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GSG-Frühjahrstagung10./11. Mai 2006

Nanopartikel: Herausforderung für den Gesundheitsschutz

Dr. Steffen WengertBAG, Abteilung Chemikalien

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Nanotechnologie: Chancen und Risiken – Fiction and Facts

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Nanometer - Welt der Atome und Moleküle

1 Nanometer = 10-9 m = 1 Milliardstel Meter

~10-1m

~10-10m

12756 km ~10 8m

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Nanometer - Welt der Atome und Moleküle

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Nanotechnologien: Zukunft oder Vision?

http://www.nanotechproject.org/

index.php

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Inhärente Risiken der verschiedenen NT-Felder

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PC-Eigenschaften von Nanopartikel: Grösseneffekte

(nm)

Nanoscale = High Ratio of Surface Area to Vol.

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ab ~100nm

PC-Eigenschaften von Nanopartikel: Quanteneffekte

CdTe - Quantendots

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Kohlenstoff Allotrope - Nanopartikel

Diamant

Graphit

FullerenC60

C-Nanotube

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Nanopartikel – Ultrafeinstaub

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Synthetische Nanopartikel

• CNT, C60, Russ

• Silica (SiO2)

• Metalloxide (ZnO, TiO2, CeO2 , ..)• Silber• …..

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Mögliche toxikokinetische Pfade für NP

Nanopartikel

Magen/DarmHautLunge

NaseGehirn

Blut

Knochenmark Milz Endothel Leber Herz Plazenta

Tran et al. IOM Report, 2005

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Eintrittsorgan Lunge: Ablagerung von NP

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Clearance der Lungenalveolen:• Chemisch (Auflösung,

Proteinbindung)• Phagozytose durch Makrophagen• Ephitel-Endocytose• Translokation durch die

Alveolarwand und via Blutkreislauf in andere Organe

Lunge: Clearance – Biopersistenz von NP

4 Macrophagen beim Versuch eine Asbestfaser (ca. 80 m) aufzu-nehmen

(Ken Donaldson, University of Edinburg)

Schlechte Clearance/ Biopersistenz:

• z.B. unlösliche Partikel (insbes. Fibern)

• Chronische Entzündungen• Vernarbung und Zerstörung von

Lungengewebe (z.B. Asbestose, Silikose)

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Toxische Effekte von NP in der Lunge

Adverser Effekt (Entzündung , ausgedrückt durch Anteil neutrophiler Leukozyten in der Lungen Lavage von Ratten), 24h nach intratrachaler Einträufelung von TiO2-Nanopartikel. Oberdörster et al.,, Env. Health Persp. 113: 823, 2005

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Toxische Effekte von NP in der Lunge

Klassische Toxizität = F (Dosis)

Nanotoxicity = F (Masse, Grösse, Form, Oberflächen, Oberflächen-aktivität, etc)

S. Hirano et. al (2000)

Cytotoxicität von TiO2-NP in alveo-laren Makrophagen von Ratten

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Translokation inhalierter Partikel zu anderen Organen?

Epidemiologische Befunde: Korrelation zwischen Feinstaubbelastung und Herz-Kreislauf Erkrankungen ( UFP gelangen in den Blutkreislauf nehmen Einfluss auf Herz und Blutgefässe ?)

Exposition von 5 Freiwilligen mit ultrafeinem Tc-gelabelten Kohlenstoffpartikeln (<100nm)Nemmar et. Al. Circulation 2002; 105(4):411

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Hinweise auf Translokation von NP via olfaktorischen Nerven ins Gehirn

Inhalations-Experimente mit 13C-Carbon (< 100nm) an Ratten weisen auf eine Translokation ins Gehirn hin, Signifikanz für Menschen muss noch betätigt werden.Oberdörster et al., Translocation of inhaled particles to the brain, Inhalation Toxicology 16:437, 2004

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Zwischen dem 27. und 30. März wurden den Giftinformationszentren in Deutschland 97 Fälle von zum Teil schwerwiegenden Atmungsstörungen bis hin zum Lungenödem nach der Anwendung von „Magic Nano Bad- und WC-Versiegler“ und „Magic Nano Glas- und Keramikversiegler“ des Herstellers Kleinmann gemeldet.

Vergiftungsfälle mit „Magic-Nano“

• Wirkungsweise: Siloxan-Lacke, „Nanolacke“

Sprayproblematik – alveolengängige Aerosole (vgl. Imprägniersprays)

Keine Nanopartikel!

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Aufnahme von NP über die Haut?

Langzeit-Applikation von Sonnencreme mit TiO2-Nanopartikel NP finden sich vornehmlich in den oberen Bereich der Hornschicht, d.h. es erfolgt keine Aufnahme (Lademann et al, Skin Pharm. 12, 247, 1999)

Projekt Nanoderm (unterstützt durch EU) Vorläufige Ergebnis scheinen zu bestätigen,

dass über die gesunde Haut keine Aufnahme von NP (d.h. keine Translokation Haut – Blut) erfolgt

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Aufnahme von NP via Magen-Darm-Trakt (oral)

• Es gibt deutliche Hinweise, dass Mikropartikel und in weit höherem Ausmass auch Nanopartikel die Darm-Barriere (über die sogenannten „Peyerschen Platten“) überwinden und via Lymphsystem in die Blutbahn gelangen können. (Desai et. al, Pharm.Res. 13, 1838, 1996)

• es existieren keine Studien zu möglichen Schädigungen des Darms durch NP.

