Herausgegeben von

Hartmut Dunkelberg,Thomas Gebel und

Andrea Hartwig

Vitamineund Spurenelemente

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Fortified Foods with VitaminsAnalytical Concepts to Assure Better and Safer Products

2011ISBN: 978-3-527-33078-2

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Herausgegeben vonHartmut Dunkelberg, Thomas Gebel undAndrea Hartwig

Vitamine und Spurenelemente

Herausgeber

Prof. Dr. Hartmut DunkelbergUniversitätsmedizin GöttingenLaborgebäude 11ALenglerner Straße 7537079 Göttingen

Prof. Dr. Thomas GebelBundesanstalt für Arbeitsschutzund Arbeitsmedizin, FG4.3Fachbereich 4Friedrich-Henkel-Weg 1–2544149 Dortmund

Prof. Dr. Andrea HartwigKIT/Angewandte Biowiss.Abt. Lebensmittelchemie und ToxikologieKaiserstraße 1276131 Karlsruhe

Alle Beiträge in diesem Band sind entnommenaus „Handbuch der Lebensmitteltoxikologie –Belastungen, Wirkungen, Lebensmittelsicherheit,Hygiene“, ISBN 978-3-527-31166-8

1. Auflage 2012

Bibliografische Informationder Deutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diesePublikation in der Deutschen Nationalbibliografie;detaillierte bibliografische Daten sind im Internetüber http://dnb.d-nb.de abrufbar.

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Print ISBN 978-3-527-33289-2ePDF ISBN 978-3-527-65308-9ePub ISBN 978-3-527-65307-2mobi ISBN 978-3-527-65306-5oBook ISBN 978-3-527-65305-8

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Autorenverzeichnis XV

1 Vitamin A und Carotinoide 1Heinz Nau und Wilhelm Stahl

1.1 Einleitung 11.2 Vorkommen von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln 51.3 Analytik und Gehalte von Vitamin A und Carotinoiden

in Lebensmitteln 61.4 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination

von Carotinoiden und Vitamin A 91.5 Wirkungen 121.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 181.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche

Regelungeng 191.8 Vorsorgemaßnahmen 211.9 Zusammenfassung 211.10 Literatur 22

2 Vitamin D 27Hans Konrad Biesalski

2.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 272.2 Vorkommen 272.3 Verbreitung in Lebensmitteln und Versorgung 282.4 Kinetik und innere Exposition 282.5 Wirkungen 292.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials bzgl. Unter-

und Überversorgung, auch unter Einbeziehung der Verwendungvon Nahrungsergänzungsmitteln 30

2.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen 332.7.1 NOAEL 332.7.2 LOAEL 332.7.3 Vitamin D-Intoxikation durch Muttermilch 34

V

Inhalt

2.8 Vorsorgemaßnahmen 342.9 Zusammenfassung 342.10 Literatur 35

3 Vitamin E 37Regina Brigelius-Flohé

3.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 373.2 Vorkommen 393.3 Verbreitung 393.4 Kinetik und innere Exposition 403.4.1 Aufnahme 403.4.2 Verteilung 433.4.3 Metabolismus 443.4.4 Elimination 463.5 Wirkungen 463.5.1 Wirkungen beim Menschen 483.5.2 Wirkungen bei Tieren 553.5.3 Wirkungen auf andere biologische Systeme 563.5.4 Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen 573.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 583.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen, gesetzliche Regelungen 593.8 Vorsorgemaßnahmen 603.9 Zusammenfassung 603.10 Literatur 61

4 Ascorbat 69Regine Heller

4.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 694.1.1 Physikochemische Eigenschaften 694.1.2 Redoxeigenschaften 704.1.3 Geschichte 704.2 Vorkommen und Verwendung hinsichtlich

Lebensmittel und -gruppen 714.3 Verbreitung in Lebensmitteln und analytischer Nachweis 724.4 Kinetik und innere Exposition 724.4.1 Resorption und biologische Verfügbarkeit 724.4.2 Renale Reabsorption 744.4.3 Ascorbat-Plasmaspiegel 744.4.4 Gewebeverteilung 754.4.5 Katabolismus 764.4.6 Transportmechanismen 764.4.6.1 Aktiver Transport von Ascorbat 774.4.6.2 Ascorbat-Efflux 774.4.6.3 Erleichterte Diffusion von Dehydroascorbinsäure 784.5 Wirkungen 78

InhaltVI

4.5.1 Biochemische Funktionen 784.5.1.1 Vitamin C als Elektronendonor für enzymatische Reaktionen 784.5.1.2 Vitamin C und Eisenresorption 804.5.1.3 Vitamin C als Antioxidans 804.5.1.4 Vitamin C und das Antioxidans-Netzwerk 814.5.1.5 Vitamin C und Nitrosaminbildung 814.5.1.6 Vitamin C und Tetrahydrobiopterin 824.5.1.7 Antioxidativer Schutz von Makromolekülen 824.5.1.8 Vitamin C als Prooxidans 834.5.1.9 Vitamin C und Genexpression 844.5.2 Vitamin C und Erkrankungen 844.5.2.1 Vitamin C und Immunfunktion 844.5.2.2 Vitamin C und Osteoporose 864.5.2.3 Vitamin C und Katarakt 864.5.2.4 Vitamin C und Krebserkrankungen 864.5.2.5 Vitamin C und kardiovaskuläre Erkrankungen 874.5.3 Vitamin-C-Mangel 894.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 904.7 Grenzwerte, Richtlinien, Empfehlungen, Vorsorgemaßnahmen 904.8 Zusammenfassung 924.9 Literatur 93

5 Folsäure 101Andreas Hahn und Maike Wolters

5.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 1015.2 Vorkommen und Verbreitung in Lebensmitteln 1025.3 Kinetik und innere Exposition 1035.3.1 Aufnahme 1035.3.2 Verteilung und Metabolismus 1045.3.3 Elimination 1055.4 Wirkungen 1055.4.1 Mensch 1055.4.1.1 Essenzielle Wirkungen 1055.4.1.2 Mangelerscheinungen 1065.4.1.3 Subklinischer Mangel 1075.4.1.4 Diagnostik eines Folsäuremangels 1085.4.1.5 Akut bis chronisch toxische Wirkungen 1095.4.2 Wirkungen auf Versuchstiere 1135.4.3 Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen 1135.5 Bewertung des Gefährdungspotenzials bzgl. Unter- und Über-

versorgung auch unter Einbeziehung der Verwendungvon Nahrungsergänzungsmitteln 114

5.5.1 Unterversorgung 1145.5.2 Überversorgung 116

Inhalt VII

5.6 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen,gesetzliche Regelungen 116

5.6.1 Bedarf und Empfehlungen 1165.6.2 Grenzwerte und gesetzliche Regelungen 1175.7 Vorsorgemaßnahmen 1195.8 Zusammenfassung 1205.9 Literatur 121

