HTA-Programm des Bundes − Stakeholder-Konsultation zur … · 2019-01-14 · Bitte um...

Bitte um Rückmeldung bis 01.02.2019

Bern, 19. Dezember 2018

HTA-Programm des Bundes − Stakeholder-Konsultation zur Priorisierung der Themen 2019

An die Präsidentinnen und Präsidenten der in der Ärztekammer vertretenen Organisationen An die Sekretäre und Sekretariate zur Kenntnisnahme Sehr geehrte Damen und Herren Die Stärkung von Health Technology Assessments (HTA), die systematische und regelmässige Überprüfung des Nutzens medizinischer Leistungen, ist eine Priorität der gesundheitspolitischen Stra-tegie Gesundheit2020 des Bundesrates. Für die Wahl neuer Themen im Jahr 2019 sind bis Ende Oktober 2018 Themenvorschläge beim BAG eingegangen. Das BAG lädt die Stakeholderverbände ein, im beiliegenden EXCEL-Dokument in der Bewertungstabelle eine Einschätzung zu den Prioritäten der HTA-Themen abzugeben. Die Priorisie-rungskriterien sowie Erläuterungen zum Ausfüllen finden Sie im selben EXCEL-Dokument. Ein Do-kument mit Erläuterungen und Zusammenfassungen zu den vorgeschlagenen Themen sowie die Themeneingabeformulare finden Sie ebenfalls in der Anlage. Anschliessend werden die Rückmeldungen der Stakeholderverbände den zuständigen Eidg. Kom-missionen unterbreitet, welche eine Empfehlung zur Themenpriorisierung zuhanden des EDI abgeben werden. Dieses wird über die Wahl der Themen voraussichtlich im Sommer 2019 entscheiden. Sie können Ihre Stellungnahme direkt bis am 01.02.2019 an [email protected] senden. Wir danken Ihnen, wenn Sie uns mit Ihrer Stellungnahme in Kopie bedienen. Weiterführende Informationen zum HTA-Programm des Bundes finden Sie hier. Freundliche Grüsse

Dr. med. Christoph Bosshard Vizepräsident der FMH Departementsverantwortlicher Daten, Demogra-phie und Qualität

Esther Kraft Abteilungsleiterin Abteilung Daten, Demographie und Qualität

Für Rückfragen: Esther Kraft Leiterin DDQ 031 359 11 11 / [email protected]

Unterlagen: Stakeholder-Konsultation zur Themenpriorisierung: Themeneingabe von Oktober 2018 Priorisierungskriterien mit Bewertungstabelle und Erläuterung Themen 2018

mailto:[email protected]

https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/versicherungen/krankenversicherung/krankenversicherung-bezeichnung-der-leistungen/re-evaluation-hta.html


Eidgenössisches Departement des Innern EDI

Bundesamt für Gesundheit BAG

Direktionsbereich Kranken- und Unfallversicherung


Sektion Health Technology Assessment

Schwarzenburgstrasse 157, 3003 Bern

Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]

www.bag.admin.ch/hta

Stakeholder-Konsultation zur Themenpriorisierung: Themeneingabe von Oktober 2018

Datum: 17. Dezember 2018

Inhaltsverzeichnis

1. Vorgehen ....................................................................................................... 2

2. Themen .......................................................................................................... 2

3. Ausschluss von Themen ............................................................................. 3

4. Anweisungen zur Priorisierung und weiteres Vorgehen .......................... 4

5. Würdigung der Themeneingaben ................................................................ 5

6. Beilagen ......................................................................................................... 5


2/5

1. Vorgehen

Per Eingabefrist am 31. Oktober 2018 sind im Rahmen des jährlichen, öffentlichen HTA-Themenein-

gabeverfahrens sechs neue HTA-Themenvorschläge durch interessierte Verbände sowie das BAG

eingereicht worden. Sechs weitere Themenvorschläge aus den Vorjahren sind ebenfalls wieder zu be-

rücksichtigen.

Nach einer ersten Plausibilisierung dieser Themeneingaben durch das BAG werden nun in einem

nächsten Schritt alle Stakeholder zur Priorisierung der Themen konsultiert, bevor die Themen in Q2

2019 zur Beratung den Eidgenössischen Kommissionen EAK und ELGK vorgelegt werden. Aufgrund

der Empfehlungen von EAK und ELGK legt anschliessend das EDI die Themen für die Überprüfung

durch HTA fest.

Weitere Details zum HTA-Programm sind der Webseite www.bag.admin.ch/hta zu entnehmen.

2. Themen

Die folgenden sechs neuen Themenvorschläge sind bis zum 31. Oktober 2018 eingereicht worden:

Tabelle 1: Neu eingereichte Themenvorschläge (6)

Thema Eingabe durch

Labortests zur Bestimmung des Folsäuregehalts in Serum oder Erythrozyten BAG

Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der Behand-

lung von HR+/HER2- fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs mit

Palbociclib (Ibrance®)

BAG

Infliximab Biosimilar bei rheumatoider Arthritis

Überprüfung der klinischen Wirksamkeit, der Sicherheit und der Wirtschaftlich-

keit von Infliximab Biosimilars (Inflectra® und Remsima®) zur Neueinstellung

oder bei Substitution des Originalpräparates (Remicade®) bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis

BAG

Neubewertung der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit von Memantin, Donepe-

zil, Galantamin und Rivastigmin in der symptomatischen Behandlung der De-

menz vom Alzheimer-Typ oder assoziiert mit der Parkinson-Erkrankung

santésuisse

Einschränkung der Vergütung von Sedativa sowie einfachen Schlafmitteln der

ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF gemäss Spezialitätenliste

santésuisse

Überprüfung der Medikamente gegen Demenz auf Erfüllung der Aufnahmekri-

terien

curafutura

Die folgenden acht Themenvorschläge aus den Vorjahren sind im diesjährigen Themenfindungspro-

zess erneut als potentielle HTA-Themen zu priorisieren:

Tabelle 2: Bestehende, noch nicht für das HTA-Programm ausgewählte Themenvorschläge (8)

Thema Eingabe durch

Alglucosidase alfa (Myozyme) zur Behandlung der späten Verlaufsform des

Morbus Pompe

santésuisse

Bevacizumab (Avastin)-Monotherapie als Erhaltungstherapie nach einer kom-

binierten Bevacizumab-Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom und weiteren

Indikationen

santésuisse

3/5

Pemetrexed (Alimta) in der Behandlung des nicht-kleinzelligen, nicht-plat-

tenepithelialen Lungenkarzinoms (non-squamous non-small lung cancer

[NSCLC])

santésuisse

Kiefergelenkchirurgie Privatperson

Nasale Continuous Positive Airway Pressure (nCPAP)-Behandlung beim ob-

struktiven Schlafapnoe-Syndrom (OSAS)

santésuisse

Levothyroxin bei älteren Patienten mit subklinischer Hypothyreose santésuisse

Vitamin B12 Tests BAG

Denosumab (Prolia) zur Behandlung der Osteoporose BAG

Das folgende Thema wurde von den Themeneingebern zwecks Überarbeitung vorläufig zurückgezo-

gen und wird in der aktuellen Runde nicht priorisiert:

Tabelle 3: Vorläufig zurückgezogener Themenvorschlag (1)

Thema Eingabe durch

Operation der nicht dislozierten proximalen Humerusfraktur bei über 65-jähri-

gen Patienten

BAG

Beim vorläufig zurückgezogenen Themenvorschlag "Operation der nicht dislozierten proximalen

Humerusfraktur bei über 65-jährigen Patienten" soll die genaue Fragestellung, insbesondere die zu

untersuchende Population nochmals überarbeitet werden. Darauf aufbauend soll anschliessend ge-

prüft werden, welche Form eine allfällige Limitierung haben könnte. Diese Überarbeitungen sollen mit

aufdatierten Einschätzungen zu Mengen und Kosten einhergehen.

3. Ausschluss von Themen

Für alle Themenvorschläge finden die folgenden Ausschlusskriterien Anwendung:

1. Nicht im Geltungsbereich des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung (KVG)

2. HTA-Bericht mit vergleichbarer Fragestellung in anderem Land in Erarbeitung (Abgleich mit POP-

Database von EUnetHTA und Nachfrage in INAHTA)

3. Nicht im Fokusbereich des HTA-Programms: Der Schwerpunkt des Programms liegt in der Über-

prüfung potenziell obsoleter OKP-Leistungen mit dem Ziel der Entfernung aus dem Leistungskata-

log oder einer Einschränkung der vergütungspflichtigen Indikationen («Disinvestment»). Hiervon

ausgeschlossen werden bspw. krankheitsbezogene Behandlungsleitlinien, Analyse von Versor-

gungsstrukturen.

4. Vorliegen einer bestehenden WZW-Evaluation einer Leistung und Empfehlung seitens einer Eid-

genössischen beratenden Kommission in den letzten drei Jahren ohne Veränderung hinsichtlich

der Ausgangslage zu Wirksamkeit, Zweckmässigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Fragestellungen zur Indikationsqualität, zur Über-, Unter- oder Fehlversorgung und die Erarbeitung

entsprechender Massnahmen zur Verbesserung der Situation, sind derzeit nicht im Fokus des HTA-

Programms. Derartige Themen zur Angemessenheit von Leistungen müssen mit Methoden aus der

Versorgungsforschung erfasst, analysiert und anschliessend mit breit abgestützten Massnahmen, wie

z.B. der Erstellung von Behandlungsleitlinien oder Patienteninformationen bis zur Verbesserung von

tariflichen Fehlanreizen unter Einbezug der Akteure angegangen werden. Dies erfordert somit einen

anderen Ansatz als die Methodik eines HTAs zur Überprüfung von WZW einer Leistung. Das BAG ist

daran, Herangehensweisen an Fragestellungen zur Angemessenheit von Leistungen zu entwickeln.

Weiter ist die Erstellung von Behandlungsleitlinien grundsätzlich im Zuständigkeitsbereich der Fachge-

sellschaften.

4/5

Unter Berücksichtigung der Zielsetzung des HTA-Programms und der Ausschlusskriterien wird keine

der in Kapitel 2 genannten Themenvorschläge ausgeschlossen.

4. Anweisungen zur Priorisierung und weiteres Vorgehen

Aufgrund der begrenzt zur Verfügung stehenden Ressourcen ist eine Priorisierung der Themenvor-

schläge notwendig. Die Themen sollen deshalb anhand der unter Einbezug der Stakeholder entwi-

ckelten und von der Eidgenössischen Kommission für Leistungen und Grundsatzfragen (ELGK) und

der Eidgenössischen Arzneimittelkommission (EAK) verabschiedeten Kriterien priorisiert werden.

Folgende vierzehnThemenvorschläge sind zur Priorisierung durch die Stakeholder zu berücksichtigen

(alle Themen aus den Tabellen 1 und 2):

Tabelle 4: Themenvorschläge zur Priorisierung (14)

Nr. Thema Eingabe durch

1 Labortests zur Bestimmung des Folsäuregehalts in Serum oder Erythro-

zyten

BAG

2 Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der Be-

hand-lung von HR+/HER2- fortgeschrittenem oder metastasierendem

Brustkrebs mit Palbociclib (Ibrance®)

BAG

3 Infliximab Biosimilar bei rheumatoider Arthritis

Überprüfung der klinischen Wirksamkeit, der Sicherheit und der Wirt-

schaftlichkeit von Infliximab Biosimilars (Inflectra® und Remsima®) zur

Neueinstellung oder bei Substitution des Originalpräparates (Remicade®)

bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

BAG

4 Neubewertung der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit von Memantin, Do-

nepezil, Galantamin und Rivastigmin in der symptomatischen Behand-

lung der Demenz vom Alzheimer-Typ oder assoziiert mit der Parkinson-

Erkrankung

santésuisse

5 Einschränkung der Vergütung von Sedativa sowie einfachen Schlafmit-

teln der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF gemäss Spezialitä-

tenliste

santésuisse

6 Überprüfung der Medikamente gegen Demenz auf Erfüllung der Aufnah-

mekriterien

curafutura

7 Alglucosidase alfa (Myozyme®) zur Behandlung der späten Verlaufsform

des Morbus Pompe

santésuisse

8 Bevacizumab (Avastin)-Monotherapie als Erhaltungstherapie nach einer

kombinierten Bevacizumab-Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom und

weiteren Indikationen

santésuisse

9 Pemetrexed (Alimta) in der Behandlung des nicht-kleinzelligen, nicht-plat-

tenepithelialen Lungenkarzinoms (non-squamous non-small lung cancer

[NSCLC])

santésuisse

10 Kiefergelenkchirurgie Privatperson

11 Nasale Continuous Positive Airway Pressure (nCPAP)-Behandlung beim

obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom (OSAS)

santésuisse

12 Levothyroxin bei älteren Patienten mit subklinischer Hypothyreose santésuisse

13 Vitamin B12 Tests BAG

5/5

14 Denosumab (Prolia®) zur Behandlung der Osteoporose BAG

Die Stakeholderverbände sind nun eingeladen, bis 1. Februar 2019 mittels des beigelegten Priorisie-

rungsformulars und unter Berücksichtigung der beigelegten Themenplausibilisierungsdokumente und

Themeneingabeformulare eine Einschätzung zur Priorisierung der eingegebenen Themen abzugeben.

Die Rückmeldungen aus der Stakeholder-Konsultation werden den Eidgenössischen Kommissionen

EAK und ELGK unterbreitet, welche anschliessend eine Empfehlung zur Themenwahl des HTA-Pro-

gramms zuhanden des Eidgenössischen Departments des Innern (EDI) aussprechen werden. Für das

HTA-Programm werden anschliessend vom EDI sechs mittels HTA zu evaluierende Themen be-

stimmt. Die Arbeiten zu diesen Themen werden noch im Jahr 2019 aufgenommen.

5. Würdigung der Themeneingaben

In den beigelegten Themenplausibilisierungsdokumenten werden die Themenvorschläge kurz zusam-

mengefasst und allenfalls noch vom BAG kommentiert ("Einschätzungen des BAG"). Des Weiteren

werden allfällige Rückmeldungen der Stakeholder aus vergangenen Jahren sowie dazugehörige Stel-

lungnahmen des BAG aufgeführt. Für die neu eingereichten Themen (also Themen 1-6 aus Tabelle 4)

gibt es noch keine Stakeholderrückmeldungen.

Weitere Informationen sowie Referenzangaben sind den ebenfalls beigelegten Themeneingabeformu-

laren zu entnehmen.

6. Beilagen

Themen 2018 (ZIP-File), in dem für jedes Thema ein PDF mit dem Plausibilisierungs- und

Themeneingabedokument zu finden ist.

Priorisierungsformulare (Excel-File, D/F)

Priorisierungskriterien

In der Priorisierung werden 4 Themenbereiche zur Bedeutung des Themas, zum Handlungsbedarf für eine Evaluation, zum möglichen Nutzen sowie zur Umsetzbarkeit von Verbesserungsmassnahmen unterschiedlich gewichtet. Im Arbeitsblatt Ausschlusskriterien sind die Kriterien formuliert, welche ein vorgeschlagenes Thema für das Re-Evaluationsprogramm disqualifizieren. Im Arbeitsblatt "Priorisierungskriterien" sind die Beschreibungen und die dazugehören Bewertungsmassstäbe dargestellt (die eigentliche Punktevergabe erfolgt im Arbeitsblatt "Bewertungstabelle"). Um die Bedeutung eines Kriteriums bei einer potentiell obsoleten Leistung zu bewerten, sind jeweils Anforderungen für die drei Bereiche "gering", "mittel" und "hoch" beschrieben, in welchen zusätzlich mit einem Bereich von ein bis drei Punkten differenziert bewertet werden kann.

Bewertungstabelle

Für die Priorisierung sollen im Arbeitsblatt „Bewertungstabelle“ für jedes Thema Punkte zu den einzelnen Kriterien eingetragen werden. Für Kriterien, die aufgrund fehlender Information nicht bewertet werden können, wird keine Punktzahl vergeben (d.h. das Feld wird leer gelassen). Für die vier Themenbereiche wird jeweils der Mittelwert berechnet und dieser gewichtet. Die Summe der gewichteten Mittelwerte pro Themenbereich ergibt dann die Gesamtpunktzahl pro Thema. Je höher die Gesamtpunktzahl eines Themas, umso höher ist seine Priorität bewertet.

Ausschlusskriterien

Folgende Ausschlusskriterien sollen für Themenvorschläge angewendet werden:

• Nicht Geltungsbereich KVG• HTA-Bericht mit vergleichbarer Fragestellung in anderem Land in Erarbeitung (Abgleich mit POP-Database von

EUnetHTA und Nachfrage in INAHTA)• Nicht im Fokusbereich des HTA-Programms: Der Schwerpunkt des Programms liegt in der Überprüfung potenziell

obsoleter OKP-Leistungen mit dem Ziel der Entfernung aus dem Leistungskatalog oder einer Einschränkung der vergütungspflichtigen Indikationen («Disinvestment»). Hiervon ausgeschlossen werden bspw. krankheitsbezogene Behandlungsleitlinien, Analyse von Versorgungsstrukturen

• Vorliegen einer bestehenden WZW-Evaluation einer Leistung und Empfehlung seitens einer Eidgenössischen beratenden Kommission in den letzten drei Jahren ohne Veränderung hinsichtlich der Ausgangslage zu Wirksamkeit, Zweckmässigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Nr. Kategorie / Titel Beschreibung Gewichtunggering (1-3) mittel (4-6) hoch (7-9)

1 30%1.1 Häufigkeit der Erkrankung Häufigkeit (Prävalenz oder Inzidenz) der Erkrankung

in der Schweiz, bezogen auf die zu evaluierende(n) Indikation(en)

<1000 Fälle pro Jahr 1000 bis 20'000 Fälle pro Jahr >20'000 Fälle pro Jahr

1.2 Schwere der Erkrankung Beeinträchtigtigung der Gesundheit (Morbidität, Mortalität, Behinderung) durch die Erkrankung, bezogen auf die zu evaluierende(n) Indikation(en)

Akute selbstlimitierende Krankheiten ohne oder mit nur sehr seltenen nicht schwerwiegenden Folgeschäden. Chronische Erkrankung ohne Einschränkung der Alltagsaktivitäten

Akute Krankheiten mit möglichen Folgeschäden. Chronische Krankheiten mit teilweise Einschränkungen in den Alltagsakivitäten.

letal, Verlust der Selbständigkeit, starke Schmerzen

1.3 Budgetrelevanz Kostenvolumen (direkte Kosten) gesamte Schweiz pro Jahr der zu evaluierenden Leistung

<10 Mio. Franken 10 bis 50 Mio. Franken >50 Mio. Franken

2 40%2.1 Mangelhafte Wirksamkeit Qualität der Evidenz (Art, Anzahl und Konsistenz der

Aussage der Studien / Guidelines / Expertenmeinungen), dass die Studienwirksamkeit / Alltagswirksamkeit der zu evaluierenden Leistung von Alternativen (oder dem Vorgehen ohne Leistung) übertroffen wird oder sie sich als unwirksam erweist

Expertenaussagen Widersprüchliche Aussagen aus der Literatur; indirekte Vergleiche mit Alternativen (linked evidence); methodisch hochwertige Studien ohne Randomisierung bzw. nicht prospektiv (Kohorten-, Fall- Kontroll-Studien)

Randomisierte kontrollierte Studien, systematische Reviews, Meta-Analysen, HTA-Berichte oder evidenzbasierte Leitlinien-Dokumente vorhanden; direkte Vergleiche mit Alternativen

2.2 Mangelhafte Sicherheit Qualität der Evidenz (Art, Anzahl und Konsistenz der Aussage der Studien / Expertenmeinungen), dass die Sicherheit oder Verträglichkeit der zu evaluierenden Leistung von Alternativen (oder dem Vorgehen ohne Leistung übertroffen wird

Expertenaussagen Widersprüchliche Aussagen aus der Literatur; indirekte Vergleiche mit Alternativen

Randomisierte kontrollierte Studien, systematische Reviews, Meta-Analysen oder HTA-Berichte vorhanden; Daten aus Post-Marketing Surveillance Systemen vorhanden; direkte Vergleiche mit Alternativen

2.3 Mangelhafte Wirtschaftlichkeit

Qualität der Evidenz (Art, Anzahl und Konsistenz der Aussage der Studien / Expertenmeinungen), dass bestehende Alternativen (oder keine Leistung) ökonomische Vorteile haben

Expertenaussagen Widersprüchliche Aussagen aus der Literatur; indirekte Vergleiche mit Alternativen (Modellierungen), ausschliesslich Informationen aus anderen Gesundheitssystemen / aus dem Ausland

direkte Vergleiche mit Alternativen möglich; Angaben zum Nutzen aus randomisierten Studien, systematischen Reviews oder HTA-Berichten und Angaben zu den Kosten der Behandlungspfade in der Schweiz sind vorhanden.

