrale

Das Frakturrisiko korreliert nicht oder nur schlecht mit der BMD

Nach Beendigung einer GK-Therapie fällt das erhöhte Risiko bereits im ersten Jahr deutlich ab

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) 1,2,3

1. von Sta et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787 2. Saag KG et al. N Eng J Med 2007;357:14-25 3. Osteologie 4/2016

Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden.

!

Epidemiologie

Grunderkrankungen die u.a. mit GK therapiert werden

1. Schweiz Med Forum 2014;14(20):398–401

Polymyalgia

rheumatica KollagenosenVaskulitiden

Rheumatoide

Arthritis Multiple

Sklerose

Chronisch obstruktive

Lungenerkrankung

(COPD)

Chronisch entzündliche

Darmerkrankungen

Asthma

bronchiale

Wegen ihrer potenten antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung werden Steroidtherapien heute bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten und inflammatorischenErkrankungen eingesetzt.1

Genaue Zahlen, wie viele Menschen im deutschsprachigen Raum mit

Glukokortikoiden behandelt werden, liegen nicht vor.

Für Großbritannien wurde die Prävalenz einer Steroidanwendung mit 0,5

bzw. 0,9 % der Bevölkerung errechnet.

Es existieren zahlreiche Untersuchungen zu BMD und Frakturrisiko bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)

In der Zusammenschau dieser Studien ist das relative Frakturrisiko von

Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Gesunden ca. 1,5- bis

2-fach erhöht.

Epidemiologie – Schätzung für Deutschland

Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37

!

Bei 25 % aller RA-Patienten unter Steroidmedikation konnten Wirbelkörper-

deformitäten nachgewiesen werden

In einer anderen Studie bei Frauen sogar bei 32 %. Vergleichbare Zahlen

wurden auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

oder obstruktiven Atemwegserkrankungen ermittelt.

So entwickelten bis zu 86 % der Patienten mit COPD eine Osteoporose.

In Anbetracht dieser Daten wurde für Deutschland eine Prävalenz von bis

zu 250.000 Patienten mit einer osteoporotischen Fraktur infolge einer

Glukokortikoidmedikation geschätzt.

Epidemiologie – Schätzung für Deutschland

Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37

Orale GK: Knochendichte-Verlust an der Lendenwirbelsäule

von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787

Metaanalyse: Verlust von

Knochendichte (BMD) an der

Lendenwirbelsäule nach dem

Beginn einer Therapie mit

Glukokortikoiden in 10

longitudinalen Studien

Eine Dosierung von > 20 mg täglich

führt in den ersten Monaten zu einer

sehr schnellen Verringerung der BMD

Bei niedrigeren Dosierungen ist die

Verringerung der BMD moderater

Im längeren Verlauf nimmt die BMD

nicht mehr so stark ab

Orale GK: Dosisabhängig erhöhtes Frakturrisiko

1. von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787, 2. Osteologie 4/2016

Eine Gabe von 7,5 mg Prednisolon, > 3 Monate führt zu: 2

5-fach erhöhtem Risiko für Wirbelfrakturen

2-fach erhöhtem Risiko für Hüftfrakturen

In den ersten

Monaten nimmt

der Anteil der

vertebralen

Frakturen bei

hoher Dosierung

stark zu.

Der Anteil nicht-

vertebraler

Frakturen ist bei

höherer

Dosierung höher,

bleibt aber im

zeitlichen Verlauf

eher gleich

1 1

!

Pathophysiologie

Direkte und indirekte GK-Effekte auf den Knochen

Canalis et al. Osteoporos Int (2007) 18:1319–1328

Glukokortikoide

Knochen Neuroendokrines

System

Kalzium

MetabolismusMuskeln

OsteoblastenOsteozyten Osteoklasten

Funktion

Apoptose

Funktion

Differenzierung

Apoptose

Entstehung

Apoptose

Renale Exkretion

Intestinale Aufnahme

Proteolyse

von Myofibrillen

Fibrillen

Knochenqualität Knochenmasse

Knochenaufbau Knochenresorption Negative KalziumbilanzReparatur von

Mikrofrakturen

Myopathie

MuskelschwächeSturzrisikoErhöhtes Frakturrisiko

Direkte GK-Effekte auf den Knochen

Glukokortikoide

RANKL und M-CSF Expression

+

Apoptose

Osteocalcin

Proliferation

Differenzierung

Apoptose

Osteoprotegerin

Knochenresorption

Knochenformation

Reparatur von

Mikrofrakturen

Zellrekrutierung

Differenzierung

Mazzioti G, et al. Trends in Endocrinology and Metabolism 2006; 17(4):144-149.