6 Kupfer 129Björn Zietz

6.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 1296.1.1 Physikalisch-chemische Eigenschaften 1296.1.2 Historisches 1306.2 Vorkommen und Verwendung 1306.2.1 Kupferabbau und technische Verwendung 1306.2.2 Vorkommen in der Umwelt – Luft und Wasser 1336.2.3 Vorkommen in der Umwelt – Boden 1336.3 Kupfergehalte in Lebensmitteln 1356.4 Kinetik und innere Exposition 1366.4.1 Aufnahme von Kupfer 1366.4.2 Verteilung und Speicherung von Kupfer 1406.4.3 Metabolismus und Elimination 1426.4.4 Biologische Funktionen von Kupfer 1446.5 Wirkungen 1466.5.1 Wirkungen auf den Menschen 1466.5.1.1 Toxizität, Kanzerogenität und Teratogenität 1466.5.1.2 Folgen von Kupfermangel 1476.5.1.3 Wichtige kupferassoziierte Erkrankungen 1486.5.2 Wirkungen auf Versuchstiere 1516.5.3 Wirkungen auf andere biologische Systeme 1536.5.3.1 Wirkung auf Pflanzen 1536.5.3.2 Wirkung auf aquatische Lebewesen 1536.5.4 Reproduktionstoxizität und Teratogenität 1546.5.5 Mutagenität und Kanzerogenität 1556.6 Gesundheitliche Bewertung 1566.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen,

gesetzliche Regelungen 1576.8 Vorsorgemaßnahmen 1576.9 Zusammenfassung 1606.10 Literatur 161

7 Eisen 169Thomas Ettle, Bernd Elsenhans und Klaus Schümann

7.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 1697.2 Diätetische Eisenzufuhr 170

InhaltVIII

7.2.1 Art und Menge der Eisenzufuhr 1707.2.2 Einflüsse auf die Bioverfügbarkeit von Eisen 1717.3 Eisengehalte in Lebensmitteln und Eisen

als Lebensmittelzusatzstoff 1717.3.1 Eisengehalte in Lebensmitteln 1717.3.2 Eisen als Lebensmittelzusatzstoff und zur Fortifikation

von Lebensmitteln 1727.4 Eisenanalytik und -diagnostik 1747.4.1 Eisenanalytik 1747.4.2 Diagnostik von Eisenstoffwechselkrankheiten 1767.4.2.1 Serumeisen, Transferrinsättigung und Eisenbindungskapazität 1767.4.2.2 Serumferritin 1777.4.2.3 Weitere Diagnoseparameter 1777.4.2.4 Eisenüberladung, hereditäre Hämochromatose 1787.5 Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination

bei Menschen 1787.5.1 Intestinale Eisenresorption 1797.5.2 Eisenverteilung im Organismus, Eisenausscheidung

und Verluste 1797.5.2.1 Eisenverteilung in der Schwangerschaft 1807.5.2.2 Zelluläre Eisenaufnahme und Speicherung 1817.5.2.3 Regulation des zellulären Eisenstatus 1817.5.3 Regulation des Körpereisenstatus 1837.5.3.1 Kapazität der Regulation 1837.5.3.2 Mechanismus der Regulation 1837.6 Wirkungen und Mangelerscheinungen 1847.6.1 Mensch 1847.6.1.1 Essenzielle Wirkungen von Eisen 1847.6.1.2 Akute toxische Effekte beim Menschen 1867.6.1.3 Chronisch toxische Effekte beim Menschen 1887.6.1.4 Dosis-Wirkungsabschätzungen 1957.6.2 Wirkungen auf Versuchstiere 1967.6.2.1 Akute Toxizität bei Tieren 1967.6.2.2 Eisen und oxidativer Stress 1977.6.2.3 Eisen und Karzinogenität 1977.6.3 Wirkungen auf andere biologische Systeme 1987.6.3.1 Pflanzen 1987.6.3.2 Umwelt 1997.6.3.3 Eisen und Mutagenität 2007.6.4 Wichtige Mechanismen toxischer Eisenwirkungen 2007.7 Bewertung des Gefährdungspotenzials 2027.8 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen,

gesetzliche Regelungen 2027.9 Zusammenfassung 2047.10 Literatur 206

Inhalt IX

8 Fluorid 221Thomas Gebel

8.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 2218.2 Vorkommen 2218.3 Verbreitung in Lebensmitteln 2228.4 Kinetik und innere Exposition 2238.5 Wirkungen 2268.5.1 Mensch 2268.5.2 Wirkungen auf Versuchstiere 2288.5.3 Wirkungen auf andere biologische Systeme 2318.5.4 Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen 2318.6 Gesundheitliche Bewertung 2328.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen,

gesetzliche Regelungen 2328.8 Vorsorgemaßnahmen 2358.9 Zusammenfassung 2358.10 Literatur 236

9 Selen 243Lutz Schomburg und Josef Köhrle

9.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 2439.2 Vorkommen 2449.3 Verbreitung und Nachweis 2459.4 Kinetik und innere Exposition 2499.5 Wirkungen 2569.5.1 Wirkungen auf den Menschen 2609.5.2 Wirkungen auf Versuchstiere 2669.5.3 Wirkungen auf andere biologische Systeme 2689.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 2699.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen 2709.8 Vorsorgemaßnahmen 2739.9 Zusammenfassung 2749.10 Literatur 274

10 Zink 287Andrea Hartwig

10.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 28710.2 Vorkommen 28710.3 Verbreitung in Lebensmitteln 28810.4 Kinetik und innere Exposition 28910.4.1 Zinkabsorption und -exkretion im Gastrointestinaltrakt 28910.4.2 Molekulare Mechanismen der Zinkhomöostase 29110.4.2.1 Zinktransporter 29110.4.2.2 Intrazelluläre Zinkhomöostase 29210.5 Wirkungen 293

InhaltX

10.5.1 Biochemische Funktionen 29310.5.2 Wirkungen beim Menschen 29310.5.2.1 Essenzielle Wirkungen und Mangelzustände 29410.5.2.2 Toxische Wirkungen 29610.5.3 Wirkungen auf Versuchstiere 29810.5.3.1 Essenzielle Wirkungen 29810.5.3.2 Toxische Wirkungen 29810.5.3.3 Wirkungen auf andere biologische Systeme 29910.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 29910.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen 30010.8 Vorsorgemaßnahmen 30210.9 Zusammenfassung 30210.10 Literatur 303

11 Mangan 307Christian Steffen und Barbara Stommel

11.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 30711.2 Vorkommen 30711.3 Verbreitung in Lebensmitteln und Trinkwasser 30811.3.1 Analytischer Nachweis 30811.3.2 Mangangehalt in Lebensmitteln 30811.4 Exposition und Kinetik 30911.4.1 Berufliche Exposition 30911.4.2 Umweltexposition 30911.4.3 Resorption, Verteilung und Elimination 30911.5 Wirkungen 31111.5.1 Mensch 31111.5.1.1 Essenzielle Wirkungen 31111.5.1.2 Bedarf und Bedarfsdeckung 31111.5.1.3 Toxische Wirkungen beim Menschen 31211.5.1.3.1 Akute Toxizität 31211.5.1.3.2 Chronische Toxizität 31311.5.1.3.3 Vergiftungen durch Nahrungsmittel 31311.5.1.3.4 Vergiftungen durch Trinkwasser 31411.5.1.3.5 Vergiftungen durch Säuglingsnahrung 31411.5.1.3.6 Vergiftungen durch parenterale Ernährung 31411.5.2 Wirkungen auf Versuchstiere 31511.5.2.1 Essenzielle Wirkungen 31511.5.2.2 Toxische Wirkungen beim Versuchstier 31611.5.2.2.1 Akute Toxizität 31611.5.2.2.2 Chronische Toxizität 31611.5.2.2.3 Reproduktionstoxizität 31611.5.2.2.4 Kanzerogenität/Genotoxizität 31711.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 318

