Hepatologie 3

Cholestatische

Lebererkrankungen

Hauptvorlesung Innere Medizin

Sommersemester 2017

Cholestase

acholischer Stuhl

Sklerenikterus

Pathogenese der Cholestase

Entzündliche Cholestase

Hepatozyten

kleine

große

Zytokine Entzündung

Blande Cholestase

Medikamente Alkohol Viren Sepsis Autoimmunität

Hormone Medikamente Mutationen

Gallengangs- schädigung Ductopenie (VBDS)

Mechanische Obstruktion PSC Steine

PBC

Gallengänge

• Choledocholithiasis: 1. Intrahepatische Steine 2. Gallengangssteine 3. Steine präpapillär

• Entzündliche Stenosen

• Strikturen (postentzündlich, iatrogen)

• Iatrogene Läsionen des Gallengangs (z. B. Clip)

• Tumoren (GG-, Pankreaskopf-, Papillenkarzinom)

• Parasiten

Ursachen des mechanischen Ikterus

Gallensteinleiden

• Prävalenz 15% in der Bevölkerung

(bis 40% bei Frauen > 50 Jahren)

• 60-80% bleiben symptomfrei und bedürfen

keiner Therapie

• Koliken: rechtsseitige Oberbauchschmerzen,

Schmerzausstrahlung in rechte Schulter,

Übelkeit, Erbrechen

• 80.000 Cholezystektomien/Jahr in Deutschland

Gallensteinleiden

Risikofaktoren für das Gallensteinleiden

1. female Frauen 2- bis 3-mal häufiger betroffen (Östrogene führen zu verminderter Gallensäurenproduktion und erhöhter Cholesterinaufnahme und Sekretion)

2. fair Genetische Faktoren 3. forty Steinprävalenz steigt mit dem Alter (60- bis 70-

Jährige: 30–40% Gallensteine) 4. fat Fettreiche, zuckerreiche Kost, aber auch starke

Gewichtsreduktion 5. fertile >2 Kinder

“5F”

Schwangerschaft

Metabolisches Syndrom/Diabetes

Phasendiagramm der Gallensteinbildung

100 80 60 40 20

20

40

80

100

60

20

40

60

80

100

Pro

zent

Chole

sterin P

roze

nt L

ezith

in

Prozent Gallensalze

Cholesterinkristalle Mizellen Flüssigkristalle

Prävalenz

Haupt- bestandteil

Röntgen- verhalten

Cholesterin- stein

Schwarzer Pigmentstein

Brauner Pigmentstein

Cholesterin (50-80%)

negativ (85%)

Bilirubinat polymerisiert

(48%)

Bilirubin (53%) Cholesterin (20%) Fettsäuren (10%)

positiv (50-60%)

negativ

75% 5% 20%

Haupttypen der Gallensteine

vorwiegend in Gallengängen („Infektsteine“)

durch erhöhte Bilirubinausscheidung (hämolyt. Anämien)

Ätiologie

Inspektion

Hautfarbe

Skleren

Stuhl- und Urinfarbe

Palpation

Druckschmerzhafte Gallenblase (Murphy-Zeichen)

Tastbare Gallenblase (der schmerzlose Gallenblasenhydrops, das Courvoisier-Zeichen, ist ein Hinweis für eine tumorbedingte Abflussstörung)

Abwehrspannung?

Temperaturkontrolle

Cholelithiasis: Klinische Untersuchung

Laborverlauf Akuter Verschluß des Choledochus

GPT

GOT

AP

Bili.

γ-GT

5

10

15

25

20

1 2 3 4 5 6 Tage

50

100

200

400

600 Bili

rub

in mg/dl U/l

• „Goldstandard“ bei Gallenblasen- steinen (Sens. und Spez. > 95%) • Gallengangssteine ↓ Sens. ~ 50% Charakteristika: • typischer Schallschatten • Indirekt: Erweiterung DHC >7mm

Diagnostik: Sonographie

GB

Diagnostik: Sonographie

Ö

Gerät

Magen

Pankreas Gallenbla

se

Luft

Optik

Licht-

quelle Steuerung

Katheter im

Arbeitskanal

Draht

Endoskopisch retrograde Cholangio-[Pankreatiko]graphie (ERCP)

