HbA1c Jahre Glukosegedächtnis - diabetesstiftung.ch · 13.11.2012 2 Inhalt Historischer Rückblick...

13.11.2012

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Roger LehmannKlinik für Endokrinologie, Diabetologie

und klinische Ernährung

HbA1c JahreGlukosegedächtnis

Deutschschweizer DiabetestagSamstag, 10. November 2012, Universitätsspital Zürich

Weltdiabetes-Tag am Unispital Zürich14.11.11

Lichtinstallation des Künstlers Gerry Hofstetter

13.11.2012

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Inhalt

Historischer Rückblick


Take homemessage

Diabetes Schäden

und

DCCT

Charles Best, Frederick Banting, James Collipund John MacLeod

• Am 31. Oktober 1920 erwachte Frederick Banting in der Nacht und schrieb ein paar Notizen nieder bezüglich einer Idee, die er hatte, um ein Hormon zu isolieren, welches von der Bauchspeicheldrüse produziert wurde.

• Diese Notizen mit den Ideen von Charles Best, John R. MacLeod und James B. Collip machten die Entwicklung von „Iletin“ möglich. Dieses Hormon ist heute unter dem Namen Insulin bekannt.

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Entdeckung Insulin

1921

14. NovemberGeburtstag vonFrederick Banting

1922: Leonard Thompson• 11. Januar 1922: Banting und Best spritzten Leonard,

einem 14 jährigen Jungen, der nur noch 29 kg wog7.5 ml einer dicke braunen Brühe in jede Gesäss-hälfte.

• Abszesse (schwere Infektion und Eiteransammlung) entwickelten sich und der Junge wurde schwer krank

• Der Blutzucker senkte sich aber und so setzten die beiden die Arbeit fort, um “Iletin” weiter zu reinigen.

• 6 Wochen später (23.1.1922) hatten sie ein gereinig-tes Präparat und der Blutzucker sank innert 24 Std. von 29.0 auf 6.7 mmol/l.

• Leonard lebte ein gesundes Leben während 13 Jahrenund starb dann 27 jährig an einer Lungenenzündung, für die es noch keine Antibiotika gab.

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Schicksal von Patienten mit Typ 1 Diabetes:Vor 1921

2 Monate später

Insulin

• Verkauf des Patentes von Banting und MacLeod für einen halben Dollar an die Universität Toronto

• Weiterentwicklung von Insulin durch die Firma Lilly

• Insulin zuerst U-10, dann U-20 und U-40 (heute U-100)

1923-4

1922U-10

Iletin, Insulin U-20, U-40

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Nobel Preis

• 1923 Frederick Banting and John Mac Leod

• 1923 Produktion Iletin durch Lilly

Einfluss von Insulin auf die Lebenserwartung im Jahre 1945

Alter bei Diabetes-Diagnose

50 30 10

Durchschn. Alter beim Tod 1897

58.0 34.1 11.3

Durchschn. Alter beim Tod 1945

65.9 60.5 45.0

GewonneLebensjahre

8 26 34

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Insulin ≠ Heilung

• In frühen Jahren nach EntdeckungInsulin Tod einiger Patienten an Hypo-glykämie, aber Überleben durch Insulinvon früher tödlichen Krankheit

• In den 40er Jahren erste diabetische Komplikationen

• Jetzt klar, dass Insulin nicht endgültige Antwort (Heilung) fürdiese Krankheit

Was verursacht Komplikationen?Hoher Zucker oder Gene?

Während der Mitte des 20. Jahrhunderts unklar, obbessere Glukosekontrolle Diabetes-Komplikationen

verhindern

Insulinabgabeins Blut

Blut Kapillare

Insulinproduzieren-de Zellen

Insulinproduzierende Zellen zerstört

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Inhalt



Take homemessage

Diabetes Schäden

und

DCCT

Diabetes spezifische Folgeerkrankungen?

Nieren Netzhaut Nerven

Können Komplikationen durch bessere Blutzuckereinstellung vermieden werden?