Inhalt XI

11.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungenund gesetzliche Regelungen 318

11.8 Vorsorge 31911.9 Zusammenfassung 31911.10 Literatur 319

12 Molybdän 325Manfred Anke

12.1 Allgemeine Substanzbeschreibung 32512.2 Regeln des Molybdänvorkommens in Futter-

und Lebensmitteln 32612.2.1 Molybdän in der Flora 32712.2.1.1 Der Einfluss der geologischen Herkunft des Standortes 32712.2.1.2 Der Einfluss des Pflanzenalters auf den Molybdängehalt 32912.2.1.3 Der Einfluss des Pflanzenteils und der Pflanzenart

auf den Molybdängehalt 33012.3 Verbreitung des Molybdäns in Lebensmitteln 33312.3.1 Die Analyse des Molybdäns in biologischem Material 33312.3.2 Der Molybdängehalt der Lebensmittel und Getränke 33412.3.2.1 Pflanzliche Lebensmittel 33412.3.2.2 Tierische Lebensmittel 33812.3.2.3 Getränke 34112.4 Kinetik und innere Exposition (Verzehr, Absorption, Verteilung,

Stoffwechsel und Ausscheidung) 34212.4.1 Invertebraten 34212.4.2 Wirbeltiere 34212.4.3 Der Mensch 34712.4.3.1 Molybdänverzehr 34712.4.3.2 Verteilung des Molybdäns beim Mensch 35112.4.3.3 Absorption, Exkretion und Bilanz des Molybdäns 35212.4.3.4 Stoffwechsel des Molybdäns bei Tier und Mensch 35312.5 Wirkungen 35412.5.1 Essentialität des Molybdäns 35412.5.1.1 Flora 35412.5.1.2 Fauna 35412.5.1.3 Mensch 35612.5.1.4 Molybdäncofaktor, Molybdänenzyme 35712.5.2 Toxizität des Molybdäns 35912.5.2.1 Flora 35912.5.2.2 Fauna 35912.5.2.3 Mensch 36212.5.2.4 Zusammenfassung der wichtigsten Wirkungsmechanismen 36312.6 Bewertung des Gefährdungspotenzials 36412.7 Grenzwerte, Richtwerte, Empfehlungen,

gesetzliche Regelungen 365

InhaltXII

12.8 Vorsorgemaßnahmen 36612.9 Zusammenfassung 36612.10 Literatur 367

Sachregister 375

Inhalt XIII

Prof. Dr. Manfred AnkeAm Steiger 1207743 JenaDeutschland

Prof. Dr. Hans K. BiesalskiUniversität HohenheimInstitut für Biologische Chemieund ErnährungswissenschaftGarbenstr. 3070593 StuttgartDeutschland

Prof. Dr. Regina Brigelius-FlohéDeutsches Institut fürErnährungsforschungArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Potsdam-RehbrückeDeutschland

Prof. Dr. Bernd ElsenhansLudwig-Maximilians-UniversitätMünchenWalther-Straub-Institutfür Pharmakologie und ToxikologieGoethestr. 3380336 MünchenDeutschland

Dr. Thomas EttleTechnische Universität MünchenFachgebiet Tierernährungund LeistungsphysiolgieHochfeldweg 685350 Freising-WeihenstephanDeutschland

Dr. Thomas GebelUniversität GöttingenBereich HumanmedizinAbteilung Allgemeine Hygieneund UmweltmedizinLenglerner Str. 7537079 GöttingenDeutschland

Prof. Dr. Andreas HahnLeibniz Universität HannoverInstitut für LebensmittelwissenschaftWunstorfer Str. 1430453 HannoverDeutschland

Prof. Dr. Andrea HartwigTU BerlinSekt. TIB 4/3-1Institut für LebensmitteltechnologieGustav-Meyer-Allee 2513355 BerlinDeutschland

XV

Autorenverzeichnis

Dr. Regine HellerFriedrich-Schiller-Universität JenaUniversitätsklinikumInstitut für Molekulare ZellbiologieNonnenplan 207743 JenaDeutschland

Prof. Dr. Josef KöhrleCampus Charité MitteInstitut für ExperimentelleEndokrinologieCharitéplatz 110117 BerlinDeutschland

Prof. Dr. Heinz NauStiftung Tierärztliche HochschuleHannoverInstitut für Lebensmitteltoxikologieund Chemische AnalytikBischofsholer Damm 1530173 HannoverDeutschland

Dr. Lutz SchomburgCampus Charité MitteInstitut für ExperimentelleEndokrinologieCharitéplatz 110117 BerlinDeutschland

Prof. Dr. Klaus SchümannTechnische Universität MünchenLehrstuhl für ErnährungsphysiologieAm Forum 585350 Freising-WeihenstephanDeutschland

Prof. Dr. Wilhelm StahlHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorfInstitut für Biochemieund Molekularbiologie IPostfach 10100740001 DüsseldorfDeutschland

Prof. Dr. Christian SteffenBundesinstitut für Arzneimittelund MedizinprodukteKurt-Georg-Kiesinger-Allee 353639 BonnDeutschland

Dr. Barbara StommelBundesinstitut für Arzneimittelund MedizinprodukteKurt-Georg-Kiesinger-Allee 353639 BonnDeutschland

Dr. Maike WoltersMühlhauser Str. 41 A68229 MannheimDeutschland

Dr. Björn ZietzUniversität GöttingenBereich HumanmedizinAbteilung Allgemeine Hygieneund UmweltmedizinLenglerner Str. 7537079 GöttingenDeutschland

AutorenverzeichnisXVI

Heinz Nau und Wilhelm Stahl

1.1Einleitung

Vitamin A gehört zur Gruppe der fettlöslichen Vitamine und der Begriff „Vita-min A“ wird im Allgemeinen auf alle Substanzen angewendet, die eine qualita-tive biologische Aktivität vergleichbar der Stammsubstanz all-trans-Retinol odereine enge Strukturverwandtschaft aufweisen [10, 29, 30, 51, 77]. Carotinoidewerden auch als „Provitamin A“ oder Provitamin A-Verbindungen bezeichnet,wenn sie Vitamin A-Aktivität besitzen. Die Bezeichnung „Vitamin A“ umfasstchemische Substanzen aus der Gruppe der Retinoide. Für den Begriff „Retinoi-de“ existiert gegenwärtig keine allgemein akzeptierte Definition. Gemäß der IU-PAC-IUB-Kommission 1) für Biochemische Nomenklatur (1982) ist der Begriffwie folgt definiert:

„Retinoide gehören zu einer Klasse von Komponenten, die aus vier Isopreneinheitenbestehen, die in einer Kopf-Schwanz-Verbindung stehen; alle Retinoide können formellvon einer monocyclischen Elternkomponente abgeleitet werden, die fünf C-C-Doppelbin-dungen und eine funktionelle Gruppe am acyclischen Ende des Moleküls enthalten“(Abb. 1.1).