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Toxische Effekte von NP in Zielorganen

• zu toxischen Effekten von NP auf Zielorgane liegen – abgesehen von der Lunge – wenig oder keine publizierten Daten vor.

• die wenigen vorhanden Tierstudien zeigen keine akuten adversen Effekte

• im Zentrum des wissenschaftlichen Interesses stehen momentan Untersuchungen zur Cytotoxizität von NP, die meist in-vitro an Zelllinien durchgeführt werden. Diese erlauben allerdings nur eingeschränkte Aussagen zur tatsächlichen Toxizität der untersuchten NP.

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Nanopartikel: Entscheidende toxikologische Parameter

Particle behaviour in biological fluids

T2

Influence of chemical composition

T4

Different cell typesT8

Mobility studiesT7

Chemical effects

Physical effects

Interesting particles for toxicology

studies

Sources of danger for different cell types

Biological effects

Studies on oxidation activityT5

Studies on redox potentialT6

Size, degree of aggregation, surface and Morphology

dependenceT3

Production, Preparation and Characterization

T1

W.J. Stark, Cytotoxicity of Nanoparticles, ETHZ (2005)

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Exposition des Menschen gegenüber Nanopartikel (NP)

Umgang mit Produkten, die Nanopartikel enthal-en (z.B. Verpackungs-, Funktionsmaterialien etc. Lebenszyklus)

Synthetische NP in Umwelt (direkt oder

indirekt eingebracht)

Synthetische NP mit Target Mensch

Genuss- und Lebens-mittel, Kosmetika

Umgang mit freien/ unge-bunden synthetischen NP (unbeabsichtigte Expo-sition des Menschen)

Freie synthetische NP mit Target Mensch Medikamente

UFP/Feinstaub natürl. und antropogenen. Ursprungs (z.B. aus Verbrennungsprozessen, Abrieb, etc.)

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Gesetzliche Grundlagen

Lebensmittelgesetz, LMGArt. 13 Nahrungs- und Genussmittel1Nahrungsmittel dürfen bei ihrem üblichen Gebrauch die Gesundheit nicht gefährden.2Genussmittel dürfen bei ihrem üblichen Gebrauch und Genuss die Gesundheit nicht unmittelbar oder in unerwarteter Weise gefährden.

Art. 14 Gebrauchsgegenstände1Gebrauchsgegenstände dürfen bei bestimmungsgemässem oder üblicherweise zu erwartendem Gebrauch die Gesundheit nicht gefährden.

Chemikaliengesetz, ChemGArt. 5 Selbstkontrolle1Wer als Herstellerin Stoffe oder Zubereitungen in Verkehr bringt, muss dafür sorgen, dass diese das Leben und die Gesundheit nicht gefährden….

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Lücken in der Regulierung

„Dosis“ (Exposition) muss neu definiert werden: Anzahl Partikel, total Oberfläche und Oberflächenbeschaffenheit scheinen wichtiger als die Menge/Masse

Bestehende Teststrategien verlangen keine Analyse der systemischen Verteilung

Bestehende Testmethoden decken mögliche nanospezifische, adverse Effekte ungenügend ab – neue toxikologische Endpunkte?

Die gesetzlichen Regelungen zu bestimmten chemischen Stoffen (z.B. Altstoffe im Chemikalienbereich oder Lebensmittelzusatzstoffe) machen keine Aussagen über deren Partikelgrösse.

Konkrete gesetzliche Änderungen, die einen Schutz vor möglichen negativen Auswirkungen von Nanopartikel gewährleisten könnten, benötigen zunächst weitere Forschungsdaten!

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Wie weiter ?Vorsorgeprinzip? Sollte nicht dazu benutzt werden Forschung und Entwicklung im

Bereich Nanotechnologie und Nanopartikel zu verlangsamen oder zu behindern.

Aber ! Anwendungsorientierte, technische Weiterentwicklung der

Nanotechnologie muss mit entsprechender Forschung hinsichtlich möglicher Risiken ergänzt werden

Spezifische ungebundene Nanopartikel und Prozesse, welche solche beinhalten, müssen (vorläufig) individuell betrachtet werden

Ungebundene Nanopartikel und Produkte, die solche enthalten, sollen gekennzeichnet werden.

Starke nationale und internationale Zusammenarbeit zwischen Industrie, Wissenschaft und regulatorischer Behörde ist unabdingbar (Aktionsplan CH, EU, USA, OECD).

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Aktivitäten BAG

Forschung RisikenLabor: W.J. Stark ETHZ, „Cytotoxicity of Nanoparticles“ EMPA St. Gallen, „Safety and Risks of Carbon Nanotubes“IST Lausanne, „Nanoinventar“

KommunikationTA-Suisse, „Publifocus Nanotechnologie“

PolitikAktionsplan CH, Nanoregulation PlattformOECD, internationale Interessengruppen (USA, EU)

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