Therapiemöglichkeiten und management beim Prostatakarzinom · Therapiemöglichkeiten und –...

Therapiemöglichkeiten und –

management beim

Prostatakarzinom

13. Juni 2015 Berlin (BNGO)

Götz Geiges, Berlin

Agenda

Fragen/Erwartungen/Ideen

Diagnostik, Therapiemöglichkeiten und –

management beim Prostatakarzinom

Pause

Taxane – eine vergessene Therapieoption?!

Unterschiedliche Interessen

Patienten

Team und

Ärzte

Dienstleister

IndustrieVersicherer

Politik

Arbeitgeber

Soziales Umfeld

Medien

Wissenschaft

Anatomie

Funktion der Prostata

Sekretbildung beim Samenerguss

transportiert Spermien

sichert Ernährung und Fortbewegungs- bzw.

Befruchtungsfähigkeit der Spermienzellen

Samenflüssigkeit / Spermien werden über die

Harnröhre abgegeben

die Prostata bildet PSA (Prostataspezifisches

Antigen) zur Verflüssigung der Samen

dieser Wert wird zur Prostatakarzinomfrüherkennung

und Prostatakarzinomnachsorge genutzt

Funktion der Prostata

Einfluss männlicher Geschlechtshormone (Androgene, hauptsächlich Testosteron) auf die Prostata

◦ männlichen Geschlechtshormone werden im Hoden (95%) und in der Nebenniere (5%)gebildet

◦ bedeutend für die Funktion und das Wachstum der Prostatadrüse

◦ das Prostatakarzinom ist hormonempfindlich

◦ durch Testosteronentzug verkleinert sich die Größe der Prostatadrüse und das Krebswachstum verlangsamt sich

◦ Prostatakarzinome treten nur auf, wenn männliche Hormone produziert werden – Eunuchen erkranken nicht am Prostatakarzinom

Häufigste Tumorlokalisationen aller Krebs-

neuerkrankungen in Deutschland 2008 (in %)

Häufigste Tumorlokalisationen aller

Krebssterbefälle in Deutschland 2008 (in %)

Epidemiologie / Inzidenz

mittleres Erkrankungsalter 69. Lebensjahr

Häufigste Krebserkrankung bei Männern

25,5 % der männlichen Krebsneuerkrankungen

Knapp 60.000 Neuerkrankungen im Jahr 2008

Genetische Disposition (familiäre Häufung)

nach dem 45.Lebensjahr gehören 35% aller

Prostatakrebserkrankungen zu den ruhenden Krebsen,

deren Rate mit steigendem Alter zunimmt

etwa jeder vierte über 50 und jeder zweite über 70 trägt

den Krebs in sich

Symptome

keine Frühsymptome

bemerkbare Symptome oft erst im fortgeschrittenen

Stadium (nach der Metastasen Bildung)

◦ Harnblasenentleerungsstörungen mit Restharn,

◦ Mögliche Abflussstörungen aus der Niere und

Nierenstauung

◦ Zuerst meist Befall der Lymphknoten im kleinem Becken

◦ häufig Knochenmetastasen (untere Wirbelsäule und

Beckenknochen, später in den Rippen und

Schädelknochen)

◦ Metastasenschmerz: z.B. im Rücken bis zur Hüfte und in

die Oberschenkel

◦ Kachexie und Tumoranämie

Diagnostik

Transrektale Ultraschalluntersuchung (TRUS)Messung einer Hyperplasie (Vergrößerung),

Darstellung von auffälligen Arealen

Digitale-rektale Tastuntersuchung Abtastung der Prostata durch den Enddarm

schmerzlos und unkompliziert

Feststellung von Veränderungen wie

Gewebsverhärtungen, Knoten oder Schwellungen im

Enddarm

wird von den Krankenkassen, ab dem 45. Lj., bezahlt

Blutuntersuchungen

PSA-Test◦ die Prostata bildet Protein: „prostataspezifische Antigen“ (PSA)

◦ PSA wird bei Erkrankung der Prostata vermehrt produziert

(Entzündungen, gut- und bösartige Tumoren)

◦ Basismessung ab dem 45. Lebensjahr,

Risikogruppen ab dem 40. Lebensjahr

◦ es gibt Männer mit einem „natürlich hohen“ PSA-Wert

◦ Anstieg von mehr als 0,75 ng/ml pro Jahr

(Velocity = Anstiegsgeschwindigkeit) und Absinken des „freien

PSA`s“ (fPSA < 20%)

Laborkontrolle, ggf. Biopsie ratsam

◦ der PSA Wert ist kein Tumormarker!

