Univ.Doz.Dr.Günter Primus F.E.B.U.Univ.Doz.Dr.Günter Primus F.E.B.U.Universitätsklinik für Urologie Universitätsklinik für Urologie Medizinische Universität GrazMedizinische Universität Graz

Der alternde Mann und sein Prostatakarzinom

Lebenserwartung - Männer

Statistik Austria 2005

1.151.000707.000564.000477.000335.100

20502040203020202008

75+ in Österreich

0102030405060708090

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Latentes PKa

HGPIN

Präv

alen

z [%

]

Lebensjahr

Sakr et al, Eur Urol 1996;30:138

Prostatakarzinom - AlterAutopsiestudie

70% PKa

65% der neuen Fälle werden bei Männern ≥ 65Jahre23% bei Männern ≥ 75 Jahre diagnostiziert

ProstatakarzinomInzidenz / Mortalität - Österreich

66

14

Prostatakarzinom-EpidemiologieProstatakarzinom-EpidemiologieÖsterreichÖsterreich

-200 0 200 400 600

alleStadien

M0

M+ 50-79 70-79 60-69 50-59

Differenz 1997-1983 [%]Vutuc et al, Eur J Cancer Prev 2001;10:425-428

Alter vs.Alter vs. TumoraggressivitätTumoraggressivität

0

5

10

15

20

25

30

<50 50-60 61-70 71-80 >80

ASCO 2008

% h

igh

grad

e Tu

mou

r

Alter

LebenserwartungLebenserwartung Screening – Case findingScreening – Case finding Watchful WaitingWatchful Waiting Radikale ProstatektomieRadikale Prostatektomie StrahlentherapieStrahlentherapie HormontherapieHormontherapie

Was ist Alt?

Keine allgemein verbindliche Definition von „Alter“ Verschieden Alterseinteilung:

• 40 bis 60 Jahre (junge Alte)• 60 bis 75 Jahre (neue Alte)• 75 bis 90 Jahre (Alte)• Über 90 Jahre (Hochbetagte)

Gerontologie• Drittes Lebensalter (> 60 J bzw. >65 J bis 75 J)• Viertes Lebensalter (> 75 J )

Biologisches Alter ? (Lebenserwartung / Komorbiditäten)

Ziel des geriatrischen Assessments

Identifizierung folgender Gruppen:

• Patienten ohne wesentliche somatische und funktionelle Defizite

• Patienten mit Komorbiditäten und funktionellen Defiziten, die sich aber kurzfristig verbessern lassen

• Patienten mit schweren Einschränkungen

Ö-Geriatrisches BasisassessmentÖ-Geriatrisches BasisassessmentEine typische Österreichische Lösung (Prof. Böhmer)

„Go-Goes“: Dabei handelt es sich um selbstständige Personen ohne Probleme bei den instrumentalen und sonstigen Tätigkeiten des täglichen Lebens

„Slow-Goes“: Das sind gebrechliche Patienten mit typischen geriatrischen Problemen wie Inkontinenz, Malnutrition, eingeschränkter Mobilität, Stürzen und intellektuellem Abbau

„No-Goes“: Extrem beeinträchtigte Patienten mit fortgeschrittener Demenz, terminalen Erkrankungen, frustrane Rehabilitationsbemühungen oder aus verschiedenen Gründen unwiderruflich definitiven Betreuungsarrangements

Einfluss der Komorbiditäten auf die verbleibende Lebenserwartung

(altersabhängig)

Albertsen et al., J Urol 156, 1996

Lebenserwartung - KomorbiditätLebenserwartung - Komorbidität

02468

101214161820

70a 75a 80a 85a 90a 95a

Lebe

nser

war

tung

[Jah

ren] Top 25% (Go-Goes„Gesund“)

50% (Slow-Goes)Unteren 25% (No-Goes„Krank“)

Lebensalter

12.7

9.7

7.1

5.0

3.4

2.3

InhaltInhalt

LebenserwartungLebenserwartung Screening – Case findingScreening – Case finding Watchful WaitingWatchful Waiting Radikale ProstatektomieRadikale Prostatektomie StrahlentherapieStrahlentherapie HormontherapieHormontherapie

