Heinz Burgmann

Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen

Heinz Burgmann

Innere Medizin I

Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin

Heinz Burgmann

FRAGEN

Welche Keime? Wann beginne ich zu therapieren? Welche Untersuchungen? Welche Substanzen verwende ich für die empirische

Therapie? Wann und welche Antimykotika? Prophylaxe?

Heinz Burgmann

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Warum ändert sich das Keimspektrum?

Heinz Burgmann

Vormarsch der Gram-positiven!

Mukositis

Katheter

Chinolonprophylaxe

Heinz Burgmann

„„EExtended xtended SSpectrum pectrum ßß--LLaktamase“aktamase“

„„EExtrem xtrem SSchwierig chwierig ßßerechenbareerechenbare--LLebewesen“ebewesen“

ESBL

„„EExtrem xtrem SSchwer chwer ßßehandelbareehandelbare--LLebewesen“ebewesen“

Heinz Burgmann

ESBL – Definition

Gruppe plasmid-kodierter ß-Laktamasen unterschiedlicher genetischer Hintergrund (TEM, SHV, CTX-

M) unterschiedliches Substratspektrum

Gemeinsamkeit: Inaktivierung von ß-Laktamantibiotika

Ausnahme: Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Ertapenem)

Heinz Burgmann

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Wenn ESBL identifiziert wird gilt Keim als resistent gegen alle Cephalosporine, Penicilline und Aztreonam

Heinz Burgmann

Quinolone, Aminoglykoside und Trimethoprim-Sulfmethoxazol sollen nicht für die initiale Therapie einer schweren Infektion mit ESBL verwendet werden

Heinz Burgmann

ESBLTherapie Carbapeneme

Ertapenem: MdW. Da kein Druck auf PseudomonasMeropenem/Imipenem: hoch wirksam

Ramphal-R, CID 2006:S164

Heinz Burgmann

Weitere Therapieoptionen bei ESBL…

Piperacillin/Tazobactam Tigecyclin Fosfomycin Pivmecillinam Nitrofurantoin

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Pseudomonas aeruginosa bei der Neutropenie

Heinz Burgmann

P. aeruginosaSchlagwörter Häufiger Gram-negativer Erreger nosokomialer

Infektion (28.7% der nosokomialen Infektionen) Dritter hinter E. coli und Klebsiella Case-Fatality Rate > 20% Rasche Progression der Erkrankung Wenige wirksame Substanzen Resistenzentwicklung unter der Therapie

El Amari, CID 2001

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Antipseudomonas Antibiotika

Antipseudomonas-Penicilline Piperacillin Pipi/Taz

Cephalosporine: Ceftazidim Cefepime Cefpirom

Carbapeneme Aztreonam Aminoglykoside (Chinolone)

Heinz Burgmann

Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematological malignancy admitted to the intensive care unit for a life-threatening complication. Benoit-D Crit Care Med 2003

Heinz Burgmann

Infection Control and Hospital Epidemiology 2003

Heinz Burgmann

Honar Cherif et al. Support Care Cancer 2007

Bakteriämie ist mit besseren Outcome assoziiert In Widerspruch zu früheren Publikationen, aber

Oftmals fehlt Definition der Pneumonie bzw. aller Infiltrate werden als Pneumonie eingestuft

Oftmals nicht zwischen bakterieller Infektion und invasiver pulmonaler Aspergillose bzw. CMV unterschieden

Oftmals schwierig zwischen infektiös und nicht-infektiös zu unterscheiden

Auch bei einigen nicht-immunsupprimierten Patienten auf der ICU war Prognose bei Infektionsnachweis pulmonaler Infiltrate besser

Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematological malignancy admitted to the intensive care unit for a life-threatening complication. Benoit-D Crit Care Med 2003

Heinz Burgmann

Wann beginne ich mit einer antimikrobiellen Therapie?

Heinz Burgmann

Orale Temperatur einmalig > 38.2°Coder innerhalb 1 Std. mind. zweimal > 38.0°C

Granulozytenzahl < 500/µL oder <1000/µl mit erwartetem Abfall auf < 500/µL

Kein Hinweis auf nicht-infektiöses Fieber Malignom, B-Symptomatik Transfusion von Blutprodukten Arzneimittelreaktionen (Drugfever)

FEBRILE NEUTROPENIEBeginn der empirischen Therapie

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…..muss ich nicht noch diagnostische Untersuchungen machen?