Diagnostik

UrinuntersuchungenPCA-3-Test (Prostate Cancer Gene 3-Test)misst eine Überproduktion von PCA3 mRNA im

Ersturin nach Prostatamassage

Wert > 35: Wahrscheinlichkeit eines bösartigen Tumors erhöht, da Krebszellen 60- bis 100-fach mehr PCA3 mRNA produzieren

erhöhte Werte können auf ein Vorliegen einer Tumorerkrankung hinweisen, bei niedrigen Werte ist dies eher unwahrscheinlich, aber möglich (klinisch insignifikantes Prostatakarzinom)

ergänzender Parameter zum PSA / fPSA

Diagnostik

Bei Verdacht auf ein Prostatakarzinom(suspekter Tastbefund und/oder erhöhter PSA Wert)

◦ transrektale Ultraschalluntersuchung (TRUS):

Biopsien: Entnahme von >12 Gewebeproben/Stanzzylinder,

ultraschallgesteuert über den Enddarm, in Lokalanästhesie

Bei bestätigtem Prostatakarzinom◦ Skelettszintigraphie

(nuklearmedizinische Diagnostik zur bildlichen

Darstellung der Knochenstoffwechselaktivität) und

zum Staging (Einteilung der Tumorausdehnung in

Stadien)

Diagnostik

Tumorstadien nach TMN (UICC 2010)

T1: nicht tastbarer Tumor

T1a: Prostatakarzinom in weniger als 5% der Resektionsspäne nach TURP

T1b: Prostatakarzinom in mehr als 5% der Resektionsspäne nach TURP

T1c: Prostatakarzinom in Stanzbiopsie bei nicht tastbarem Tumor

T2: tastbarer (auf die Prostata beschränkter) Tumor

T2a: Befall von weniger als 50% eines Seitenlappens

T2b: Befall von mehr als 50% eines Seitenlappens

T2c: In beiden Seitenlappen vorkommender Tumor

T3: extraprostatisches Tumorwachstum

T3a: Durchbruch des Tumors durch die Prostatakapsel

T3b: Samenblaseninfiltration

T4: Infiltration von Nachbarorganen: Harnblase, Rektum,

Schließmuskel oder Beckenwand.

Tumorstadien nach TMN (UICC 2010)

N: Lymphknotenbefall N0: kein Lymphknotenbefall

N1: regionärer Lymphknotenbefall

M: Vorliegen von Metastasen M0: keine Fernmetastasen

M1a: Nachweis von extraregionären Lymphknotenmetastasen

M1b: Knochenmetastasen

M1c: weitere Fernmetastasen

Prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) Normal gebaute Prostatadrüsen mit dysplastischen

(fehlgebildeten) Zellen

PIN ist eine Vorstufe des Prostatakarzinoms

Gewebstypisierung

Grading (Differenzierung der Prostatakrebszellen)

G1 – gut differenziert

G2 – mäßig differenziert

G3 – schlecht differenziert

Gleason Score (Beurteilung der Drüsenmorphologie)

Gleason-Grad 1 oder 2: gut umschriebener Drüsenaufbau

Gleason-Grad 3: variabler Drüsenaufbau, Drüsen sind

abgrenzbar

Gleason-Grad 4: Drüsen nicht mehr einzeln abgrenzbar

Gleason-Grad 5: Drüsenherkunft nicht mehr erkennbar

das häufigste und das zweithäufigste Drüsenmuster wird zum

„Score“ addiert, z.B. Gleason Score (3+4) = 7

Therapieformen

Kurativ (heilend)◦ OP

◦ Radiatio (Strahlentherapie)

◦ Active Surveillance (aktive Überwachung)

Palliativ (Tumorwachstum wird

verlangsamt, Symptome werden gelindert)◦ Hormonentzugstherapie

◦ Watchful Waiting (kontrolliertes Zuwarten)

◦ Radiatio (Metastasen)

◦ Chemotherapie

Kurative Therapie

Operation◦ Komplette Entfernung der Prostata und der

Samenblasen

Operationstechniken◦ Retropubische radikale Prostatektomie:

Zugang durch einen Unterbauchschnitt zwischen

Schambein und Bauchnabel

◦ Perianale radikale Prostatektomie:

Zugang durch einen Dammschnitt; Entnahme von

Lymphknoten nur erschwert möglich

◦ Laparoskopische Prostatektomie / roboterunterstützte laparoskopische Prostatektomie (DaVinci):