ProstatakarzinomProstatakarzinomVorsorge vs. ScreeningVorsorge vs. Screening

VorsorgeVorsorge

Erfassung einer bisher Erfassung einer bisher nicht realisierten nicht realisierten Erkrankung zum frühest Erkrankung zum frühest möglichen Zeitpunktmöglichen Zeitpunkt

Initiative geht vom Initiative geht vom Patienten ausPatienten aus

ScreeningScreening

Erfassung einer Erfassung einer präklinischen präklinischen Erkrankung in einer Erkrankung in einer definierten gesunden definierten gesunden PopulationPopulation

Auswahl erfolgt nach Auswahl erfolgt nach ZufallsprinzipZufallsprinzip

Initiative geht vom Initiative geht vom Untersucher ausUntersucher aus

Urology 68 (5) 2006

3105 Ärzte Rücklauf 32% 56% PA

Opportunistisches ScreeningOpportunistisches Screening„Vorsorge“„Vorsorge“

In den beiden groIn den beiden großßen Prostatakarzinom-en Prostatakarzinom-Screeningstudien wurden Screeningstudien wurden äältere Mltere Määnner nner nicht inkludiert,d.h. die Wertigkeit des nicht inkludiert,d.h. die Wertigkeit des Prostatakarzinom-Screenings beim Prostatakarzinom-Screenings beim äälteren lteren Mann wird wahrscheinlich nicht konklusiv Mann wird wahrscheinlich nicht konklusiv beantwortet werden kbeantwortet werden köönnen.nnen.

ERSPCAlter: 55 - 75a

PLCOAlter: 55 - 74a

Screening – opportunistisches Screening Screening – opportunistisches Screening Älterer MannÄlterer Mann

Vorschlag – Konsensus Report (Österreich)

Kein opportunistisches Screening bei einer Lebenserwartung < 10 Jahre

„Go-Goes“: 80+„Slow-Goes“: 75+„No-Goes“: 70+

Soll man beim geriatrischen Patienten Soll man beim geriatrischen Patienten ein Prostatakarzinom suchen ?ein Prostatakarzinom suchen ?

Symptome*• infra/supravesikale Obstruktion• Hämaturie• Knochenschmerzen• akute Querschnittslähmung• reduzierter AZ

NEIN, außer der Patient hat Symptome*, die durch ein Prostatakarzinom verursacht sein können.

Prostatakarzinom – Älterer MannProstatakarzinom – Älterer MannAber daran denken !Aber daran denken !

• Supra/infravesikale Obstruktion• Hämaturie• Knochenschmerzen• reduzierter AZ/Anämie• Querschnittslähmung !!!!

Soll man beim alten Mann ein

Prostatakarzinom behandeln?

Prostatakarzinom - Natürlicher VerlaufProstatakarzinom - Natürlicher Verlaufn = 828n = 828

KrankheitsspezifischesÜberleben

5 Jahre 10 Jahre

Grad I 98% (96-99) 87% (81-91)

Grad II 97% (93-98) 87% (80-92)

Grad III 67% (51-79) 34% (19-50)

MetastasenfreiesÜberleben Grad I 93% (90-95) 81% (75-86)

Grad II 84% (79-89) 58% (49-66)

Grad III 51% (36-64) 26% (13-41)

Chodak et al, N Engl J Med 1994;330:242-248

Albertsen PC,Hanley JA,Fine J

JAMA 2005;293:2095

Prostatakarzinom – Älterer MannProstatakarzinom – Älterer Mann

„„OvertreatmentOvertreatment of low grade of low grade tumours andtumours and

UndertreatmentUndertreatment of high grade of high grade tumours“tumours“

Therapieoptionen

Watchful Waiting / (Active Surveillance)

Radikale Prostatektomie(???)

Kurative Radiotherapie

Hormontherapie

LebenserwartungLebenserwartung Screening – Case findingScreening – Case finding Watchful WaitingWatchful Waiting Radikale Radikale

ProstatektomieProstatektomie StrahlentherapieStrahlentherapie HormontherapieHormontherapie

Was ist Watchful Waiting und Active Was ist Watchful Waiting und Active Surveillance ?Surveillance ?

