HEREDITÄRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM Dr.Rudolf Morant Tumor- und Brustzentrum ZeTuP AG (Chur,...

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HEREDITÄRE DISPOSITION ZU PROSTATAKARZINOM

Dr.Rudolf MorantTumor- und Brustzentrum ZeTuP AG (Chur, Rapperswil, St.Gallen)

Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

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Eine genetische Disposition zu Prostatakrebs existiert !

• familiäre Anamnese in 10% bis 20% der Fälle• Hereditäres Prostataca: monogenetisch, hohe Penetranz

• 5 -10% der Fälle• Hinweis: zwei Verwandte < 56 J, oder Prostataca in drei

aufeinanderfolgenden Generationen (mütterlicherseits oder väterliche Linie)

• Carter et al, J.Urol 1993, 150:797-802: Hereditary prostate cancer• Zwillinge: 4 x Risiko einer konkordanten Erkrankung wenn

homozygot im Vergleich zu dizygot• Lichtenstein et al. NEJM 2000,343:78-85. Environmental and

heritable factors in the causation of cancer- analyses of cohorts fo twins..


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Bekannteste monogenetische Disposition zu Prostatakarzinom: mut. BRCA 1 und 2

• BRCA 1 und 2 Gene bekannt seit 1994• = Ursache des Hereditären Brust- und

Ovarialkarzinomsyndroms (HBOC)• allgemein bekannt als „Angelina Jolie Syndrom“


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Fallbeschreibungen: 1) Herr EM, 58 j • 2000 Maltlymphom des Magen,

• 4 Zyklen CHOP, Radiotherapie 3960 cG: anhaltende CR • 2009 Diagnose eines Prostataca cT2 cN0 M0, Alter 52 J.

• RT der Prostataloge mit 74 Gy, zwei Jahre mit Lucrin• 4/2004: Knochenmetastasen, PSA 163 ug/l, Lucrintherapie • 05/2014 Radiotherapie LWK 5, Sakrum, ISG• 01/2015 PSA Anstieg unter Lucrin: CRPC• 03-06/2015 bei symptomatischem Tumorprogress 6 Zyklen Docetaxel: gute

Response• 08/2015 schneller PSA Anstieg nach Beendigung der Chemotherapie: Radiotherapie

schmerzhafter Metastasen Schulter rechts, Abiraterone • 11/2015 erneute Chemotherapie Carbo/Paclitaxel geplant , Olaparib anstreben

• Ausgeprägte Tumorbelastung in der Familie: • Mutter an Brustkrebs erkrankt im Alter von 36 J• Bruder an Prostatakrebs erkrankt• eine Tante mütterlicherseits an Ovarialkarzinom, eine zweite an

Pankreaskarzinom verstorben, eine weitere an Brustkrebs erkrankt, Cousine mütterlicherseits Mammaca


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Brust- und Ovarialkarzinom –syndrom (= HBOC)

- Ursache sind (angeborene) pathogene Mutationen in BRCA 1 oder BRCA 2 Genen = Brust Krebs Gen (Breast Cancer Gene) • Vererbung gemäss dominantem Erbgang über väterliche

oder mütterliche Linie - Normale Funktion liegt in der DNS Integrität/Reparatur• Ein mutiertes Gen erhöht bei Frauen die

Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken von ca 8% auf 80%

• Erhöht auch Wahrscheinlichkeit des Auftretens anderer Krebserkrankungen, so Ovarialca ( von<2% auf ca 40%), Prostataca (von 8.2% auf ca 20%)


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Erhöhtes Krebsrisiko bei BRCA MutationenProstataca: für BRCA 2 ca. 20%. vs. 8.2% , (bis Alter 70)

für BRCA 1 16% vs 8.2%

Brustkr

ebs

m.Brus

tca

Ovaria

lca

Pankre

asca

Prostat

aca

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

BRCA2 keine MutationSpalte1


7Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP 7

Beteiligte Gene für Aufrechterhalten der DNS Stabilität

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Testung auf BRCA Mutationen durch Sequenzierung der Gene in einer Blutprobe möglich: Voraussetzungen