2.4 Fehlversorgung Unterschiede in der regional / international bezogenen Häufigkeit der zu evaluierenden Leistung, Hinweise auf zu Leitlinien abweichende Anwendung (auch bez. ambulant / stationär)

Expertenaussagen Statistisch nachgewiesene Praxisvariationen (1:2 bis 1:4)

Nachgewiesene hohe Praxisvariationen (> 1:4) oder Praxisabweichungen zu Leitlinien

2.5 Andere Faktoren Grad der Umstrittenheit hinsichtlich Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtlichen Gründen

kaum Äusserungen zu entsprechendem Handlungsbedarf vorhanden

Einzelne Expertenaussagen oder Gutachten, kantonale Gerichtsverfahren vorhanden

Äusserungen von nationalen Verbänden/Kommissionen oder wiederholte Gerichtsverfahren vorhanden

3 25%

Beschreibung der Priorisierungskriterien

Grad der Erfüllung

Bedeutung des Themas

Handlungsbedarf für eine Evaluation

Möglicher Nutzen einer Regulationsmassnahme

3.1 Verbesserung Versorgungsqualität und Sicherheitsprofil

Verbesserung der Qualität der Behandlung und/oder einer angemessenen Versorgung sowie Sicherheitsprofil

Veränderungen hinsichtlich Qualität/Sicherheit und Angemessenheit der Versorgung stehen nicht im Vordergrund oder werden als gering erwartet. Keine diesbezüglichen Erfahrungen in der Schweiz oder anderen Ländern.

Veränderungen hinsichtlich Qualität/Sicherheit und Angemessenheit der Versorgung werden erwartet. Indirekte Hinweise auf das Verbesserungspotenzial sind vorhanden.

Verbesserung der Qualität/Sicherheit oder Angemessenheit stehen im Vordergrund. Erfahrungen oder Hinweise in der Schweiz oder anderen Ländern sind vorhanden.

3.2 Kosteneinsparung Einsparung an direkten Kosten pro Jahr im Behandlungsprozess

< 10 Mio. Franken 10 bis 25 Mio. Franken > 25 Mio. Franken

3.3 Andere Verbesserung der Vereinbarkeit mit ethischen, sozialen, kulturellen Werten (aus Sicht Patientenversorgung)

Aspekte sind kaum relevant. Aspekte sind teilweise relevant. Indirekte Hinweise auf ein entsprechendes Verbesserungspotenzial sind vorhanden.

Aspekte spielen ein bedeutende Rolle. Erfahrungen oder Hinweise aus der Schweiz oder anderen Ländern sind vorhanden.

4 5%4.1 Regulationsfähigkeit Einfachheit, Wirksamkeit und Durchsetzbarkeit

(Durchsetzungs-/Controlling-Instrumente) einer regulatorischen Massnahme

Massnahme hat grossen Ermessens- oder Interpretationsspielraum oder Datenerfassung für Controlling aufwändig oder keine Durchsetzungsinstrumente bei Nichteinhaltung vorhanden

Massnahme hat mässigen Ermessens- oder Interpretationsspielraum; Datenerfassung für Controlling mit Zusatzaufwand machbar; Durchsetzungsinstrumente bei Nichteinhaltung vorhanden

Massnahme klar und mit geringem Ermessens- oder Interpretationsspielraum; Datenerfassung für Controlling ohne Zusatzaufwand machbar; Durchsetzungsinstrumente bei Nichteinhaltung vorhanden

Umsetzbarkeit von Verbesserungsmassnahmen

Thema 1 Thema 2 Thema 3 Thema 4 Thema 5 Thema 6 Thema 7 Thema 8 Thema 9 Thema 10 Thema 11 Thema 12 Thema 13 Thema 14

Folsäuretests Palbociclib Infliximab / Biosimilar

Demenz (santésuisse) Sedativa

Demenz (curafutura) Myozyme Bevacizumab Pemetrexed

Kiefergelenk-chirurgie nCPAP Levothyroxin

Vitamin B12-Tests Denosumab

Kriterium Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert Wert1.11.21.31 #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

2.12.22.32.42.52 #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

3.13.23.33 #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

4.14 #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

Gesamt: #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

Gewichtet: #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Labortests zur Bestimmung des Folsäuregehalts in Serum oder Erythrozyten

Zusammenfassung des Themeneingabeformulars

Themeneingeber: BAG

Thema/Fragestellung: Häufig wird bei Verdacht auf Folsäuremangel ein Labortest angeordnet. Es ist

aber denkbar, dass in den meisten Fällen eine Folsäuresubtitution ohne vorangehenden Labortest ziel-

führend ist.

Betroffene Krankheitsbilder: Die wichtigste klinische Konsequenz eines Folsäurenmangels ist die

Anämie. Folsäuremangel kann auch zu einem erhöhtem Homocysteingehalt im Blut führen, was ein

Risikofaktor für Herz- und Gefässkrankheiten darstellt. Folsäuremangel in der Schwangerschaft be-

günstigt die Entstehung von Neuralrohrdefekten wie Spina bifida oder Anenzephalie.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Etwa 15% der Bevölkerung in Westeuropa leidet an einer Anämie.

In der Schweiz sind jährlich rund 50 bis 60 Kinder bzw. Embryonen von Verschlussstörungen des Neu-

ralrohrs (z.B. Anenzephalie oder Spina bifida) betroffen.

Zu evaluierende Technologie: Labortests zur Bestimmung des Folsäuregehalts in Serum oder Eryth-

rozyten.

Alternative(n): Folsäuresupplementierung ohne vorangehende Abklärung des Folsäurespiegels.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: In der Schweiz wur-

den 2016 etwa 620'000 Folsäuretests angeordnet. Zwischen 2013 und 2016 ist eine Zunahme von über

60% zu beobachten.

Gründe für ein HTA: Ein Bericht von CADTH aus 2015 untersuchte den klinischen Nutzen von Fol-

säure-Tests sowie mögliche Indikationen für routinemässiges Testen. Es wurde eine ungenügende Be-

weislage für einen klinischen Nutzen von Folsäuretests bei Folsäuremangel-Risikogruppen festgestellt.

Diverse Empfehlungen und Leitlinien (NICE; Ontario Health Technology Advisory Committee; Joint So-

ciety of Obstetricians and Gynecologists of Canada) sehen von routinemässigem Testen ab.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Die Durchführung von Folsäure-Tests ist in der Schweiz

aktuell nicht limitiert. Eine Limitierung auf spezifische Indikationen bis hin zu einer vollständigen Entfer-

nung aus der OKP ist bei ausbleibender Evidenz eines klinischen Nutzens der Folsäuretests denkbar.

Einsparpotential: CHF 8.6 Mio pro Jahr. Dies entspricht den Kosten von 620'000 Tests.

Bemerkungen

Anwendung Ausschlusskriterien:

Nein.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas Labortests zur Bestimmung des Folsäuregehalts in Serum oder Erythrozyten

1. Antragstellende

1.1 Antragsteller/in*

Institution / Organisation / Firma

Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

Bundesamt für Gesundheit (BAG)

[email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail


[email protected]

1.3 Unterstützung des Antrags*

x Antrag wird durch ein Individuum eingereicht

Antrag wird durch einen Verband/eine Ge-sellschaft eingereicht

Antrag geschieht in Absprache und unter Zu-stimmung weiterer Institutionen

Falls ja, welche:

Falls ja, welche:

Wir bitten Sie das Formular möglichst vollständig auszufüllen. Pflichtangaben sind markiert mit *.

2

2. Zu überprüfende Leistung

2.1 Genaue Bezeichnung der Leistung*

Labortests zur Bestimmung des Folsäuregehalts in Serum oder Erythrozyten.

Analysenliste-Positionen:

317.1329.00, Folat

317.1330.00, Folat in Erythrozyten

Anmerkung: Folat = Folsäure = Vitamin B9

2.2 Beschreibung der Leistung*

Was wird wie von wem gemacht:

Der Folsäurenspiegel wird im Prinzip bestimmt

- zur Abklärung von megaloblastischen Anämien (wichtigste klinische Konsequenz eines Fol-säurenmangels)

- zur Suche nach Vitaminmängel bei Verdacht auf mangelhaften Zufuhr, bei Krankheiten die mit einer Malabsorption verlinkt sind (Malabsorptionssyndrom, gastrointestinale Krankhei-ten, gewisse Diäten, u.a.) oder

- bei Verdacht auf Toxizität des Folsäurenmetabolismus (Medikamentös, oder Alkohol be-dingt)

Tiefe Folsäurewerte sind unter anderem zu beobachten bei [1]:

- unbehandeltem Folsäuremangel, assoziert mit megaloblastischer Anämie

- Hyperthyreose bei Kleinkindern

- Alkoholismus

- Mangelernährung

- Skorbut

- Krankheiten der Leber

- Zöliakie

- Vitamin B12-Mangel

- Schwangerschaft

- etc.

Folsäure-Tests gelten als relativ unspezifisch: So können tiefe Folsäurewerte auch in Abwesenheit eines echten Mangels zu beobachten sein. Andererseits kann megaloblastische Anämie auch bei normalen Folsäurewerten auftreten [1].

Der Folsäuregehalt kann sowohl von Serum wie auch von Erythrozyten bestimmt werden. Erythro-zyten-Folsäure gilt dabei als besserer Schätzwert für den dauerhaften Folsäurestatus, Serum-Fol-säure für den kurzfristigen Status [Wallach's interpretation of Diagnostic Tests]. Beide sind aber möglicherweise aus klinischer Sicht als gleichwertig zu betrachten [2].

Ein Folsäuremangel kann mittels einer Folsäuresubstitution behoben werden. Die Ansicht ist ver-breitet, dass in den meisten Fällen bei Verdacht auf Folsäuremangel oder bei erhöhtem Folsäure-bedarf eine Folsäurensubtitution ohne vorangehende Ermittlung des Folsäurestatus zielführend ist.

So lautet eine Empfehlung von NICE ("Do Not Do"-Liste): "Tests for folate levels should not be car-ried out unless a full blood count and mean cell volume show a macrocytosis" [3].

Laut den Empfehlungen der Ontario Health Technology Advisory Committee sollen Folsäure-Tests nur bei Individuen mit abnormalem Blutbild oder bei Verdacht auf Malabsorption durchgeführt wer-den [4].

Die Leitlinien der Joint Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada halten fest, dass bei Schwangeren vor der Substitution mit Folsäure-Tests zur Bestimmung des Folsäurestatus nicht be-nötigt werden [5].

In der Info-Broschüre "Folsäure ist unentbehrlich…" des Bundesamtes für Lebensmittel und Veteri-närwesen (BLV) sind keine Empfehlungen zu Folsäure-Tests gegeben [6]. In dieser Broschüre liegt

3

der Fokus vorallem auf einer Vermeidung von Krankheiten wie Neuralrohrdefekten durch ausrei-chende Einnahme oder Substitution von Folsäure.

2.3 Indikation(en), für die eine Überprüfung beantragt wird*

x Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizinprodukten und Prozeduren)

Beantragt wird eine Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit der Durchführung von Folsäure-Tests in allen Indikationen.

2.4 Beschreibung der Erkrankung/betroffenen Patientengruppen betreffend der beantragten

Indikationen*

Beschreibung der Erkrankung/Patientengruppe:

Die wichtigste klinische Konsequenz eines Folsäurenmangels ist die Anämie.

Folsäuremangel kann auch zu einem erhöhtem Homocysteingehalt im Blut führen, was ein Risiko-

faktor für Herz-und Gefässkrankheiten darstellt.

In der Schwangerschaft ist der Bedarf an Folsäure bei raschem Wachstum des Kindes, insbeson-dere in der Frühschwangerschaft erhöht. Ein Folsäuremangel begünstigt die Entstehung von Neu-ralrohrdefekten wie Spina bifida oder Anenzephalie.

Schwere der Erkrankung unter Berücksichtigung der Morbidität, Mortalität, Behinderung und (optional) Arbeitsunfähigkeit:

Die Anämie führt zu klin. Symptomen wie Atemnot, Tachykardie, Leistungsknick, Asthänie, kardiale Ischämie, Ohnmacht, tiefem Blutdruck, Orthostase, u.a. und kann ausgeprägt zum Tode führen.

Spina bifida ist eine Fehlbildung des Rückenmarks und führt zu erheblichen körperlichen Beein-trächtigungen.

Kinder mit Anenzephalie werden tot geboren oder sterben kurz nach der Geburt.

Inzidenz / Prävalenz in der Schweiz (generell und gegebenenfalls in Ziel-/Risikogruppe(n)):

Etwa 15% der Bevölkerung in Westeuropa leidet an einer Anämie [7].

In der Schweiz sind jährlich rund 50 bis 60 Kinder bzw. Embryonen von Verschlussstörungen des

Neuralrohrs (z.B. Anenzephalie oder Spina bifida) betroffen [6].

2.5 Alternative(n) betreffend der zu überprüfenden Leistung*

(auch keine Intervention ist eine mögliche Alternative)

Folsäuresupplementierung ohne vorangehende Abklärung des Folsäurespiegels.

2.6 Angaben zur Menge der zu überprüfenden Leistung

Anzahl Leistungen pro Jahr:

In der Schweiz wurden gemäss Tarifpool (SASIS AG) 2016 die folgenden Mengen verrechnet:

317.1329.00 (Serum-Folat): Rund 556'000 Analysen

317.1330.00 (Erythrozyten-Folat): Rund 64'000 Analysen

Total: 620'000 Analysen

Zwischen 2013 und 2016 ist eine Zunahme von über 60% zu beobachten. Es ist zu vermuten, dass diese Zunahme von Folsäure-Tests durch eine Änderung im Anordnungsverhalten und nicht etwa durch demografische Entwicklungen (z.B. Alterung der Bevölkerung) zu erklären ist.

Es ist aus SASIS-Daten nicht ersichtlich, bei welchen Patientengruppen/Indikationen die Folsäure-Tests angeordnet werden, ausser dass 64% der Tests bei Frauen angeordnet wurden.

Anzahl Patienten/innen pro Jahr (falls nicht mit der Anzahl Leistungen übereinstimmend):

N/A

4

2.7 Angaben zu den Kosten der zu überprüfenden Leistung (Kosten pro Leistungseinheit und Kostenträger):

In der Schweiz wurden gemäss Tarifpool (SASIS AG) im 2016 die folgenden Beträge verrechnet:

317.1329.00 (Serum-Folat): Rund 7.29 Mio CHF

317.1330.00 (Erythrozyten-Folat): Rund 1.35 Mio CHF

Total: 8.64 Mio CHF

Die Tendenz der letzten Jahre ist steigend.

3. Gründe / Zweck der Überprüfung

3.1 Gründe für die Überprüfung (mehrere möglich)*

Bitte jeweils auch kurze Begründung und zugehörigen Referenzen (z.B. Studien, HTA-Berichte, Me-taanalysen, systematische Reviews, klinische Leitlinien, Empfehlungen von Fachgesellschaften, Expertenstatements) angeben oder beilegen.

Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit (für Patienten, Gesundheitspersonal, Umwelt)

Begründung:

Referenzen:

x Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit

Begründung:

Ein Bericht von CADTH aus 2015 untersuchte den klinischen Nutzen von Folsäure-Tests sowie mögliche Indikationen für routinemässiges Testen. Es wurde eine ungenügende Beweislage für ei-nen klinischen Nutzen von Folsäuretests bei Folsäuremangel-Risikogruppen festgestellt, insbeson-dere in Regionen wo Nahrungsmittel systematisch mit Folsäure angereichert werden.

Referenzen: [2]

Leistung, für die es eine Alternative mit einem besseren Wirksamkeits-/Sicherheitsprofil gibt (wirkungsvollere, besser verträgliche Alternative)

Begründung:

Referenzen:

x Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirk-samkeits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung: Im bereits erwähnten Bericht wird festgestellt, dass aus Folsäuretests gewonnene Information Behandlungsentscheide nicht beeinflusse. Es werde also gleich behandelt, wie wenn keine Folsäuretests durchgeführt würden.

Referenzen: [2]

Leistung, deren Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtli-chen Gründen angezeigt ist

Begründung:

Referenzen:

Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt

Begründung:

Referenzen:

5

3.2 Vorgeschlagene Massnahme bezüglich der eingegebenen Leistung (mehrere möglich)

x Entfernung aus der OKP

x Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen

Einschränkung auf bezeichnete qualifizierte Leistungserbringer

Andere

Beschreibung/Begründung:

Die Durchführung von Folsäure-Tests ist in der Schweiz aktuell nicht limitiert. Eine Limitierung auf spezifische Indikationen bis hin zu einer vollständigen Entfernung aus der OKP ist bei ausbleiben-der Evidenz eines klinischen Nutzens der Folsäuretests denkbar.

3.3 Erwarteter Nutzen der in 3.2 vorgeschlagenen Massnahmen (mehrere möglich)

Erhöhung der Sicherheit

Verbesserung der Qualität der Versorgung

x Kostensenkung, im Umfang von CHF 8.6 Mio pro Jahr

Andere

Beschreibung: Die geschätzte Kostensenkung gilt für eine volständige Streichung aus der OKP.

4. Fragestellung

4.1 Welche Fragestellungen sollen beantwortet werden

Beschreibung der Forschungsfragestellungen nach PICO-Methode (Patient/in / Problem – Intervention – Comparator - Outcomes)

P: Patientengruppen jeder Art

I: Folsäure-Test (Serum oder Erythrozyten) mit daraufbasierendem Behandlungsentscheid

C: Folsäuresubstitution ohne Folsäure-Test

O: Klinische Outcomes wie Anämiesymptome, Neuralrohrdefekte, Folsäurestatus

5. Bemerkungen

- Die Validität von Folsäure-Tests und der Nutzen von Folsäuresubstitution werden nicht in Frage gestellt und sind somit nicht Gegenstand der hier dargelegten Evaluierung.

- Interessant wäre (zusätzlich zur vorgeschlagenen Fragestellung) zu eruieren, welche Ursachen zu der drastischen Mengenzunahme der letzten Jahre in der Schweiz geführt haben.