Heinz Burgmann

Klinische Untersuchung

Haut-und Schleimhäute Eintrittsstellen zentraler oder peripherer

Venenzugänge, Punktionsstellen Obere- und untere Atemwege Urogenitalsystem Abdomen und Perianalregion Messung von RR, Puls und Atemfrequenz Orientierende neurologische Untersuchung

PEG 2004

Heinz Burgmann

Diagnostik bei Fieber und NeutropenieBildgebende Untersuchungen

Lungenröntgen Abdomensonographie CT-Thorax, Abdomen MRI

Heinz Burgmann

Pneumonie und Neutropenie

Nur 30% der neutropenischen Patienten mit Infiltrat reagieren auf eine Standard- antimikrobielle Therapie

Pneumonie ist die ungünstigste Infektion des neutropenischen Patienten

Tritt bei etwa 20% der neutropenischen Patienten auf C/P nicht sehr hilfreich

Neuburger S et al. Ann Hematol 2006; 85: 345

Heinz Burgmann

Pneumonie und NeutropeniePathophysiologie Neutropenie Defekte der Chemotaxis und Phagozytose Zerstörung der Haut- und Schleimhaut Einige Chemotherapeutika (Bleomycin,

Busulfan, Cyclophosphamid, MTX, Taxene) sind pulmonal toxisch – interstitielle Pneumonitis

Heinz Burgmann

Die Erreger der Pneumonie

Rolston K. Curr Opin Oncology 2001;13:218

Heinz Burgmann

Spezifische Diagnose bei der neutropenischen Pneumonie: Pitfalls

Verminderter inflammatorischer Response Klinische und radiologische Zeichen zu Beginn oft

minimal Geringe Sputumproduktion BAL oft nicht diagnostisch Nachgewiesene Erreger: Kolonisation? Invasive Eingriffe limitiert (Thrombopenie)

Heinz Burgmann

C/P und Immunsuppression

Niedrige Sensitivität in der Frühphase20% von PJP bei AIDS werden nicht erfasst90% der IPA sind röntgennegativ60% neutropenischer Patienten haben trotz neg. C/P

Infiltrate im CT – Zeitgewinn von 4 Tagen!!!

Heinz Burgmann

Problem: RadiologieThe House of God

If the radiology resident

and the BMS both see

a lesion

on the chest X-ray there

can be no lesion there.

Samuel Shem

Heinz Burgmann

Das Röntgen

Logan PM. Chest 1995; 108:1283

CT

Heinz Burgmann

Mikrobiologische Diagnostik

Obligat:Blutkulturen

Bei Indikation:Dysurie: UrikultDiarrhoe: darmpathog. Keime, Clostr. diff.Haut/SH: Abstriche, BiopsieNeurologie: Liquorzytologie- und kultur

Heinz Burgmann

Ursachen eines anhaltenden Status febrilis trotz Antibiotikatherapie

Nichtbakterielle Infektionen Bakterien sind resistent Auftreten einer sekundären Infektion Drug fever Katheterinfektion, Abszeß

Abfiebern kann bei ß-Lactamantibiotika erst nach 4-5 Tagen eintreten

Heinz Burgmann

Kriterien für Niedrigrisikopatienten

Neutropeniedauer (< 500/µl) von max. 5 Tagen zu erwarten Kein Hinweis auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie oder

Venenkatheterinfektion Keine Zeichen von Sepsis oder Schock Keine ausgeprägten abdominellen Beschwerden Keine intravenöse Supportivtherapie erforderlich, keine

Dehydratation Keine Notwendigkeit der ständigen oder engmaschigen

Überwachung Orale Antibiotika möglich Keine Chinolonprophylaxe/therapie (innerhalb 7 d) Patient bewußtseinsklar

Heinz Burgmann

Vorschlag für Stufentherapie

Piperacillin/Tazo

(+/-AG)

Cefpirom, Cefepim

(+/-AG)

Penicillin/Cephaloallergie:

Aztreonam + Clinda

Tag 4:

Patient verschlechtert sich

Carbapenem (Imipenem, Meropenem)

Patient kann nicht stabilisiert werden

Tag 7

Plus Antimykotikum

+/- Glykopeptid

Heinz Burgmann

Peneme

Gruppe 1: Ertapenem

Gruppe 2 Imipenem Meropenem Doripenem

Gruppe 3 CS-023 wie Gruppe 2 + MRSA

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Doripenem (Doribax®)