Choledocholithiasis

Steinextraktion mittels ERCP

Papillotomie

MRCP

MRT

Magnetresonanz-Cholangio- Pankreatikographie (MRCP)

Pankreasgang

Stein im diatalen Gallengang

Endosonographie

Ultraschall-Ebene

EUS- Schallkopf

Gallengangs- konkrement

Asymptomatisch(60-80%)

Symptomatisch ohneKomplikationen („Kolik“)

Symptomatisch mit Komplikationen

Keine TherapieAusnahmen• Porzellangallenblase• Gallenblasenpolypen (schnell wachsend oder > 1 cm)

• Steine > 3 cm• Große abdominelle Eingriffe

(z. B. Ileumbypass, Dünndarmresektionen, Transplantationen)

Therapie der Cholezystolithiasis

Komplikationsrate: 0,15% / Jahr

Komplikationsrate: 1-3% / Jahr

Symptomatisch ohneKomplikationen („Kolik“)

Symptomatisch mit Komplikationen

Konservative Therapie

Asymptomatisch

LaparaskopischeCholezystektomieLaparaskopischeCholezystektomie

Keine Therapie

Therapie der Cholezystolithiasis

Therapie der Cholezystolithiasis

Symptomatisch ohneKomplikationen („Kolik“)

Symptomatisch mit Komplikationen(akute Cholezystitis)

Asymptomatisch

LaparaskopischeCholezystektomie

Keine Therapie

LaparaskopischeCholezystektomieLaparaskopischeCholezystektomie

Frühelektiv:• Therapie der Wahl• innerhalb von 72 h

nach Diagnosestellung

Spätelektiv:• 6 Wochen nachakuter Cholezystitis

Primär biliäre Lebererkrankungen

Primär biliäre Zirrhose (PBC)

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

PBC: Entzündung der kleinen und mittleren Gallenwege

PSC: segmentale Entzündung der intra- u/o extrahepatischen Gallengänge

PBC & PSC: Lokalisation

PBC & PSC: Charakteristika

* Assoziation mit CED: 80% Colitis ulcerosa 20% Morbus Crohn

PBC PSC

Prävalenz (auf 100.000) 25 – 40 9 – 14 *

Geschlecht (w : m) 80-90% Frauen 70% Männer

Manifestationsalter (J.) 40 - 60 25 - 45

Cholestatisches Enzymmuster + +

Autoantikörper AMA (M2) (p-ANCA)

Gallengangsläsion (Histol.) floride fibrosierend

Cholangiographie – Stenosen

Hepatozyt

Gallengänge

Floride Gallengangsläsion

Primär biliäre Zirrhose

• Symptomatik

– Fatigue (70%)

– Pruritus (Jahre früher)

• Komplikationen

– Osteopathie

– Portale Hypertonie

– Malabsorption fettlöslicher Vitamine

• Assoziierte Erkrankungen

– Sicca-Syndrom

– Raynaud Syndrom

– CREST-Syndrom

– Rheumatoide Arthritis

– Schilddrüsenerkrankungen

Klinische Charakteristika der primär biliären Zirrhose

Substitution: Calcium und Vitamin D ggf. Vitamin K (Konakion)

Primär biliäre Zirrhose: Pathogenese

Verlust der Selbst-Toleranz gegenüber PDC-E2 *,

insbesondere auf T-Zell Ebene

Detektion antimitochondrialer Antikörper (AMA)

- nicht kausal -

*PDC: Pyruvate Dehydrogenase (mitochondriales Antigen)

Stadieneinteilung der PBC

Stadium I Gallengangsproliferation und periduktale Entzündung II + entzündliche Infiltration des Lebergewebes (piece meal necrosis) III Rarefizierung der Gallenwege, Rückgang der Entzündung, Fibrose IV Zirrhose St. III-IV

St. I

Therapie der PBC: Ursodesoxycholsäure (UDCA)

• Dihydroxy-Gallensäure, Detergentienwirkung

• Hauptbestandteil der Galle des chinesischen Schwarzbären,

ca. 3% des menschlichen Gallensäurenpools

• Geringes Nebenwirkungsprofil

• Dauertherapie bei PBC: 13-15 mg / kg / Tag p.o.