Es werden jedoch auch Verbindungen, vor allem synthetische Komponenten,als Retinoide bezeichnet, die nicht diese Strukturanforderungen erfüllen, jedochbiologisch wesentlich aktiver sind als Retinol. Ebenso werden Verbindungen alsRetinoide bezeichnet, die sich vom Grundgerüst des Retinols ableiten, jedochkeine biologische Aktivität entfalten. Als ergänzende oder ersetzende Definitionwurde vorgeschlagen, dass „Retinoide eine Klasse von Substanzen sind, die spezifi-sche biologische Antworten durch Bindung an und Aktivierung von Rezeptoren her-vorrufen“. Auch diese Definition ist nicht vollständig zutreffend, da Retinoideexistieren, die ihre biologische Aktivität nicht über die Beteiligung von Rezepto-ren entfalten.

1

Vitamine und Spurenelemente. Erste Auflage.Herausgegeben von H. Dunkelberg, T. Gebel und A. Hartwig© 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Published 2012 by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

1Vitamin A und Carotinoide

1) International Union of Pure and Applied Chemistry – International Union of Biochemistry.

Die wichtigsten natürlich vorkommende Retinoide, die unter den Begriff „Vita-min A“ fallen, sind all-trans-Retinol (Retinol oder Vitamin-A-Alkohol), all-trans-Re-tinaldehyd (Retinal), all-trans-Retinsäure und die Retinylester (Konjugate des Re-tinols mit Fettsäuren, z.B. Palmitin-, Stearin-, Öl- oder Linolsäure) sowie 13-cis-Re-tinsäure, 13-cis-4-oxo-Retinsäure, und 4-oxo-Retinol und 4-oxo-Retinal [3, 52, 91].Vor kurzem wurde eine neuer Retinoid-Metabolit entdeckt (9-cis-4-oxo-13,14-di-hydroretinsäure), der vor allem in der Leber (Maus, Ratte, Mensch) vorkommt(Abb. 1.1) [68]. Über seine Bedeutung im Retinoidstoffwechsel sowie über seinebiologische Aktivität wird derzeit intensiv geforscht. Der systematische Nameder Stammsubstanz all-trans-Retinol (Molmasse 286,5) lautet (all-E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol.

Ausgehend von den Grundformen der Retinoide kommt eine große Zahl vonVarianten vor allem durch cis-trans-Isomerie der Doppelbindungen und durchModifikationen an der Ringstruktur vor (Beispiele endogener Retinoide inAbb. 1.1). Retinoide sind sehr anfällig gegenüber Isomerisierung und Oxidationdurch Licht, Sauerstoff, Wärme, Säuren oder Metalle. Im Organismus kommensie meist – auch aufgrund ihres lipophilen Löslichkeitsverhaltens – gebunden

1 Vitamin A und Carotinoide2

Abb. 1.1 Strukturformeln von Vitamin A (Retinylester, Retinol)sowie einiger Retinoide.

an Proteine vor. Im Labor werden Reinsubstanzen und Lösungen idealerweiseunter Gelblicht in undurchsichtigen oder dunkel gefärbten Gefäßen gehandhabtund in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) bei Tiefgefrier-temperatur gelagert. Die überwiegende Zahl der Effekte von Vitamin A wirddurch die all-trans-Retinsäure und die Retinoidrezeptoren vermittelt (s. u.).

Der Begriff Carotinoide ist abgeleitet vom �-Carotin und bezeichnet eine Sub-stanzklasse von Tetraterpenen, die reine Kohlenwasserstoffverbindungen (Caro-tine) sowie deren sauerstoffhaltige Derivate (Xanthophylle oder Oxocarotinoide)umfasst [79, 97] (Abb. 1.2). Bisher sind mehr als 600 strukturell unterschiedli-che Carotinoide beschrieben [58]. Ca. 50 Verbindungen besitzen Vitamin A-Akti-vität, von denen insbesondere �-Carotin sowie in geringerem Umfang �-Carotinund �-Cryptoxanthin in der Nahrung vorkommen und bei der Vitamin A, Ver-sorgung eine wichtige Rolle spielen [86]. Charakteristisch für die meisten Ver-bindungen der Substanzgruppe ist ein Kohlenstoffgerüst aus konjugierten Dop-pelbindungen, das cyclische (�-Carotin) oder acyclische Substituenten (Lycopin)tragen kann. Provitamin A-Carotinoide weisen zumindest einen �-Iononringauf, ein Strukturelement das auch im Retinol vorhanden ist. Funktionelle Sau-erstoffgruppen der Xanthophylle sind Alkohol-, Keto-, Aldehyd-, Epoxid- oderEthergruppierungen; einige Hydroxycarotinoide kommen auch verestert mitFettsäuren vor.

Lutein, Cryptoxanthin, Canthaxanthin, Astaxanthin oder Capsorubin sind wei-tere Beispiele für die Strukturvielfalt der Substanzgruppe, zu der auch einigekurzkettige apo-Carotinoide gerechnet werden, die als Farbstoffe in der Lebens-mittelindustrie Verwendung finden. In der Carotinoidnomenklatur werden häu-fig Trivialnamen verwendet, die oftmals Bezug zum natürlichen Vorkommender bezeichneten Verbindung haben, Lycopin das Hauptcarotinoid der Tomate(Lycopersicon esculentum) oder Zeaxanthin das Leitcarotinoid im Mais (Zea mays).

Das ausgeprägte System konjugierter Doppelbindungen, in das auch Carbo-nylgruppen eingebunden sein können, verleiht den Carotinoiden ihre typischegelb-rote Farbe und führt zu charakteristischen UV-vis-Spektren, die auch zurIdentifizierung einzelner Carotinoide herangezogen werden [20]. Dieses Polyen-system ist auch für typische physikochemische Eigenschaften der Substanzgrup-pe verantwortlich, die deren Aufgaben und Verhalten in Pflanze und Tier be-stimmen. Die Lipophilie der Carotinoide beeinflusst ihre Resorption und Vertei-lung im Organismus sowie die subzelluläre Lokalisierung in Zellkompartimen-ten (u. a. in Membranen). Carotinoide können ebenfalls in verschiedenengeometrischen Formen (cis/trans-Isomeren) auftreten, die ineinander umwan-delbar sind. In der Regel weisen Carotinoide in Pflanzen die all-trans-Konfigura-tion auf. Im Organismus des Menschen findet man verschiedene geometrischeIsomere nebeneinander.

1.1 Einleitung 3

1 Vitamin A und Carotinoide4

Abb. 1.2 Strukturformeln von Carotinoiden, die im Organismus des Menschen vorkommen.