Osteoklast

Osteoblast

Osteozyt

+

-

+

+-

+ -Legende: Positiver Effekt auf die Bildung von negativer Effekt auf die Bildung von up-Regulation down-Regulation

GK-Therapie: Knochenverlust in 2 Phasen

Bild mit freundlicher Genehmigung von

Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena

Manolagas SC, Weinstein RS. J Bone Miner Res 1999;14(7):1061-1066

Langsame Phase

3-5 % BMD Verlust/Jahr

Resorption langsamer aber

trotzdem ausgeprägte Suppression

der Knochenformation

Rasche Phase

• 12 % Verlust innerhalb der ersten

3-12 Monate

• Osteoblasten Suppression und

gleichzeitig gesteigerte Resorption

GK modifizieren Osteogene – Differenzierung über Wnt/FRZ

1. Logan CY Annu.Rev. CellBiol. 2004, 20:781-810 2. Manolagas SC Maturitas 2014, 78(3):233-237 3. Oelzner P. Wolf G. Akt Rheumatol 2017; 42: 233–244

Frz = frizzled Rezeptor, Wnt= Wg-wingless-Liganden für frz und sFRP (secreted frizzled related proteins –lösl.

Rezeptoren für wnt)

Wnt/Frz: Zentraler Signal-

weg in der Osteoblasten-

differenzierung 1,2

Transkriptionsfaktor ß-

Catenin bewirkt Änderung

der Genexpression

Maßgeblich beeinflusst von

Korezeptor LRP-5

(Lipoprotein-Related

Protein 5)

Nukleotidpolymorphismen

im LRP-5-Gen assoziiert

mit Frakturen (genetischer

Risikofaktor für

Osteoporose)

In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzierung von

mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten; in supranormaler Konzentration

hemmen sie die Differenzierung.3

Histologie postmenopausale Osteoporose vs. GIOP

Histologie - Masson Goldner Färbung, 50-fach

Bilder mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena

Auflösung der trabekulären

Vernetzung

Keine Mineralisationsstörung

Postmenopausale Osteoporose GIOP

Ausdünnung der Trabekel mit

Knochenmassenverlust und

Steigerung des Frakturrisikos

Keine Mineralisationsstörung

GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017

DVO-Leitlinie Osteoporose 2017

*das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Wirbelkörperfrakturen und proximale Femurfrakturen unter Berücksichtigung von Alter,

Geschlecht, DXA-Messung und klinischen Risikofaktoren

DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

Geschätztes Frakturrisiko > 20%*

Basisdiagnostik

Frakturrisiko > 30%*

Spezifische medikamentöse

Therapie

Anamnese, klinischer Befund

Osteodensitometrie

Ggf. Röntgen/ andere Bildgebung

Basislabor

Niedrig-traumatische Wirbelkörperfraktur 2. oder 3. Grades singulär oder 1.

bis 3. Grades multipel, wenn andere Ursachen nicht wahrscheinlicher sind.

Bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder

dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD.

Niedrig-traumatische proximale Femurfraktur bei einem DXA T-Score < -2,0

SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell

auch bei einem T-Score > -2,0 SD

Bei typischen osteoporotischen radiologischen und/oder klinischen Aspekten von

Wirbelkörperfrakturen bzw. proximalen Femurfrakturen kann in Abhängigkeit von

der klinischen Gesamtsituation auf eine Knochendichtemessung verzichtet

werden.

Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen

Osteoporosetherapie


bei Fraktur:

Bestehende oder geplante Therapie mit oralen GK ≥ 7,5 mg

Prednisolonäquivalent täglich für > 3 Monate, wenn T-Score < -1,5 SD an der

LWS oder am Schenkelhals oder dem Gesamtfemur (individuell auch bei T-

Score > -1,5 SD) oder niedrig-traumatische Wirbelkörperfrakturen oder

multiple periphere Frakturen. (Ein endogenes Cushing Syndrom ist äquivalent

zu bewerten)

Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen

Osteoporosetherapie


bei GK-Therapie:

Glukokortikoide oral ≥ 2,5 mg und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich

(außer bei rheumatoider Arthritis + 0,5)

Diabetes mellitus Typ I

≥ 3 niedrig-traumatische Frakturen in den letzten 10 Jahren im Einzelfall (mit

Ausnahme von Finger-, Zehen, Schädel- und Knöchelfrakturen)