Bauchspiegelung zur endoskopischen Prostataentfernung

Kurative Therapie

Radiatio (Strahlentherapie)◦ Tumorzellen sollen durch die Strahlentherapie abgetötet

werden

◦ Alternative zur OP bei lokal begrenzten und lokal

fortgeschrittenem Prostatakarzinom

◦ Zusätzlich zur OP bei metastasierenden

Prostatakarzinomen und bei nicht vollständig entferntem

Tumorgewebe

Bestrahlungsformen◦ Perkutan (von außen) mittels Linearbeschleuniger

Strahlendosis bis 78 Gy

fraktioniert (aufgeteilt über sechs Wochen)

◦ Von innen durch spicken der Prostata mit radioaktivem

Material (seeds)

Kurative Therapie

Verfahren zur Bestrahlung „von innen“◦ LDR-Brachytherapie (Low Dose Rate), Seed-Implantation

bei lokal begrenztem Prostatakarzinom

Kleine Stifte (Seeds) werden unter Narkose in die Prostata

impliziert und geben von dort ihre Strahlung ab

die Seeds verbleiben in der Prostata

◦ HDR-Brachytherapie (High Dose Rate), „Afterloading“

bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom

Ergänzung zur äußeren Bestrahlung

Strahlenkörper werden unter Narkose in die Prostata gebracht und

nach ca. 10 Minuten wieder entfernt

dieses Verfahren wird zwei bis drei Mal wiederholt

Kurative Therapie

Active Surveillance (aktives Überwachen)◦ Bei lokal begrenztem Karzinom ohne Metastasen

(klinisches Stadium T1 oder T2, PSA < 10 ng/ml, Gleason Score < 7 und < 2 befallene Stanzzylinder) engmaschige Kontrollen beim Urologen, in dreimonatigen Abständen

Messung des PSA, rektale Tastuntersuchung und ggf. erneute Biopsie

Behandlungsbeginn erst bei Fortschreiten der Erkrankung

◦ Studien belegen, dass zwei Drittel, der so behandelten Patienten, auch 8 Jahre nach Erstdiagnose, keine Anzeichen eines wachsenden Tumors aufweisen

◦ Erhaltung der Lebensqualität ohne Nebenwirkungen einer Therapie

◦ Aussicht auf Heilung bleibt bestehen

Palliative Therapie

ADT(Androgen-Deprivations-Therapie =

Hormonentzug)◦ Ziel ist, die Bildung bzw. die Wirkung der männlichen Geschlechtshormone

(Testosteron) zu reduzieren, da diese das Tumorwachstum fördern

◦ Erfolgswahrscheinlichkeit, je nach Differenzierungsgrad, bei 60-80%

◦ Mit zunehmendem Malignitätsgrad (Grading / Gleason-Score) und

Behandlungsdauer nimmt die Hormonempfindlichkeit ab

◦ Bei lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen oder bei Lymphknoten-

oder Knochenmetastasen

◦ Systemische Behandlung (z.B. Chemotherapie /Schmerzbehandlung)

Kombination von Strahlen- und Hormontherapie◦ Verkleinerung der Prostata und des Tumors durch hormonelle

Vorbehandlung über etwa drei Monaten, ermöglicht ein kleineres

Bestrahlungsfeld

◦ effektivere Bestrahlung

Verlauf/Zeitachse PCa

1. Pound CR et al., JAMA 1999; 281: 1591–1597CTx = Chemotherapie

T = Testosteron im Serum

Androgeninsensitiver Patient:

T nicht im Kastrationsbereich

sekundäre Hormon-

manipulation + LHRH-Analoga

Hormonrefraktärer Patient:

T im Kastrationsbereich

1st/2nd-Line CTx + LHRH-

Analoga

PSA/PCa-Kontrolle

T

O

DBiochemisch Asymptomatisch Symptomatisch

Klinische Metastasen

PSA-Anstieg

24+ Monate

Im Mittel 8 Jahre bis zur Metastasierung1

Mo M+ M+

24–52 Monate

5–28 Monate

27

PSA-Anstieg

Charles Brenton Huggins 1901 – 1997, USA

Testosteronproduktion und Wirkung auf Prostata

T/ DHT

wirken am

Androgen-

rezeptor

des

Zellkerns

Testosteronproduktion: zwei AchsenNebennierenrinde produziert

Androstendion

und DHEA (Dehydroepiandrosteron):

Vorläufer von Testosteron (~5%

Gesamt-T.)

Hoden produziert

Testosteron (~ 95% Gesamt- T.)