Lycopin

1.2Vorkommen von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln

Der Organismus von Mensch und Tier ist zur De-novo-Synthese von Vitamin Anicht fähig. Der Bedarf muss daher über die Nahrung gedeckt werden. Lebens-mittel tierischer Herkunft enthalten Vitamin A hauptsächlich in Form von Reti-nylestern und Retinol während Carotinoide aus pflanzlichen Nahrungsmittelnstammen. Um die Vitamin A-Aufnahme über Retinoide und Carotinoide ver-gleichbar abschätzen zu können, wurde 1967 von einer gemeinsamen Kommis-sion der WHO und der FAO als Maß die „Retinol-Einheit“ (auch: „Retinol-Äqui-valent“) �g RE vorgestellt. 1 �g RE entspricht 1 �g Retinol bzw. 6 �g �-Carotinoder 12 �g anderer Carotinoide. Die unterschiedlichen Aktivitäten, Resorptions-geschwindigkeiten und Bioverfügbarkeiten sollen dadurch berücksichtigt wer-den. Es wird auch noch die alte Internationale Einheit (International Unit, IU)verwendet. 1 IU entspricht dabei 0,3 �g all-trans-Retinol bzw. 1,8 �g all-trans-�-Carotin oder 3,6 �g anderer Carotinoide [17]. Es soll hier jedoch ausdrücklichbetont werden, dass die Bioäquivalenz von Provitamin A-Carotinoiden in derPraxis nur schwer abzuschätzen ist und von einer Vielzahl externer und indivi-duumspezifischer Faktoren abhängt [86]. Die tatsächliche Aufnahme an VitaminA bei Mensch und Tier ist u. a. aufgrund der Empfindlichkeit der Substanzenfür Isomerisierung und Oxidation schwer einzuschätzen. Der letztendliche Vita-min A-Gehalt in Futter- und Lebensmitteln ist u. a. stark abhängig von denWachstumsbedingungen der Pflanzen, Herstellungs- und Lagerungsverfahrender Futtermittel, der Fütterung des Schlachttieres und des Lebensmittelherstel-lungs- und Zubereitungsprozesses.

Carotinoide sind in der belebten Natur weit verbreitet, aber nur grüne Pflanzen,Bakterien, Algen und Pilze besitzen die Fähigkeit diese Isoprenoide herzustellen.Ein zentraler Schritt der Biosynthese ist die Bildung von Geranyl-geranylpyro-phosphat (GGPP) mit anschließender Kondensation zweier Moleküle GGPPzur C-40-Einheit Phytoen, die drei konjugierte Doppelbindungen aufweist. Eineenzymatische Desaturierung von Phythoen führt über mehrere Zwischenproduk-te zum Lycopin, das weiter cyclisiert und oxidiert werden kann. In den Zwischen-schritten gebildete Carotinoide mit fünf oder sieben konjugierten Doppelbindun-gen, wie Phytofluen oder �-Carotin, kommen ebenfalls in den Pflanzen vor [65].Carotinoide sind Bestandteil des photosynthetischen Apparates (Chromoplasten)und dienen als Lichtschutzfaktoren und Pigmente in Blättern und Blüten. Inden Chromoplasten findet man sie assoziiert mit subzellulären Strukturen (Tubu-li, Globuli, Membranen) oder als kristalline Einlagerungen. Zahlreiche Gemüsewie Karotten, Tomaten, Paprika, Mais, Brokkoli oder Blattgemüse und eine großeZahl von Früchten, wie z. B. Pfirsiche, Orangen, Grapefruit, Melonen oder Apriko-sen, enthalten teils beträchtliche Mengen an Carotinoiden [43]. Im Allgemeinenist der Carotinoidgehalt in Gemüse höher als im Obst.

Die Pigmente findet man natürlich auch in Produkten, die aus den Pflanzengewonnen werden, wobei die Konzentration deutlich höher liegen kann als inder Pflanze selbst. Der Lycopingehalt in Tomatenpaste oder -mark kann den fri-

1.2 Vorkommen von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln 5

scher Tomaten um das 10fache überschreiten. �-Carotin und einige apo-Caroti-noide werden als Lebensmittelfarbstoffe, unter anderem zur Farbgebung vonButter, Brotaufstrichen, Lachs, Limonaden oder über das Legehennenfutter beiEiern eingesetzt. Daneben werden sie als Supplemente allein oder in Kombina-tion mit anderen Mikronährstoffen verwendet. Die Hauptmenge an �-Carotinwird synthetisch hergestellt. Einige Mikroorganismen wie die halophile AlgeDunaliella salina produzieren jedoch auch beträchtliche Mengen an Carotinoi-den. Daraus hergestellte Präparationen enthalten hauptsächlich �-Carotin undwerden ebenfalls für die Herstellung von Supplementen eingesetzt. AndereQuellen für Carotinoide sind Palmöl (�- und �-Carotin)-Extrakte aus Tomaten(Lycopin), Paprika (Capsorubin, Capsanthin) oder Tagetes (Lutein).

1.3Analytik und Gehalte von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln

In der Analytik von Retinoiden und Carotinoiden muss strikt auf Integrität derAnalyten und Standards geachtet werden, um Artefakte, Isomerisierungsreaktio-nen und Autooxidationen zu vermeiden [11, 66, 72]. Es gibt für beide Substanz-klassen keine generelle Analysenmethode, jedoch existieren einige Methoden,die teilweise gleichzeitig die Bestimmung von Carotinoiden, Tocopherolen undRetinolen erlauben [4]. Die Analytik setzt sich im Allgemeinen aus einer Pro-benvorbereitungsmethode, der Trennung der Substanzen mittels Hochleistungs-flüssigkeitschromatographie (HPLC) und einem Detektionsverfahren zusam-men. Die einzelnen Schritte, insbesondere die Probenaufbereitung, variieren da-bei aufgrund der teilweise erheblichen Unterschiede der Matrizes und der Pola-rität und der Konzentration der jeweils interessierenden Analyten. DieProbenvorbereitung enthält in der Regel die Arbeitsschritte 1. Homogenisierender Probe, 2. Denaturieren der Proteine, 3. Flüssigextraktion mit einem organi-schen Lösungsmittel, 4. Zentrifugation. Generell ist es schwierig, mit einemeinzigen Lösungsmittelsystem polare und unpolare Analyten zu extrahieren.Hohe Konzentrationen, z. B. von Retinol und Retinylestern (unpolare Retinoide)ermöglichen eine direkte Injektion eines Extrakt-Aliquots. Bei den niedrigerenKonzentrationen der Retinsäuren (polare Retinoide) ist meist noch ein Anrei-cherungsschritt nötig, z.B. durch Eindampfen oder Festphasenextraktion aufReversed-Phase-Sorbentien oder Ionenaustauscher-Phasen (mit Aminogruppen).Leber enthält beispielsweise um den Faktor 105 höhere Konzentrationen an Re-tinylestern und Retinol als Retinsäuren. Es ist daher oft günstig, polare Retinoi-de separat von unpolaren zu untersuchen.