- In der Schweiz wird keine flächendeckende Folsäuren-Anreicherung von Lebensmitteln betrieben. Anreicherungsbemühungen in der Schweiz sind privat initiert. Dieser Kontext ist bei einer Interpre-tation von Studien aus Ländern, wo Anreicherung flächendeckend stattfindet, zu beachten.

6. Vertraulichkeit der Angaben*

Die Informationen auf diesem Formular werden im weiteren Verlauf des Verfahrens Mitarbeitenden des BAG, den Verbänden der Stakeholder im Rahmen der Konsultation zur Priorisierung der The-men, den Mitgliedern der ELGK, EAMGK, EAK und gegebenenfalls BAG-externen Fachleuten, wel-che das BAG zur Plausibilisierung der Themenformulare beizieht, zugänglich gemacht. Diese Per-sonen sind selbstverständlich verpflichtet, Informationen, die sie im Rahmen ihrer Tätigkeit erhalten, vertraulich zu behandeln.

Der/die Antragstellende stimmt zu, dass alle Angaben in diesem Formular den oben erwähnten Stellen unter der Verpflichtung zur vertraulichen Behandlung weitergegeben werden

6

Der/die Antragstellende beantragt, dass folgende Angaben nicht an Stellen ausserhalb des

BAG und der Eidgenössischen Kommissionen weitergegeben werden:

personelle Angaben in Ziffer ....

Angaben in Ziffer .... zu .........................................................

7. Beilagen

Referenzen:

1. Williamson, Mary A, L. Michael. Snyder and Jacques B. 1926-2010. Wallach. 2011. Wallach's In-terpretation of Diagnostic Tests. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.

2. Folate Testing: A Review of the Diagnostic Accuracy, Clinical Utility, Cost-Effectiveness and Guidelines. CADTH; 23 Juli, 2015 (Rapid response report) [Internet]:

https://www.cadth.ca/folate-testing-review-diagnostic-accuracy-clinical-utility-cost-effectiveness-and-guidelines

3. https://www.nice.org.uk/donotdo/tests-for-folate-levels-should-not-be-carried-out-unless-a-full-blood-count-and-mean-cell-volume-show-a-macrocytosis

4. Ontario Health Technology Advisory Committee. Appropriateness Phase 1 OHTAC recommen-dations: annual health exams, aspartate aminotransferase testing, chloride testing, creatine kinase testing, ferritin testing, folate testing, and vitamin B12 testing. Health Quality Ontario; Juli 2013 [In-ternet]: http://www.hqontario.ca/Portals/0/Documents/eds/recommendation-appropriateness-phase-1-130722-en.pdf

5. Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, Allen V, Gagnon A, Langlois S, et al. Pre-conceptional vita-min/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supple-ment for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2007 Dec;29(12):1003-26.

6. Eichholzer M., Camenzind-Frey E., Amberg J., Baerlocher K., Moser U., Rose B., Tönz O. Folsäure ist unentbehrlich fur die normale Entwicklung des Kindes. Bern: Bundesamt fur Lebensmit-telsicherheit und Veterinarwesen (BLV), 2008.

7. Nicholas et al.; A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010; Blood, 2015; 123(5): 615–624.

8. Datum, Unterschrift*

Ort, Datum: Bern, 31.10.2018 Unterschrift:

Das Formular ist elektronisch oder allenfalls in Papierform einzureichen an:

E-Mail: [email protected]



Abteilung Leistungen

3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der

Behandlung von HR+/HER2- fortgeschrittenem oder metastasieren-

dem Brustkrebs mit Palbociclib (Ibrance®)


Themeneingeber: Bundesamt für Gesundheit (BAG)

Thema/Fragestellung: Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit von Palbociclib

(Ibrance®) CDK 4/6 Inhibitor in Kombination mit Fulvestrant in der zweiten Therapielinie zur Behandlung

von endokrin vorbehandelten prä-/peri- (kombiniert mit LHRH Analoga) oder postmenopausalen Frauen

mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem

Mammakarzinom.

Betroffene Krankheitsbilder: Endokrin vorbehandelte prä-/peri- (kombiniert mit LHRH Analoga) oder

postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem o-

der metastasierendem Mammakarzinom.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Im Jahr 2010 lebten in der Schweiz insgesamt 65072 Brustkrebs-

patientinnen. Jährlich erkranken ca. 6000 Frauen neu an Brustkrebs. 70-78% aller Brustkrebsfälle ge-

hören zum luminalen Subtyp (HR+/HER2-). Es liegen aber keine genauen Daten zur Inzidenz und Prä-

valenz von fortgeschrittenem oder metastasierendem HR+/HER2- Brustkrebs in der Schweiz vor. Man

geht davon aus, dass ungefähr 30% aller Brustkrebspatientinnen im Verlauf der Krankheit eine metas-

tasierende Brustkrebsform entwickeln. Bei ungefähr 6% der neu diagnostizierten Brustkrebspatientin-

nen liegt ein bereits fortgeschrittener Brustkrebs (Stadium IV) vor. Schätzungsweise werden 90% der

Brustkrebstodesfälle durch metastasierenden Brustkrebs ausgelöst. In der Schweiz sterben jährlich ca.

1400 Patientinnen an Brustkrebs. Daraus ergibt sich für die Schweiz eine Patientinnenzahl von ca. 882

die jährlich an einem fortgeschrittenen/metastasierenden HR+/HER2- Brustkrebs sterben. In der Zweit-

linientherapie von fortgeschrittenem/metastasierendem Brustkrebs werden gemäss «Real-world» Da-

ten aus den USA ungefähr 55% der Patientinnen mit Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant behan-

delt. Wenn man diese «Real-world» Daten aus den USA auf die Schweiz anwendet, ergibt das eine

potentielle maximale Anzahl von ca. 485 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasierendem

Brustkrebs, welche jährlich neu mit Palbociclib behandelt werden könnten.

Zu evaluierende Technologie: Kombinationstherapie von Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem,

HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom mit Palbociclib plus Ful-

vestrant in der zweiten Therapielinie.

Alternative(n): Gemäss der 4. ESO-ESMO Behandlungsleitlinien und gemäss der Spezialitätenliste

stehen folgende alternative Zweitlinien-Therapiemöglichkeiten zu Palbociclib plus Fulvestrant bei HR-

positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs in der Schweiz zur

Verfügung: Fulvestrant Monotherapie, Tamoxifen Monotherapie, Aromatasehemmer (steroidal) Mono-

therapie, Aromatasehemmer (Exemestan) plus Everolimus.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Unter der Annahme

von 9.5 Monaten (=289 Tagen) Therapiedauer (= medianes progressionsfreies Überleben (PFS)), wer-

den die Patientinnen durchschnittlich mit 10 Palbociclib Zyklen behandelt. Palbociclib wir momentan in

der Schweiz nur für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen oder metastasierenden HR+/HER2- Brust-

krebs in zweiter Therapielinie vergütet und erzielte im 2017 einen Umsatz zu Publikumspreisen von

CHF 12 Mio.. Im laufenden Jahr 2018 (Januar 2018 – September 2018) ist der Umsatz auf ca. CHF 21

Mio. gestiegen (Datenquelle Tarifpool: © SASIS AG, 2018 - Datenaufbereitung: © COGE). Bei einem

Umsatz von CHF 12 Mio. im Jahr 2017 und Palbociclib Behandlungskosten von CHF 37945 pro Pati-

entin (CHF 3794.50 pro Behandlungszyklus, Annahme: 10 Behandlungszyklen) wurden im Jahr 2017

ca. 316 Patientinnen behandelt. Für das laufende Jahr 2018 kommt man bei einem Umsatz von CHF

21 Mio. auf ca. 553 mit Palbociclib behandelten Patientinnen.

Gründe für ein HTA: Es handelt sich bei der Therapie mit Palbociclib um eine sehr teure Behandlung

welche sehr hohe Kosten verursacht und nicht Kosten-effektiv ist. Das Zorginstituut Nederland (ZIN) hat

zum Beispiel einen ICER für Palbociclib in der Zweitlinientherapie von €180,000 per QALY errechnet.

Obwohl eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Palbociclib in klinischen

Studien erreicht wurde, konnte keine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens beo-

bachtet werden. Unter Berücksichtigung der PALOMA-3 Daten geht bezüglich PFS, Lebensqualität und

Gesundheitszustand nicht hervor, dass die unter Palbociclib statistisch verlängerte Zeit des progressi-

onsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebens-

qualität verbunden ist.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Als mögliche Massnahme wird eine Kostensenkung, im

Umfang von CHF 15 Mio. vorgeschlagen, was aus heutiger Sicht einer Preissenkung von 50% entspre-

chen würde.

Einsparpotential: CHF 15 Mio.

Bemerkungen


Nein.

Einschätzung des BAG zur Themeneingabe:

Laut BAG ist eine Preissenkung für Palbociclib angezeigt, um der fehlenden signifikanten Verlängerung

des Gesamtüberlebens, des gehäuften Auftretens unerwünschter Ereignisse des Grades 3 oder 4 und

der kontroversen Daten bezüglich der Verbesserung der Lebensqualität und des Gesundheitszustands

bei einer Palbociclib-Therapie Rechnung zu tragen. Eine Preissenkung würde zudem die Palbociclib-

Therapie kosten-effektiver machen und dadurch das Gesundheitswesen in der Schweiz entlasten.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Überprüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der Behandlung von HR+/HER2- fortgeschrittenem oder metastasieren-dem Brustkrebs mit Palbociclib (Ibrance®)

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail


[email protected]

1.2 Kontakt*


Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail



[email protected]


X Antrag wird durch ein Individuum eingereicht



Falls ja, welche:

Falls ja, welche:



2


Behandlung von endokrin vorbehandelten prä-/peri- (kombiniert mit LHRH Analoga) oder post-menopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom mit Palbociclib (Ibrance®) CDK 4/6 Inhibitor in Kombina-tion mit Fulvestrant.


Eine gestörte Zellproliferation gehört zu den wichtigsten Merkmalen in der Entwicklung von Krebs. In normalen gesunden Zellen wird deshalb die Zellteilung genauestens durch die sogenannte Zell-zyklusmaschinerie, eine Gruppe von Proteinen, welche den Übergang der Zelle von einer Phase des Zellzyklus zur nächsten Phase steuert, kontrolliert. In der Brustkrebsentwicklung spielt dabei der überaktive Cyclin D/Cyclin-abhängige Kinase 4/6-Retinoblastoma Protein Signalweg eine wich-tige Rolle. Palbociclib, ein oraler CDK4/6 Inhibitor blockiert direkt die Aktivität des CyclinD-CDK4/6 Komplexes, was zu einer Hemmung der Proliferation der Brustkrebszellen führt. Die Hemmung der Proliferation kommt vor allem durch die Blockierung des Zellzyklusübergangs von G1 in die S-Phase zustande. Dabei führt die CDK4/6 Inhibierung durch Palbociclib bei den behandelten Krebs-zellen typischerweise zu einem Seneszenz-ähnlichen Zustand.1

In der Behandlung von Brustkrebspatientinnen verschreibt ein in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrener Arzt die empfohlene Dosis von Palbociclib (Ibrance®). Laut Arzneimit-telinformation von Swissmedic beträgt diese normalerweise 125 mg einmal täglich p.o. während 21 Tagen. Nachher folgt eine siebentägige Pause (Schema 3/1). Das ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen. Die Patientinnen werden solange mit Palbociclib behandelt, wie ein klinischer Nut-zen der Therapie besteht.

Falls nötig, kann der behandelnde Arzt die verschriebene Dosis von Palbociclib von 125mg auf 100 mg oder 75 mg täglich senken.

Bei der Kombinationstherapie von Fulvestrant (Faslodex®) und Palbociclib in der zweiten Therapieli-

nie beträgt die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500mg i.m.. Fulvestrant wird dabei an den Tagen

1, 15 und 29 und danach einmal monatlich verabreicht.

Prä- und perimenopausale Frauen sollten vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant mit GnRH- (Gonadotropin-releasing Hormone) Agonisten entspre-chend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden (Arzneimittelinformation Swissmedic).

Schwere unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4 in der PALOMA-32 randomisierten Studie waren unter anderem:

Neutropenie Grad 3 (55%), Grad 4 (10%)

Febrile Neutropenie Grad 3 (1%), Grad 4 (0%)

Anämie Grad 3 (3%), Grad 4 (0%)

Leukopenie Grad 3 (27%), Grad 4 (1%)

Thrombozytopenie Grad 3 (2%), Grad 4 (1%)

Lymphopenie Grad 3 (<1%), Grad 4 (<1%)

Infektionen Grad 3 (2%), Grad 4 (<1%)

Müdigkeit Grad 3 (2%), Grad 4 (0%)


Zweitlinien-Behandlung von endokrin vorbehandelten prä-/peri- (kombiniert mit LHRH Analoga) o-der postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrit-tenem oder metastasierendem Mammakarzinom mit Palbociclib (Ibrance®) in Kombination mit Ful-vestrant.

2.4 Beschreibung der Erkrankung/betroffenen Patientengruppen betreffend die beantragten

Indikationen*

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Frauen. Alter, reproduktive

Faktoren, persönliche und familiäre Krebsvorgeschichte, genetische Prädisposition und Umweltfak-

3

toren spielen bei der Entwicklung von Brustkrebs bei Frauen eine wichtige Rolle.3 Brustkrebs ent-

steht in der Regel aus einem unkontrollierten Wachstum der Epithelzellen, welche die Milchgänge

und/oder Läppchen auskleiden und wird durch eine Dysregulation der Zellteilung ausgelöst.4 Brust-

krebs wird auf Grund der Expression von Hormon- und Wachstumsfaktoren in den Kebszellen his-

tologisch und molekular in 4 Hauptgruppen unterteilt: luminal A (HR+/HER2-), luminal B

(HR+/HER2+), HER2+ (HR-/HER2+) und basal (HR-/HER-). Jede dieser Subtypen verhält sich be-

züglich Inzidenz, therapeutischem Ansprechen, Fortschreiten der Krankheit und Zielorgane für Me-

tastasierung verschieden.5 84% der Brustkrebspatientinnen sind HR+ (luminal A oder B). Des Wei-

teren wird Brustkrebs in verschiedene Krankheitsstadien untereilt: Stadium 0 (nicht-invasiv), Sta-

dium 1 (Tumor < 2cm, keine Metastasen), Stadium 2 (Tumor >2cm, immer noch in der Brust, oder

in nahegelegenen Lymphknoten), Stadium 3 (Tumor in weiter entfernten Lymphknoten) und Sta-

dium 4 (Tumor in entfernten Organen, Metastasen).6

Brustkrebs ist die häufigste vorkommende Krebsart bei Frauen in der Schweiz. Laut dem Bundes-

amt für Statistik lebten im Jahr 2010 in der Schweiz insgesamt 65072 Brustkrebspatientinnen. Jähr-

lich erkranken in der Schweiz ca. 6000 Frauen neu an Brustkrebs7. Das Risiko für eine Frau, im

Laufe des Lebens Brustkrebs zu bekommen liegt in der Schweiz bei 12.7%.7 Obwohl das Brust-

krebsrisiko bei Frauen nach dem 50. Lebensjahr stark ansteigt (mittleres Erkrankungsalter beträgt

64 Jahre), sind 20% aller Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre. Brustkrebs

wird in der Westschweiz und im Tessin häufiger diagnostiziert als in der Deutschschweiz.7 8


In der Periode 2008 – 2012 lebten in der Schweiz fünf Jahre nach einer Brustkrebs-Diagnose noch 78% der erkrankten Frauen. Die 10-Jahres-Überlebensraten sind im genannten Zeitraum unverän-dert bei 69% bis 70% geblieben.7

Metastasierender Brustkrebs ist bis heute immer noch unheilbar. Allgemein zielen derzeitige Be-handlungen für metastasierenden Brustkrebs darauf ab, Symptome zu lindern, das Überleben zu verlängern und eine gute Lebensqualität mit wenigen unerwünschten Nebenwirkungen aufrechtzu-erhalten.9


Jährlich erkranken ca. 6000 Frauen neu an Brustkrebs.7

Es liegen keine Daten zur Inzidenz und Prävalenz von fortgeschrittenem oder metastasierendem

HR+/HER2- Brustkrebs in der Schweiz vor.



Gemäss der 4. ESO-ESMO Behandlungsleitlinien10 und gemäss der Spezialitätenliste stehen fol-

gende alternative Zweitlinien-Therapiemöglichkeiten zu Palbociclib plus Fulvestrant bei HR-positi-

vem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs in der Schweiz zur Ver-

fügung:

ESO-ESMO Guidelines 2018:

Fulvestrant

Tamoxifen

Aromatasehemmer (steroidal)

Aromatasehemmer (Exemestan) plus Everolimus



4

Ein Behandlungszyklus mit Palbociclib dauert 28 Tage. Palbociclib wird während 21 Tagen einge-

nommen, gefolgt von einer Pause von 7 Tagen. Anschliessend beginnt ein neuer Behandlungszyk-

lus. Die Behandlung wird solange fortgeführt, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht (Arz-

neimittelinformation Swissmedic). Unter der Annahme von 9.5 Monaten (=289 Tagen) Therapie-

dauer (= medianes progressionsfreies Überleben (PFS)2), werden die Patientinnen durchschnittlich

mit 10 Palbociclib Zyklen behandelt. Palbociclib wir momentan in der Schweiz nur für Patientinnen

mit einem fortgeschrittenen oder metastasierenden HR+/HER2- Brustkrebs in zweiter Therapielinie

vergütet und erzielte im 2017 einen Umsatz zu Publikumspreisen von CHF 12 Mio.. Im laufenden

Jahr 2018 (Januar 2018 – September 2018) ist der Umsatz auf ca. CHF 21 Mio. gestiegen (Daten-

quelle Tarifpool: © SASIS AG, 2018 - Datenaufbereitung: © COGE). Bei einem Umsatz von CHF

12 Mio. im Jahr 2017 und Palbociclib Behandlungskosten von CHF 37945 pro Patientin (CHF

3794.50 pro Behandlungszyklus, Annahme: 10 Behandlungszyklen) wurden im Jahr 2017 ca. 316

Patientinnen behandelt. Für das laufende Jahr 2018 kommt man bei einem Umsatz von CHF 21

Mio. auf ca. 553 mit Palbociclib behandelten Patientinnen.


Laut dem Bundesamt für Statistik gibt es in der Schweiz jährlich ca. 6000 neue Brustkrebserkran-

kungen (zwischen 2008-2012 erkrankten durchschnittlich 5732 Frauen pro Jahr an Brustkrebs).7

70-78% aller Brustkrebsfälle gehören zum luminalen Subtyp (HR+/HER2-).11 12 30% aller Brust-

krebspatientinnen entwickeln im Verlauf der Krankheit eine metastasierende Brustkrebsform.13 Bei

ungefähr 6% der neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen liegt ein bereits fortgeschrittener

Brustkrebs (Stadium IV) vor.14 Man geht davon aus, dass schätzungsweise 90% der Brustkrebsto-

desfälle durch metastasierendem Brustkrebs ausgelöst wird.15 In der Schweiz sterben jährlich ca.