Watchful WaitingWatchful Waiting Active SurveillanceActive Surveillance

Ziel: Vermeidung von Therapie Vermeidung von NW

Patient: Lebenserwartung <10 Jahre Fit für kurative Therapie

Tumor: jedes T, jedes PSA, GS ≤7 T ≤2c, PSA <10, GS ≤7

Monitoring: PSA eigentlich unwichtig regelmäßig PSA keine Re-Biopsien regelmäßig Re-Biopsien

Therapie Trigger: symptomatische Progression kurze PSA-DT,lokaler Progress, Biopsie Upgrade, Patientenwunsch (Angst) Therapieintention: palliativ (bleibt) kurativ

Prostatakarzinom-Therapie – LebenserwartungProstatakarzinom-Therapie – LebenserwartungWW vs. RPE vs. RTWW vs. RPE vs. RT

65a65a 70a70a 75a75a 80a80a 85a85a Grad IGrad I W W 13.8 11.1 8.7 6.6 4.7

Gewinn-RPE 0.7 0.4 0.2 -0.2 -0.2 Gewinn-RT -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 -0.1 Grad IIGrad II W W 11.9 9.9 7.8 6.2 4.6 Gewinn-RPE 1.8 1.1 0.6 0.5 0.1 Gewinn-RT -0.3 -0.2 -0.1 -0.1 -0.1Grad IIIGrad III W W 8.5 7.5 6.5 5.3 4.2 Gewinn-RPE 3.3 2.3 1.4 0.6 0.2 Gewinn-RT 0.8 0.6 0.4 0.2 0.1

Alibhai et al, J Clin Oncol 2003;21:3318-3327

EmpfehlungenEmpfehlungenWatchful Waiting – (Active Surveillance)Watchful Waiting – (Active Surveillance)

Langer natürlicher VerlaufLanger natürlicher Verlauf Innerhalb von 10-15 Jahren relativ geringe Innerhalb von 10-15 Jahren relativ geringe

Prostatakarzinom-spezifische Mortalität bei Prostatakarzinom-spezifische Mortalität bei Gleason Score Gleason Score <<66

Deutlicher Anstieg der Prostatakarzinom-Deutlicher Anstieg der Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität bei Gleason Score spezifischen Mortalität bei Gleason Score >>77

Active Surveillance bei low/intermediate Risk Active Surveillance bei low/intermediate Risk Tumoren sinnvoll (?)Tumoren sinnvoll (?)

Aber:Aber: Keine Active Surveillance Studien bei Keine Active Surveillance Studien bei Senior Adults.Senior Adults. Keine speziellen Empfehlungen für Keine speziellen Empfehlungen für den älteren Mann.den älteren Mann.

LebenserwartungLebenserwartung Screening – Case findingScreening – Case finding Watchful WaitingWatchful Waiting Radikale ProstatektomieRadikale Prostatektomie StrahlentherapieStrahlentherapie HormontherapieHormontherapie

Radikale Prostatektomie

Indikation:

mehr als 10 Jahre Lebenserwartung geringe Komorbidität

0-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

74+

RPE – Altersverteilungn=16.529

Mohamad et alEur Urol 2007;51:684-689

15%

Bill-Axelson et al, N Engl J Med 2005;352:1977-1984

Nach 10 Jahren kein Überlebensvorteil der RPE im Vergleich zu WW bei

Männern > 65 Jahren

NNT: 17!!

Low risk: <T2a, PSA <10ng/ml, Gleason Score <6

Interm risk: T2b or Gleason Score 7 or PSA 10-20ng/ml

High risk: >T2b or Gleason Score >7 or PSA >20ng/ml

RPE:RPE: Einfluss von Alter und Komorbidität Einfluss von Alter und Komorbiditätn=11.522, RPE 1992-1996n=11.522, RPE 1992-1996

AlterAlter 30 Tage30 Tage 60 Tage60 TagePostop.Postop.