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Sekundäre Prävention(n = 715)

mitAugenveränderungen

Primäre Prävention(n = 726)

keineAugenveränderungen

Patienten mit Typ 1 Diabetes (n = 1441) behandeltzwischen 1983-1993

Konventionell1-2 Spritzen

Intensiv: Basal-Bolus/Pumpe

Zufälligaufgeteilt

Zufälligaufgeteilt

DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86

Grösste, erste Diabetes-Studie bei Typ 1 DiabetesDiabetes Control and Complications Trial (DCCT)

Konventionell1-2 Spritzen

Intensiv: Basal-Bolus/Pumpe

DCCT: BehandlungIntensiv (n = 711)

• Ziel: Symptom frei und Blutzucker:- 3.9-6.7 mmol/l vor Mahlzeit;-< 10 mmol/l nach Mahlzeit;- > 4.0 mmol/l um 03.00 nachts.; - HbA1c < 6.5%

• 3 Insulin Injektionen/Tag oderInsulin Pumpe

Konventionell (n = 730)

• Ziel: Vermeidung von Hyper-und Hypoglykämien

• 1 - 2 Insulininjektionen/Tag

• Tägliche Blutzuckermessung

• Initiale Schulung Ernährungund körperliche Aktivität

• 3 monatliche Kontrollen

DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86Erstmals wird in einer grossenStudie HbA1c verwendet

• 4 x tägliche Blutzuckermessungen

• Spitalaufenthalt vor Studienstart

• Sehr ausführliche Ausbildung

• Häufige Ernährungsberatung

• Monatliche Kontrollen

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Was ist HbA1c?

Verzuckertes Hämoglobin = HbA1c

Rotes Blutkörperchen

Zucker Hämoglobin (bindet Sauerstoff)

Rote Blut-körperchen

Hämoglobin

Sauerstoff vonLungen

Sauerstoff gebunden An Hämoglobin

Sauerstoffabgabe

an Gewebe

Irreversible Bindung

N Engl J Med 1993; 329:977-86

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)

Gly

kos

ylie

rtes

Häm

og

lob

in (

%)

11

10

9

8

7

6

5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Studienjahr

Konventionell

Intensiv

N=1422 Patienten mit Typ 1 Diabetes behandelt zwischen 1983 bis 1993 (durchschnittliches Alter und Nachkontrolle: 27 und 6.5 Jahre)

Durchschnittszucker:11.8 mmol/l

Durchschnittszucker:8.6 mmol/l

Δ ~ 2%

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Verminderung von Diabetes-Schäden: 40-75 %

55.0

29.8

23.9

5.1

13.413.0

7.9

16.4

5.02.50

10

20

30

40

50

60

NetzhautschädenFortschreiten1

LaserTherapie1

Wenig Eiweissim Urin2

Viel Eiweissim Urin2

Nerven-schädigung3

Konventionell

Intensiv76%

59%39%

54%

64%

Ku

mu

lati

veIn

zid

enz

(%)

1. DCCT Research Group. Ophthalmology. 1995;102:647; 2. DCCT Research Group.Kidney Int. 1995;47:1703; 3. DCCT Research Group. Ann Intern Med. 1995;122:561

Augen Nieren

Nerven

DCCT: Typ 1 Diabetes mellitus: HbA1c: je tiefer umso besser

Fo

rtsc

hre

iten

Net

zhau

rerk

ran

kun

g(p

ro 1

00 P

atie

nte

nja

hre

)

N Engl J Med 1993;329:977–86

0

2

4

6

8

10

12

0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5

HbA1c (%)

Risiko Netzhaut-erkrankung

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11

Preis einer verbesserten Diabetes KontrolleTyp 1 Diabetes Unterzuckerungen

Fo

rtsc

hre

iten

Net

zhau

terk

ran

kun

g(p

ro 1

00 P

atie

nten

jahr

e)

N Engl J Med 1993;329:977–86

0

2

4

6

8

10

12

0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5

HbA1c (%)

RisikoRetinopathie

Sch

wer

eU

nte

rzu

cker

un

g(p

ro 1

00 P

atie

nten

jahr

e)

120

60

0

Schwere Hypoglykämien

Inhalt



Take homemessage

Diabetes Schäden

und

DCCT

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Kochrezept: MeringuesVerzuckerte Eiweisse

+

Verzuckerung von Eiweissen führt zu Schädenin vielen Organen

Insulin - Empfindlichkeit

Leber Insulinproduzierende

Zellen

Augen

Nerven

Herz

Muskel

Nieren

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Normale Temperatur: 35.0 -36.0o CNormales HbA1c: 5.0-6.0%

Vergleich Fieber und HbA1c

Umrechnung HbA1c in durchschnittlichen Blutzucker?