1400 Patientinnen an Brustkrebs.7 Daraus ergibt sich für die Schweiz eine Patientinnenzahl von ca.

882 die jährlich an einem fortgeschrittenen/metastasierenden HR+/HER2- Brustkrebs sterben. In

der Zweitlinientherapie von fortgeschrittenem/metastasierendem Brustkrebs werden gemäss «Real-

world» Daten aus den USA ungefähr 55% der Patientinnen mit Palbociclib in Kombination mit Ful-

vestrant behandelt.16 Wenn man diese «Real-world» Daten aus den USA auf die Schweiz anwen-

det, ergibt das eine potentielle maximale Anzahl von ca. 485 Patientinnen mit fortgeschrittenem o-

der metastasierendem Brustkrebs, welche jährlich neu mit Palbociclib behandelt werden könnten.


Im Jahr 2017 haben schätzungsweise 316 Patientinnen mit einem Hormonrezeptor (HR)-positiven, HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierenden Brustkrebs in der Schweiz eine Palbocic-lib-Therapie erhalten und verursachten OKP-Arzneimittelkosten von ca. CHF 12 Mio.. Für das Jahr 2018 werden die OKP-Arzneimittelkosten bereits auf ca. 30 Mio. CHF geschätzt (Januar 2018 - September 2018: CHF 21 Mio.). Datenquelle Tarifpool: © SASIS AG, 2018 - Datenaufbereitung: © COGE




X Verdacht auf mangelnde Wirksamkeit bezogen auf das Gesamtüberleben von Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs

5

Die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant nach vorangegangener endokriner Therapie wurde in der klinischen Phase 3 Studie PALOMA-3 beschrieben.2 In dieser Studie wurden 521 prä- und postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasieren-dem Brustkrebs mit Progression nach vorangegangener endokriner Therapie eingeschlossen. Da-bei wurde die Palbociclib + Fulvestant Behandlung (N= 347) mit Placebo + Fulvestrant (N=174) ver-glichen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in der Palbociclib-Behandlungsgruppe 9.5 Monate (95% CI 9.2-11.0) und in der Fulvestrant plus Placebo-Behandlungsgruppe 4.6 Monate (3.5-5.6) (HR 0.46, 95% CI 0.36-0.59, P<0.0001). Das PFS in der Palbociclib-Behandlungsgruppe war somit genegenüber der Kontrollgruppe um 4.9 Monate statistisch signifikant verlängert.

Die Analyse des Gesamtüberlebens für den Fulvestrant + Palbociclib Behandlungsarm zeigte hin-gegen mit 34.9 Monate (95% CI, 28.8 bis 40.0) und 28.0 Monate (95% CI, 23.6 bis 34.6) in der Ful-vestrant + Placebo Gruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied.

X Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit für Patienten

IQWIG (Nutzenbewertung von Palbociclib17) und G-BA (Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen - Palbociclib18) halten in ihren Berichten fest, dass in der Phase III Studie PALOMA-32 das Nebenwirkungsprofil der Palbociclib plus Fulvestrant Therapie sich deut-lich vom Nebenwirkungsprofil der Vergleichstherapie (Fulvestrant plus Placebo) unterscheidet. Für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4 wurde ein bedeutsamer Nachteil für Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo festgestellt. Weiter wird er-wähnt, dass das Nebenwirkungsprofil von Palbociclib qualitativ mit dem Nebenwirkungsprofil einer zytotoxischen Chemotherapie vergleichbar ist (dies gilt vor allem für Myelosuppression, aber auch für Alopezie und Fatique). Diese starken Nebenwirkungen haben in der Studie sehr häufig zu einer zeitlichen Unterbrechung der Behandlung mit Palbociclib geführt. IGWIQ und G-BA schliessen in ihren Berichten nicht aus, dass diese schweren Nebenwirkungen später in der «real-world» Situa-tion gehäuft auftreten könnten, da die engmaschige Überwachung der hämatologischen Laborpara-meter und die damit verbundene kurzfristige Anpassung der Dosis von Palbociclib wie sie in der kli-nischen Studie PALOMA-3 durchgeführt wurde, im «real-world» Setting nicht immer gemacht wer-den kann. Darum befürchten IQWIG und G-BA, dass solche unerwünschten Ereignisse später ver-mehrt auftreten könnten.

Im Australian Public Assessment Report19 über Palbociclib steht im Zusammenhang mit der Ver-träglichkeit von Palbociclib folgendes: "The clinical evaluator notes that: The convenience of oral administration is offset somewhat by ‘the high level of monitoring required necessitating frequent and ongoing blood tests and clinic visits which is more akin to the monitoring level required for pa-tients on chemotherapy than those on endocrine therapy”. Weiter wird in diesem Bericht festgestellt, dass der hohe Anteil an vorübergehenden Therapieunterbrüchen und Dosisreduktionen in der PA-LOMA-3 Studie nahelegt, dass Palbociclib von den Patientinnen nicht besonders gut vertragen wird. Weiter wird im Bericht ebenfalls erwähnt, dass das Toxizitätsprofil von Palbociclib (vor allem Myelosuppression, Alopezie und Stomatitis) überlappend ist mit einigen Chemotherapien.

X Verdacht auf mangelnde Verbesserung der Lebensqualität und des Gesundheitszustands

Die Analyse der Daten der PALOMA-3 Studie hat gezeigt, dass die Lebensqualität in der Palbocic-lib plus Fulvestrant behandelten Patientinnengruppe im Vergleich zur Kontrolle zum Teil verbessert war (signifikante Verbesserung für die Endpunkte emotionale Funktion, Schmerzen, und globale Le-bensqualität).20 Das IQWIG17 und G-BA18 kommen in Ihren Berichten aber zum Ergebnis, dass die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mit Funktionsskalen EORTC, QLQ-C30 und ERTC QLQ-BR23) und des Gesundheitszustands (erhoben mit EQ-5D visuelle Analogskala) in der PA-LOMA-3 Studie keinen Zusatznutzen von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zur Kontrolle zeigt.

Unter Berücksichtigung der PALOMA-3 Daten geht bezüglich PFS, Lebensqualität und Gesund-heitszustand laut IQWIG und G-BA nicht hervor, dass die unter Palbociclib statistisch verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Morbidität und der gesundheits-bezogenen Lebensqualität verbunden ist.

6

X Leistung, für die es eine Alternative mit einem besseren Wirksamkeits-/Sicherheitsprofil gibt (wirkungsvollere, besser verträgliche Alternative)

In Anbetracht der fehlenden signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens, des gehäuften Auf-tretens unerwünschter Ereignisse des Grades 3 oder 4, und der kontroversen Interpretation der Da-ten bezüglich der Verbesserung der Lebensqualität und des Gesundheitszustands durch die Palbociclib-Therapie, sollte in einem HTA geprüft werden, ob die Monotherapie mit Fulvestrant eine wirksamere und sicherere Therapieform mit deutlich besserem Nebenwirkungsprofil ist.

X Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirk-samkeits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung: Fulvestrant Monotherapie kann als wirtschaftlichere Alternative mit besserem Sicher-heitsprofil angesehen werden (siehe Begründung oben).

Das Zorginstituut Nederland (ZIN) hat in seinem Assessment21 die Wirtschaftlichkeit von Palbociclib analysiert und kam zum Schluss, dass das Verhältnis zwischen den Kosten und der Wirksamkeit von Palbociclib ungünstig ist. Dabei errechnete das ZIN einen ICER für Palbociclib in der Zweitli-nientherapie von €180,000 per QALY. Eine Studie in den USA hat bei Patientinnen, welche vorangehend mit endokriner Therapie und an-schliessend mit Palbociclib plus Fulvestrant behandelt wurden, ebenfalls einen sehr hohen ICER berechnet. Laut Autoren ist die Palbociclib-Therapie im Vergleich zur Standardtherapie nicht Kos-ten-effektiv.22

Die laut IQWIG17 und G-BA18 wegen schweren Nebenwirkungen von Palbociclib potentiell erforderli-che engmaschigere Überwachung der hämatologischen Laborparameter, und die damit verbun-dene kurzfristige Anpassung der Dosis von Palbociclib führt sehr wahrscheinlich in der «real-world» Situation auch zu viel grösseren zusätzlichen indirekten Kosten im Vergleich zur Fulvestrant Mono-therapie.


X Andere: Preissenkung

Obwohl eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Palbociclib in klini-schen Studien erreicht wurde,2 konnte keine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüber-lebens beobachtet werden.23 Unter Berücksichtigung der PALOMA-3 Daten geht bezüglich PFS, Lebensqualität und Gesundheitszustand laut IQWIG und G-BA nicht hervor, dass die unter Palboci-clib statistisch verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Mor-bidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist.

Aus diesen Gründen ist der momentane Preis für eine Palbociclib-Therapie zu hoch und muss deut-lich gesenkt werden, da die Therapie mit Palbociclib bereits jetzt sehr hohe Kosten in der Schweiz verursacht (2018: voraussichtlich CHF 30 Mio.). Weiter haben mehrere Studien gezeigt, dass die Therapie mit Palbociclib sowohl in Kombination mit Fulvestrant als auch mit Letrazol nicht kosten-effektiv ist.21 22 24



X Verbesserung der Qualität der Versorgung

X Kostensenkung, im Umfang von CHF 15 Mio., was aus heutiger Sicht einer Preissenkung von 50% entsprechen würde.

Andere

Beschreibung:

4. Fragestellung

7


Beschreibung der Forschungsfragestellungen nach PICO-Methode (Patient/in / Problem – Interven-tion – Comparator - Outcomes)

P : Prä-/peri-/postmenopausale Patientinnen mit (HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs in der zweiten Therapielinie

I: Palbociclib (Ibrance®) plus Fulvestrant (Faslodex®)Therapie

C: 1. Fulvestrant Monotherapie

2. Tamoxifen Monotherapie

3. Aromatasehemmer (steroidal) Monotherapie

6.Aromatasehemmer (Exemestan) plus Everolimus

O: - Gesamtüberleben (overall Survival)

- Progressions-freies Überleben (Progression-free survival)

- Response rate

- Schwere unerwünschte Ereignisse

- Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Zusätzlich sollen die Kosten, der Budgetimpact und die Kosten-effektivität untersucht werden.

5. Bemerkungen



X Der/die Antragstellende stimmt zu, dass alle Angaben in diesem Formular den oben erwähnten Stellen unter der Verpflichtung zur vertraulichen Behandlung weitergegeben werden




8


7. Beilagen

1 Pernas S, Tolaney SM, Winer EP, Goel S. CDK4/6 inhibition in breast cancer: current prac-

tice and future directions. Therapeutic advances in medical oncology 2018;10:

1758835918786451.

2 Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im S-A, Masuda N, et al. Fulvestrant plus pal-

bociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-

negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-

3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. The

Lancet Oncology 2016;17: 425–39.

3 Shah R, Rosso K, Nathanson SD. Pathogenesis, prevention, diagnosis and treatment of

breast cancer. World journal of clinical oncology 2014;5: 283–98.

4 Hinck L, Näthke I. Changes in cell and tissue organization in cancer of the breast and colon.

Current opinion in cell biology 2014;26: 87–95.

5 Tong CWS, Wu M, Cho WCS, To KKW. Recent Advances in the Treatment of Breast Cancer.

Frontiers in oncology 2018;8: 227.

6 American Cancer Society. Treatment of breast cancer by stage. https://www.cancer.org/can-

cer/breast-cancer/treatment/treatment-of-breast-cancer-by-stage.html.

7 Bundesamt für Statistik. Swiss Cancer Report 2015: Current situation and developments.

8 Krebsliga Schweiz: Brustkrebs. www.krebsliga.ch.

9 Senkus E, Łacko A. Over-treatment in metastatic breast cancer. Breast (Edinburgh, Scotland)

2017;31: 309–17.

10 Cardoso F, Senkus E, Costa A, Papadopoulos E, Aapro M, André F, et al. 4th ESO-ESMO

International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)†. Annals of oncol-

ogy : official journal of the European Society for Medical Oncology 2018;29: 1634–57.

11 JOACHIM DIEBOLD UND STEFAN AEBI. Prognostische und prädiktive Marker beim

Mammakarzinom: Zwei Jahre Erfahrung mit Genexpressionsanalysen in Luzern.

12 Turner NC, Neven P, Loibl S, Andre F. Advances in the treatment of advanced oestrogen-

receptor-positive breast cancer. The Lancet 2017;389: 2403–14.

13 O'Shaughnessy J. Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer. The on-

cologist 2005;10 Suppl 3: 20–9.

14 Malmgren JA, Mayer M, Atwood MK, Kaplan HG. Differential presentation and survival of de

novo and recurrent metastatic breast cancer over time: 1990-2010. Breast cancer research

and treatment 2018;167: 579–90.

15 Soni A, Ren Z, Hameed O, Chanda D, Morgan CJ, Siegal GP, et al. Breast cancer subtypes

predispose the site of distant metastases. American journal of clinical pathology 2015;143:

471–8.

16 Taylor-Stokes G, Mitra D, Waller J, Gibson K, Milligan G, Iyer S. Treatment patterns and clini-

cal outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor

or fulvestrant for HR+/HER2-negative advanced/metastatic breast cancer in real-world set-

tings in the US: Results from the IRIS study. Breast (Edinburgh, Scotland) 2018;43: 22–7.

17 IQWIG. Palbociclib (Mammakarzinom) - Addendum zum Auftrag A16-74.

18 Gemeinsamer Bundesausschuss_Palbociclib_zusammenfassende Dokumentation. Palbocic-

lib - Zusammenfassende Dokumentation über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-

RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirk-

stoffen nach § 35a SGB V.

19 TGA - Health Safety Regulation. Australian Public Assessment Report for Palbociclib.

20 Harbeck N, Iyer S, Turner N, Cristofanilli M, Ro J, André F, et al. Quality of life with palbo-

ciclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative meta-

static breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Annals of oncology

: official journal of the European Society for Medical Oncology 2016;27: 1047–54.

21 Zorginstituut Nederland (ZIN). Palbociclib (Ibrance®) for the treatment of metastatic breast

9

cancer: Summary of recommendations by Zorginstituut Nederland dated 15 December 2016.

22 Mamiya H, Tahara RK, Tolaney SM, Choudhry NK, Najafzadeh M. Cost-effectiveness of pal-

bociclib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. Annals of oncology : official

journal of the European Society for Medical Oncology 2017;28: 1825–31.

23 Turner NC, Slamon DJ, Ro J, Bondarenko I, Im S-A, Masuda N, et al. Overall Survival with

Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. The New England journal of medi-

cine 2018;379: 1926–36.

24 Matter-Walstra K, Ruhstaller T, Klingbiel D, Schwenkglenks M, Dedes KJ. Palbociclib as a

first-line treatment in oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer

not cost-effective with current pricing: a health economic analysis of the Swiss Group for Clin-

ical Cancer Research (SAKK). Breast cancer research and treatment 2016;158: 51–7.


Ort, Datum: Unterschrift:






3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Infliximab Biosimilar bei rheumatoider Arthritis

Überprüfung der klinischen Wirksamkeit, der Sicherheit und der Wirtschaftlichkeit von

Infliximab Biosimilars (Inflectra® und Remsima®) zur Neueinstellung oder bei Substitu-

tion des Originalpräparates (Remicade®) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis


Themeneingeber: BAG

Thema/Fragestellung: Infliximab wirkt immunsuppressiv und entzündungshemmend und wird in der

Therapie der rheumatoiden Arthritis und weiterer Indikationen eingesetzt. Seit 1999 ist das Infliximab

Referenzpräparat Remicade® in der Schweiz zugelassen, die beiden Biosimilars Remsima® und In-

flectra® seit 2015. Alle drei Präparate sind für dieselben Indikationen mit demselben Dosierungsschema

zugelassen. In der Spezialitätenliste gelten für alle drei Präparate die gleichen Limitationen. Biosimilars

sind Nachfolgeprodukte von biotechnologisch hergestellten Medikamenten (Biologika), deren Patent-

schutz abgelaufen ist. Durch die Zulassung eines Biosimilar wird bestätigt, dass sich die Unterschiede

zwischen dem Biosimilar und seinem Referenzpräparat nicht auf Sicherheit oder Wirksamkeit auswir-

ken. Die Zulassung von Swissmedic enthält jedoch keine Aussage darüber, ob ein Biosimilar im thera-

peutischen Einzelfall mit dem Referenzpräparat austauschbar ist. Ein solcher Entscheid ist durch die

behandelnden Ärzte zu treffen.

Es soll geprüft werden, ob eine Behandlung von rheumatoider Arthritis mit Infliximab-Biosimilar (Rem-

sima®, Inflectra®) eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil

gegenüber der Verwendung von Infliximab-Referenzpräparat (Originator, Remicade®) darstellt, so dass

nicht nur eine Neueinstellung eines Patienten mit Biosimilars, sondern auch ein Austausch des Refe-

renzpräparates mit einem Biosimilar als Massnahme zur Kostendämpfung angestrebt werden kann.

Betroffene Krankheitsbilder: Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche, systemische

Gelenkserkrankung, die sich in Schmerzen, einer Morgensteifigkeit sowie entzündeten und geschwol-

lenen Gelenken äussert. Begleitet wird sie oft von einem schlechten Allgemeinzustand, einem Krank-

heitsgefühl und Müdigkeit. Es handelt sich um eine chronische Autoimmunerkrankung, bei welcher die

Gelenke längerfristig deformiert und zerstört werden. Zur medikamentösen Behandlung werden erkran-

kungsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs) eingesetzt,

welche in den Erkrankungsmechanismus selbst eingreifen und häufig mit nicht-steroidalen Entzün-

dungshemmern und Glucocorticoiden wie Prednison kombiniert werden. Bei Patienten mit fortgeschrit-

tener RA werden häufig Biologika („biological response modifiers“ als biologic DMARDs bezeichnet) wie

Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Abatacept, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab und Golimumab

eingesetzt. Diese greifen an verschiedenen Stellen des Entzündungsprozesses ein, die meisten hem-

men den sogenannten Tumornekrosefaktor (TNF-α). In der Regel erweist sich die Kombination einer

dieser Substanzen mit Methotrexat als besonders wirkungsvoll.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Gemäss Angabe der Rheuma Liga Schweiz sind in der Schweiz

etwa 70'000 Patienten von rheumatoider Arthritis betroffen.

Zu evaluierende Technologie: Infliximab-Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis, wenn die

vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

(DMARDs) unzulänglich war. Eine vorgängige Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt des Kran-

kenversicherers ist erforderlich (=Limitatio in der SL).

Zur Wahl der Indikation Rheumatoide Arthritis: Für die Zulassung in der Schweiz wurde die Sicherheit

und Wirksamkeit von Inflectra® sowie auch von Remsima® im Vergleich zum Infliximab Referenzprä-

parat Remicade® in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, prospektiven Parallelgrup-

penstudie der Phase 3 (PLANETRA) bei rheumatoider Arthritis untersucht. Hauptziel dieser Studie war

der Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz zwischen Remsima® resp. Inflectra® mit dem Inflixi-

mab-Referenzpräparat Remicade® (Fachinformation Inflectra, Remsima).

Zur Wahl des Wirkstoffes Infliximab: Gemäss Helsana Report war Infliximab im Jahr 2016 der kosten-

intensivste Wirkstoff in der Schweiz mit Kosten in der Höhe von CHF 128.9 Mio. bezogen auf den Pub-

likumspreis.