Hormontherapie Kastration

LHRH-Analoga

LRHH-Antagonisten

Chirurgischer Hormonentzug

Operative Kastration◦ die Hoden werden „ausgeschält“ (subkapsuläre Orchiektomie)

oder vollständig entfernt (Orchiektomie)

◦ Irreversible

◦ psychisch belastend

◦ niedrige Kosten

◦ keine Compliance Probleme

◦ rasches Absinken des Testosteronspiegels innerhalb von 3-10 h(0,5 – 0.2 ng/ml)

Medikamentöser

Hormonentzug

LHRH Agonisten (Leuprorelin, Goserelin) initiieren die Wirkung von GnRH am

Rezeptor der Hypohyse, dadurch geht die Gonatropin Ausschüttung

langfristig zurück

LHRH Antagonisten (Abarelix, Degarelix) blocken sofort die Wirkung von

GnRH

Hemmung der Testosteronbildung im Hoden

Verabreichung LHRH Agonisten als 1-, 2-, 3-, oder 6- Monatsdepotspritzen

s.c. (Unterhautfettgewebe)

Nachteil: Surge (initialer Testosteronanstieg), Flare Up (kurzfristiges

Prostatakarzinomwachstum)

Verabreichung der LHRH Antagonisten als 1- Monatsdepotspritze i.m.

(intramuskulär) oder s.c.

Nachteil: Generalisierte (den gesamten Körper betreffend) oder lokale

allergische Reaktion

Medikamentöse

Hormonblockade

Testosteronrezeptoren

Antiandrogene (Cyproteronacetat, Flutamid) blockieren die Testosteronwirkung am

Androgenrezeptor, z.B. Prostata, Muskel, Knochen, ...)

Verabreichung als Tabletten, täglich

Nachteil: gastrointerstinale Beschwerden

Allgemeine Nebenwirkungen des Hormonentzugs / der Hormonblockade

Akut: Impotenz, Muskel- und Gliederschmerzen, Stimmungsschwankungen, Anämie,

Hitzewallungen, verminderter Bartwuchs und Körperbehaarung

Chronisch: Muskelschwund, Muskelschwäche, Gewichtszunahme, chronische

Müdigkeit, Osteoporose, Cholesterol und Triglyceride steigen an

LHRH Antagonisten

Vorteil: Direkter Wirkmechanismus,

kein Testosteron Flare up

1. Abarelix:

◦ Vgl. mit Leuprorelin zeigt deutlich schnelleres T-Ansprechen

◦ Gefahr der allergischen Reaktionen durch Histaminfreisetzung

2. Teverelix:

◦ Dosierung 90 mg im in wöchentlichem Abstand

◦ Testosteron < 50 ng/dl nach 3 Tagen, bis zu 30 Tage mit 2 Injektionen

3. Degarelix:

◦ Dosierung 200-240 mg sc für die ersten 28 Tage, dann 80-120 mg sc

Erhaltungsdosis

◦ T unter 0,5 ng/ml ab Tag 3 (92% der Patienten), bzw. Tag 28 (95%)

◦ PSA Abfall: -90% nach 8 Wochen, -94% nach 12 Wochen, 96& nach 24

Wochen

Abarelix: McLeod et al., Urology 2001; 58:756

Degarelix: Gittelmann et al., ASCO 2006; Abstr. 14516

Teverelix: Maclean et al., Eur Urol 2006; Suppl., Abstr. 916

Sekundäre Hormonmanipulation: therapeutische

Optionen bei PSA-Progress nach initialer HT

Monotherapie

(Antiandrogen/LHRH/Orchiektomie)

Ergänzung auf MAB

Absetzen des Antiandrogens

Antiandrogen-Withdrawal-Effekt

Ketoconazol/Hydrocortison

Symptomatisches HRPC =

CTx + LHRH-Agonist

Hochdos. nichtsteroidales

Antiandrogen

Estramustinphosphat

HT = Hormontherapie

HRPC = Hormonrefraktäres Prostatakarzinom

MAB = Maximale Androgenblockade

CTx = Chemotherapie

35

LHRH-Agonist/-

Antagonist/Orchiektomie

Austausch des

Antiandrogens

Das androgeninsensitive oder

hormonrefraktäre-

kastrationsresistente

Prostatacarcinom

Definition

(Hormon-) Androgeninsensitives PCa (AIPC)

◦ Kein Ansprechen mehr auf primären Androgenentzug

►Testosteronwert (T) messen!!!