Als Trenntechnik wird zumeist die Reversed-Phase-HPLC eingesetzt. Auf-grund des großen Polaritätsunterschiedes von Retinol und Retinylestern habensich Gradienten-Systeme – beispielsweise auf Basis von Methanol/Wasser oderAcetonitril/Wasser – gegenüber isokratischen bewährt.

Die in der Analytik von Retinoiden am häufigsten eingesetzte Detektionsartist die UV/vis-Absorptionsmessung. Aufgrund ihrer konjugierten Doppelbindun-

1 Vitamin A und Carotinoide6

gen weisen Retinoide beträchtliche Absorptionen im Wellenlängenbereich von310–370 nm auf, einem Bereich, in dem nur wenige andere Verbindungen einederartig hohe Lichtabsorption zeigen. Diese Detektion ist daher relativ selektivund führt zu niedrigen Nachweisgrenzen. Neben dem Einsatz von Mehrwellen-längen-Detektoren, die über die Berechnung des Flächenverhältnisses bei zweiWellenlängen mögliche Verunreinigungen aufdecken können, haben Photodio-denarray-Detektoren (DADs) an Bedeutung gewonnen. In einigen wenigen Fäl-len kommen Fluoreszenz-Detektoren zum Einsatz. Aufgrund der hohen nativenFluoreszenz von Retinol und den Retinylestern (Anregung bei 325 nm, Emis-sion bei 470 nm) erreicht man mit dieser Detektionsart besonders niedrigeNachweisgrenzen. Diese sind auch mit elektrochemischer Detektion zu errei-chen. Jedoch eignen sich sowohl amperometrische als auch coulometrische De-tektoren nicht für die Gradientenelution, was die Zahl der in einem Analyse-gang bestimmbaren Retinoide drastisch einschränkt. Auch Massenspektrometerwerden zunehmend als Detektor eingesetzt, da sie eine weitergehende Identifi-zierung und hochselektive Bestimmung des Analyten erlauben.

Auch zur Analytik von Carotinoiden wird heute fast ausschließlich die Hoch-druckflüssigkeitschromatographie (HPLC) in Kombination mit UV/vis- oderDiodenarraydetektoren eingesetzt. Ebenfalls bewährt hat sich die Verwendungvon Reversed-Phase-Material, wobei auch spezifisch für Carotinoide entwickelteSäulenmaterialen verfügbar sind.

Vitamin A in Form von Retinylestern und Retinol kommt in vielen Lebens-mitteln tierischer Herkunft vor. Große Mengen sind in Leber enthalten(Tab. 1.1), besonders in der von Fischen, Eisbären und Meeressäugern [62]. Eineweitere gute Vitamin A-Quelle sind Milch und Milchprodukte (Tab. 1.2).

Die Konzentrationen der Carotinoide in den Nahrungspflanzen unterliegtbeträchtlichen Schwankungen, die neben der genetischen Ausstattung auch aufexogene Faktoren, wie z. B. Lichtbedingungen oder Stickstoffversorgung, zu-rückzuführen sind [43]. Das Carotinoidmuster der Kulturpflanzen ist auchdurch gezielte Zuchtauswahl modifiziert worden. So gibt es Tomatenpflanzen,die nur noch wenig tomatenspezifisches Lycopin enthalten, aber auch Karotten-varietäten, die dieses Carotinoid in beträchtlichen Mengen synthetisieren. Ob-wohl man in Nahrungsmitteln eine große Vielfalt verschiedener Carotinoide fin-

1.3 Analytik und Gehalte von Vitamin A und Carotinoiden in Lebensmitteln 7

Tab. 1.1 Vitamin A-Gehalte in der Leber von Schlachttierenaus Deutschland (in �g RE/100 g Frischgewicht) [38].

Schlachttier (n) Minimum Mittelwert Maximum

Schwein (100) 1700 36300 112000Rind (107) 1600 17900 81000Kalb (19) 4000 28800 79000Schaf (8) 7800 35200 70600Pute (30) 11100 37200 69100Huhn (23) < 200 33500 147000

det, beschränken sich die Angaben zum Carotinoidgehalt in Nahrungsmittel-tabellen auf einige Hauptcarotinoide, die auch das Carotinoidmuster im Orga-nismus des Menschen dominieren. Dazu zählen �-Carotin, �-Carotin, Lycopin,Cryptoxanthin, Lutein und Zeaxanthin.

Um den Vitamin A-Mangel in Entwicklungsländern zu bekämpfen, wurdeein gentechnisch-veränderter Reis entwickelt, der �-Carotin enthält („goldenrice“). Obwohl bisher nur suboptimale Mengen von �-Carotin im Reis angerei-chert werden konnten (1,5–3 �g/g), ergaben sich beträchtliche positive gesund-heitliche Effekte [101] – und dies, obwohl gerade in den Entwicklungsländernauch ein Mangel von Fetten in der Nahrung vorherrscht, die zur effektiven Re-sorption von �-Carotin aus dem Verdauungstrakt notwendig sind.

1 Vitamin A und Carotinoide8

Tab. 1.2 Vitamin A (einschließlich Pro-Vitamin A-Gehalte von Lebensmitteln).

Vitamin A/Provitamin A-Gehalt(�g RE/100 g essbarer Portion)

Lebensmittel tierischer HerkunftLebertran vom Dorsch 15000–30000Leber 2 000–100000Leberwurst 3 000–30000Butter 750–950Eier 140–250Milch 30–40Rindfleisch 2–5

Gemüse (Frischgewicht)Möhren 300–2500Spinat 850–2500Brokkoli 230–350Paprika (grün) 110–420Rosenkohl 130–315Erbsen 110–220Tomaten 280–470

FrüchteAprikose 100–1000Grapefruit 320–670Orange 0–85Pfirsich 7–70

1.4Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Eliminationvon Carotinoiden und Vitamin A