Alternative(n): Alternativ könnten weitere Biologika, welche in der Therapie der rheumatischen Arthritis

eingesetzt werden wie Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Abatacept, Tocilizumab, Rituximab, Certo-

lizumab und Golimumab betreffend Sicherheit und Wirksamkeit des Biosimilars gegenüber ihrem Refe-

renzpräparat geprüft werden.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Gemäss Helsana

Report war Infliximab im Jahr 2016 der kostenintensivste Wirkstoff in der Schweiz bezogen auf den

Publikumspreis.

Jahreskosten bezogen auf den Publikumspreis für Referenzpräparat Remicade® sowie Biosimilars Inflectra®

und Remsima®, Jahre 2016-2018, gemäss Tarifpool: SASIS AG, 2018 - Datenaufbereitung: © COGE

GmbH, Zürich

Publikumspreis 2016 CHF Anteil 2016 2017 CHF Anteil 2017 2018 CHF hochger.

Anteil 2018 hgr.

Remicade® 103'144'809 98% 101'414'335 93% 93'306'927 88%

Inflectra® 83'417 0% 2'108'146 3% 6'069'875 5.5%

Remsima® 794'697 2% 4'034'026 4% 6'972'278 6.5%

Anteil Biosimilar 2% 7% 11%

Total CHF 104'022'924 107'556'508 106'349'079

Wenn alle Patienten nur noch mit den Infliximab Biosimilar behandelt würden, ergäbe dies eine Kosten-

reduktion von 25% (entspricht der Preisdifferenz zwischen Referenzpräparat und Biosimilar)

von ca. CHF 23 Mio. (Berechnung 25% von CHF 93'306'927).

Gründe für ein HTA:

Nach Ansicht von Experten wird das Sparpotential durch Biosimilars zu wenig genutzt. Biosimilars,

Nachfolgeprodukte von biotechnologisch hergestellten Medikamenten (Biologika), deren Patent-

schutz abgelaufen ist, müssen in puncto Wirksamkeit und Sicherheit dem Referenzpräparat ent-

sprechen. Durch den gezielten Einsatz von Biosimilars kann der Anstieg der Gesundheitskosten

gebremst werden. Die jeweiligen Referenzpräparate sind jedoch immer noch marktführend und die

Verwendung der Biosimilars geht nur zögerlich vonstatten. So beträgt 2018 der voraussichtliche

(hochgerechnete) Anteil von Infliximab Biosimilar in der Schweiz 11%, in Norwegen war der Anteil

bereits 2015 bei 85%, in UK beinahe 100%.

In verschiedenen Studien (Referenzen siehe Themeneingabeformular) wurden keine signifikanten

Wirksamkeits- und Sicherheitsunterschiede zwischen Infliximab Biosimilar und Originator gefunden.

Zudem zeigte die im Jahr 2017 publizierte NORSWITCH-Studie (und weitere Studien), dass das

Umstellen (Switch) vom Referenzpräparat Remicade® auf ein Infliximab- Biosimilar keinen signifi-

kanten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit hat und eine kostengünstige Alternative

darstellt.

Infliximab war gemäss Helsana Arzneimittelrapport im Jahr 2016 der kostenintensivste Wirkstoff in

der Schweiz mit Kosten in der Höhe von CHF 128.9 Mio. bezogen auf den Publikumspreis.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Massnahme: gezielte Förderung der Biosimilarabgabe

durch weitere finanzielle Anreize sowie Limitierung des Referenzpräparates in SL

Folge: Ein Patient, der neu Infliximab verordnet bekommt, kann statt des Referenzpräparates, eines der

Biosimilars erhalten. Falls ein Switch vom Referenzpräparat auf eines der Biosimilar nicht mit Sicher-

heitsproblemen verbunden ist, kann ein Switch erfolgen. Der Anteil der Biosimilar Präparate an den

gesamt verordneten Infliximab Präparaten kann sodann deutlich erhöht werden, was eine entspre-

chende Kostenersparnis von 25% bedeutet.

Einsparpotential: Das Infliximab Referenzpräparat Remicade® kostet 25% mehr als die Biosimilarprä-

parate Inflectra® resp. Remsima® für die Behandlung der gleichen Indikationen und mit denselben SL-

Limitationen. Wenn alle Patienten nur noch mit den Infliximab Biosimilar behandelt würden, wäre eine

Kostenreduktion von 25% möglich (entspricht der Preisdifferenz zwischen Referenzpräparat und Biosi-

milar) d.h. ca. CHF 23 Mio. (Berechnung 25% von CHF 93'306'927).

Bemerkungen


Nein (folgende Ausschlusskriterien treffen nicht zu: HTA Bericht in anderem Land in Bearbeitung, Vor-

liegen einer WZW Evaluation in den letzten 3 Jahren, ausserhalb KVG Geltungsbereich, ausserhalb

HTA Fokusbereich).


Zur Thematik gab es bereits politische Vorstösse wie: Motion Hummel 16.4049 und die Antwort des

Bundesrates dazu sowie die im September 2018 eröffnete Vernehmlassungsrunde zu Änderungen des

KVG betreffend Referenzpreissystem, wo auch die Integration von Biosimilars vorgeschlagen wird.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe: Infliximab Biosimilar bei rheumatoider Arthritis Überprüfung der klinischen Wirksamkeit, der Sicherheit und der Wirt-schaftlichkeit von Infliximab Biosimilars (Inflectra® und Remsima®) zur Neueinstellung oder bei Substitution des Originalpräparates (Remi-cade®) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail


[email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail


[email protected]


Antrag wird durch ein Individuum eingereicht


X Antrag geschieht in Absprache und unter Zu-stimmung weiterer Institutionen

Falls ja, welche:

Falls ja, welche: BAG, Sektion HTA


2



Neueinstellung mit Infliximab Biosimilar oder Substitution von Remicade® durch Biosimilar Inflectra® oder Remsima® bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Einhaltung der Li-mitationen gemäss SL

Es soll geprüft werden, ob eine Behandlung von rheumatoider Arthritis mit Infliximab-Biosimilar eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil gegenüber der Ver-wendung von Infliximab-Referenzpräparat (Originator/Referenzpräparat) darstellt.



Infliximab ist ein monoklonaler, chimärer, human-muriner Antikörper, der an den Tumornekrosefak-tor-alpha (TNFα) bindet und seine Effekte hemmt. Infliximab wirkt immunsuppressiv und entzün-dungshemmend und wird in der Therapie der rheumatoiden Arthritis und weiterer Indikationen einge-setzt. Infliximab wird als intravenöse Infusion im Abstand von 8 Wochen verabreicht. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Infektionskrankheiten, Infusionsre-aktionen, Kopfschmerzen und Bauchschmerzen. Infliximab kann selten die Entstehung schwerer In-fektionen und maligner Erkrankungen begünstigen1.

Seit 1999 ist das Infliximab Referenzpräparat Remicade® in der Schweiz zugelassen, die beiden Bi-osimilars Remsima® und Inflectra® seit 2015. Alle drei Präparate sind für dieselben Indikationen mit demselben Dosierungsschema zugelassen. In der SL gelten für alle drei Präparate die gleichen Li-mitationen.

Biosimilars sind Nachfolgeprodukte von biotechnologisch hergestellten Biologika, deren Patent-schutz abgelaufen ist. Der Wirkstoff eines Biosimilar und seines Referenzpräparates ist im Wesentli-chen die gleiche biologische Substanz, obwohl es aufgrund der Herstellungsverfahren geringfügige Unterschiede (z.B. im Glykosilierungsmuster) geben kann2. Typischerweise beinhaltet die Beurtei-lung der Ähnlichkeit (similarity) eine umfassende strukturelle und funktionelle Charakterisierung wäh-rend der gesamten Entwicklung des Biosimilars und eine nicht-klinische Bewertung. Darüber hinaus werden vergleichende klinisch-pharmakologische Studien mit dem Referenzprodukt durchgeführt2 3.

Durch die Zulassung eines Biosimilar wird bestätigt, dass sich die Unterschiede zwischen dem Biosi-milar und seinem Referenzpräparat nicht auf Sicherheit oder Wirksamkeit auswirken. Die Zulassung von Swissmedic enthält jedoch keine Aussage darüber, ob ein Biosimilar im therapeutischen Einzel-fall mit dem Referenzpräparat austauschbar ist. Ein solcher Entscheid ist durch die behandelnden Ärzte zu treffen2.

Infliximab (Biosimilar und Referenzpräparat) in Kombination mit Metotrexat sind eine effektive Inter-vention bei Rheumatoider Arthritis. In verschiedenen Studien wurden keine signifikanten Wirksam-keits- und Sicherheitsunterschiede zwischen Infliximab Biosimilar und dem Referenzpräparat (Origi-nator) gefunden3 4 5 6 7. Untersuchungen zu einem Wechsel (Switch) vom Originator zum Infliximab Biosimilar zeigten gleiche Wirksamkeit und Sicherheit und wurden als kostengünstige Alternative an-gesehen 8–10.

Angesichts der steigenden Kosten im Gesundheitswesen wird nach Ansicht von Experten das Spar-potential durch Biosimilars in der Schweiz zu wenig genutzt11 12. Der Kostenaufwand für die Entwick-lung und Herstellung von Biosimilars ist höher als bei Nachfolgeprodukten von chemischen Arz-neien, den Generika. Da Biosimilars mit einem Abschlag von 25 Prozent auf den Fabrik-Abgabe-Preis des Referenzpräparates (Originator) berechnet werden, ist das Einsparpotenzial beachtlich und der Einsatz von Biosimilars anstelle des Originators bietet eine Möglichkeit, den Anstieg der Ge-sundheitskosten zu bremsen.

Der Einsatz von Biosimilars in der Schweiz ist im Vergleich zum europäischen Ausland noch zöger-lich wie dies am Beispiel der abgegebenen Infliximab Packungen in der Schweiz (Abbildung 1) und in Norwegen (Abbildung 2) ersichtlich ist.

3

Abbildung 1: Entwicklung der Anzahl verkaufter Packungen von Infliximab Präparate in der Schweiz: Re-ferenzpräparat Remicade® sowie Biosimilars Inflectra® und Remsima® von 10.2015 bis 08.2018; Auswer-tung iQ Pharma

Im Vergleich dazu die Entwicklung der verbrauchten Packungen in Norwegen:

Abbildung 2: Entwicklung der Anzahl abgegebener Infliximab Präparate in Norwegen von 2013 (Ein-führung des Biosimilars Remsima®) bis 201513

Gemäss Helsana Report war Infliximab im Jahr 2016 der kostenintensivste Wirkstoff in der Schweiz mit Kosten in der Höhe von CHF 128.9 Mio. bezogen auf den Publikumspreis12.

Absatzkanal für Infliximab Präparate waren in 2017 zu 61% Spitäler, 34% Ärzte, 3% sonstige und 2% Apotheken (Coge-Daten).


- Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis

Limitatio in der SL:

Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis, wenn die vorausgegangene antirheumatische

0

2'000

4'000

6'000

8'000

10'000

12'000

14'000

Okt

15

Dez

15

Feb

16

Apr

16

Jun

16

Aug

16

Okt

16

Dez

16

Feb

17

Apr

17

Jun

17

Aug

17

Okt

17

Dez

17

Feb

18

Apr

18

Jun

18

Aug

18

Menge

Anzahl Packungen pro Infliximab Präparat von 2015 bis

2018

Total Menge Infliximab Remicade Inflectra Remsima

4

Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Eine

vorgängige Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt des Krankenversicherers ist erforderlich.

Infliximab ist für weitere Indikationen (Morbus Bechterew, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Plaque

Psoriasis, Psoriasis-Arthritis) zugelassen.

Im Rahmen dieses Themenvorschlags soll auf die Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis

fokussiert werden, da für die Zulassung gemäss Fachinformation mit den beiden Biosimilars In-

flectra® und Remisma® eine klinische Studie zur Therapie der rheumatischen Arthritis im Vergleich

zum Referenzpräparat Remicade® durchgeführt wurde und es sich nicht um eine extrapolierte Indi-

kation2 handelt. Eine Erweiterung auf weitere Arthritis Indikationen wie Spondylitis Ankylosans/Mor-

bus Bechterew sowie Psoriasis Arthritis kann erwogen werden.

2.4 Beschreibung der Erkrankung / betroffenen Patientengruppen betreffend beantragter In-

dikation*

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, entzündliche und systemische Gelenkserkran-

kung, die sich in Schmerzen, einer Morgensteifigkeit sowie entzündeten und geschwollenen Gelen-

ken äussert. Begleitet wird sie oft von einem schlechten Allgemeinzustand, einem Krankheitsgefühl

und Müdigkeit. Es handelt sich um eine chronische Autoimmunerkrankung, bei welcher die Gelenke

längerfristig deformiert und zerstört werden1.

Zur medikamentösen Behandlung werden erkrankungsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs

disease-modifying antirheumatic drugs) eingesetzt, welche in den Erkrankungsmechanismus selbst

eingreifen und häufig mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern und Glucocorticoiden wie Predni-

son kombiniert werden. Zu den DMARDs zählen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sul-

fasalazin, Goldsalze, Azathiaprin und Ciclosporin.

Bei Patienten mit fortgeschrittener RA werden häufig Biologika („biological response modifiers“ und „biologic agents“, als biologic DMARDs bezeichnet) wie Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Aba-

tacept, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab und Golimumab eingesetzt. Diese greifen an ver-

schiedenen Stellen des Entzündungsprozesses an, die meisten hemmen den sogenannten Tumor-

nekrosefaktor (TNF-α). In der Regel erweist sich die Kombination einer dieser Substanzen mit Me-

thotrexat als besonders wirkungsvoll14.


Im Verlauf der rheumatoiden Arthirtis entstehen Deformitäten, zunächst vor allem an den Händen, den Handgelenken und Füssen, später auch an weiteren Gelenken. Die Gelenke werden zerstört, was zu Behinderungen und einer starken Einschränkung der täglichen Aktivitäten führt.


Gemäss Angabe der Rheuma Liga Schweiz sind etwa 70'000 Patienten von rheumatoider Arthritis in der Schweiz betroffen14.


Alternativ könnten weitere Biologika, welche in der Therapie der rheumatischen Arthritis eingesetzt werden wie Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Abatacept, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab und Golimumab betreffend Sicherheit und Wirksamkeit des Biosimilars gegenüber ihrem Referenz-präparat geprüft werden. NB: ein Vergleich der verschiedenen Biologika untereinander betreffend bester WZW, wäre eine andere Fragestellung.


Anzahl abgegebene Packungen sowie Anzahl zu behandelnde Patienten pro Jahr:

Tabelle 1: Anzahl abgegebener Packungen (OP) Infliximab (Angabe gemäss iQpharma/IMS)

2016 2017 2018 hochgerechnet

126'809 OP 132'245 OP 142'193 OP

Aufgrund der Dosierungsanweisung wird eine gemittelte Jahrestherapiemenge von 16 OP Inflixi-

mab pro Patient angenommen.

5


Mittels der hochgerechnete Menge Infliximab OP im Jahr 2018 kann eine ungefähre Patientenanz-

ahl abgeschätzt werden. 142’200 OP : 16 OP => ca. 8’890 mit Infliximab behandelte Patienten

Es wird angenommen, dass die meisten dieser Patienten Infliximab zur Therapie der rheumatischen

Arthritis erhalten.


Tabelle 2: Kosten einer Originalpackung, Jahrestherapiekosten für Referenzpräparat und Biosimilar

Remicade® (Referenz-präparat)

Inflectra®/Remsima® (Biosimilar)

1 Durchstechflasche 100 mg PP 830.90 CHF 627.25 CHF

Jahrestherapiekosten Therapiestart (9x2 OP) 14'956.20 CHF 11'290.50 CHF

Jahrestherapiekosten Erhaltungstherapie (7x2 OP) 11'632.60 CHF 8’781.50 CHF

Absatzkanal für Infliximab Präparate waren in 2017 zu 61% Spitäler, 34% Ärzte, 3% sonstige und

2% Apotheken (Coge-Daten).

Tabelle 3: Jahreskosten bezogen auf den Publikumspreis für Referenzpräparat Remicade® sowie Biosimi-

lars Inflectra® und Remsima®, Jahre 2016-2018, gemäss Tarifpool: SASIS AG, 2018 - Datenaufberei-tung: © COGE GmbH, Zürich

Publikumspreis 2016 CHF Anteil 2016 2017 CHF Anteil 2017 2018 CHF hochger.

Anteil 2018 hgr.

Remicade® 103'144'809 98% 101'414'335 93% 93'306'927 88%

Inflectra® 83'417 0% 2'108'146 3% 6'069'875 5.5%

Remsima® 794'697 2% 4'034'026 4% 6'972'278 6.5%

Anteil Biosimilar 2% 7% 11%

Total CHF 104'022'924 107'556'508 106'349'079

Wenn alle Patienten nur noch mit den Infliximab Biosimilar behandelt würden, ergäbe dies eine Kostenreduktion von 25% (entspricht der Preisdifferenz zwischen Referenzpräparat und Biosimilar) von ca. CHF 23 Mio. (Berechnung 25% von CHF 93'306'927).



Bitte jeweils auch kurze Begründung und zugehörigen Referenzen (z.B. Studien, HTA-Berichte, Me-taanalysen, systematische Reviews, klinische Leitlinien, Empfehlungen von Fachgesellschaften, Ex-pertenstatements) angeben oder beilegen.

x Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirk-samkeits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung:

Angesichts der steigenden Kosten im Gesundheitswesen wird nach Ansicht von Experten das

Sparpotential durch Biosimilars zu wenig genutzt. Biosimilars, Nachfolgeprodukte von bio-

technologisch hergestellten Medikamenten (Biologika), deren Patentschutz abgelaufen ist,

müssen in puncto Wirksamkeit und Sicherheit dem Referenzpräparat entsprechen2. Durch

6

den gezielten Einsatz von Biosimilars kann der Anstieg der Gesundheitskosten gebremst wer-

den. Die jeweiligen Referenzpräparate sind jedoch immer noch marktführend und die Ver-

wendung der Biosimilars geht nur zögerlich vonstatten12.

Infliximab war gemäss Helsana Arzneimittelrapport im Jahr 2016 der kostenintensivste Wirk-stoff in der Schweiz mit Kosten in der Höhe von CHF 128.9 Mio. bezogen auf den Publikums-preis12.

Das Infliximab Referenzpräparat Remicade kostet 25% mehr als die Biosimilarpräparate In-

flectra resp. Remsima für die Behandlung der gleichen Indikationen und mit denselben Limita-

tionen. Der Preisabstand für Biosimilars zum Referenzpräparat von 25% bei Aufnahme in die

SL und von 10% im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre ist

auf Handbuchstufe definiert. In einigen europäischen Ländern werden grössere Preisab-

stände zu den Referenzpräparaten realisiert und Biosimilars haben dort generell mehr Erfolg

als in der Schweiz (vgl. TNF-alpha-Inhibitoren in Norwegen).

Ein Patient, der neu Infliximab verordnet bekommt, kann statt des Referenzpräparates, eines der Biosimilars erhalten. Falls ein Switch vom Referenzpräparat auf eines der Biosimilar nicht mit Sicherheitsproblemen verbunden ist, kann ein Switch erfolgen. Der Anteil der Biosimilar Präparate an den gesamt verordneten Infliximab Präparaten kann sodann deutlich erhöht werden, was eine entsprechende Kostenersparnis von 25% bedeutet.