• Klinische: • Hinweise, dass diese genetische Disposition eines HBOC Syndroms

vorliegen könnte • Testresultat soll Folgen für Vorsorge und/oder Therapie beim Patienten

und/oder seiner Familie haben • Bezahlung

• Die Testung ist weiterhin teuer (ca 3600 CHF)• Rechtlich vorgeschriebene genetische Beratung aufwendig• die Kostenübernahme durch Krankenkassen ist limitiert• Vorgängige Kostengutsprache der Krankenkasse von Vorteil

• Rechtliche Voraussetzungen: • Testung gemäss gesetzlichen Vorgaben und Analysenliste• Geregelte Zusammenarbeit mit einem Humangenetiker• Bei Bestimmung von mehr als 10 Genen: Bestätigung durch Genetiker

notwendig


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Wann soll getestet werden ? • Klinische Hinweise auf genetische Prädisposition

• 1) Familiärität : Stammbaum aufstellen • 2) Tumoren treten in jüngerem Alter auf ,

• Prostataca < 56 Jahren• 3) Assoziiert mit anderen typischen Karzinomen: HBOC: Auftreten in der Familie

von Pat. mit Brust- oder Ovarialkarzinom

• Guidelines für BRCA Testung: • 2015 EAU: Hereditäre Prostata-Karzinome erwähnt, ca 9%, aber keine

spezifische Richtlinien für Testung oder Behandlung • NCCN guideline: in der Richtlinie über HBOC, nicht jedoch beim Prostataca • Schweizerische Guidelines

• Mathematische Modelle: z.B. BRCAPRO• Nach Angabe der Familienanamnese Errechnen der Wahrscheinlichkeit einer

Mutation in BRCA 1 oder 2 > 10%.


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Genetische Abklärung indiziert:• Begründung in unserem Fall: • auffällige Klinik, verdächtig auf BRCA Mutation:

• Prostataca jung, Alter 53 J. • auffällige Familienanamnese: Bruder Prostataca, Mutter

Mammaca, 3 Tanten mütterlicherseit: Brust-Ovarial-Pankreasca• NCCN guidelines/Schweizerische Guidelines erfüllt für

Testung auf BRCA 1/2• BRCAPRO Modell:

• Wahrscheinlichkeit einer pathogenen Mutation beträgt 25%, BRCA1 20% BRCA2 5%

• Wahrscheinlichkeit von Brustkrebs: 0.89% vs 0.1% • 2010 Diagnose einer pathogenen BRCA 2 Mutation


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BRCA Mutationsträger: Vorgehen bei Prostataca im Vergleich zu Brust- Ovarialca

PROSTATA w. BRUST OVARIALCA

Früherkennung: PSA MR Mammograpie/ keine ab 40 Sonographie

funktionierende

Risikored. Operation NEIN Mastektomie Adnexektomie (Prinzipiell möglich)

Medikamentöse Finasteride ? Tamoxifen Hormonelle Prophylaxe Antikonzeption

PARP Inhibitoren JA JA JA


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Wie können BRCA mutierte Patienten mit Prostatakarzinom behandelt werden ?

• Operation, Strahlentherapie, hormonelle Therapien wie bei Prostatakarzinomen ohne BRCA Mutationen

• Chemotherapie: • Taxane sind wirksam• Aus theoretischen Gründen: platinhaltige Therapien wirksam

• Speziell: Sehr interessante Daten in Bezug auf PARP Inhibitoren! • Daten für Olaparib (Astra-Zeneca) • Aber in der CH (noch) nicht zugelassen,• Zuerst für Brust-Ovarialca, erst später

für Prostataca zu erwarten


Die verschiedenen DNS Reparaturwege

Modified from Jackson SP, Bishop CL. Drug Discovery World 2003; Fall: 41-45.Modified from Jackson SP. Detecting, signalling and repairing DNA double-strand breaks. Biochem Soc Trans 2001; 29: 655-661.

Base excision

repair

Single-strand breaks(SSBs)

PARPPARG

Double-strandbreaks(DSBs)

Double StrandBreak repair

ATR DNA-PK

HRR NHEJ

Type of damage:

Repairpathway:

Repairenzymes:

Bulky Adductse.g. Pt

Insertions& deletions

O6-alkylguanine

NucleotideExcision Repair

Translesion synthesis

Mismatch repair

Directreversal

ERCC1, TLS poly-merases

MSH2,MLH1

AGT (MGMT)

ATM

BRCA1/2

10,000-20,000 DNA SSBs occur each day in cells

“Synthetische Letalität”: Defizite in der DNS Reparatur werden für die Behandlung ausgenützt

Survival

Normal cellRepair by homologous recombination (HR)

No effective repair(No HRR pathway)

Cell death

Cancer cell with HRD,eg BRCAm

Replicating cells

OlaparibPARP

Modified from Fong PC, et al. N Engl J Med 2009;361(2):123–34

During replication unrepaired SSBs bound by trapped PARP

result in fork collapse and DNA DSBs

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Offene Phase II Studie mit Olaparib- Monotherapie bei vorbehandelten Pat.