• Effekt: Pruritus , Müdigkeit , Besserung Labor und Histologie

• Bei frühem Beginn: Mortalität und Transplantationsrate

• Bei Non-Response: Obeticholsäure (OCA) 5-10mg (teuer!)

Frühstadium Spätstadium

Alkalische Phosphatase

AST, ALT

Bilirubin

Cholesterin

IgM

Eosinophile

2-10x

(5x )

normal

HDL

1.5-10x

+/-20-30%

HDL + LDL

AMA: 90-95%; RF: 70%; SMA: 66%

ANA: 35-53%; ASCA: 23%; TAK, MAK: 41%

Hepatozyt

Gallengänge

Primär sklerosierende Cholangitis

Fibrosierende Cholangitis

Diagnostik bei Primär sklerosierender Cholangitis

Labor: alk. Phosphatase, -GT, Bilirubin

Bildgebung: MRC, ERC, PTC

Serologie: pANCA (75 - 85% bei PSC, geringe Spezifität)

Leberhistologie (nur für Staging)

PSC: Suszeptibilitäts-Loci

Stadieneinteilung der PSC

Stadium 1: Portalfelder (Cholangitis,

portale Hepatitis)

Stadium 2: Periportale Region (periportale

Fibrose, periportale Hepatitis)

Stadium 3: septale Fibrose, Brückennekrosen

Stadium 4: Leberzirrhose

1/3

2/3

bei Erst- diagnose

Komplikationen der PSC

• Pruritus

• Steatorrhö

• Vitaminmangel

• Osteopathie (in erster Linie Osteoporose)

• Gallengangsentzündungen (Cholangitis)

• Leberversagen in Folge der Leberzirrhose

• Gallengangskarzinom (6-16%, Risiko 160-fach erhöht)

• Dickdarmkarzinom (chron.-entz. Darmerkrankung)

Therapie der PSC • Medikamentöse Therapie Ursodesoxycholsäure (UDCA): 15-25 mg/kg/Tag

Verbesserung der Cholestase keine Progressionshemmung oder Verbesserung des Überlebens

Antibiotika (bei Cholangitis)

• Endoskopisch interventionelle Therapie Prädominante Stenosen der extrahepatischen Gallenwege (20%)

Ballondilatation (zu bevorzugen)

Implantation von Gallengangsstents

• Chirurgische Therapie Gallengangsrevision bei extrahepatischen Strikturen

Lebertransplantation

Cholangiozelluläres Karzinom (CCC) 3% aller gastrointestinalen Tumoren zweithäufigstes primäres Lebermalignom Inzidenz steigend

- Gallenblasenkarzinom - intra-/ extrahepatisches Gallengangskarzinom - Papillenkarzinom

Cholangiocarcinom: Risikofaktoren

• Alter >65 Jahre

• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

• Parasiten (Opisthorchis, Clonorchis)

• Choledochuszysten

• Caroli-Syndrom (Hepatolithiasis)

• biliopankreatische Anomalien / Malformationen

• Leberzirrhose

• chirurgische biliär-enterale Drainage

• Chemikalien / Toxine (Thorotrast, Dioxin)

• Hepatitis B&C, HIV

PSC

Clonorchis

Cholangiocarcinom: Risikofaktor PSC

• Lebenszeitrisiko 8-40%

• 1/3 der CCC innerhalb 2 Jahren nach Erstdiagnose

• unabhängig von der Erkrankungsdauer

• Auftreten früher als bei sporadischen CCC (30.-50. LJ)

• kein Zusammenhang zu IBD

Cholangiocarcinom: Klinik

CCC

peripher

„späte“ Klinik fortgeschrittenese Stadium

zentral

„frühe“ Klinik (Ikterus)

5 J.-ÜL 10-30%

• Alter zumeist >40 Jahre

• Verschlussikterus mit Stuhlentfärbung (ca. 90%), Pruritus (66%)

• Oberbauchschmerzen (30-50%), Gewichtsverlust (30-50%)

• Fieber (Cholangitis) (20%)