Zur Wahl der Indikation Rheumatoide Arthritis: Für die Zulassung in der Schweiz wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Inflectra® sowie auch von Remsima® im Vergleich zum Infli-ximab Referenzpräparat Remicade® in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, prospektiven Parallelgruppenstudie der Phase 3 (PLANETRA) untersucht. Hauptziel dieser Studie war der Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz zwischen Remsima® resp. In-flectra® mit dem Infliximab-Referenzpräparat Remicade® (Fachinformation Inflectra, Rem-sima).


Entfernung aus der OKP

Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen


x Andere:

Limitierung des Referenzpräparates Remicade®

Verordnung von Biosimilars (Inflectra® resp. Remsima®) anstelle des Referenzpräparates Remicade® in allen Fällen, in denen das möglich ist, also dort wo keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsbedenken bestehen.

Limitatio in SL entsprechend ausformulieren, dass -wenn therapeutisch möglich-, das Biosimilar an-

stelle des Referenzpräparates abzugeben sei.


Von Infliximab sind seit 2015 zwei kostengünstigere Nachahmerpräparate (Biosimilars) auf dem

Markt, die in der Schweiz allerdings bisher nur ca. 11 % des Marktanteils an Infliximab Präparaten

ausmachen.

Es braucht genügende Evidenz, dass Biosimilars gleich wirksam und sicher sind wie das Referenz-

präparat und dass ein Switch vom Referenzpräparat zum Biosimilar keine schweren Nebenwirkun-

gen verursacht. Als häufiger Grund für die Verordnung des Referenzprodukts durch den Arzt wird die

Angst vor Immunogenität genannt, der Eigenschaft eines Stoffes, eine ungewollte Immunantwort des

Immunsystems auszulösen. Mit der Zulassung eines Biosimilars ist die Immunogenität jedoch bereits

ausgeschlossen, da die Beurteilung des Immunogenitätspotenzials eine Voraussetzung der Zulas-

sung durch Swissmedic ist und sich dementsprechend nicht relevant von dem des Referenzarznei-

mittels unterscheiden darf 2. Auch die Tatsache, dass Biosimilars nicht genau gleich, sondern dem

Referenzprodukt nur „ähnlich“ sind, ist per Definition eine Eigenschaft eines Biologikums. Jede neue Charge unterscheidet sich geringfügig von seinem Vorgängerprodukt und die zahlreichen Änderun-

gen in den Herstellungsprozessen vieler Biologika haben jeweils ein ähnliches, aber nicht gleiches

Produkt zur Folge12 15.

7

Im Vergleich zum Ausland (z.B. Norwegen) werden Biosimilars in der Schweiz sehr zurück-

haltend eingesetzt. Diese Tatsache weist auf diverse Herausforderungen hin, die der Bun-

desrat mit Einführung eines Referenzpreissystems angehen will:

1. Der Vertriebsanteil (die Marge) für teurere Referenzpräparate ist höher als derjenige der

zugehörigen Biosimilars, d.h. Ärzte und Spitäler haben keinen Anreiz günstigere Biosimi-

lars mit niedrigerer Marge zu verschreiben resp. abzugeben.

2. Patienten müssen für den Bezug der teureren Referenzpräparate nicht wie bei Generika

eine höhere Kostenbeteiligung (höherer Selbstbehalt von 20%) bezahlen.

3. Vom Arzt/Spital verschriebene teure Referenzpräparate können nicht einfach vom Apo-

theker durch Biosimilars substituiert werden. Dazu fehlt die gesetzliche Grundlage - zu-

dem bestehen bei den Fachpersonen noch Zweifel an der «Austauschbarkeit» von Biosi-

milars, insbesondere wenn es darum geht, während der Behandlung mit einem Refe-

renzpräparat auf ein Biosimilar zu wechseln (Switch).

Wie oben beschrieben, gibt es abgesehen vom niedrigeren Grundpreis (-25%) keine weiteren finan-

ziellen Anreize Biosimilars zu verwenden. Es braucht somit weitere Anreize, solche Einsparpotentiale

besser zu nutzen. (siehe dazu auch Motion Hummel 16.4049 und die Antwort des Bundesrates dazu) Sinnvoll wäre beispielsweise ein höherer Selbstbehalt für Patienten, welche auf eine Behandlung mit

dem Referenzprodukt (Originator) bestehen und nicht mit einem vergleichbar wirksamen und siche-

ren, aber kostengünstigeren Biosimilar therapiert werden möchten, so wie dies heute bereits der Fall

ist für chemische Originalpräparate, die mit einem günstigeren Generikum substituiert werden könn-

ten12. Im Moment fehlt dazu die gesetzliche Grundlage noch, eine Vernehmlassungsrunde zu Ände-

rungen des KVG betreffend Referenzpreissystem, wo auch die Integration von Biosimilars vorge-

schlagen wird, wurde im September 2018 eröffnet (Auszüge dazu siehe Anhang).


x Erhöhung der Sicherheit, Klarheit betreffend Evidenzlage

x Verbesserung der Qualität der Versorgung

x Kostensenkung, im Umfang von bis zu CHF 23 Mio.

Andere

Beschreibung:

Evidenzgrundlage siehe 3.2

4. Fragestellung



Patienten:

- Patienten mit rheumatoider Arthritis, die für eine Therapie mit Infliximab qualifizieren

Intervention:

- Therapie mit Infliximab Originator Remicade®

Comparator:

- Therapie mit Infliximab Biosimilar (Remisma® oder Inflectra®) bei Neueinstellung - Therapie mit Infliximab Biosimilar (Remisma® oder Inflectra®) bei Switch von Originator

Remicade®

Outcome:

- Klinische Wirksamkeit, klinischer Nutzen - Mit der Behandlung verknüpfte unerwünschte Wirkungen (treatment associated adverse

8

events) - Risiko von schwerwiegenden UAWs (serious adverse events) - Cost-effectiveness, cost-utility

Generelle Fragen

- Klinische Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit bei Therapie-Neueinstellung mit Infli-

ximab Biosimilar (Inflector®, Remsima®) im Vergleich zum Infliximab Referenzpräparat

(Originator, Remicade®)

- Klinische Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit beim Wechsel vom Infliximab Refe-

renzpräparat (Originator, Remicade®) zum Biosimilar Infliximab (Inflector® oder Rem-

sima®) - Gibt es Unterschiede zwischen den beiden Biosimilars oder sind Inflectra® und Remsima®

Bioidenticals?

5. Bemerkungen

keine



x Der/die Antragstellende stimmt zu, dass alle Angaben in diesem Formular den oben erwähnten Stellen unter der Verpflichtung zur vertraulichen Behandlung weitergegeben werden





7. Beilagen

Siehe Anhang


Ort, Datum: Unterschrift:

9

Das Formular ist elektronisch oder allenfalls in Papierform einzureichen an: E-Mail: [email protected] Bundesamt für Gesundheit BAG Direktionsbereich Kranken- und Unfallversicherung Abteilung Leistungen 3003 Bern

10

Anhang

Literaturverzeichnis

1 pharmawiki. Infliximab, 2018. https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Infliximab

(accessed 29 Oct 2018). 2 Swissmedic. Wegleitung Zulassung von Biosimilars: ZL101_00_012d_WL;2018. 3 Bae S-C, Lee YH. Comparative efficacy and safety of biosimilar-infliximab and origina-

tor-infliximab in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthri-tis: a meta-analysis of randomized controlled trials. International journal of rheumatic

diseases 2018;21: 922–9. 4 Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, Ramiterre E, Piotrowski M, Shevchuk S, et al. A random-

ised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with metho-trexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Annals of the rheumatic diseases 2013;72: 1613–20.

5 Yoo DH, Racewicz A, Brzezicki J, Yatsyshyn R, Arteaga ET, Baranauskaite A, et al. A phase III randomized study to evaluate the efficacy and safety of CT-P13 compared with reference infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54-week results from the PLANETRA study. Arthritis research & therapy 2016;18: 82.

6 CADTH. Switching from Innovator to Biosimilar (Subsequent Entry) Infliximab: An Up-dated Review of the Clinical Effectiveness, Cost-Effectiveness, and Guidelines: Sum-mary of critical appraisal. Rapid Response Report 2017.

7 Moots RJ, Curiale C, Petersel D, Rolland C, Jones H, Mysler E. Efficacy and Safety Outcomes for Originator TNF Inhibitors and Biosimilars in Rheumatoid Arthritis and Psoriasis Trials: A Systematic Literature Review. BioDrugs : clinical immunotherapeu-tics, biopharmaceuticals and gene therapy 2018;32: 193–9.

8 Vergara-Dangond C, Sáez Belló M, Climente Martí M, Llopis Salvia P, Alegre-Sancho JJ. Effectiveness and Safety of Switching from Innovator Infliximab to Biosimilar CT-P13 in Inflammatory Rheumatic Diseases: A Real-World Case Study. Drugs in R&D 2017;17: 481–5.

9 Yoo DH, Prodanovic N, Jaworski J, Miranda P, Ramiterre E, Lanzon A, et al. Efficacy and safety of CT-P13 (biosimilar infliximab) in patients with rheumatoid arthritis: com-parison between switching from reference infliximab to CT-P13 and continuing CT-P13 in the PLANETRA extension study. Annals of the rheumatic diseases 2017;76: 355–63.

10 Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL, Lorentzen M, Bolstad N, Haavardsholm EA, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet 2017;389: 2304–16.

11 Dominik Feldges. Die Kosten für Biotech-Medikamente drohen zu überborden. Neue

Zürcher Zeitung 2018. 12 Schneider R, Schur N, Reinau D, Schwenkglenks M, Meier CR. Helsana-Arzneimittel-

Report für die Schweiz 2017: Auswertungsergebnisse der Helsana Arzneimitteldaten aus den Jahren 2013 bis 2016 2017.

13 Jahnsen J, Kaasen Jørgensen K. Experience with Biosimilar Infliximab (Remsima®) in Norway. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 2017;35: 83–90.

14 Villiger P. Rheumatoide Arthritis. 15 Daniel Grandt, Veronika Lappe, Ingrid Schubert. Barmer Arzneimittelreport 2018;

Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse. Arzneimittelreport … 2018;10.

11

Zulassung eines Biosimilar durch Swissmedic

Auszüge aus der Wegleitung2

Grundsatz

Für die Zulassung eines Biosimilar ist zu belegen, dass dieses einem Referenzpräparat bezüglich Struktur, pharmazeutischer Qualität, biologischer Aktivität, Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität genügend ähnlich ist, um relevante klinische Unterschiede mit genügender Sicherheit auszuschlies-sen. Die wissenschaftliche Beweisführung der genügenden Ähnlichkeit umfasst die Gesamtheit der physikalisch-chemischen und biologischen Charakterisierung von Biosimilar und Vergleichspräparat, vergleichende zielgerichtete präklinische und klinische Daten, sowie die kritische Beurteilung der Ge-samtergebnisse (Totality of Evidence) und erfolgt schrittweise (Stepwise Approach). Ausgehend von umfassender und vergleichender Analytik kann gezeigt werden, dass auch mit ggf. detektierten ge-ringfügigen Unterschieden bei den Wirkstoffmolekülen eine genügende Ähnlichkeit von Biosimilar und Referenzpräparat besteht.

Klinische Vergleichbarkeit ist in mindestens einer relevanten sensitiven Patientenpopulation in einer Indikation und mit einer Dosis zu zeigen, für die das Referenzpräparat eine Zulassung hat. Indikation und Dosis müssen mit genügender Sensitivität klinisch relevante Unterschiede mit ausreichender sta-tistischer Wahrscheinlichkeit ausschliessen. Hierzu sind in den klinischen Studien adäquate End-punkte, einschliesslich wissenschaftlich begründeter Äquivalenz- bzw. Noninferioritätsgrenzen, zu wählen. Mit einer angemessenen wissenschaftlichen Begutachtung aller Daten, die in Vergleichbar-keitsstudien generiert wurden, einschliesslich regulatorischer Erfahrungen und akzeptabler wissen-schaftlicher Begründung, kann die Wirksamkeit und Sicherheit auf andere Indikationen und Dosen extrapoliert werden, für die das Referenzpräparat eine Zulassung hat.

Austauschbarkeit im Einzelfall

Der Wirkstoff eines Biosimilar und seines Referenzpräparates ist im Wesentlichen die gleiche biologi-sche Substanz, obwohl es aufgrund der Herstellungsverfahren geringfügige Unterschiede geben kann. Durch die Zulassung eines Biosimilar wird bestätigt, dass sich die Unterschiede zwischen dem Biosimilar und seinem Referenzpräparat nicht auf Sicherheit oder Wirksamkeit auswirken. Die Zulas-sung von Swissmedic enthält jedoch keine Aussage darüber, ob ein Biosimilar im therapeutischen Einzelfall mit dem Referenzpräparat austauschbar ist. Ein solcher Entscheid ist ausschliesslich durch den/die behandelnde/n Arzt oder Ärztin zu treffen.

Indikationen und Extrapolation

Grundsätzlich können alle nicht unter Unterlagenschutz stehenden Indikationen und entsprechenden Dosierungsempfehlungen des Referenzpräparates für das Biosimilar zur Zulassung angemeldet wer-den. Welche Indikationen oder Dosierungsempfehlungen beim Biosimilar durch Extrapolation vom Re-ferenzpräparat auf das Biosimilar zulässig sind, kann nur fallweise entschieden werden. Eine Extrapo-lation von Indikationen und Dosierungsempfehlungen des Referenzpräparates auf das Biosimilar ist dann möglich, wenn sie wissenschaftlich gerechtfertigt und das damit einhergehende Sicherheitsrisiko für die Patienten vertretbar ist. Die Vergleichbarkeit zwischen Biosimilar und Referenzpräparat und so-mit die Extrapolation auf weitere Indikationen und Dosierungsempfehlungen muss in mindestens einer sensitiven Indikation und Dosierung oder, falls erforderlich, jeweils separat für jede der beantragten Indikationen und Dosierungsempfehlungen gezeigt werden. Als Endpunkte sind je nach Indikation und Art des Biosimilar sensitive klinische oder pharmakodynamische Endpunkte zu wählen. Der Beleg für die Sicherheit und Wirksamkeit stützt sich z.B. auf die klinische Erfahrung mit dem Referenzpräparat und bereits zugelassener Biosimilar, vorhandene Literaturdaten, den Wirkmechanismus der aktiven Substanz des Referenzpräparates in jeder Indikation, sowie auf beteiligte Rezeptoren ab. Die Bindung der Referenzsubstanz am gleichen Rezeptor kann abhängig von der Zelle und beteiligten Korezepto-ren unterschiedliche Effekte haben und unterschiedliche intrazelluläre Signalwege aktivieren (z. B. normale Zellen gegenüber malignen Zellen oder Effekt bei der Arthritis im Vergleich zur Vaskulitis). Für die Extrapolation der Sicherheitsdaten muss die Gesuchstellerin sowohl substanz- (z.B. Wirkme-chanismen, Zielzellen und -gewebe) wie patientenrelevante Faktoren (z.B. Komedikationen, Komorbi-ditäten, den immunologischen Status, etc.) als auch krankheitsbedingte Faktoren in Betracht ziehen. Der Umfang der einzureichenden Daten ist in Anbetracht der Gesamtheit der aus den umfassenden Vergleichbarkeitsstudien gewonnenen Erkenntnisse und der verbleibenden möglichen Bedenken (ge-mäss EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1) zu bestimmen.

12

Auszüge aus Erläuternder Bericht zur Teilrevision des Bundesgesetzes vom 18. März 1994 über die Krankenversicherung: Massnahmen zur Kostendämpfung – Paket 1 14.09.2018

Eröffnung Vernehmlassungsverfahren

1.2.4 Referenzpreissystem bei Arzneimitteln (M22) Generika sind in der Schweiz mehr als doppelt so

teuer als in den neun vom BAG bei der Preisbildung von Originalpräparaten berücksichtigten Refe-

renzländern (Dänemark, Deutschland, die Niederlande, Grossbritannien, Frankreich, Österreich, Bel-

gien, Schweden, Finnland).21 Der gesamte Medikamentenmarkt betrug in der Schweiz im Jahr 2017

auf Basis Fabrikabgabepreis 5,8 Milliarden Franken. Der Anteil kassenpflichtiger Arzneimittel betrug

4,9 Milliarden Franken. Die Generika erreichten ein Marktvolumen von knapp 700 Millionen Fran-

ken.22 Der Markt patentabgelaufener Originalpräparate und Generika zusammen betrug 1,5 Milliar-

den Franken. Mit der Einführung eines Referenzpreissystems sollen die Preise der Arzneimittel mit

patentabgelaufenen Wirkstoffen in der Schweiz gesenkt und Einsparungen in diesem Bereich erzielt

werden. Gegenwärtig müssen Generika aufgrund der sogenannten Preisabstandsregel bei der Auf-

nahme in die Spezialitätenliste (SL) in Abhängigkeit des Umsatzvolumens des entsprechenden, aus-

tauschbaren Originalpräparats sowie dessen allfälliger Co-Marketing-Arzneimittel23 zwischen 20 und

70 Prozent günstiger sein als das Preisniveau des Originalpräparates nach Patentablauf. Im Rahmen

der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre müssen die Generika in Abhängigkeit des

Umsatzvolumens des Wirkstoffes einen Preisabstand von 10 bis 35 Prozent zum entsprechenden Ori-

ginalpräparat aufweisen. Die Versicherten beteiligen sich auch bei den Arzneimitteln grundsätzlich mit

einem Selbstbehalt von 10 Prozent an den Kosten der für sie erbrachten Leistungen. Bei Arzneimitteln

im patentabgelaufenen Bereich beträgt der Selbstbehalt für ein Arzneimittel jedoch 20 Prozent, wenn

dessen Preis das günstigste durchschnittliche Drittel aller SL-gelisteten Arzneimittel mit gleicher Wirk-

stoffzusammensetzung um mindestens 10 Prozent überschreitet (so genannter differenzierter Selbst-

behalt).

Zum patentabgelaufenen Bereich gehören auch die Biosimilars. Biosimilars sind biologische Arznei-

mittel, die eine genügende Ähnlichkeit mit einem vom Schweizerischen Heilmittelinstitut zugelassenen

Referenzpräparat aufweisen und auf dessen Dokumentation Bezug nehmen (vgl. Art. 4 Abs. 1 Bst.

anovies des Heilmittelgesetzes vom 15. September 200024). Sie gelten heute bei der Aufnahme als

wirtschaftlich, wenn sie 25 Prozent günstiger angeboten werden als das zugehörige Referenzpräparat.

Im Rahmen der Überprüfung der Aufnahmebedingungen alle drei Jahre müssen sie 10 Prozent güns-

tiger sein als das Referenzpräparat. Der Selbstbehalt für Biosimilars und deren Referenzpräparate be-

trägt heute immer 10 Prozent, der differenzierte Selbstbehalt findet bei diesen Arzneimitteln keine An-

wendung. Mit dem Referenzpreissystem sollen Anreize geschaffen werden, dass bei möglicher Aus-

tauschbarkeit eines Arzneimittels dasjenige gewählt wird, dessen Preis unter dem Referenzpreis liegt.