◦ Denn: additive sekundäre Hormontherapie wirksam (wenn Testosteron nicht im Kastrationsbereich)

Hormonrefraktäres (kastrationsresistentes) PCa (CRPC)

◦ Konsekutiver PSA-Anstieg (im Abstand von 2 Wochen 3-malig nachgewiesen) trotz Testosteronwerten im Kastrationsbereich

◦ Kein Ansprechen mehr auf primäre und sekundäre Hormontherapie 1st/2nd-Line CTx + LHRH-Analoga

37

Mechanismen

Klonale Selektionstheorie(= Selektion primär hormoninsensibler Zellen)

Mutation des Androgenrezeptors(= veränderte Affinität des Rezeptors auf Antiandrogene)

Androgenrezeptordichte im androgenarmen Milieu erhöht(= höhere Empfindlichkeit auch auf minimale Androgenmengen)

38

CRPC - Grundlagen

Harris et al., Nat Clin Pract Urol (2009)Feldman BJ et al., Nat Rev Cancer (2001)

Testosteronstoffwechsel in der Prostatazelle

• Testosteron Dihydrotestosteron (DHT)

• DHT bindet an Androgenrezeptor (AR)

• Rezeptor-Dimerisierung und

-Phosphorylierung

• Bindung des AR an Promoterregionen in

Target Genen

• Beeinflussung durch Co-Repressoren und

Co-Aktivatoren

Interdisziplinäre S3 Leitlinien:

Therapie des Androgen-unabhängigen CRPC

http://www.aezq.de/edocs/pdf/leitlinien/s3-leitlinie-prostatakarzinom-konsultationsfassung

Interdisziplinäre S3 Leitlinien:

Therapie des Androgen-unabhängigen CRPC

Rationale

Petrylak: NEJM 2004; SWOG 9916

TANNOCK: NEJM; TAX 327

Tax 327: Design

Tannock, IF et al., NEJM 2004; 351: 1502-1512

Tax 327 Ergebnisse: Overall Survival

Tannock, IF et al., NEJM 2004; 351: 1502-1512

…..und dann?

Cabazitaxel

Ein Taxan der nächsten Generation

Potenter Mikrotubuli Stabilisator1

Designed als schlechtes Substrat für ABC-

Transporter (codiert durch MDR-1 Gen)2,3

Aktiv in Zelllinien resistent zu

Doxorubicin, Vinblastine, Paclitaxel und

Docetaxel 3,4

Cabazitaxel potentiell Blut-Hirn-Schranken

gängig4

1. Engels FK et al., Br J Cancer. 2005;93(2):173-177. 2. Brooks T et al., Mol Cancer Ther. 2003;2(11):1195-1205. 3. Pivot X et al., Annals of Oncology 2008;19:1547-1552 4. Mita AC et al., Clin Cancer Res 2009;15(2):723-730

Wirkmechanismus Cabazitaxel

TROPIC: Phase-III-

Zulassungsstudie

146 Zentren in 26 Ländern

Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben

Sekundäre Endpunkte: Progressionsfreies Überleben(PFS), Ansprechrate und Sicherheit

Einschluss: Patienten mit messbarer Erkrankung müssen gemäß RECIST eine Progression erfahren haben oder neue Läsionen oder einen PSA-Anstieg aufweisen

Cabazitaxel 25 mg/m² alle 3 Wo.+ Prednison* über 10 Zyklen

(n=378)

Mitoxantron 12 mg/m² alle 3 Wo.+ Prednison* über 10 Zyklen

(n=377)

*Prednison/Prednisolon zum Einnehmen: 10 mg/Tag

Stratifizierungsfaktoren

ECOG PS (0,1 vs 2) • Messbare vs. nicht messbare Erkrankung

Patienten mit mCRPC (metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom), die unter oder nach einer Therapie mit einem Therapieschema mit Docetaxel eine Progression erfuhren (n=755)

Sartor AO, et al. Vorgestellt beim Genitourinary Cancers Symposium der ASCO 2010 (Abstract 9); de Bono JS, et al. J Clin Oncol

2010;28(15S Teil I von II):344s (Abstract & Präsentation 4508); Cabazitaxel [Fachinformation]. sanofi-aventis. Bridgewater, NJ.

2010.

Primärer Endpunkt:

Overall Survival - Update der ITT Analyse*

* Daten cut-off 3/10/2010

de Bono, J.S. et al ASCO 2010. Abstract 4508 and Presentation.

Abiraterone 2 studies CRPC:

COU-AA-302: Chemo-naiv

Phase 3, Randomisierte, Doppel-

Blind, Placebo-kontrollierte

Studie1088 pats.

Entblindet durch DSMB

COU-AA-301 : Post-Chemo: Publiziert

und registriert

Figure 1 . Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival, Time to PSA Progression, and Progression-free Survival According to Radiographic Evidence in the Intention-to-Treat Population.

de Bono et al., N Engl J Med (2011) 364:1955

2nd-line Therapie: Abiraterone

Overall Survival: 14,8 vs. 10,9 Monate

(HR=0,65; P<0,001)

MDV3100

Antiandrogen der 2. Generation

8fach höhere Affinität an den

Androgenreceptor als Bicalutamid

Phase II-Studie postchemo: PSA-

Abfall >50% bei 45% der Pat.