KomplikationKomplikationInkontinenzInkontinenz

65-6965-69 0.4 0.5 28% 18%70-7470-74 0.5 0.6 31% 19%>75>75 0.9 0.9 35% 24%p for trendp for trend 0.04 0.12 <0.001 <0.001

Charlson-IndexCharlson-Index

00 0.3 0.4 28% 18%11 0.8 1.0 34% 20%>>22 1.6 1.6 43% 21%p for trendp for trend <0.001<0.001 <0.001<0.001 <0.001<0.001 0.030.03

Begg et al, N Engl J Med 2002;346:1138-1144

Mortalität

Poor overall survival in septa- and octogenarian patients Poor overall survival in septa- and octogenarian patients after radical prostatectomy and radiotherapy for prostate after radical prostatectomy and radiotherapy for prostate

cancer: cancer: A population-based study of 6.183 menA population-based study of 6.183 men

ConclusionsConclusions40% 40% of of septa- and octogenariansepta- and octogenarian men who are selected men who are selected for RP for RP do not have adequate life expectancydo not have adequate life expectancy to to warrant attempted curative therapy. Even more warrant attempted curative therapy. Even more strikingly, strikingly, 70% of men who receive EBRT70% of men who receive EBRT die before die before reaching the 10-yr mark. reaching the 10-yr mark. These findings may indicate These findings may indicate the need for a more stringent EBRT and RP selection the need for a more stringent EBRT and RP selection criteria, if the goal is to minimise overtreatment.criteria, if the goal is to minimise overtreatment.

Jeldres et al, Eur Urol 2008;54:107-117

75a75a 80a80a 85a85a RPE RPE Grad I Grad II Grad III RTRT Grad I Grad II Grad III

Alibhai et al, J Clin Oncol 2003;21:3318-3327

Kein Benefit Fragl. BenefitKleiner Benefit Großer Benefit

Lokale Prostatakarzinom-Therapie Lokale Prostatakarzinom-Therapie AlterAlter

WW vs. RPE vs. RTWW vs. RPE vs. RTLebenserwartungLebenserwartung

65a65a 70a70a 75a75a 80a80a 85a85a Grad I WW 13.8 11.1 8.7 6.6 4.7 Gewinn-RPE 0.7 0.4 0.2 -0.2 -0.2 Gewinn-RT -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 -0.1 Grad II WW 11.9 9.9 7.8 6.2 4.6 Gewinn-RPE 1.8 1.1 0.6 0.5 0.1 Gewinn-RT -0.3 -0.2 -0.1 -0.1 -0.1Grad III WW 8.5 7.5 6.5 5.3 4.2 Gewinn-RPE 3.3 2.3 1.4 0.6 0.2 Gewinn-RT 0.8 0.6 0.4 0.2 0.1

LebenserwartungLebenserwartung Screening – Case findingScreening – Case finding Watchful WaitingWatchful Waiting Radikale ProstatektomieRadikale Prostatektomie StrahlentherapieStrahlentherapie HormontherapieHormontherapie

Prostatakarzinom

Externe Bestrahlung (EBRT)

Indikation

mehr als 10 Jahre Lebenserwartung Niedriges,mittleres,hohes Risikoprofil

Rolle der adjuvanten Hormontherapie im Rolle der adjuvanten Hormontherapie im Rahmen der EBRT beim älteren MannRahmen der EBRT beim älteren Mann

Age Age >70 yr and combination RT + ADT >70 yr and combination RT + ADT in in high risk PCahigh risk PCa

530 pts with high risk PCa treated with RT with/without ADT 530 pts with high risk PCa treated with RT with/without ADT Median FU: 85 moMedian FU: 85 moAddition of ADT to RT seems to decrease biochemical failure in high risk

PCa pts >70 yr, but does not improve overall survival

5-yr ADT No ADT P-valuePts ≤70 yr

Biochemical failure 21% 47% <0.0001 Distant metastasis 3.7% 11.8% 0.01 Overall survival 96% 91% 0.03

Pts >70 yr Biochemical failure 15% 32% 0.02

Distant metastasis 0.1% 3.1% 0.55 Overall survival 89% 86% 0.17

Low risk: <T2a, PSA <10ng/ml, Gleason Score <6

Interm risk: T2b or Gleason Score 7 or PSA 10-20ng/ml

High risk: >T2b or Gleason Score >7 or PSA >20ng/ml

Externe Strahlentherapie

Prostatakarzinom

Interstitielle Radiotherapie – LDR - Brachytherapie

Indikation:

Gleason Score < 7 PSA < 10 ng/ml Keine vorangegangene TUR-P Low-Risk (Intermediate risk?)