Dadurch soll insbesondere die vermehrte Abgabe von Generika und Biosimilars gefördert und damit

verbunden Einsparungen zu Gunsten der OKP erzielt werden. Dabei soll für einen bestimmten Wirk-

stoff bzw. eine bestimmte Wirkstoffzusammensetzung ein maximaler Preis festgelegt werden. Nur die-

ser sogenannte Referenzpreis soll von der OKP vergütet werden. Entsteht eine Differenz zum Preis

des bezogenen Arzneimittels, so trägt diese die versicherte Person. Zu deren Schutz soll aber ein

Höchstpreis festgelegt werden, den die Leistungserbringer höchstens in Rechnung stellen dürfen. Die

Ausgestaltung des Referenzpreissystems soll folgende Eckwerte aufweisen: - Das Referenzpreissys-

tem soll unter Berücksichtigung der Versorgungssicherheit angewendet werden. Die Aufnahme eines

Wirkstoffes oder einer Wirkstoffkombination in das Referenzpreissystem soll unter anderem deshalb

erst dann erfolgen, wenn mindestens drei Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff oder gleicher Wirkstoff-

zusammensetzung in der Spezialitätenliste aufgeführt werden. - Die Referenzgruppen sollen analog

zum bisherigen System des differenzierten Selbstbehaltes und analog zu den Systemen in den meis-

ten europäischen Ländern auf ATC-5-Level (d.h. auf Indikationsebene und pro Wirkstoff) festgelegt

werden. - Das Referenzpreissystem soll auf alle Arzneimittel mit gleicher Wirkstoffzusammensetzung

Anwendung finden, die in der Spezialitätenliste aufgeführt sind. Dies unabhängig davon, ob die Arz-

neimittel als Originalpräparate, Co-Marketing-Arzneimittel, Generika oder Biosimilars zu qualifizieren

sind. - Die Festlegung und Überprüfung des Referenzpreisniveaus im Modell mit Preisabschlag soll

analog zu den bestehenden Regeln zum Auslandpreisvergleich und unter Berücksichtigung des

Marktvolumens des Originalpräparates und allfälliger Co-Marketing-Arzneimittel drei Jahre vor der

Aufnahme von Generika in die Spezialitätenliste sowie anhand definierter Preisabstände von 20 bis 70

13

Prozent erfolgen. Gleiches gilt für die Bestimmung des Höchstpreises im Modell mit Meldesystem

(siehe unten). Der therapeutische Quervergleich soll demgegenüber nur noch bei der Preisfestlegung

und bei der Überprüfung der Wirtschaftlichkeit von Originalpräparaten berücksichtigt werden, zu de-

nen bisher keine hinreichende Anzahl wirkstoffgleicher Generika in die Spezialitätenliste aufgenom-

men wurde. - Der Vertriebsanteil wirkstoffgleicher Arzneimittel einer Referenzgruppe soll derart festge-

legt werden, dass Fehlanreize zur Abgabe teurerer Arzneimittel wegfallen. Er soll also für Arzneimittel

mit gleicher Wirkstoffzusammensetzung immer gleich hoch sein. Er wird im Referenzpreis und im

Höchstpreis enthalten sein. Auch bei Arzneimitteln mit einem Referenzpreis beteiligt sich die versi-

cherte Person mit Franchise und Selbstbehalt an den Kosten der für sie erbrachten Leistungen (vgl.

Art. 64 KVG). Zudem müssen die versicherten Personen einen den Referenzpreis übersteigenden Be-

trag (d.h. die Differenz Referenzpreis zum Höchstpreis) selbst bezahlen; dieser Betrag wird, da grund-

sätzlich nicht von der OKP vergütet, der Kostenbeteiligung nach Artikel 64 KVG (Selbstbehalt und

Franchise) nicht angerechnet.

Die Einführung eines Referenzpreissystems dürfte zu Einsparungen zu Gunsten der OKP führen, wo-

bei die Höhe der Einsparungen von der Ausgestaltung des Systems abhängig ist. Folgende zwei Vari-

anten für die Festlegung der Referenzpreise werden zur Diskussion vorgestellt. Variante 1: Modell mit

Preisabschlag Nach dieser Variante entspricht der Referenzpreis bei drei in der Spezialitätenliste auf-

geführten Arzneimitteln mit gleicher Wirkstoffzusammensetzung dem Preisniveau, das aufgrund des

Auslandpreisvergleiches einschliesslich angemessener Preisabstände ermittelt wird (sog. Generikap-

reisniveau, vgl. Art. 65b Abs. 2 Bst. a und Art. 65c KVV). Dieser Preis entspricht gleichzeitig dem

Höchstpreis. Vom maximalen Generikapreisniveau wird zur Ermittlung des Referenzpreises zusätzlich

ein fixer Preisabschlag vorgenommen, wenn mindestens vier Arzneimittel mit gleicher Wirkstoffzusam-

mensetzung vorliegen. Die Höhe des Abschlags ist durch den Bundesrat mittels Verordnung festzule-

gen. Er kann unter Berücksichtigung der Versorgungssituation unterschiedliche Abschläge festlegen,

die vom Marktvolumen des Wirkstoffes abhängig sind (z.B. 10-30 Prozent), damit sichergestellt wer-

den kann, dass auch von Wirkstoffen mit wenig Umsatzvolumen ausreichend Arzneimittel angeboten

werden. Die periodische (voraussichtlich jährliche) Überprüfung des Höchst- und Referenzpreises er-

folgt nach den gleichen Vorgaben (Festlegung des Generikapreisniveaus und Abzug allfälliger Preis-

abschlag wie oben beschrieben). Deren Ergebnis wird verglichen mit dem bisher geltenden Höchst-

und Referenzpreis. Ist das Ergebnis tiefer als das bisherige Preisniveau, so dient dieses als Basis für

den Höchst- und Referenzpreis. Ist das Ergebnis höher als das bisherige Preisniveau, so gilt, beson-

dere Gründe der Versorgungssicherheit vorbehalten, weiterhin der bisherige Höchst- und Referenz-

preis. Variante 2: Modell mit Meldesystem Sind mindestens drei Arzneimittel mit gleicher Wirkstoffzu-

sammensetzung in der Spezialitätenliste aufgeführt, legt das BAG bei diesem Modell den Referenz-

preis aufgrund des günstigsten durchschnittlichen Drittels der gelisteten Arzneimittel zuzüglich eines

Vertriebsanteils fest. Aus Gründen der Versorgungssicherheit kann zum günstigsten durchschnittli-

chen Drittel ein Zuschlag (bspw. 10 Prozent) hinzukommen. Für Arzneimittel, die dem Referenzpreis-

system unterliegen, sollen die Zulassungsinhaberinnen dem BAG regelmässig ihre Preise melden.

Denn nach der erstmaligen Referenzpreisfestlegung basiert die Überprüfung und Berechnung des Re-

ferenzpreises auf den von den Zulassungsinhaberinnen zu meldenden effektiven Preisen (Fabrikab-

gabepreise) ihrer Arzneimittel. Der Höchstpreis wird auch bei dieser Variante aufgrund des Ausland-

preisvergleiches einschliesslich angemessener Preisabstände festgelegt («Generikapreisniveau»).

Der Höchst- und der Referenzpreis werden periodisch überprüft. Beide Preise werden grundsätzlich

nur angepasst, wenn die Berechnung im Vergleich zum bisherigen Preis ein tieferes Ergebnis ergibt,

besondere Gründe der Versorgungssicherheit bleiben vorbehalten. Zusätzlich können die Versicherer

im Interesse des Preiswettbewerbs und beispielsweise nach entsprechenden Verhandlungen mit den

Zulassungsinhaberinnen vorsehen, dass sie nur einzelne Arzneimittel im Bereich des Referenzpreis-

systems vergüten. Die Versicherer veröffentlichen jährlich eine Liste dieser Arzneimittel und teilen sie

gleichzeitig mit den neuen Prämien jeder versicherten Person mit. Der Bundesrat kann auch vorse-

hen, dass die von den Versicherern vergüteten Arzneimittel zentral veröffentlicht werden, z.B. über ein

vom BAG zur Verfügung gestelltes Online-Tool.

Für die Einführung eines Referenzpreissystems sind im Wesentlichen folgende Anpassungen des

KVG notwendig: - Die Bestimmung über den Tarifschutz nach Artikel 44 Absatz 1 muss mit einer zu-

sätzlichen Ausnahme bezüglich der von Referenzpreisen betroffenen Arzneimittel ergänzt werden. -

14

Als Basis für die Preisfestsetzung legt Artikel 52 Absatz 1 fest, dass das BAG bezüglich pharmazeuti-

scher Spezialitäten und konfektionierter Arzneimittel eine Spezialitätenliste erstellt, die auch die betref-

fenden Preise enthält. Diese Bestimmung ist dahingehend zu ergänzen, dass das BAG zusätzlich eine

Verordnung der Arzneimittel mit Referenzpreisen erlässt und dabei auch die Höchstpreise festlegt. Mit

der Festlegung dieser Liste werden die Preise der entsprechenden Arzneimittel aus der SL gestrichen.

- Die Grundzüge des Referenzpreissystems sind in einer neuen Bestimmung in das KVG aufzuneh-

men (Art. 52b). Schliesslich ist im Zusammenhang mit der Einführung eines Referenzpreissystems

auch Artikel 52a zum Substitutionsrecht anzupassen. Dieser Bestimmung zufolge haben die Apothe-

ker und Apothekerinnen heute die Möglichkeit, anstelle eines verschriebenen Originalpräparates ein

Generikum abzugeben. Vorbehalten bleibt der Fall, in dem die verschreibende Person die Abgabe des

(teureren) Originalpräparates ausdrücklich verlangt. Das Substitutionsrecht ist nun für die Abgabe von

Arzneimitteln mit Referenzpreis insofern nicht mehr relevant, als dass die Vergütungspflicht der Versi-

cherer sich ausschliesslich auf den Referenzpreis beschränkt. Die Bestimmung zur Substitution wird

deshalb nur noch dann Anwendung finden, wenn lediglich zwei Arzneimittel mit gleicher Wirkstoffzu-

sammensetzung und gleichem Anwendungsgebiet in der Spezialitätenliste aufgeführt werden. Ergän-

zend zur Einführung des Referenzpreissystems soll für diesen Fall bei gleicher medizinischer Eignung

nur der Preis des jeweils preisgünstigeren Arzneimittels durch die OKP vergütet werden. Auch diese

Vorgabe dient dem Ziel der Kostendämpfung bei austauschbaren Arzneimitteln.




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Arzneimittel gegen Demenz bei Alzheimer und Parkinson Er-krankung


Themeneingeber: santésuisse

Thema/Fragestellung: Es soll evaluiert werden, ob Arzneimittel mit den Wirkstoffen Donepezil, Ga-

lantamin, Rivastigmin und Memantin zur symptomatischen Behandlung der Demenz vom Typ Alzhei-

mer-Erkrankung resp. zur symptomatischen Behandlung der mit Parkinson-Krankheit assoziierten De-

menz (Rivastigmin) wirksam und zweckmässig sind. Weiter ist zu überprüfen, welche Demenzpatienten

von einer allfälligen Therapie profitieren und wie lange eine solche Behandlung wirksam und zweck-

mässig ist. Möglichkeiten zur Limitierung in der SL, die den Einsatz in der entsprechenden Patienten-

population optimieren könnte, soll erörtert werden. Es wird die Frage gestellt, ob heutige Limitierungen

in der SL aufgrund des MMSE noch adäquat sind. Eine allfällige Streichung der Arzneimittel aus der

SL soll geprüft werden.

Betroffene Krankheitsbilder: Die häufigste Demenzerkrankung, die Alzheimer-Erkrankung, ist eine

irreversible, neurodegenerative Erkrankung. Charakteristisch ist, dass die kognitive Leistungsfähigkeit

sich zunehmend verschlechtert, so dass der Alltag zunehmend nicht mehr selbst bewältigt werden kann.

Es kommt u.a. zu Verlust von Aufmerksamkeit und Sprache, zu Wahrnehmungsstörungen und Interes-

sensverlust. Durch die Demenz-Symptomatik sind auch die Familie und das Umfeld des Betroffenen

stark betroffen. Die Ursachen der Erkrankung sind bis heute nicht vollständig geklärt. Als Risikofaktoren

werden nebst dem Alter, u.a. auch die genetische Disposition, vorhergegangene Schädel-Hirntraumata,

kardiovaskuläre Erkrankungen oder Umweltfaktoren angesehen.

Die Diagnose wird mit Mini Mental Tests (MMSE) gestellt. MMSE-Werte zwischen 19 und 10 bedeuten

eine leichte bis mittelschwere, MMSE-Werte unter 10 bedeuten eine schwere Demenz, bei Werten unter

3 wird nicht mehr therapiert.

Bei der Parkinson-Krankheit ist primär die Motorik und bei knapp der Hälfte der Betroffenen auch die

geistige Leistungsfähigkeit betroffen. Die Symptomatik ist etwas anders gelagert als bei der Alzheimer-

Erkrankung: die Parkinson Demenz zeigt sich in eingeschränkter Aufmerksamkeit, Beeinträchtigung des

räumlichen Sehens und Interessensverlust.

Prävalenz / Inzidenz in der Schweiz: In der Schweiz leben gemäss Alzheimer Schweiz rund 150‘000

Menschen mit einer Form der Demenz. Pro Jahr erkranken knapp 30‘000 Menschen neu an einer De-

menz.

Zu evaluierende Technologie:

1. Symptomatische Behandlung einer leichten bis mittelschweren Demenz mit Donepezil (ARICEPT

und Generika), Galantamin (REMINYL und Generika) oder Rivastigmin (EXELON Tbl, EXELON

Patch und Generika);

2. Symptomatische Behandlung einer leichten bis schweren Demenz mit Memantin (EBIXA und Ge-

nerika) wobei zuvor ein Minimentaltest durchgeführt und nach drei, anschliessend sechs und dann

alle sechs Monate wiederholt werden muss (Limitierung in der SL).

3. Symptomatische Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz assoziiert mit der Parkinson-

Krankheit mit Rivastigmin (EXELON Tbl, EXELON Patch und Generika (EXELON in Tablettenform)

(auch hier ist der MMSE relevant.)

Alternative(n): Therapeutische Alternativen sind nicht-medikamentöser Art und streben eine möglichst

lange Erhaltung einer guten Lebensqualität sowohl für Patienten wie auch deren Umfeld an. Dazu ge-

hören u.a. Unterstützung zur Erhaltung der Sprache, Aufrechterhalten der physischen Beweglichkeit,

Unterstützung im Bewältigen des Alltags, dies angepasst auf das Stadium der Krankheit.

PICO:

Patienten Patienten mit Demenz-Krankheit infolge von Alzheimer oder Parkinson nach vordefinierten Kri-terien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention Cholinesterase-Hemmer gemäss zugelassen Dosierungen eingesetzt

Comparator Keine medikamentöse Behandlung

Outcomes Unerwünschte Wirkungen von Intervention und Komparator sollen ins Verhältnis zu den Outco-mes gesetzt werden

- Klinisch therapeutische Resultate der Behandlung mit harten Endpunkten haben Priorität (auf-geschobene Heimeinweisungen)

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Gemäss Daten aus

dem Tarifpool SASIS 2017 werden rund CHF 21 Mio p.a. für Medikamente zur symptomatischen Be-

handlung der Demenz vom Alzheimer-Typ oder Demenz assoziiert mit der Parkinson-Erkrankung zu-

lasten der obligatorischen Krankenversicherung vergütet.


1. Es besteht der Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit und fehlendem Nachweis der Wirksamkeit

der genannten Präparate.

Obwohl die Erfassung des Minimental-Status (MMS) ein Standardtool zur Diagnose und Bewertung der

Alzheimer-Erkrankung ist, so ist in klinischen Vergleichsstudien der Nachweis der harten, klinisch rele-

vanten Endpunkte (u.a. ein späterer Eintritt in ein Pflegeheim, eine Verbesserung oder Stabilisierung

der kognitiven Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Mortalität) in dieser Krankheitssituation schwer zu

erfassen. Die heute einzige Eingrenzung der Therapie (auch in der SL) beruht auf dem Minimental-

Status-Test, der aus einem Interview mit dem Patienten mit Fragen oder Handlungsanweisungen be-

steht. Dabei gibt es durchaus Faktoren, die v.a. bei Patienten im höheren Alter die Resultate in beide

Richtungen verfälschen können (Sensorische Einschränkungen, Schmerzen, etc.). Weitere Tests wer-

den eingesetzt und sind in Diskussion.

Der Aspekt der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit wurde in einem in Frankreich im 2016 durchgeführten

systematischen Review zu den vier Wirkstoffen / Medikamente analysiert (1). Im Zentrum der Evaluation

stand nebst der eigentlichen Wirksamkeit (kognitive Leistungsfähigkeit, Einfluss auf die Aktivitäten im

Alltag, Einfluss auf Eintritt in Pflegeheim, etc) u.a. der Platz in der heutigen Therapie, die Verträglichkeit

und Langzeitwirkung.

Die Unklarheit betreffend eines längeren Einsatzes der Medikamente zeigt sich auch in deren Fachin-

formationen, die meisten der darin referenzierten Studien dauerten maximal 6 Monate. Langzeitstudien

werden nicht aufgeführt. Durchgeführte, randomisierte, klinische Vergleichsstudien zu den einzelnen

Wirkstoffen gibt es für die letzten sechs Jahren wenige. Verschiedene Metaanalysen zeigen auf, dass

die Resultate allenfalls auf eine mittelmässige Wirksamkeit hindeuten und vorwiegend den Aspekt der

kognitiven Leistungsfähigkeit betreffen. In einzelnen Studien wurden die Endpunkte nicht erreicht und

es konnte keine Differenz zu Placebo Behandlung gezeigt werden.

Auch in der Indikation „Symptomatische Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer De-

menz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit“ (Wirkstoff Rivastigmin) sind gemäss Antragsteller kaum

neuere Daten verfügbar, die insbesondere eine Langzeitwirkung aufzeigen würden.

2. Mangelhafte Verträglichkeit: unter allen eingesetzten Arzneimitteln können Nebenwirkungen auftre-

ten, die einen Therapieabbruch notwendig machen. Somit ist auch dieser Aspekt der Nebenwirkun-

gen der eher mittelmässigen Wirksamkeit in einer Evaluation gegenüber zu stellen. Dies erfolgte

auch in der Evaluation der HAS (1)

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Massnahme: Streichung der Präparate von der Vergütung

durch die obligatorische Grundversicherung Folgen: durch die Erkenntnisse der vorgeschlagenen HTA

wird es eine Verbesserung der Qualität der Versorgung von Patienten mit Demenz geben.

Einsparpotential: Erwartet wird bei Streichung der Präparate von der Vergütung durch die obligatori-

sche Grundversicherung eine jährliche Kostensenkung im Umfang von CHF 21 Mio (Zahlen 2017) im

Bereich Arzneimittel, bei einer Einschränkung der Vergütung durch Limitierung wird diese Kostensen-

kung kleiner.

Bemerkungen




HTA Fokusbereich).