• Cave: AZ-Verschlechterung, rascher Bilirubinanstieg bei PSC

Cholangiocarcinom: Klassifikation

Klassifikation nach Bismuth Wachstumsmuster

typischerweise infiltrierendes, submuköses Wachstum entlang der Gallenwege

Cholangiocarcinom: Diagnostik

• zytologische und / oder histologische Sicherung der Diagnose

• Festlegung des Tumorstadiums

• Stenting zur Ableitung der Gallenflüssigkeit bei Cholestase

• exakte Bestimmung der Tumorausdehnung für die Therapie-

planung von entscheidender Bedeutung (OP vs. palliative Therapie)

• Anamnese und klinische Untersuchung

• Sonographie Abdomen, CT Abdomen

• Röntgen-Thorax

• ERC, ggf. Cholangioskopie und Drainage mittels PTCD

• im Einzelfall: MRCP, Endosonographie (distale Tumoren)

Ziele:

Notwendige Untersuchungen:

Cholangiocarcinom: Basisdiagnostik

Sonographie

CT

koronare Reformation

1. Ultraschall: Dilatation der Gallenwege? Steine, große Raumforderungen? 2. CT: Raumforderungen (ab 1cm)? Lokalisation der Obstruktion? Lymphknotenmetastasen? Beurteilung der Resektabilität eingeschränkt!

MRCP ERCP

Cholangiocarcinom: Gallengangsdarstellung

Vorteil ERCP: Biopsieentnahme, Bürste Interventionsmöglichkeit / Drainage Möglichkeit zum intraductalen EUS

Nachteil ERCP: Risiko Perforation, Blutung, Pankreatitis

Cholangiocarcinom: MRT & MRCP

MRT

MRCP

Vorteil MRT/MRCP: Umgebungsdiagnostik Darstellung der Gallenwege auch oberhalb einer Striktur proximale Tumoren (Hepaticusgabel) Tumoranatomie und Resektabilität gut definierbar

PTCD

Cholangiocarcinom: Gallengangsdarstellung

PTCD: Darstellung / Drainage der intrahepatischen Gallengänge bei nicht passierbarer Stenose, BII, Roux-Y Zytologiegewinnung Möglichkeit intraductaler EUS

low grade Dysplasie normales Epithel

Resektat low grade Dysplasie

Cholangiocarcinom: Bürstenzytologie

FISH: erhöhte Sensitivität diploide Zellen polyploide Zellen

Sensitivität: Bürste ~30% Bürste + Biopsie 40-70%

Cholangiocarcinom: Tumormarker • CA 19-9 (Cut-Off 100 U/mL)

• CEA

• CA 125

• IL-6

CA 19-9 Sensitivität 38-98% Spezifität 50-98%

Cut-Off 100 U/mL Sensitivität 53%

Cholangiocarcinom: Therapieprinzipien

Präoperative Drainage (?) Neoadjuvante Therapie: PDT neoadjuvant in Studien

Palliative Therapie: Galleabfluss: Stents, PTCD PDT Konsequente Therapie der Cholangitis Chemotherapie (Radiatio?)

resektabel

irresektabel

Resektion = einzige kurative Therapieoption aber: <30% resektabel 6-10% perioperative Mortalität häufige Lokalrezidive (hilär 50-60%)

CCC: Palliative Therapie

Im Vordergrund: Schmerzen, Ikterus - Stent - Photodynamische Therapie - Brachytherapie Ir123

- Chemotherapie

mÜL

BSC ~2 Mo.

5-FU/Leukovorin 5-12 Mo.

Gemcitabin 8,1 Mo.

Cisplatin/Gemcitabin 11,7 Mo.

Indikationen:

• inoperables hiläres CCC mit Cholestase

Kontraindikationen:

• Porphyrie

• vorausgehende Therapie mit Photosensitizern

• Metallstent

• Leber- oder Nierenversagen

• Peritonealcarcinose

• Gallengangsempyem, Leberabszesse

• Karnofsky-Index <30%

Verlängerung der ÜLZ, Verkürzung Hospitalisation

vor PDT

6 Wo. nach PDT

Cholangiocarcinom: Photodynamische Therapie (PDT)

Injektion eines Photosensitizer

Akkumulation im Tumor

Aktivierung des Photo- Sensitizers durch Licht

selektive Tumor- zerstörung

Licht Licht

Photosensitizer

angeregter Zustand

Sauerstoff

O2-Radikale

Tumorzerstörung

Photosensitizer:

• Photophrin

• d-Ala

Photodynamische Therapie (PDT)

Fragen ?