MDV3100 2 Studien CRPC:

Prevail: Chemo-naiv

Phase 3, Randomisierte, Doppel-

Blind, Placebo-kontrolliert 1680 Pats.

AFFIRM Studie: Post-Chemo:

Randomisiert, Doppel-Blind, Placebo-

Kontrollierte Studie 1,199 Pat.

Unblinded durch DSMB

Daniell P. et al. J.Urol. 157, 1997

ADT und Knochenfraktur

5-fach erhöhte

kum. Inzidenz

von Frakturen!

Hintergrund

Up to 75% of advanced prostate cancer patients develop bone metastasis1

Bone metastases lead to osteoclast-mediated bone destruction

Clinical consequences include skeletal-related events (SREs)2

IV zoledronic acid (ZA) is the only bisphosphonate approved to delay or prevent SREs in castration-resistant prostate cancer3

1Coleman R. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res. 2006; 12(20

Suppl):6243s-6249s. 2Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies.

Cancer Treat Rev. 2001;27:165-76. 3Saad F, Gleason DM, Murray R. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

Pathologic

FractureRadiation to

Bone

Surgery to

BoneSpinal Cord

Compression

Key eligibility criteria• CRPC

• Bone metastases

R

A

N

D

O

M

I

S

A

T

I

O

N

N = 643

Phase III study of zoledronic acid for prevention/delay of SREs in men with met. CRPC

Zoledronic acid 8/4 mg

Zoledronic acid 4 mg

Placebo

Treatment once every 3

weeks for 20 cycles (15

months)

Primary endpoint: Proportion of patients with 1 SRE

Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-68.

Zoledronat - Zulassungsstudie

Zoledronat - Zulassungsstudie Knochenbezogene Ereignisse (SRE)

(P = 0.011 vs placebo)

Saad, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-68.

SRE 33,2 vs. 44,2%

Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the

Treatment of Bone Metastases

in Patients With Castration-Resistant

Prostate Cancer

Karim Fizazi,1 Michael Carducci,2 Matthew Smith,3

Ronaldo Damião,4 Janet Brown,5 Lawrence Karsh,6

Piotr Milecki,7 Michael Rader,8 Neal Shore,9

Sylvia Tadros,10 Huei Wang,10 Qi Jiang,10

Roger Dansey,10 Carsten Goessl10

1Institut Gustave Roussy, University of Paris, Villejuif, France2Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA

3Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA4Hospital Universitario Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, Brazil

5Cancer Research UK Clinical Centre, Leeds, UK6The Urology Center of Colorado, Denver, CO, USA7Wielkopolskie Centrum Onkologii, Poznan, Poland

8Union State Bank Cancer Center, Nyack Hospital, Nyack, NY, USA9Carolina Urological Research Center, Myrtle Beach, SC, USA

10Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA

Do not copy or distribute. © 2010 Amgen. All rights reserved.

Study Design: International, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study

Zoledronic acid 4 mg IV* and

Placebo SC every 4 weeks (N = 951)

Denosumab 120 mg SC and

Placebo IV* every 4 weeks (N = 950)

Key Inclusion

• Hormone-refractory

(castration resistant)

prostate cancer and bone

metastases

Key Exclusion

• Current or prior IV

bisphosphonate treatment

*Per protocol and Zometa® label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine. No SC dose adjustments made due to increased serum creatinine.

• Calcium and Vitamin D supplemented in both treatment groups

• Accrual period from May 2006 to December 2008

• Analysis cut-off date October 2009


Time to First and Subsequent On-Study SRE* (Multiple Event Analysis)

*Events occurring at least 21 days apart

Rate Ratio = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94)

Study Month

0.0

2.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Cu

mu

lati

ve

Mean

Nu

mb

er

of

SR

Es p

er

Pati

en

t

30 33 36

0.2

0.6

1.0

1.4

1.8

0.4

0.8

1.2

1.6

18%Risk

Reduction

Denosumab Zoledronic acid 584

494

Events

P = 0.008


Overall Survival

Zoledronic Acid 951 864 745 635 519 401 297 207 143 98 55

Denosumab 950 872 746 645 552 427 310 233 156 99 54

0

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

jects

Su

rviv

ed

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Subjects at risk:

1.00

0.25

0.50

0.75

HR = 1.03 (95% CI: 0.91, 1.17)

DenosumabZoledronic acid

Study Month

P = 0.65

Nebenwirkungen der Therapie

Denusomab

Todesfälle (Hypokalziämie-bedingt,

höheres Risiko bei Niereninsuff.) Rote-Hand-Brief 9/2012

Atypische Femurfraktur

Rote Hand-Brief 2/2013

Schwerwiegende Infektionen bei Denusomab

Unklares Risiko für maligne Neuerkrankungen

Alpharadin

CHAARTED:

ChemoHormonal Therapy versus

Androgen Ablation Randomized

Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer

ECOG 3805 (E3805); PI: Christopher Sweeney

Aktuelle Therapien des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms Hormontherapie mit LHRH-Analoga/Orchiektomie mit oder ohne begleitende Antiandrogentherapie

Überlebensvorteil durch Hormonablation ist nicht gut dokumentiert

Patienten mit ausgedehntem Krankheitsbild (hohe Metastasenlast, viszerale und/oder Knochenmetastasen) haben eine schlechte Prognose1,2

Ziel der CHAARTED-Studie ist herauszufinden, ob bei Patienten mit ausgedehntem Krankheitsbild der zusätzliche Einsatz einer Chemotherapie zu Beginn der Hormontherapie das Gesamtüberleben in klinisch relevantem Ausmaß verlängern kann ohne dass die Lebensqualität dauerhaft beeinträchtigt wird

CHAARTED Hintergrund und Rationale

mod. nach Sweeney, C., et al. presented at ASCO 2014

1. Millikan, R.E., et al. J Clin Oncol 2008;26(36):5936-42. 2. Eisenberger, M.A., et al. N Engl J Med 1998;339(15):1036-42.

CHAARTED Studiendesign


hormon-sensitives,

neu metastasiertes Prostata-karzinomN=790

Arm A:Androgendeprivation

* + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3

Wochen für 6 Zyklen (ADT + Doc)

Arm B:Androgendeprivation

* (ADT)

PSA-Messungalle 3 Wochen

während Docetaxel-Behandlung sowie nach

6 Monaten, danach alle 3 Monate

PSA-Messung alle 3 Monate

Follow-upTTP** und OS***

Chemotherapie bei Progress (nach Ermessen des Arztes)

** Time toProgression, *** Overall Survival

ADT bis zu 120 Tage vor Randomisierung zulässig

Intermittierende ADT-Dosierung nicht erlaubt

Vorbehandlung mit Standard Dexamethason, jedoch keine tägliche Prednison-Gabe

* Hormontherapie: Kombinierte Androgenblockade oder operative oder medizinische Kastration als Monotherapie nach Ermessen des Arztes

CHAARTED Studiendesign: Stratifizierte Auswertung


MetastasenlastADT + Doc

(N=397)ADT

(N=393)

N % N %

Low Volume(nicht extensive Metastasierung)

134 33,8 % 142 36,1 %

High Volume(viszerale Metastasen (extranodal)

und/oder min. 4 Knochenläsionen,

davon 1 außerhalb der

Wirbelsäule oder des Beckens)

263 66,2 % 251 63,9 %

Stratifizierungsfaktoren:

Metastasenlast

(Low vs. High Volume)

Alter (≥ 70 vs. < 70)

ECOG PS (0-1 vs. 2)

Kombinierte Androgen-

blockade ≥ 30 Tage (ja vs. nein)

Adjuvante Vorbehandlung mit

Hormontherapie

(> 12 Monate vs. ≤ 12 Monate)

Zugelassene Arzneien (FDA)

zur Verzögerung skelett-

bezogener Ereignisse

(ja vs. nein)

In ECOG 3805, the benefit of early docetaxel is driven by the benefit seen in “high volume” patients.

Presented By Eric Small at 2015 Genitourinary Cancers Symposium

CHAARTED Ergebnisse

Medianes Gesamtüberleben ADT vs. ADT +

Docetaxel – Gesamtpopulation

Patienten im ADT + Docetaxel-Arm hatten

ein um 39 % verringertes Sterberisiko!

Follow-Up (Median): 29 Monate

136 Todesfälle unter ADT vs.

101 Todesfälle unter ADT + Docetaxel

Medianes Gesamtüberleben ADT vs. ADT +

Docetaxel – Stratifizierte Auswertung

Verlängerung des Gesamtüberlebens

um

17 Monate in der High Volume-Gruppe!

p = 0,0006; HR 0,60 (0,45–0,81)

Follow-Up (Median): 29 Monate

Zum Auswertungszeitpunkt war für Patienten mit

geringer Metastasenlast der Median für den

Endpunkt OS* noch nicht erreicht *> 50 % der Patienten noch am Leben

Low Volume-Gruppe

CHAARTED Fazit

Patienten der High Volume-Gruppe hatten durch die Hinzugabe

von Docetaxel einen Überlebensvorteil von 17 Monaten

Die Wirksamkeit von Docetaxel beim metastasiertem

Prostatakarzinom wird durch CHAARTED eindrucksvoll bestätigt

Ebenfalls unterstreicht CHAARTED die Bedeutung einer

differenzierten Therapieentscheidung für Patienten mit

Prostatakarzinom und die Bedeutung der Chemotherapie

“across all solid tumors, this is an almost unprecedented

improvement in median survival.”