• Kaufman B et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 3. • 4/8 = 50% Ansprechen bei Prostatakarzinom


16Dr.R.Morant Brust-und Tumorzentrum ZeTuP

Phase II Studie mit 50 Pat. mit vorbehandeltem CRPCOlaparib 2 x 400 mg täglich• RR 16 von 49 = 33%• Defekte der DNS Reparatur in Tumorgewebe

nachgewiesen: BRCA, ATM, PALP2, CHEK2 • 16 Pat. mit Defekten der DNS Reparatur: RR 14/16 = 88%

Olaparib Monotherapie in CRPC (TOPARP-A)

• BRCA Mutationen • Keimbahn: 3 Patienten, • im Tumor: in 7 Pat ! • RR : 7/7 = 100% !

• ATM Gen: in 5 Tumorproben, davon 3 auch in Keimbahn• RR: 4/5 =80%

• gleiche Patientengruppe könnte auch gut auf Platinhaltige Therapien ansprechen • Satraplatin, Taxol/Carboplatin

Mateo J et al. N Engl J Med 2015;373:1697-1708.

Genomic Aberrations in DNA Repair in Patients with Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer.

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Fall 2: Brustkrebs und Prostatakrebs • 70 j. Patient mit Prostatakrebs

• Brustkrebs im Alter von 60 Jahren • 10/2014 bereits multiple ossäre Metastasen bei Prostataca,

PSA 80• wiederholte Diskussionen, Pat. wählt Orchiektomie• gutes Ansprechen mit PSA Abfall auf 1.6 • nach einem Jahr, Oktober 2015 leichter Anstieg auf 2.1

• hat ein zerebral behindertes Kind• keine weiteren Verwandten mit Tumorerkrankungen


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Genetische Abklärung indiziert ? • NCCN Guidelines für HBOC: Abklärung indiziert bei

Männern mit Brustkrebs

• Mathematisches Modell BRCAPRO: 11.9% Wahrscheinlichkeit einer Mutation von BRCA 1 oder 2• dh. Patient hat mit 11.9% trotz fehlender Familienanamnese eine

Mutationswahrscheinlichkeit von BRCA 1 (1.37%) oder 2 (10.47%)

• spielt behindertes Kind eine Rolle für die Genetik ?

• Resultat: Mutation ATM , nicht BRCA Gene


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Krebsrisiko bei heterozygoter pathogener ATM Mutation

• ATM: Ataxia teleangiectatica: Gen, das zu Brustkrebs und Pankreaskrebs prädisponiert, wie auch neurologische Probleme machen kann, falls homozygot.

• Brustkrebs bei Frauen: bis ca 50% vs 10.2%• Pankreaskarzinom erhöht, keine genauen Zahlen, vs 1%• Prostatakarzinom erhöht, keine genauen Zahlen

• z.B. missense Variante P1054R verdoppelt ProstatacarisikoMeyer et al. Radiotherapy and Oncology, 2007;83:283-88

• Inzidenz von ATM in US: • homozygot 1 : 20 000 to 100‘000 Geburten • heterozygot: 1.5 to 2%


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Verschiedene Gene prädisponieren zu aggressivem Prostatakarzinom• BRCA 1 BRCA 2• CHEK2

• erhöhtes Brustkrebsrisiko und andere• Risiko für Prostataca erhöht, keine genauen Angaben

• ATM• erhöhtes Risiko für Brust- und Pankreaskarzinom • inkonsistente Angaben bezüglich erhöhtem Risiko für Prostataca

• PALB2• erhöhtes Risiko für Mammaca, Pankreasca

• BRIP1• erhöhtes Risiko für Ovarialca und weniger auch für Brustca

• MUTYH• Polyposis

• PMS2• Lynch Syndrom


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Fall 3 gehäuftes Prostataca • Prostataca im Alter von 68 Jahren, Prostatektomie• Geschwister: - 1 Schwester mit Nierenca - 4 Brüder, davon

einer mit Pankreasca und 3 mit Prostataca !