ProstatakarzinomBrachytherapie – permanente Seeds

BrachytherapieLimitationen beim älteren Mann

• High Risk: keine Therapieindikation• Funktionelle Voraussetzungen

- Prostatavolumen < 40ml- Kein Mittellappen (wenig Kalzifikationen)- Keine relevante infravesikale Obstruktion- Keine kolorektalen Erkrankungen

InhaltInhalt

LebenserwartungLebenserwartung Screening – Case findingScreening – Case finding Watchful WaitingWatchful Waiting Radikale ProstatektomieRadikale Prostatektomie StrahlentherapieStrahlentherapie HormontherapieHormontherapie

Frühe vs. Verzögerte HormontherapieFrühe vs. Verzögerte Hormontherapie

Rationale für verzögerte Rationale für verzögerte HormontherapieHormontherapie

Langer natürlicher Verlauf Langer natürlicher Verlauf LebensqualitätLebensqualität (Langzeit)Nebenwirkungen der (Langzeit)Nebenwirkungen der

Hormontherapie Hormontherapie

Libidoverlust/Erektile DysfunktionLibidoverlust/Erektile DysfunktionOsteoporoseOsteoporoseHitzewallungenHitzewallungenAnämie/AdynamieAnämie/AdynamiePsychogene VeränderungenPsychogene VeränderungenBody-CompositionBody-Composition

BJU 1997;79:235-246

sofortige HT

verzögerte HT p=0.02

MRC-StudieFrühe vs. Verzögerte Hormontherapie

alle Stadien

(years)0 2 4 6 8 10 12 14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Frühe vs. verzögerte HormontherapieM0-PatientenHR (def./imm.)=1.25

95%CI: 1.05-1.48

Verzögerte Tx5y-%: 61.0% (56.6-63.4)

10y-%: 25.0% (18.9-31.1)

Sofortige Tx5y-%: 67.9% (63.7-72.1)

10-y%: 36.1% (30.3-41.9)

Wer profitiert NICHT von einem frühen Hormonentzug

>70Jahre, PSA < 50ng/ml und eine PSA-DT > 12 Monate

Ges

amtü

berle

ben

50% der Patienten benötigten keine Therapie

BJU 1997;79:235-246

MRC-Studie

Frühe vs. Verzögerte Hormontherapie alle Stadien

M1/Mx-Patienten (n=434): Gesamtüberleben in beiden Armen ident

M0-Patienten (n=500): Signifikanter Überlebensvorteil für frühe Hormontherapie (p=0.02)

MRC-StudieMRC-StudieKomplikationenKomplikationen

Sofortige HT Verzögerte HTPath. Fraktur 11 (2.3%) 21 (4.5%)Spinalkanal-Kompression

9 (1.9%) 23 (4.9%)*

Ureterobstruktion 33 (7.0%) 55 (11.8%)*Extraskelet. Met. 37 (7.9%) 55 (11.8%)*TURP 65 (13.9%) 141 (30.3%)*

*p<0.05BJU 1997;79:235-246

EORTC 30891:EORTC 30891:

Patienten mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom Patienten mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom T0-4 N0-2 M0 (n=985)T0-4 N0-2 M0 (n=985)

Randomisation:Randomisation: Sofortiger Androgenentzug (n=493)Sofortiger Androgenentzug (n=493) Verzögerter Androgenentzug, bei Symptomen(n=492)Verzögerter Androgenentzug, bei Symptomen(n=492)

Medianes Alter: 73 Jahre (52-81)Medianes Alter: 73 Jahre (52-81) Medianer Follow-up: 7.8 JahreMedianer Follow-up: 7.8 Jahre

Progressionsfreies und krankheitsspezifisches Progressionsfreies und krankheitsspezifisches Überleben: In beiden Armen vergleichbarÜberleben: In beiden Armen vergleichbar

Gesamtüberleben: Geringer Benefit für Gesamtüberleben: Geringer Benefit für sofortigem Androgenentzugsofortigem Androgenentzug ABER: Muss gegenüber Nebenwirkungen abgewogen ABER: Muss gegenüber Nebenwirkungen abgewogen

werden!werden!