GK-Therapie als „schwerwiegender“ Risikofaktor für

Frakturen (T-Score +1,0)


Therapieindikation auch schon bei um 1,0 höherem T-Score, wenn:

Singuläre Wirbelkörperfraktur 1. Grades

Nichtvertebrale Frakturen > 50. LJ mit Aus-

nahme von Finger-, Zehen, Schädel-, und

Knöchelfrakturen

Proximale Femurfraktur bei Vater oder Mutter

Multiple intrinsische Stürze

Immobilität

Rauchen, COPD, und/oder hohe Dosen

inhalativer Glukokortikoide

Herzinsuffizienz

Chronische Einnahme von

Protonenpumpeninhibitoren

Epilepsie/Antiepileptika

Depression/Antidepressiva

Zöliakie

Rheumatoide Arthritis: Zusätzlicher Risikofaktor für Frakturen

Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

Therapieindikation schon bei um 0,5 höherem T-Score wenn:

Rheumatoide Arthritis

Spondylitis ankylosans

Primärer Hyperparathyreoidismus

Hormonablative Therapie oder Hypogona-

dismus beim Mann

Aromatasehemmer

Wachstumshormonmangel

Hyperthyreose oder subklinische Hyper-

thyreose, sofern persistent

Subklinischer Hyperkortisolismus

Glitazone

hsCRP Erhöhung

Bei Frauen und Männern ist die RA ein von der BMD, der GK-Therapie und

anderen Risikofaktoren unabhängiger Risikofaktor für Osteoporose

Relatives Risiko von 2,4 (95% KI 2,0-2,8) für Wirbelkörperfrakturen

Relatives Risiko von 1,62 (95% KI 1,43-1,84) bis einem RR von 2,0 (95% KI

1,8-2,3) für proximale Femurfrakturen

Bestehender Zusammenhang zwischen Aktivität der Erkrankung, Grad der

Behinderung, Ausmaß der Gelenksdestruktion und dem Auftreten von

Frakturen.

Häufige Assoziation mit Zusatzfaktoren wie Glukokortikoid-Therapie daher

Empfehlung einer Basisdiagnostik bei RA-Patienten

Rheumatoide Arthritis in der DVO-Leitlinie 2017


3 Gründe für erhöhtes Frakturrisiko bei rheumatoider Arthritis1,2

1. Takayanagi H et al. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:667-676 2. DVO Leitlinie Osteoporose 2017:http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017

1. Entzündung selbst führt zur Vermehrung

von Osteoklasten

2. Glukokortikoid-Einnahme

3. Inaktivität aufgrund der Grunderkrankung

!

Osteoklasten

Spezifische medikamentöse Therapie nach

DVO-Leitlinie 2017

Substanz Weniger WK-

Frakturen

Weniger periphere

Frakturen

Weniger proximale

Frakturen

Alendronat A A A

Denosumab A A A

Ibandronat A B -

Raloxifen A - -

Risedronat A A A

Zoledronat A A A

Teriparatid* A B -

Östrogene* A A A

Medikamentöse Therapie der Osteoporose nach

DVO-Leitlinie 2017

Die Zeichen (A,B,0) geben den jeweiligen Handlungsempfehlungsgrad in Bezug auf den Evidenzgrad nach den SIGN-Kriterien (Therapie) bzw. den Oxford-Kriterien ( Diagnostik) an.

A= Strake Empfehlung B= Empfehlung 0= offene Empfehlung

*Für einige der o.g. Präparate bestehen Zulassungseinschränkungen: siehe Langfassung DVO-Leitlinie Osteoporose 2017


Zulassungen bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose

1. DVO-Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017; 2. Saag KG et al. N Engl J Med. 2007; Nov15;357(20):2028-39. 3. Saag KG et al.

Arthritis & Rheumatism. 2009; 60 (11):3346–3355. 4. Prolia (Denosumab) Fachinformation, Stand Juni 2018

Zugelassen zur Therapie einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose sind

bei der postmenopausalen Frau Alendronat (10 mg tgl.), Risedronat (5 mg

tgl.), Zoledronat und Teriparatid.1

Bei Männern sind Alendronat (10 mg tgl.), Teriparatid und Zoledronat

zugelassen.1

Teriparatid hat in einer RCT bei einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

vertebrale Frakturen wirksamer verhindert als Alendronat (B für Frauen und

Männer).1-3

Denosumab (60 mg halbjährlich) ist seit Juni 2018 zugelassen zur

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer

Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem

Frakturrisiko.4

Teriparatid vs. Alendronat bei Glukokortikoid-induzierter

Osteoporose – METHODIK

QD = einmal täglich

Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20

Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-

Studie über 18 Monate

Patienten Frauen und Männer ≥ 21 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie

für ≥ 3 Monate

GK-Dosis: ≥ 5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent direkt vor

dem Screening

BMD T-Score:

≤ -2,0 an der LWS oder der Gesamthüfte oder

≤ -1,0 und prävalente osteoporotische Fraktur unter GK-Therapie

Behandlung − Teriparatid 20 μg QD subkutan

− Alendronat 10 mg QD per oral

Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule

Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte,

Veränderung der Konchenumbaumarker

Teriparatid vs. Alendronat bei GIOP


Teriparatid führte nach 18 Monaten im Vergleich zu Alendronat zu einer signifikant

erhöhten Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte.

* p<0,05 † p<0,01 ‡ p<0,001 I SD

Denosumab vs. Risedronat bei Glukokortikoid-induzierter

Osteoporose - METHODIK

QD = einmal täglich; Q6M = alle 6 Monate


Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-

Studie über 24 Monate

Patienten Frauen und Männer ≥ 18 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie:

Dosierung ≥ 7,5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für

≥ 3 Monate vor dem Screening – GK-Weiterbehandlung

< 3 Monate vor dem Screening – GK-Neubehandlung

Patienten < 50 Jahre: Prävalente osteoporotische Fraktur

GK-W-Patienten ≥ 50 Jahre:

BMD-T-Wert an LWS, Gesamthüfte oder Schenkelhals ≤ -2,0

oder BMD T-Wert ≤ -1,0 mit prävalenter Fraktur

Behandlung − Denosumab 60 mg Q6M subkutan

− Risedronat 5 mg QD per oral

Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule

Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte

Knochendichte-Veränderung an der Lendenwirbelsäule1,2

1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102 (Suppl 1): Abstract PO32

GK-Neubehandlung GK-Weiterbehandlung

Knochendichte-Veränderung an der Gesamthüfte1,2

1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102(Suppl 1): Abstract PO32

Denosumab führte nach 24 Monaten gegenüber Risedronat in beiden Subgruppen zu

einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule und

an der Gesamthüfte

GC-Neubehandlung GC-Weiterbehandlung

Fiktives Patientenbild

Therapie

Gerda S.

aus Wuppertal 65 Jahre

BMI 23

Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre

wegen einer Refluxösophagitis

Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante

Steroidtherapie über mindestens 12 Monate

Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,

GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl,

Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l

BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur

bds. ges. -1,2 SD im T Score

Rheumatologische Therapie

Prendisolon, initial 30mg,

Tapering nach Ausmaß der

Entzündungsaktivität

Mögliche osteologische

Therapie:

?

Therapie

Gerda S.

aus Wuppertal 65 Jahre

BMI 23

Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre

wegen einer Refluxösophagitis

Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante

Steroidtherapie über mindestens 12 Monate

Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,

GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl,

Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l

BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur

bds. ges. -1,2 SD im T Score

Rheumatologische Therapie

Prendisolon, initial 30mg,

Tapering nach Ausmaß der

Entzündungsaktivität

Mögliche osteologische

Therapie:

Ausgleich Vitamin D und

Calcium über die Nahrung;

Denosumab 60 mg Q6M

Bei vergleichbarer Patientin mit 2

vorbestehenden Wirbelkörper

Deformierungen (Genant 2) ohne

Kenntnis des Entstehungs-

mechanismus wäre Teriparatid zu

favorisieren

Zusammenfassung

Zusammenfassung

Die Einnahme von Glukokortikoiden schädigt den Knochen direkt und indirekt

über verschiedene Systeme und führt zu einem erhöhtem Frakturrisiko.

Das relative Risiko für proximale Femurfrakturen und Wirbelkörperfrakturen ist

abhängig von der Dosis und Dauer der GK-Behandlung.

Osteoporotische Frakturen infolge einer Glukokortikoidmedikation: Geschätzte

Prävalenz von bis zu 250.000 Patienten

Die „DVO-Leitlinie Osteoporose 2017“ beschreibt die GK-Therapie als einen

schwerwiegenden Risikofaktor für Osteoporose mit Einfluss auf die

Therapieschwelle.

Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der

GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-

Therapie fortgesetzt werden.

Zur osteoprotektiven Therapie im Rahmen einer GIOP stehen verschiedene

Bisphosphonate, sowie Teriparatid und Denosumab zur Verfügung.

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