HbA1c = (Glukose + 2.6)/1.6

Glukose = (HbA1c * 1.6)-2.6

Diabetes Care 2008; 31; 1473-78

Zukunft: Durchschnittlicher Blutzucker (verständlich für Ärzte und Patienten)

HbA1c (%) Blutzucker (mM)

6 7.0

7 8.6

8 10.2

9 11.8

10 13.4

11 15.0

12 16.6

+1.6

+1.6

+1.6

+1.6

+1.6

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Swiss Medical Forum 2009; 9: 398-401

Wie kann man die durchschnittlichen Zuckerwerte über Jahre erfassen?

• Mehrmals tägliche Blutzuckermessung über viele Jahre– Existiert bei Typ 1 Diabetes mellitus (DCCT)

• Kontinuierliche Blutzuckermessung (CGMS)– Existiert erst seit wenigen Jahren und keine Langzeitstudien

• HbA1c Messung– Durchschnittlicher Blutzucker über 90 Tage, muss nur 4x/Jahr

gemessen werden (optimal)

• Aber unterschiedliche HbA1c Werte über viele Jahre– Neue Methode erforderlich

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Gibt es ähnliches Beispiel in Medizin?

• Wie unterscheidet man leichtem von schwerem Raucher?

• Raucher kann 10, 20, 40 der 60 Zigaretten rauchen pro Tag

• Prinzip der Pack-years– 1 Paket pro Tag über ein Jahr = 1 Paket-Jahr

– 3 Pakete pro Tag über 10 Jahre = 30 Pakete-Jahre

• HbA1c?– Oberer Normwert = 6%

– Jedes Prozent über 6% während einem Jahr = 1 HbA1c Jahr

– 4 Werte pro Jahr: 8.2%, 7.9%, 8.5%, 9.0%

– Durchschnitt: 8.4% = 2.4 HbA1c Jahre

Ermittlung der HbA1c Jahre

8.5

6.3 6.56.9

9.2 9.310.2

8.17.4

6.9 7.0

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Hb

A1c

(%

)

Jahre nach Diabetesdiagnose

Durchschnitt-HbA1c = 8 % über 10 Jahre

Normalbereich

HbA1c Jahre/Jahr

~20 HbA1c Jahre

1. Berechnung des durchschnittlichen HbA1c pro Jahr (3-4 Werte)2. HbA1c Jahre pro Jahr: 10.2% -6.0% = 4.2 HbA1c Jahre3. Zusammenzählen aller Jahre über den gesamten Diabeteszeitraum (hier 10 Jahre)

a) 2.5 + 0.3 + 0.5……….+1.0 = 20.0 HbA1c Jahre

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Schwellenwerte für Folgeschäden?HbA1c Jahre: Zusammenzählen wie Paket-Jahre

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

<400 400-599 600-799 800-999 >1000Ris

iko

fü

r N

etz

ha

utv

erä

nd

eru

ng

en

A1 Monate

Schwere Form der Retinopathie

Orchard TJ, Arch Int Med 1997;157:1851-56

<30 31‐45 46‐60 61‐75 >75cv<30 31-45 46-60 61-75 >75

HbA1c Jahre (Jahre HbA1c über 6.0%)

HbA1c-Jahre und Folgekomplikationenbei Typ 1 Diabetes mellitus

1 Jahr HbA1c 1% über 6.0% = 1 HbA1c Jahr

Ca. 60-70 HbA1c Jahre für die meisten Schäden

Benötigte Zeitspanne für die meisten mikrovaskulären Komplikationen:

HbA1c 6.5%: 120 Jahre






Beruhend auf Daten von: Orchard TJ, Arch Int Med 1997;157:1851-56

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DCCT: Nach Studienende gleiches HbA1c beibeiden Gruppen

Hb

A1

c(%

)

Jahr

DCCT

11

10

9

8

7

6

09

KonventionellIntensiv

1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7DCCT Ende EDIC

Ermutigung auf Basis-Bolus System oder

Pumpe zu wechseln

DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86, EDIC: JAMA 2002287:2563–9

HbA1c Jahre: intensive Gruppe ca. 18 weniger

HbA1c 7.0 vs. 9.0%, Differenz: 2% über 9 Jahre

Reduktion Herzinfarkt um 57%Verhinderung oder Verschiebung?

Nichttödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Tod durch Herzinfarkt oder Schlaganfall

Konventionell98 Fälle

Intensiv46 Fälle

-57%

Jahre seit Studienbeginn

Kar

dio

vask

ulä

re K

om

plik

atio

nen

27 Jahre alt

Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005; 353: 2643–2653.