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Glykopeptide

Tagesdosis

Vancomycin 3 – 6 g

Teicoplanin 0.8 – 1.2 g

Dalbavancin

Oritavancin

Ramoplanin

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Linezolid

Erstes Oxazolidinon, interferiert mit dem 70 S Initiierungskomplex

Wirksam gegen S.aureus (inkl. MRSA)S.epidermidis (inkl. MRSE)S.faecalisE.faeciumStreptokokken

2 x 600 mg IV=PO Dosissteigerung ? Cave: Thrombozytopenie, Neuropathie

Serotonin Syndrom

Heinz Burgmann

Tigecyclin

Glycylyclin, Derivat von Minocyclin

Aktiv gg. Gram-positive inkl.

MRSA, VRSA, VRE, PRSP + Gram-neg. Erreger

Ausscheidung über Harn und Faeces

HWZ 8 Stunden

Dosis 50 – 100 mg ?

UAW: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel

Heinz Burgmann

Daptomycin

Streptomyces roseosporus 1980 - Lilly

Zyklisches Lipopeptid mit Aktivität gegen Gram-positive

Kokken (VRE)

Wirkmechanismus: Insertion und Depolarisation der Bakterien

membran, daher keine

Kreuzresistenzen zu erwarten

Lange HWZ: 8 Stunden, renale Ausscheidung,

hohe Eiweißbindung

Cave: Myolyse

Heinz Burgmann

Antimikrobielle TherapieTazonam 3-4 x 4.5g

Cefrom/Maxipime 3 x 1-2 g

Zienam 3 x 1g

Optinem 3 x 1g

Aminoglykoside Genta: 3-5 mg/kg/KG

Biklin: 15 mg/kg/KG

Glykopeptide Nur bei ausgeprägter Mukositis (WHO 3,4)

Zyvoxid 2 x 600 mg

Heinz Burgmann

Initialtherapie bei Niedrigrisikopatienten

Ciprofloxacin 3 x 500mg bzw. Levofloxacin 1 x 500 mg

+ Amoxicillin 3 x 1 g (od. Clindamycin 3 x 600mg)

Nach 3-5 Tagen Reevaluation – bei ausbleibenden Therapieerfolg weitere Diagnostik + i.v. Therapie.

Heinz Burgmann

Patient wird unter antibakterieller Therapie nicht besser……….

Heinz Burgmann

Welches Antimykotikum?

Heinz Burgmann

Systemische Mykosen 2008

Amphotericin B Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin

Fluconazol

Vorikonazol

Posakonazol5-Flucytosin

Heinz Burgmann

Aspergillus Antigen Test(Galactomannan) Sehr sensitiv (1 ng/ml) Blut, BAL, Liquor etc. Positiv bereits in frühen Stadien Ev. vor den ersten klinischen Symptomen positiv 2 konsekutive Seren positiv: Sens+Spez > 90 Besonders sinnvoll auf Hämatologie Achtung bei vorhandenen Ak!

Heinz Burgmann

Aspergillus Antigen Test(Galactomannan) Falsch positive Ergebnisse

Piperacillin/Tazo

Falsch negative BefundeAntimykotikarasche Ausscheidung

Heinz Burgmann

Amphotericin B-kontinuierlich

bis 2 mg/kg in 500 ml Glukose über 24h Weniger Nebenwirkungen Signifikant reduzierte Nierentoxizität Gleiche, wenn nicht bessere Wirksamkeit

Eriksson U, BMJ 2001

Heinz Burgmann

akute Niereninsuffizienz Kreatininanstieg 3.0 mg/dL

unter AmB Comedikation mit nephro-

toxischen Medikamenten Therapieversagen von AmB

bei system. Pilzinfektionen

Dosierung

AmB 1.0 – 1.2 Ambisome 1.0 – 3.0 – 5.0 Amphocil 3.0 – 4.0 Abelcet 5.0

> Tagesdosis in mg/kg

adaptiert n. Graninger,Update in Therapeutic Hypothermia 1999

LIPOSOMALES AMPHOTERICIN BIndikation

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Wirkmechanismus:Hemmung der Glukansynthese

Spektrum:Aspergillus spp., Candida spp.,

Amphotericin B-, Fluconazol- und Flucytosin-res. Candida spp.

