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Hormonelle Wirkungen in unserer Nahrung

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen

Dr. Susanne Andres

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 2

Endokrines System• Endokrines System sehr komplex

• Vielzahl an Rezeptoren (nukleäre/membranäre)

• Vielzahl an Kofaktoren/Rezeptor-Crosstalk

• Bindungsaffinität reflektiert nicht transkriptionelle Aktivität

• Hormone besitzen eine Vielzahl von Wirkmechnismen

• in niedrigen Konzentrationen aktiv (nM-Bereich)

• mitunter biphasische Effekte möglich in Abhängigkeit von der Dosis (nM-Bereich versus µM-Bereich)

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 3

Hormonell wirksame Substanzen

Endogene Hormone: • Thyroidhormone• Östrogene (Estradiol)• Androgene (Testosteron)

Peptid-Hormone• Insulin

Phytoöstrogene: • Genistein• Daidzein

Xenohormone:• Dioxine• PCBs• Cd

Konzentration Potenz

niedrig hoch

niedrig hoch

hoch niedrig

kumulieren sehr niedrig

(Isoflavonen)

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 4

Vorkommen und Aufnahme von hormonell wirksamen Substanzen

Degen 2004: Gesundheitsblatt

O

H

H

COOH

H

O

O

COOH

OH

OH

O

OOH

OH

OH

HOO C

Glycyrrhizin

mineralkortikoide Wirkung

Cadmium

In vitro (Brustkrebszellen)• bindet an den ER

• Proliferation

in vivo• Uterusgewicht ⇑⇑⇑⇑

• Mammadrüse: ⇑⇑⇑⇑• Johnson et al., Nature Medicine, 2003

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 5

„Endocrine Disruptors“

ahmen nachinterferieren mit dem endokrinen System

http://www.niehs.nih.gov/news/newsletter/2009/july/images/endocrine-disruptor-graphic.jpg

Wirkungen von Endokrinen Disruptorenam Rezeptor

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 6

Strukturähnlichkeiten mit Estradiol

Phytoöstrogene imitieren Östrogene

ER ER

Phytoöstrogen(Isoflavon: Daidzein)

Steroidales Östrogen17β-Estradiol

..wirken östrogenimitierend..

ER = humaner Östrogen-Rezeptor

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Molekulare Wirkungen von Hormonrezeptor-Liganden

Östrogene: 17 b-Estradiol [E2] Der Östrogen-Rezeptor [ER]

mRNA

ZielproteineZelle

Zelluläre Funktionen werden beeinflusst

z.B. Proliferation und Wachstum von Zellen

ZellkernKernrezeptor

+ Co-FaktorenG

G

G

Agonistische Wirkung: östrogenartige Wirkung

Antagonistische Wirkung: antiöstrogenartige Wirkung

ER

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Clover disease

http://img.tfd.com/wn/82/6A935-clover.gif

Croker et al., Farmnote 41/2005

Prozentuale Lammgeburten; Mutterschafe grasten entweder auf Klee- oder Hafer-Weiden

Rotklee „Clover Disease“

Fertilitätsstörungen• reversibel / irreversibel

• Dosis

Frühaborte

Vergrößerung• Euter

• Uterus

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Östrogen wirksame Bestandteile von Futtermitteln haben Effekte auf landwirtschaftliche Nutztiere

Fusariumbefall von Gräsern

Mycotoxine: Zearalenon

Klinisches Bild des Hyperöstrogenismus

Ferkel:Ödematisierung, Grössenzunahme und Epithelhyperplasie im Genitaltrakt

Sauen:gelegentlich Dauerbrunst, meist Anaphrodisie

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Hormonell wirksame Substanzen – toxikologische Endpunkte

Fremdstoff

Wirkungsart Wirkungsstärke Expositionshöhe Expositionsdauer

Outcome: Fortpflanzungsstörungen

Spermienanzahl ↓↓↓↓ ? HormonabhängigeKrebserkrankungen ?

Fruchtbarkeit ↓↓↓↓ ? Störungen in der Embryonalphase und

In der Kindheit*

*Beispiel: Diethylstilbestrol (DES): potentes synthetisches Östrogen zur Verhütung von Schwangerschaftskomplikation– Während der Schwangerschaft in hohen Dosen eingesetzt, verursacht es Anomalien und Tumoren des Genitaltraktes

(verminderte Fruchtbarkeit) in den Nachkommen

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Nukleare Rezeptoren Beispiel FettsäurenGenregulation durch Liganden-vermittelte Rezeptoraktivierung

Steroidrezeptoren

ARGRER

RXR Heterodimere

RXRRARVDRPXR PPAR

RXR = Masterregulator

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Wirkungen von Isoflavonen bei Erwachsenen

Isoflavone

Knochen ?

Kardiovaskuläre Effekte ?

Menopausale Symptome ?

Krebs (Brust, Kolon) ?

Kognitive Funktionen ?

Diabetes ?Cassidy et al.: Critical Review; Proceedings of the Nutrition Society 2006

Jacobs et al., 2009: Efficacy of isoflavones in relieving

vasomotor menopausal symptoms

- systematic review.

Mol Nutr Food Res. 2009 Sep;53(9):1084-97.

(BfR)

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 13

Prof. Dr. Dr. Lampen, 19.04.2010, Verbraucherschutzforum Endokrine Disruptoren Seite 14

Target group:

peri-/post-menopausal women

=

potential risk group !

BfR Stellungnahme: Isolierte Isoflavone sind nicht ohne Risiko(BfR Nr. 039/2007)

EFSA Stellungnahme in 2010 angekündigt

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DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen

Dr. Susanne AndresBundesinstitut für Risikobewertung

Abteilung Lebensmittelsicherheit

Thielallee 88-92 � D-14195 Berlin

Tel. 0 30 - 84 12 - 0 � Fax 0 30 - 84 12 - 47 41

Alfonso.Lampen@bfr.bund.de � www.bfr.bund.de