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DCCT und andere Studien

Resultate• Weniger Diabeteskomplikationen

• Weniger Herzinfarkt (bei langerBeobachtungsdauer)

• Bessere Körperwahrnehmung

• Flexiblerer Lebenstil

StudienDCCT 1984-1992

EDIC 1996

UKPDS 1978-1998

Kumamoto 1992-2000

ADVANCE

VADT

ACCORD

Studien zwischen 1970 and 2010:Verhinderung von Diabetes-Folgeschäden

durch tiefere Blutzuckerwerte

Effekt von intensiver Therapie:

Zusammenfassung grosser Studien

StudieDiabetes

KomplikationenHerzkrankheit Tod

UKPDS

DCCT / EDIC*

ACCORD

ADVANCE

VADT

Langzeit: >10-20 Jahre

Studie 5-10 Jahre

* bei Typ 1 Diabetes

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Konventionell:+5 HbA1c Jahre

Glukose Gedächtnis: Konzept der HbA1c JahreDiabetesdauer: 11.5 Jahre

10

9.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

Hb

A1c

(%)


-10 -8 -6 -4 -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

+16 HbA1c Jahre

13 HbA1c Jahre

13 HbA1c Jahre vor Diagnose (HbA1c von 6.0 auf 8.6% über 10 Jahre)

Total: 13 + 13+ 16 + 5 =47 + 5 =52 HbA1c Jahre

13 HbA1c Jahre

+10%

Beginn aller neuer Studien(ACCORD, VADT, ADVANCE)

Intensiv:5 HbA1c Jahre

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Diabetes Schäden

und

DCCT

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HbA1c = durchschnittlicher Zucker über 3-4 Monate

(Lebensdauer rotes Blutkörperchen)



Zucker Hämoglobin

Irreversible Bindung

Anteil an vorherigem Blutzucker am aktuellen HbA1c

Lebensdauer rotes Blutkörperchen: 120 TageFalls Abweichung von dieser Lebensdauer HbA1c auch unterschiedlich

Tahara Y, Shima K, Diabetes Care 1993; 1313-4



Zucker Hämoglobin

• 1. Monat: 50%

• 2. Monat: 25%

• 3. und 4. Monat: 25%

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Wichtigste Elemente: HbA1c

• 1968 entdeckt (Samuel Rahbar)• 1969: bei Diabetes 2x erhöht

• seit 1983 routinemässig verwendet (DCCT; UKPS)

• Klarer Zusammenhang mit diabetischen Folgeschäden

• Bester Messwert zum Ausdruck der Blutzuckereinstellung = Monitoring Diabetes

• Ab 2011 für die Diagnose Diabetes zugelassen• nicht bei Typ 1 Diabetes mellitus

• Idealer Test für Check-up• nicht nüchtern, gute Verlaufskontrolle

• Viele Vorteile, wenige Nachteile

Ermittlung der HbA1c Jahre

8.5

6.3 6.56.9

9.2 9.310.2

8.17.4

6.9 7.0

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Hb

A1c

(%

)


Durchschnitt-HbA1c = 8 % über 10 Jahre

Normalbereich

HbA1c Jahre/Jahr

~20 HbA1c Jahre

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HbA1c-Jahre und Spätkomplikationenbei Typ 1 Diabetes mellitus

1 Jahr HbA1c 1% über 6.0% = 1 HbA1c Jahr

Ca. 60-70 HbA1c Jahre für die meisten Schäden

Benötigte Zeitspanne für die meisten mikrovaskulären Komplikationen:







Beruhend auf Daten von: Orchard TJ, Arch Int Med 1997;157:1851-56

Meilensteine der Diabetestherapie…

1921

199919931984

1960s 19651947

NPH-Insulin

2006

0

2

4

6

8

10

12

0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5

HbA1c (%)

RisikoRetinopathie

DCCT

1968

Hämoglobin A1c

1985

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Extra Bonus

1 internationale Einheit ist 1/3 der Menge, die es braucht, um ein Kaninchen von 2 kg Gewicht nach 24 h Fasten mit einem Blutzucker von 5.6 mM innerhalb von 5 Stunden auf

die Krampfschwelle von 2.5 mM zu bringen.

Wie ist 1 Einheit Insulin definiert?

Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit



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und

DCCT

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