Commenting on the significance of the study, 2013-2014 ASCO President Clifford A. Hudis, MD, FACP

GETUG-AFU 15 TRIAL DESIGN


Overall Survival: GETUG (updated) vs ECOG


STAMPEDE Hintergrund

The largest randomized clinical trial of treatment for men with prostate cancer ever conducted, with more than 6,500 patients enrolled since 2005.

The ongoing study has an innovative multistage, multiarmdesign that can be modified both to assess new therapies and adapt to changes in the standard of care.

About 60% of the patients had metastatic disease when joining the trial, and the rest had high-risk, locally advanced nonmetastatic prostate cancer (node-negative, stage T3/4, prostate-specific antigen level ≥ 40 ng/mL or Gleason sum score 8–10).

Systemic Therapy in Advancing or Metastatic

Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy:A Multi-Stage Multi-Arm Randomised Controlled Trial

Docetaxel: Survival

Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting

Docetaxel: Survival – M1 Patients


Zoledronic acid + docetaxel: Survival


STAMPEDE Ergebnisse

Docetaxel plus standard therapy improved overall survival by an average of 10 months in men with newly diagnosed, hormone-naive, advanced prostate cancer.

For the subset of patients with metastatic disease, the average improvement in overall survival was even higher, 22 months.

Adding zoledronic acid to standard therapy did not affect survival, and adding the combination of zoledronic acid and docetaxel was not more effective than adding just docetaxel.

AR splice varianten/Hintergrund

Die Adrogenrezeptor-

Splicevariante-7 (AR-V7)

ist eine verkürzte Form

des Androgenrezeptors,

der die

Ligandenbindundungsdom

äne und damit das

Angriffsziel für

Enzalutumid und

Abirateron fehlt.nach Thomas, C; 18.4.2015 Vortrag Expertise Prosta

E.S. Antonarakis et al.: J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 7; abstr 138)

AR splice variant 7 (AR-V7) and response to taxanes in men with

metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

Ergebnisse

Fazit• Der Nachweis von AR-V7 in

CTCs bei Patienten mit mCRPC

ist assoziiert mit einer Resistenz

gegenüber Abiraterone und

Enzalutamid, jedoch nicht mit

einer Resistenz gegenüber

Taxanen.

• CAVE: Der AR-V7_Status kann

durch eine Hormontherapie von

negativ auf positiv konvertieren,

nicht jedoch umgekehrt.2

• Solange im Praxisalltag die AR-

V7-Bestimmung noch nicht

routinemäßig für eine

Therapieentscheidung

eingesetzt wird, sollte das

Ansprechen engmaschig

kontrolliert werden.

Clinical Take Homes – Metastatic Hormone Naïve Prostate Cancer


CRPCA –

Therapiestandards 2015

Therapieoptionen für das metastasierte

Prostatakarzinom

kastrationsresistent

Docetaxel

asymptomatischsymptomatisch

metastasiert

(Sipuleucel-T)

Abiraterone(Enzalutamid) Abiraterone

Cabazitaxel

Enzalutamid

Alpharadin

hormonsensitiv

Testosteronunter-drückung

Warum strukturiertes Therapiemonitoring?

Es existieren zahlreiche Therapieoptionen für das mCRPC.

Damit Patienten lange überleben ist es wichtig, dass sie möglichst viele Therapieoptionen erhalten können.

Voraussetzung dafür ist, dass ein erneuter Tumorprogressunter laufender Therapie rechtzeitig erkannt und dieTherapieoption rechtzeitig gewechselt wird.

Miller K et al. Urologe 2014;53:710-4

Was bedeutet Therapierfolg?

PSA-Ansprechen

Schmerzkontrolle

Progressionsverzögerung

Verlängerung des Überlebens

Verbesserung der Lebensqualität/

geringe Einschränkung der Lebensqualität

radiologisches Ansprechen

Ausblick

Neue Substanzen/

neue Substanzklassen

Frage Sequenztherapie

Welche Sequenzfolge (n)

Kombinationstherapien

Überleben

plus

Lebensqualität

sind die Ziele

einer solchen

Versorgungs-

strategie

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit und Ihr Interesse.

4. BNGO-/6. IQUO-Kongress

10./11. Juni 2016, Berlin

Viel Spaß beim ...

…und vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Therapiemöglichkeiten und management beim Prostatakarzinom · Therapiemöglichkeiten und –...

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