Die Aufnahme von Vitamin A und Carotinoiden im Darm setzt das Vorhanden-sein von Fett in der Nahrung voraus [84]. Im Durchschnitt nimmt in Deutsch-land der Erwachsene 1710 (Frauen) bzw. 2010 (Männer) �g RE pro Tag auf(Tab. 1.3). Die Bioverfügbarkeit wird von der Fettverdauungskapazität (Galle,Pankreaslipase), der Nahrungszusammensetzung (Fettanteil u. -art, Alkohol,Protein) und von Medikamenten beeinflusst [56]. Retinol, Retinylester und Ca-rotinoide erreichen das Duodenum, wie die meisten lipophilen Nahrungs-bestandteile, in Form von Fettmizellen. Retinylester werden im Darmlumen zu-nächst in Anwesenheit von Gallensalzen durch die Retinylester-Hydrolase, diean die Bürstensaummembran der Enterozyten gebunden ist, sowie durch un-spezifische Pankreas-Lipasen und die Carboxylester-Hydrolase im Darmlumenhydrolysiert. Nach der Hydrolyse kann unverestertes Retinol, das auch in gerin-gen Mengen als solches in der Nahrung vorkommt, über die Bürstensaum-membran durch erleichterte Diffusion, bei sehr hohen Konzentrationen durcheinfache, passive Diffusion, in die Epithelzellen des Dünndarms aufgenommenwerden. Die Bioverfügbarkeit und Umwandlung von Carotinoiden in Vitamin Aist von zahlreichen Faktoren abhängig [6, 86, 95, 100]. Mit der Nahrung zu-geführte Carotinoide werden nur zu einem Teil vom Organismus verwertet. Stu-dien mit radioaktiv markiertem �-Carotin belegen, dass bis zu 90% der zu-geführten Menge wieder unverändert ausgeschieden werden. Aus einer Quellekönnen verschiedene Carotinoide unterschiedlich verfügbar sein. Im Vergleichzu gut verfügbaren Supplementen ergab sich für �-Carotin aus Spinat eine rela-tive Bioverfügbarkeit von nur 5%, während die von Lutein bei 45% lag [15]. DieBioverfügbarkeit ist vermindert bei unvollständiger Freisetzung aus der Lebens-mittelmatrix, unzureichender Lipidzufuhr, vermindertem Gallenfluss, Anwesen-heit von Fettersatzstoffen oder Ballaststoffen [28, 61]. Mit zunehmender Dosisnimmt die relative Bioverfügbarkeit von �-Carotin ab. Auch die cis/trans-Isome-rie beeinflusst die Aufnahme. So wird nach Gabe eines Gemisches von all-trans-und 9-cis-�-Carotin nur ein Anstieg der all-trans-Form im Serum nachgewiesen[78]. Im Gegensatz dazu ist die Bioverfügbarkeit von cis-Isomeren des Lycopinsetwas höher als die der all-trans-Form. Eine wichtige Rolle bei der Beurteilungder Bioverfügbarkeit spielt auch die Form, in der Carotinoide vorliegen. Mit zu-nehmender Kristallgröße nimmt die Verfügbarkeit im Allgemeinen ab; aus öli-gen Lösungen oder Suspensionen ist die Bioverfügbarkeit deutlich besser. ImDurchschnitt wird in einem schlecht ernährten Menschen �-Carotin zu 15% imintestinalen Epithel zu Retinal gespalten. Dieser Prozentsatz sinkt weiter, wenndie in der Nahrung zugeführte Menge von �-Carotin ansteigt, so dass sogarmassive Mengen von �-Carotin nicht zu einer Hypervitaminose A führen. Diemeisten Versuchstierspezies (z.B. Nager) sind als Modell für den Menschen un-geeignet, da sie �-Carotin schon im Intestinaltrakt umsetzen und praktisch kein�-Carotin resorbiert wird. Besser geeignete Versuchstiere sind Frettchen sowie

1.4 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Carotinoiden und Vitamin A 9

Gerbil (mongolische Rennmaus, Meriones unguiculatus), die ebenso wie derMensch einen Teil des zugeführten �-Carotins absorbieren können [40, 64, 88].

Aus Lebensmittelquellen nimmt der europäische Erwachsene im Durch-schnitt täglich 2–5 mg an �-Carotin auf, als Lebensmittelzusatzstoff nochmals1–2 mg, zusammen also 3–7 mg (bis 10 mg) [57, 69]. Die Aufnahme von �-Caro-tin mit Obst und Gemüse wird allgemein als gesund und nützlich betrachtet(z. B. in Hinblick auf eine mögliche Krebsprophylaxe). �-Carotin als Lebensmit-telzusatzstoff (z.B. als Farbstoff) wird derzeit noch toleriert. Ein ADI für �-Caro-tin kann derzeit nicht festgelegt werden: Es fehlt eine Dosis-Wirkungsbezie-hung; außerdem sind die experimentellen Daten nicht ausreichend.

Retinol liegt intrazellulär nur ausnahmsweise frei vor. Der überwiegende Anteilist an das zelluläre Bindeprotein CRBP gebunden. Das Cellular Retinol-Binding Pro-tein Typ II ist charakteristisch für den Darm, während Typ I im gesamten Organis-mus vorkommt. Nach der Aufnahme von Retinol in die Enterozyten findet über-wiegend eine Wiederveresterung mit langkettigen Fettsäuren durch zwei mikro-somale Enzyme statt: eine Acyl-CoA-Retinol-Acyltransferase (ARAT) und eine Le-cithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT). Ein Großteil des resorbierten �-Carotins (ca.85%) und in geringerem Maße auch andere Provitamin A-Carotinoide werden inden Enterozyten enzymatisch von einer 15,15�-�-Carotin-Oxygenase an der zentra-len Doppelbindung gespalten, wobei Retinal entsteht [94]. Eine Spaltung kannauch an anderen Positionen erfolgen, wobei apo-Carotenale gebildet werden.

Retinylester werden zusammen mit Triglyceriden, Phospholipiden, dem nichtmetabolisierten Teil der Carotinoide und anderen fettlöslichen Nahrungs-bestandteilen mit spezifischen Apolipoproteinen in Chylomikronen verpackt,die anschließend in die intestinale Lymphe abgegeben werden. Diese gelangendann in den Blutkreislauf, wo sie unter Einwirkung von Lipoproteinlipasen zuso genannten Chylomikronen-Remnants umformiert werden. Ein geringer An-teil der Chylomikronen-Remnants kann von Zellen des Fettgewebes, der Milz,der Lunge und des Knochenmarks direkt aufgenommen werden, der Hauptteiljedoch gelangt zur Leber. Hier werden die Chylomikronen-Remnants nach re-zeptorvermittelter Aufnahme in den Hepatozyten hydrolysiert und das freige-setzte Retinol nach erneuter Veresterung in den Kupfferschen Sternzellen ge-speichert. Carotinoide kommen in allen Organen des Menschen vor [32, 85].

Höhere Konzentrationen finden sich außer in Leber in Nebenniere, Testesund Corpus luteum. Das Carotinoidmuster im Blut ist weitgehend vom Caroti-noidmuster der Lipoproteinfraktionen geprägt, wobei Carotene hauptsächlich in

1 Vitamin A und Carotinoide10

Tab. 1.3 Tägliche Aufnahme von Vitamin A in Deutschland (aus [71]).

Population n Mittelwert �g RE/Tag,einschließlich RE aus Carotinoiden

Männer 1268 2010Frauen 1540 1710

den LDL vorkommen, Xanthophylle werden sowohl in der LDL- als auch in derHDL-Fraktion gefunden. Gewebe, die reich mit LDL-Rezeptoren ausgestattetsind, weisen in der Regel sehr hohe Spiegel an Carotinoiden auf.

In Säugetieren befinden sich ca. 50–80% des gesamten Vitamin A (Retinol undRetinylester) in der Leber. Die Kupfferschen Sternzellen der Leber enthalten vondiesem Anteil ca. 90–95%. Nahezu das gesamte Vitamin A (98%) in den Kupffer-schen Sternzellen liegt verestert vor und ist in Lipidtröpfchen verpackt. Diese Vi-tamin A-Reserve ist bei normal ernährten Menschen und Tieren ausreichend, umden gesamten Organismus über mehrere Monate zu versorgen.