Studer UE et al. J Clin Oncol 2006Studer UE et al. J Clin Oncol 2006

Keine Hormontherapie bei T1/T2 Keine Hormontherapie bei T1/T2 N0M0N0M0

Hormontherapie einleiten bei hohem Hormontherapie einleiten bei hohem Progressionsrisiko:Progressionsrisiko:

PSA>50ng/ml;PSADT<12 MonatePSA>50ng/ml;PSADT<12 Monate

Therapie: metastasiertes Karzinom

Androgendeprivation (medikamentös oder Kastration)

• zentral (LHRH-Analoga bzw. Antagonisten)• peripher (Antiandrogene)• kombiniert ( maximale Androgenblockade)

Watchful Waiting

Kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom

Arbirateron(Zytiga)+ Prednisolon (2x5 mg).

Chemotherapie: Taxane: Docetaxel (Taxotere),Cabazitaxel(Jevtana).

Enzalutamid (Xtandi).

Symptomatisch: Radionuklid-Therapie: Alpharadin,Radium 223(Xofigo),nur ossäre M. Lokale Bestrahlung (Schmerz,Frakturgefahr,Querschnitt). Biphosphonate:Zoledronsäure (Zometa). RANKL-Antikörper: Denosumab (XGEVA,PROLIA). Schmerztherapie,TURP,Nephrostomie,Innere Harnleiterschienen.

Take Home MessageTake Home Message LebenserwartungLebenserwartung

Co-Morbidität entscheidend (Go-Goes/Slow-Goes/No-GoesCo-Morbidität entscheidend (Go-Goes/Slow-Goes/No-Goes Screening – Case findingScreening – Case finding

Kein opportunistisches Screening bei LE <10a, Kein opportunistisches Screening bei LE <10a, aber daran denken!aber daran denken! Watchful WaitingWatchful Waiting

Bei low / intermediate risk sinnvoll, häufiger anwenden!Bei low / intermediate risk sinnvoll, häufiger anwenden! Radikale ProstatektomieRadikale Prostatektomie Bei 70+ Indikation sehr zurückhaltend, MorbiditätBei 70+ Indikation sehr zurückhaltend, Morbidität StrahlentherapieStrahlentherapie

Eingeschränkte Rolle der Brachytherapie, Eingeschränkte Rolle der Brachytherapie, EBRT bei high-risk, Rolle der adjuvanten HormontherapieEBRT bei high-risk, Rolle der adjuvanten Hormontherapie HormontherapieHormontherapie

Verzögerte/intermittierende Hormontherapie diskutierenVerzögerte/intermittierende Hormontherapie diskutieren

Prostatakarzinom - AlterProstatakarzinom - Alter Fall I:Fall I: 82a Mann, St.p. 2x Herzinfarkt, reduzierter AZ, 82a Mann, St.p. 2x Herzinfarkt, reduzierter AZ,

Pat. von urologischer Seite beschwerdefreiPat. von urologischer Seite beschwerdefreiFrage:Frage: PSA-Bestimmung sinnvoll? PSA-Bestimmung sinnvoll?

Fall II:Fall II: 78a Mann, DMII, BMI 34, KHK, PSA 15ng/ml, 6/12 78a Mann, DMII, BMI 34, KHK, PSA 15ng/ml, 6/12 Stanzen positiv, Gleason Score 7Stanzen positiv, Gleason Score 7Frage:Frage: Welche Therapie würden Sie vorschlagen? Welche Therapie würden Sie vorschlagen?

Fall III:Fall III: 79a Mann, Mb. Parkinson, PSA 125ng/ml, Biopsie: 79a Mann, Mb. Parkinson, PSA 125ng/ml, Biopsie: Gleason Score 7, Knochenscan: 4 suspekte Gleason Score 7, Knochenscan: 4 suspekte KnochenherdeKnochenherdeFrage:Frage: sofortige Behandlung notwendig? sofortige Behandlung notwendig?

Nein

Nein

Watchful Waiting