H. capsulatum, P. carinii

Resistenz:Cryptococcus neoformans

Nebenwirkungen:Thrombozytopenie, Durchfall, Hypertonie, Kopfschmerzen

CASPOFUNGIN - Cancidas®

Echinocandin

Indikation:Fluconazol- od. AmB-resistente PilzinfektionenEmpirische Therapie der febrilen Neutropenie

Dosierung:

1 x 70 mg i.v. Loadingdose,1 x 50 mg tgl. i.v. ab Tg2keine Dosisanpassung bei Niereninsuff

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Anidulafungin (Ecalta®)

Parenteral, 99% Eiweissbindung T1/2: 25h Verteilungsvolumen: 25-30l Lineare Pharmakokinetik Keine hepatische Metabolisierung Geringe bis keine Interaktion Plasmatischer Abbau, Exkretion über Feces Dosis: 200mg/100 mg

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Azole

Hemmung der Ergosterolsynthese der Pilze 1944 Benzimidazol 1960s: Imidazole, topisch (Clotrimazol) 1980s: Triazole: Fluconazol und Itrakonazol 1990s/2000:

Voriconazol Posaconazol Revuconazol

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Wirkmechanismus:Hemmung der Sterolsynthese

Spektrum:C. albicans (Flu-res.), Candida spp., Cryptococcus neoformans, Pseudoallescheria boydii, Blastomyces dermatidis, Aspergillus

Resistenz:Fusarium spp., Mucor

Nebenwirkungen:Hepatische Cholestatse, Sehstörungen, Exanthem (selten)

VORICONAZOLTriazol

Indikation: Infektionen mit Fluconazol-resistenten

Candida, Aspergillus

Dosierung:2 x 6mg/kg mg i.v. Loading Dose

2 x 3 mg/kg i.v. weiter

hohe Bioverfügbarkeit

starke hepatale Metabolisierung

Liquorgängigkeit 50%

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Voriconazol

Gesicherte od. wahrscheinliche Aspergillose: Tag 1: 2x6mg/kg KG Tag 2-8: 2x3mg/kg KG ab Tag 9: 2x200 mg

Empirischer Einsatz: Tag 1: 2x6mg/kg KG Tag 2-3: 2x3mg/kg KG ab tag 4: 2x200 mg

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Noxafil ® (Posaconazol)

Indikation: invasive Aspergillose Fusariose Chromoblastomykose, Myzetom Kokzidiomykose

Dosierung: 2 x 400 mg/d mit Mahlzeit (Saft) 4 x 200 mg/d nüchtern

Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Cave: Medikamenteninteraktion

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Heinz Burgmann

Sprosspilze(Blutkultur)

Nicht-neutropenisch

Keine Azol-Prophylaxe

Azol-Prophylaxe

Fluconazol:C.parapsilosis

Anidula-, Caspofungin: C. glabrata

Anidulafungin,Caspofungin

Polyene

Neutropenisch

Anidulafungin,Caspofungin

Polyene

Schwere Sepsis –Sept. Schock

Anidulafungin,Caspofungin

ECIL, 2007; ICAAC 2007 (IDSA Guidelines for 2008)

Heinz Burgmann

Ist Prophylaxe sinnvoll?

Heinz Burgmann

Antibakterielle Prophylaxe

Multimorbidität Alter > 65a Ablative Therapie mit

zu erwartender Persistenz (> 1 Woche) schwerer Neutropenie (Granulos: < 500/µl)

Heinz Burgmann

Antifungale Prophylaxe

Ablative Therapien mit zu erwartender Persistenz schwerer Neutropenien (Granulo < 500/µl)

Hochdosierte langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon)

Heinz Burgmann

Pneumocystis Prophylaxe

Hochdosierte, langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon)

Therapie mit Mab Campath Therapie mit Temodal

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Zusammenfassung

Neutropenie führt zu erhöhter Infektanfälligkeit Frühzeitige empirische antimikrobielle Therapie Vermehrt Gram-positive Bakterien Mikrobielle Diagnostik!! Antimykotische Diagnostik schwierig – Candida, Aspergillus Neue antifungale Therapien (Caspofungin,

Micofungin,Voriconazol, Posaconazol) Prophylaxe: Routine nein- in ausgewählten Indikationen ja.