Zur Mobilisation von Vitamin A aus der Leber werden die Retinylester wiederhydrolisiert, das Retinol in den Blutkreislauf freigesetzt und zu den Zielgewe-ben transportiert. In der Leber und im Blutkreislauf ist Retinol aufgrund seinesLöslichkeitsverhaltens an einen spezifischen Träger, das Retinol bindende Pro-tein (RBP, 21 kDa), gebunden. Dieses holo-RBP, d.h. der Komplex aus Retinolund RBP, bindet an ein weiteres Protein, das Transthyretin (TTR, 55 kDa).Durch die Bildung dieser ternären Verbindung (molares Verhältnis 1 :1 :1) wirddie Ausscheidung des holo-RBP-Komplexes in der Niere verhindert. Neben derhauptsächlichen Speicherung in der Leber sind viele Gewebe in der Lage, gerin-ge Mengen Retinol oder Retinylester zur Sicherstellung der lokalen Versorgungzu speichern. Für Enterozyten konnte gezeigt werden, dass eine intrazelluläredirekte Metabolisierung von Retinol zu all-trans-Retinsäure existiert [37]. Diesesgrößte Epithel im Organismus hat so zwei Quellen der Versorgung mit all-trans-Retinsäure: die Blutzirkulation sowie den lokalen Metabolismus. Der ge-naue Mechanismus der Homöostase ist nicht geklärt. Es scheint sich um einehormon- bzw. mediatorvermittelte Feedback-Kontrolle zwischen Bedarf und Vor-rat der extrahepatischen Gewebe einerseits und der Speicherung in der Leberandererseits zu handeln. Ebenfalls nicht vollständig geklärt ist die Aufnahmedes Retinols in die Zelle. Es weisen zahlreiche Studien auf die Existenz einesZelloberflächen-Rezeptors für RBP hin, jedoch zeigen viele Arbeiten, dass Reti-nol frei und unabhängig von einer Proteinkomponente durch die Phospholipid-Doppelmembran hindurch diffundieren kann.

In vielen biologischen Systemen stellt all-trans-Retinol die hauptsächliche Re-tinoidversorgung der Zelle und all-trans-Retinsäure den aktiven Metaboliten vonVitamin A dar [2]. Diese Bioaktivierung von all-trans-Retinol zu Retinsäure läuftin einem zweistufigen Prozess ab: Zunächst wird in einem reversiblen und da-mit geschwindigkeitsbestimmenden Schritt Retinol zu Retinaldehyd und an-schließend in einem irreversiblen Schritt Retinaldehyd zu Retinsäure oxidiert.Diese Reaktionen können von einer Vielzahl zytosolischer oder membrangebun-dener Dehydrogenasen katalysiert werden. Retinsäuren liegen intrazellulär über-wiegend gebunden an gewebsspezifische Trägerproteine CRABP I und CRABPII vor (Cellular Retinoic Acid-Binding Protein). Nachdem die Retinsäuren ihre bio-logische Wirkung (s. Abschnitt 1.5) entfaltet haben, werden sie durch Enzymedes Phase I-Metabolismus oxidiert, decarboxyliert oder isomerisiert, durch dieEnzyme des Phase II-Metabolismus mit Glucuronsäure oder Taurin zu was-serlöslichen Metaboliten konjugiert und über Galle und Harn ausgeschieden.

1.4 Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Carotinoiden und Vitamin A 11

1.5Wirkungen

Vitamin A und seine Metaboliten sind essenziell für die Aufrechterhaltung einerVielzahl physiologischer Prozesse. Am längsten und besten bekannt ist davon dieRolle im Sehprozess, der eine Isomerisierung des 11-cis- zum all-trans-Retinal inder Scheibchenmembran der Stäbchen der Retina beinhaltet. Von diesem Mecha-nismus abgesehen, vermitteln Retinoide ihre vielfältigen Wirkungen zumeist inForm der Retinsäuren über ligandenaktivierte nucleäre Transkriptionsfaktoren.Es gibt zwei Familien nucleärer Retinoidrezeptoren. Die Retinsäure-Rezeptoren(Retinoic Acid Receptors, RAR) und die Retinoid X-Rezeptoren (Retinoid X Recep-tors, RXR), die jeweils in drei Subtypen (�, � und �) vorkommen und jeweils spezi-fische Retinoide als Liganden akzeptieren. RAR und RXR sind Mitglieder einerSuperfamilie, zu der außerdem der Thyroidhormon-Rezeptor (THR), der VitaminD-Rezeptor (VDR) und der Peroxisomen-Proliferator aktivierte Rezeptor (PPAR),von dem ebenfalls Subtypen existieren, sowie einige Rezeptoren mit bisher nochnicht identifizierten Liganden (Orphan Receptors) zählen. Die nucleären Rezep-toren werden durch die Bindung eines entsprechenden (zulässigen) Liganden ak-tiviert [53]. Während beispielsweise der RAR-Rezeptor sowohl all-trans-Retinsäureals auch 9-cis-Retinsäure bindet, kann der RXR-Rezeptor nur 9-cis-Retinsäure bin-den. Eine allosterische Konformationsänderung führt dann zur Dimerisierung.Der RXR-Rezeptor kann nicht nur mit RAR, sondern auch mit Rezeptoren der an-deren Familien Heterodimere bilden. Die Rezeptordimere lagern sich an spezifi-sche regulatorische Elemente (Response Elements, RARE bzw. RXRE) im Promotoreines Zielgens an und modulieren so die Transkription.

Über diesen Mechanismus der Genexpressions-Kontrolle ist Vitamin A betei-ligt an der Regulation des Wachstums, bei der Proliferation von Zellen und derDifferenzierung von Epithelien. Darum ist eine ausreichende Vitamin A-Versor-gung unter anderem essenziell für die regelmäßige Erneuerung der Haut undvon Schleimhäuten, in der Spermatogenese, der Oogenese, der Hämatopoeseund in der Embryonalentwicklung.

Neben ihrer Provitamin A-Wirkung sind Carotinoide auch effektive Antioxidan-tien und Bestandteil des antioxidativen Netzwerks im Organismus, zu dem auchVitamin E (Tocopherole), Vitamin C (Ascorbinsäure) oder das Tripeptid Glutathi-on gehören [35, 46, 76]. Zu den wirksamsten Carotinoiden gehören �-Carotin undLycopin [25, 74, 76, 82, 83]. Die antioxidativen Effekte werden in Zusammenhangmit möglichen präventiven Wirkungen von Carotinoiden bei der Pathogenese vonHerz-Kreislauferkrankungen und bestimmten Krebsformen gebracht [19, 24, 39,60]. Lutein und Zeaxanthin spielen vermutlich eine Rolle beim Schutz der Makulalutea vor photooxidativen Schädigungen [22, 36]. Carotinoide sowie eine caroti-noidreiche Ernährung tragen zur Photoprotektion der Haut bei [26, 75].

Für Carotinoide werden zudem regulatorische Wirkungen auf zelluläre Signal-kaskaden und die Zell-Zell-Kommunikation über Gap Junctions und damit indi-rekt auf die Steuerung von Wachstums- und Differenzierungsprozessen diskutiert[54, 73]. Die genauen Wirkmechanismen sind jedoch noch nicht geklärt [8, 81].

1 Vitamin A und Carotinoide12