Grundlagen und Möglichkeiten biologischer Therapien...
Transcript of Grundlagen und Möglichkeiten biologischer Therapien...
Universitätsklinikum Carl Gustav CarusDIE DRESDNER.
Martin AringerMedizinische Klinik und Poliklinik III
Grundlagen und Mö glichkeiten biologischer Therapien bei Autoimmunerkrankungen
• TuberkuloseKeane et al NEJM 2001;345:1098ff
• HistoplasmoseLee et al, Arthritis Rheum 2002;46:2565ff
• ListerioseSlifman et al, Arthritis Rheum 2003;48:319ff
TNF und Infektionen
3,5 4,25,5
7,7
11,3
21,4 22,424,8
0
5
10
15
20
25
30
baseline 12 months 24 months 36 months
scor
e
Vera Lera
p<0.05p<0.05p<0.05p<0.05
Basistherapie innerhalb 3 Mo
Nell et al, Rheumatology 2004;43:906ff
Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58
Frühe RA (<2a) BEST study• DAS>2,4 nächste Stufe• DAS<2,4 >6 Monate: ein DMARD• 4 Arme
– Switch– Step up– Step down– antiTNF
Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58
MTX
SSZ
Leflu
IFXMTX
MTX
MTXSSZ
SSZHCQ
IFXMTX
MTXSSZ
MTXSSZ
MTXCyA
IFXMTXPred
MTXSSZ
HCQPred
Pred
IFXMTX
MTX
SSZ
Leflu
CyAPredMTX
n=126 n=121 n=133 n=128
33% 30% 58% 72%
Buch et al, Rheumatology 2004;43:243f
17 Patienten (2a ATTRACT): 100% Flare nach Absetzen
Anti-TNF auf Dauer
Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58
MTX
SSZ
Leflu
IFXMTX
MTX
MTXSSZ
SSZHCQ
IFXMTX
MTXSSZ
MTXSSZ
MTXCyA
IFXMTXPred
MTXSSZ
HCQPred
Pred
IFXMTX
MTX
SSZ
Leflu
CyAPredMTX
n=126 n=121 n=133 n=128
33% 30% 58% 72%
MTX53%
DINORA
Patienten:Sehr frühe (<14 Wochen) ArthritisPersistenz (2-12 Wochen)Handbeteiligung / Polyarthritis
Endpunkt Remission ohne Therapie
DINORA
wk 0 wk 14 wk 54 wk 106
Placebo
PlaceboMTX-mono
MTX+INF
MTX-mono
Blinded observation off therapy
Placebo
PlaceboMTX+INF
TNF and SLE activity
HC SLE0
50
100
150
200
250p<0.0001
seru
m T
NF
0 5 10 15 200
50
100
150
200
250r=0.52, p<0.002
SIS
seru
m T
NF
Aringer et al, Rheumatology 2001; 40: 876ff
TNF-Blockade SLE• SLE, mäßige Krankheitsaktivität• Stabile Therapie: Azathioprin (oder MTX)• 4x300 mg Infliximab (anti-TNF-MoAb)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
? ?
• Primärer Endpunkt: SLE-Schübe • Sekundär: Proteinurie, Gelenke• Positives Votum der Ethik-Kommission
Anti-dsDNA und Infliximab
Aringer et al, Arthritis Rheum 2007; 56: 274ff
0 12 24 360
250
500
750
*
weeks after 1st infusion
anti-
dsD
NA
Crit
h %
Bas
elin
e
0 4 8 12 16 200
5
10
15
swollentender
weeks after 1st infusion
Join
t cou
nt (
32)
Lupus-Arthritis und Infliximab
0 10 20 30 40 500
2
4
6
weeks after 1st infusion
prot
einu
ria (
g/24
h)Lupus-Nephritis und Infliximab
TNF-Blockade Wegener• Etanercept nicht wirksam• Infliximab aber vermutlich schon
WGET Research Group, N Engl J Med 2005; 352: 330ffBartolucci et al, Rheumatology (Oxford) 2002, 41: 1126ff
Lamprecht et al, Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1303ffBooth et al, J Am Soc Nephrol 2004; 15: 717ff
IL-1-Blockade bei SLE
• Anakinra sicher, aber nur vorübergehend wirksam bei 2/3 und 4/4 Patienten mit Lupus-Arthritis
Kiberd et al, Moosig et al, Lupus 2004; 13: 605ffOstendorf et al, Ann Rheum Dis 2005;64: 630ff
IL-6-Effekte
• Akute Phase, CRP direkt• Anämie chronischer Erkrankungen• Erhöhung von Granulozyten• Absenkung von Cholesterin
• Osteoblastenhemmung, Osteoklasten
IL-6-Blockade bei SLE
• Erste Ergebnisse bei mildem SLE erfolgversprechend – Leukopenie und Komplementverbrauch
Tackey et al, Lupus 2004; 13: 339ffIllei et al, ACR 2006 late breaking abstract L20
Rituximab bei SLE• 18 Patienten
–6 Patienten 1x100 mg/m²–6 Patienten 1x375 mg/m²–6 Patienten 4x375 mg/m² alle 7 Tage
• Basisimmunsuppression
Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff
0
2
4
6
8
10
0 8 16 24 32 40 48
Weeks
% P
atie
nten
n
1. Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus 4. Zyklus
*
Rituximab IgG erniedrigtVan Vollenhoven et al, ARD 2007;66(S2):180
Aber Impfungen unter Therapie ineffizient
Rituximab (+IVCP) bei SLE• 21 Patienten
– 6: 2 x (500mg Rituximab + 750mg IVCP)– 13: 2 x (1g Rituximab + 750mg IVCP)– 2: 2 x 1g Rituximab Monotherapie
• Nur HCQ + Prednisolon• Depletion 3-8 Monate,1 >23 Monate• 9 stabil, 7 erneut behandelt
Leandro et al, Arthritis Rheum 2004; 50:S447Leandro et al, Arthritis Rheum 2002; 46:2673ff
Rituximab ± IVCP in SLE
• 4 x 375 mg/m²wöchentlich
• 40 mg Prednison -12 h und -1h
• 2 x1g + 2x750mg CP 2wöchentlich
• 60 mg Prednisolon für 5 Tage (von -1)
Vortherapie Paracetamol + Antihistaminikum
Alternativen B-Zell-Therapie• Epratuzumab
– Humanisierter anti-CD22– 14 Patienten
– 73% verbessern Score um 50%
• Belimumab– Moderater Effekt wahrscheinlich
Dörner et al, Arthritis Res Ther 2006;8:R74ffStohl et al; Merrill et al Arthritis Rheum 2007;56:S210
B7 B7RP
1
CD40
MHC DCCD40
CD22
CD20
TACI BCMA BAFFR
B7 B7RP
1
BC
R
LJP394
BB--cellcell
Anolik & Aringer; Best Pract Clin Rheumatol 2005; 19:859ff
CD40L
CD28/CTLA4 ICOS
CD28/CTLA4 ICOS
CD40L
TT--cellcell TCRTCR
Zusammenfassung• Biological Response Modifiers heute
Routine in der Rheumatologie• TNF-Blocker Routine bei RA, PsA, AS,
experimentell bei SLE, Wegener,…• IL-1-Blockade bei Fiebersyndromen• IL-6(R)-Blockade bei RA ab 2009• B-Zell-Depletion RA, off label bei SLE
und Vaskulitiden• Kostimulationsblockade bei RA