• Beurteilung: auffällig gehäuftes Auftreten von Prostataca• Verdacht auf genetische Komponente• Testung vorgeschlagen mit MyRisk Test

• • • • • • •



Gen-Panels = Simultane Untersuchung auf wichtigste Krebs-Syndrom-Gene mit NGS

(z.B. MyRisk)

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genetische Testung: Negativ ! • noch unbekannte Gene ? • Polygenetisch ?



Hinweise auf genetische Belastung, wann ist eine Testung sinnvoll ? • 1) Hinweise aus Familiengeschichte:

• Gehäuft Karzinome in Familie• Junges Alter bei Auftreten• Mehrere Karzinome bei gleichem Patienten• Typische Konstellationen in der Verwandtschaft : z.B. Brust und

Eierstockkrebs kombiniert.

• 2) Richtlinien Guidelines: Schweizerische Guidelines, NCCN und andere

• 3) Mathematische Modelle: z.B. BRCAPRO (bezieht sich nur auf BRCA 1 2 Mut !)• kein anerkannter Grenzwert, • oft bei Wahrscheinlichkeit einer Mutation >=10%

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Nutzen einer genetischen Testung: • Keimbahn (Testung aus Blut):

• Screening (Früherkennung) für weitere Tumoren beim Probanden • spezifische Therapien planen, PARP Inhibitor Einsatz• Entwarnung oder Aufforderung zum Screening für weitere

Familienangehörige

• Testung im Tumorgewebe • entdeckt deutlich mehr Mutationen von BRCA und anderen Genen

mit Auswirkung auf DNS Reparatur,• Nutzen liegt in der prädiktive Vorhersage , speziell auf Behandlung

mit PARP Inhibitoren (z.B. Olaparib) , = Biomarker.


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Zusammenfassung • Verschiedene mutierte Gene können eine monogenetisch

bedingte Disposition zu Prostatakrebs zur Folge haben• Bekannteste Ursache: BRCA 1 oder 2 Mutationen,

Penetration geringer als für Brustca bei Frauen• Das Resultat einer genetischen Untersuchung kann

Einflüsse auf Vorsorge und Behandlung haben, beim Patienten aber auch in seiner Familie

• Im Gewebe finden sich deutlich mehr Mutationen als in der Keimbahn (Blutuntersuchungen) =Prädiktiv,Biomarker.

• PARP Inhibitoren sind eine vielversprechende Option bei fortgeschrittenen Tumoren mit BRCA (oder auch ATM, CHEK2, PALB2 ) Mutationen im Tumorgewebe


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Ende


PARP

PARP recruitmentPARP

DNA damage

Chromatin modification PARP auto-modification

PARP

DNA dissociation

Repair of DNA SSB

PARP u. Reparatur von DNS Einzelstrangbrüchen

pol β

XRCC1 LigIII

PNK 1

Assembly of repair factors

NAD+

PAR

PAR degradation

PARG

Liglll, ligase 3; pol β, polymerase β; PNK 1, polynucleotide 1; XRCC1, x-ray repair cross-complementing protein 1

Hoeijmakers JH. Nature 2001;411:366–74

Testung ergibt pathogene Mutation ATM: Mutiertes Ataxia teleangiectatica Gen

• Neurologische Erkrankung bei homozygoter Mutation: Zerebelläre Ataxie (Kind des Patienten betroffen)

• abnormale Augenbewegungen • Oculokutane Teleangiektasien • Immunschwäche • sensitiv auf Strahlentherapie !

• Disposition auch zu Leukämien, Lymphomen, Brustkrebs, Prostataca,

• Inzidenz von ATM in US: 1 : 20 000 to 100‘000 Geburten - heterozygot: 1.5 to 2%

N

N

O

N

O

N OF

Originally generated at KuDOS (KU-59436) and developed by AstraZeneca as AZD2281

IC50 on PARP-1 = 5 nM1,2

IC50 on PARP-2 = 1 nM1,2

IC50 on PARP-3 = 4 nM2

IC50 on Tankyrase = 1500 nM1

1Menear et al. J. Med. Chem. 2008:51; 6581-6591

Olaparib ein oraler PARP Inhibitor

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