Die beiden Themeneingaben von santésuisse und curafutura behandeln dasselbe Thema. Die vorge-

schlagenen PICOs sind dieselben. Die beiden sehr umfangreichen Themeneingaben sollen zu einer

zusammengefasst werden. Jedoch ist zu erwägen, die vorgeschlagene PICO auf drei PICOs aufzutei-

len, da Demenz infolge Parkinson Erkrankung nur mit dem Wirkstoff Rivastigmin behandelt wird, die

Demenz infolge Alzheimererkrankung für leichte bis mittelschwere Demenz mit den Cholinesterasehem-

mern Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie bei mittelschwerer bis schwerer Demenz mit dem

NMDA Antagonist Memantin behandelt wird. Somit ergäben sich folgende PICOs:

PICO1:

Patienten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ nach vordefinierten Krite-rien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention Cholinesterase-Hemmer mit den Wirkstoffen: Donepezil, Rivastigmin und Galantamin gemäss zugelassener Dosierung

Comparator Keine medikamentöse Behandlung, keine Intervention

Outcomes Klinische Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit

Unerwünschte Wirkungen von Intervention und Comparator sollen ins Verhältnis zu den Outco-mes gesetzt werden

Klinisch therapeutische Resultate der Behandlung mit harten Endpunkten haben Priorität (auf-geschobene Heimeinweisungen)

PICO 2:

Patienten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimertyp nach vordefinierten Krite-rien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention NMDA Antagonist Memantin gemäss zugelassener Dosierung (ggf. auch in Kombination mit Do-nepezil)





PICO3:

Patienten Patienten mit Demenz bei Parkinson Erkrankung nach vordefinierten Kriterien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention Rivastigmin-Präparate gemäss zugelassener Dosierung eingesetzt





Kosten pro Wirkstoff

Wirkstoff Kosten 2017 Krankheitsbild / Limitatio

Galantamin 1’301'041 CHF leichte bis mittelschwere Demenz vom Alzheimer Typ;

Limitatio: bei MMSE-Werte unter 10 ist die Behandlung abzubre-chen

Donepezil 6’282'806 CHF leichte bis mittelschwere Demenz vom Alzheimer Typ;


Rivastigmin 7'467'359 CHF leichte bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ

sowie Demenz bei Parkinson Erkrankung;


Memantin 5'941'041CHF mittelschwere bis schwere Demenz vom Alzheimertyp;

Limitatio MMSE-Werte bei Therapiebeginn zwischen 3 und bis 19 Punkten

Total 20'992'247 CHF

Zahlen COGE, Publikumspreis, hochgerechnet; MMSE=mini mental status examination

Einschätzung zur Regulierbarkeit gemäss Limitierungsvorschlag:

Gemäss Vorschlag sollte die Vergütung der Arzneimittel gegen Demenz durch die OKP wegfallen. Dies

könnte jedoch höhere Kosten in der Betreuung nach sich ziehen, siehe die in der Themeneingabe von

curafutura eingebrachte Argumentation dazu:

Die Kosten für die medizinische Behandlung von Menschen mit Demenz sind bislang gering. Kostenre-

levant ist hingegen die Betreuung. Von den direkten Kosten, die von den Betroffenen, der Öffentlichkeit

und den Prämienzahlern getragen werden müssen, sind 48% Heimkosten oder 3,3 Milliarden Franken.

Die Betreuung von Menschen mit Demenz zu Hause ist im frühen und mittleren Stadium kostengünsti-

ger als in einer Institution, da die von Angehörigen erbrachten Leistungen nicht bezahlt werden. Im

späten Stadium ist die Betreuung zu Hause aber teurer als im Heim.

Relevante Informationen oder Publikationen, welche seit der Themeneingabe bekannt geworden sind

=> keine Ergänzung, aktuelle Publikationen sind in der Themeneingabe erwähnt, insbesondere HTA

Bericht der französischen Behörde HAS.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Neubewertung der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit von Meman-tin, Donepezil, Galantamin und Rivastigmin in der symptomatischen Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ oder assoziiert mit der Parkinson-Erkrankung

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse

Gnägi, Markus

Römerstrasse 20, 4502 Solothurn

markus.gnä[email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse

Gnägi, Markus


markus.gnä[email protected]



X Antrag wird durch einen Verband/eine Gesell-schaft eingereicht


Falls ja, welche: santésuisse

Falls ja, welche:


2



Symptomatische Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ (Wirkstoffe Donepezil, Galantamin und Rivastigmin), von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ (Wirkstoffe Memantin) sowie von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit (Wirkstoff Rivastigmin)


Nach erfolgter Diagnostik der Demenz vom Alzheimer-Typ kann der Arzt dem Patienten ein orales Produkt mit dem Wirkstoff Donepezil (ARICEPT und Generika), dem Wirkstoff Galantamin (REMI-NYL und Generika), Memantin (EBIXA und Generika) oder Rivastigmin (EXELON Tbl, EXELON Patch und Generika) verschreiben. Relevant ist der zuvor durchgeführte Minimentaltest, der nach 3, anschliessend 6 und dann alle 6 Monate wiederholt werden muss (Limitierung in der SL). MMSE-Werte zwischen 19 und 10 bedeuten eine leichte bis mittelschwere Demenz, welche mit Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin behandelt werden können. MMSE-Werte unter 10 bedeuten eine schwere Demenz. Die Medikamente mit dem Wirkstoff Memantin können bei leichter bis schwerer Demenz eingesetzt werden. Ein Absetzen ist vorzunehmen bei MMSE-Werten <3.

EXELON in Tablettenform kann zudem verschrieben werden bei Patienten mit leichter bis mittel-schwerer Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit. Auch hier ist der MMSE relevant.


1. Symptomatische Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzhei-mer-Typ (Wirkstoffe Donepezil, Galantamin und Rivastigmin),

2. Symptomatische Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alz-heimer-Typ (Wirkstoffe Memantin)

3. Symptomatische Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit (Wirkstoff Rivastigmin)

X Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizin-produkten und Prozeduren)


Indikationen*

Die Alzheimer-Erkrankung ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch zunehmende Demenz gekennzeichnet ist. Sie ist irreversibel (direkte Erkrankung des Gehirns) und die häufigste De-menzerkrankung, insbesondere in höherem Alter. Charakteristisch ist, dass die kognitive Leistungs-fähigkeit sich zunehmend verschlechtert, oft verbunden damit, dass der Alltag mehr und mehr nicht mehr selber bewältigt werden kann sowie zunehmend Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden können. Es kommt u.a. zu Verlust von Aufmerksamkeit und Sprache, von Wahrnehmungsstörun-gen, Interessensverlust. Durch die Symptomatik ist mehr und mehr auch die Familie und das Um-feld des Betroffenen stark involviert. Die Ursachen der Erkrankung sind bis heute nicht vollständig geklärt. Als Risikofaktoren werden nebst dem Alter, welches unvermeidlich ist, u.a. auch die geneti-sche Disposition, die Vererbung aber auch vorhergehende Schädel-Hirntraumata, kardiovaskuläre Erkrankungen oder gar Umweltfaktoren diskutiert.

Bei der Parkinson-Krankheit ist primär die Motorik betroffen. Bei knapp der Hälfte der Betroffenen ist auch die geistige Leistungsfähigkeit betroffen, wobei die Abnahme mit der Dauer der Parkinson-Erkrankung im Zusammenhang steht. Die Symptomatik ist zudem etwas anders gelagert als bei der Alzheimer-Erkrankung: u.a. eingeschränkte Aufmerksamkeit, Beeinträchtigung räumliches Sehen, Interessensverlust.


In der Schweiz leben gemäss Alzheimer Schweiz rund 150‘000 Menschen mit einer Form der De-menz. Pro Jahr erkranken knapp 30‘000 Menschen neu an einer Demenz.


Therapeutische Alternativen sind heute nicht-medikamentöser Art, um dem Patienten wie auch dem

3

Umfeld eine gute Lebensqualität möglichst lange zu erhalten. Dazu gehören u.a. Unterstützung zur

Erhaltung der Sprache, Aufrechterhalten der physischen Beweglichkeit, Unterstützung im Bewälti-

gen des Alltags, dies angepasst auf das Stadium der Krankheit.


Siehe 2.7


Anzahl Leistungen pro Jahr: Gemäss Daten aus dem Tarifpool 2017 werden rund CHF 21 Mio p.a.

für Medikamente zur symptomatischen Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ oder assoziiert

mit der Parkinson-Erkrankung zulasten der obligatorischen Krankenversicherung vergütet





Begründung:

Referenzen:

X Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit

Begründung: Der Nachweis der Wirksamkeit der Medikamente wird immer wieder hinterfragt. Harte Endpunkte sind schwer zu erfassen und die heute einzige Eingrenzung der Therapie u.a. auch auf der SL beruht auf dem Minimental-Status-Test (MMS). Der Test beruht auf einem Interview mit dem Patienten, wobei der Patient Fragen beantworten oder einzelne Handlungen ausfüh-ren muss. Dabei gibt es v.a. im höheren Alter durchaus Faktoren, die die Resultate in beide Richtungen verfälschen können (Sensorische Einschränkungen, Schmerzen etc.). Weitere Tests werden eingesetzt und sind in Diskussion.

Obwohl die Erfassung des Minimental-Status (MMS) ein Standardtool zur Diagnose und Bewertung der Alzheimer-Erkrankung ist, so ist in klinischen Vergleichsstudien der Nachweis der harten, klinisch relevanten Endpunkte schwierig. Harte Endpunkte können u.a. der spätere Eintritt in ein Pflegeheim, Verbesserung oder Stabilisierung der kognitiven Leistungsfähigkeit, Lebens-qualität und Mortalität sein. – Der Aspekt der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit wurde in einer in Frankreich im 2016 durchgeführten Evaluation der vorhandenen Studien und publizierten Fakten zu den vier Wirkstoffen resp. den entsprechenden Medikamenten aufgearbeitet (1). Im Zentrum der Evaluation stand nebst der eigentlichen Wirksamkeit (kognitive Leistungsfähigkeit, Einfluss auf die Aktivitäten im Alltag, Einfluss auf Eintritt in Pflegeheim etc) u.a. Platz in der heutigen Therapie, Verträglichkeit und Langzeitwirkung. Gerade die Unklarheit betreffend ei-nes längeren Einsatzes der Medikamente fällt auch in den Fachinformationen der verschiede-nen Arzneimittel auf, wo vorwiegend nur Studien referenziert werden, die über maximal 6 Mo-nate erfolgten (2, 3). Langzeitstudien werden darin nicht aufgeführt. – Jüngere, in den letzten fünf bis sechs Jahren durchgeführte, randomisierte, klinische Vergleichsstudien gibt es zu den einzelnen Wirkstoffen wenige. Verschiedene Metaanalysen zeigen auf, dass die Resultate al-lenfalls auf eine mittelmässige Wirksamkeit hindeuten und vorwiegend den Aspekt der kogniti-ven Leistungsfähigkeit betreffen (4, 5, 6), wobei immer wieder auch in Studien die Endpunkte nicht erreicht werden, d.h. keine Differenz zu einem Placebo zu verzeichnen ist. – Auch in der Indikation „Symptomatische Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit“ (Wirkstoff Rivastigmin) sind kaum neuere Daten verfüg-

4

bar, die insbesondere eine Langzeitwirkung aufzeigen (7). – Zudem können unter allen einge-setzten Arzneimitteln Nebenwirkungen auftreten, die einen Therapieabbruch notwendig ma-chen. Somit ist auch dieser Aspekt der eher mittelmässigen Wirksamkeit in einer Evaluation gegenüber zu stellen. Dies erfolgte auch in der Evaluation der HAS (1).

Referenzen:

1. HAS (Haute Autorité de Santé), Rapport d’évaluation des médicaments indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d’ALZHEIMER, 2016, ISBN : 978-2-11-151443-0

2. Fachinformation EBIXA Filmtabletten, Internetversion eingesehen am 27. Oktober 2018 3. Fachinformation ARICEPT/-Evess, Internetversion eingesehen am 27. Oktober 2018 4. Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M. A meta-analysis of the efficacy

of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2013;35:349-61.

5. Su J, Liu Y, Liu Y, Ren L. Long-term effectiveness of rivastigmine patch or capsule for mild-to-severe Alzheimer's disease: a meta-analysis. Expert Rev Neurother 2015;15:1093-1103.

6. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a system-atic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10(4):e0123289.

7. Fachinformation EXELON, eingesehen am 27. Oktober 2018


Begründung:

Referenzen:

Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksam-keits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:


X Entfernung aus der OKP

X Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen


Andere

Beschreibung/Begründung: Neuüberprüfung der Wirksamkeit und Zweckmässigkeit der Arzneimittel mit den Wirkstoffen Do-nepezil, Rivastigmin und Galantamin (Acetylcholinesterase-Hemmer) zur symptomatischen Be-handlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, der Arzneimit-tel mit dem Wirkstoff Memantin zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ sowie von EXELON (Rivastigmin) zur symptomatischen Be-handlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krank-heit.



5


X Kostensenkung, im Umfang von CHF 21 Mio jährlich (Zahlen 2017) im Bereich Arzneimittel so-fern die betroffenen Arzneimittel von der SL gestrichen werden. Die Umsatzsenkung wird klei-ner, falls es zu einer Limitierungseinschränkung kommt stattdessen.

Andere

Beschreibung:

4. Fragestellung


Beschreibung der Forschungsfragestellungen nach PICO-Methode (Patient/in / Problem – Interven-tion – Comparator - Outcomes) Ist der Einsatz von Arzneimitteln mit den Wirkstoffen Donepezil, Galantamin, Rivastigmin und Memantin zur symptomatischen Behandlung der Demenz vom Typ Alzheimer-Erkran-kung resp. zur symptomatischen Behandlung der Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit (Rivastigmin) wirksam und zweckmässig? Welche Patienten und wie lange profi-tieren von einer allfälligen Therapie und kann eine entsprechende Anpassung der Limitie-rung in der SL den Einsatz in der entsprechenden Patientenpopulation optimieren? Ist der in der SL-Limitierung genannt MMS noch adäquat? Ist eine Streichung der Arzneimittel allen-falls gerechtfertigt?

P: Patienten mit Demenz vom Typ Alzheimer-Erkrankung und entsprechendem MMS sowie Patien-ten mit Demenz assoziiert mit der Parkinson-Erkrankung

I: Monotherapie mit Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin bei einem MMS von 19 – 10 oder Memantin bei einem MMS von 19 - 3

C: Placebo resp. BSC (therapeutische und betreuende Massnahmen)

O: Verbesserung oder Stabilisierung u.a. der kognitiven Leistungsfähigkeit, Sprache, täglichen Akti-vitäten sowie Verzögerung Eintritt in ein Pflegeheim und Senkung Mortalität (nicht abschliessende Aufzählung)

5. Bemerkungen








6

7. Beilagen

1. HAS (Haute Autorité de Santé), Rapport d’évaluation des médicaments indiqués dans le traite-ment symptomatique de la maladie d’ALZHEIMER, 2016, ISBN : 978-2-11-151443-0

2. Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M. A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine in relation to severity of Alzheimer's dis-ease. J Alzheimers Dis 2013;35:349-61.

3. Su J, Liu Y, Liu Y, Ren L. Long-term effectiveness of rivastigmine patch or capsule for mild-to-severe Alzheimer's disease: a meta-analysis. Expert Rev Neurother 2015;15:1093-1103.

4. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10(4):e0123289.


Ort, Datum: Solothurn, 31. Oktober 2018 Unterschrift:

Verena Nold, Direktorin

Dr. Christoph Kilchenmann, Leiter Abteilung Grundlagen, Mitglied der Direktion






3003 Bern

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/53 Avis Post Audition

ANNEXE

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Rapport d’évaluation des médicaments indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d’ALZHEIMER

Ce rapport d’évaluation est une vision synthétique du travail de réévaluation. Il est complété des avis par spécialités.


SOMMAIRE

01 Informations administratives et réglementaires ..................................................................... 4

02 Contexte et objet de la reevaluation ..................................................................................... 6

02.1 Historique et contexte de la réévaluation .......................................................................... 6

02.2 Rappel des précédentes évaluations ................................................................................ 7

02.3 Informations sur le médicament au niveau international .................................................... 9

03 Besoin thérapeutique ......................................................................................................... 10

04 Comparateurs cliniquement pertinents ............................................................................... 11

04.1 Médicaments .................................................................................................................. 11

04.2 Autres technologies de santé .......................................................................................... 11

05 Recherche documentaire ................................................................................................... 13

05.1 Données déposées par les laboratoires pharmaceutiques .............................................. 13

05.2 Sources des données identifiées dans la littérature ........................................................ 13

05.3 Stratégie et résultats de la recherche documentaire ....................................................... 13

06 Données cliniques d’efficacité ............................................................................................ 14

06.1 Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer .................................................... 14

6.1.1 Données nouvelles pour le donépézil (ARICEPT) .................................................... 15

6.1.2 Données nouvelles pour la galantamine (REMINYL) ............................................... 18

6.1.3 Données nouvelles pour la rivastigmine (EXELON) ................................................. 18

6.1.4 Données nouvelles pour la mémantine (EBIXA) ...................................................... 19

6.1.5 Données nouvelles pour l’association IAChE + mémantine ..................................... 21

06.2 Traitement symptomatique d’une démence associée à la maladie de Parkinson (rivastigmine par voie orale) ...................................................................................................... 22

06.3 Autres données ............................................................................................................... 22

07 Données cliniques de tolérance .......................................................................................... 23

07.1 Dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (IAChE et mémantine) ............................. 23

7.1.1 Donépézil (ARICEPT) .............................................................................................. 23

7.1.2 Galantamine (REMINYL, REMINYL LP) .................................................................. 27

7.1.3 Rivastigmine (EXELON) .......................................................................................... 28

7.1.4 Mémantine (EBIXA) ................................................................................................. 32

7.1.5 Autre données de tolérance ..................................................................................... 32

07.2 Dans le traitement d’une démence associée à la maladie de Parkinson (rivastigmine par voie orale) ................................................................................................................................. 34

08 données pharmaco-épidémiologiques ................................................................................ 35

08.1 Actualisation des données d’utilisation ............................................................................ 35

08.2 Nouvelles études observationnelles ................................................................................ 39

8.2.1 Donépézil (ARICEPT) .............................................................................................. 39

8.2.2 Galantamine (REMINYL) ......................................................................................... 39

8.2.3 Rivastigmine (EXELON) .......................................................................................... 41

8.2.4 Mémantine (EBIXA) ................................................................................................. 43


09 Autres données .................................................................................................................. 46

09.1 Appréciation globale de l’effet des quatre médicaments ................................................. 46

09.2 Extrapolation des résultats des essais cliniques en vie réelle ......................................... 46

010 Résumé & discussion ......................................................................................................... 47

011 Place dans la stratégie thérapeutique ................................................................................. 48


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

ARICEPT

AMM initiale Dates initiales (reconnaissance mutuelle) :

- 03/09/1997 (cp pelliculé) - 22/02/2006 (cp orodispersible)

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicaments soumis à prescription médicale restreinte : - Médicaments soumis à une surveillance particulière pendant le

traitement - Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en

neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

Classification ATC

2016 N Système nerveux N06 Psychoanaleptiques N06D Médicaments contre la démence N06DA Anticholinestérasiques N06DA02 donépézil

EXELON

AMM

Dates initiales (procédure centralisée) : 12/05/1998 : EXELON 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg et 6 mg, gélule (B/56) 02/06/1999 : EXELON 2 mg/ml, solution buvable (flacon de 50 ml) 17/09/2007 : EXELON 4,6 mg/24h et 9,5 mg/24h, dispositif transdermique (B/30)





Classification ATC

2016 N N06 N06D N06DA N06DA03

Système nerveux Psychoanaleptiques Médicaments contre la démence Anticholinestérasiques rivastigmine


REMINYL

AMM

Dates initiales (procédure européenne par reconnaissance mutuelle) :

- 06/11/2000 (REMINYL) - 07/01/2005 (REMINYL LP).





Classification ATC

2016 N N06 N06D N06DA N06DA04

Système nerveux Psychoanaleptiques Médicaments contre la démence Anticholinestérasiques galantamine

EBIXA

AMM Date initiale (procédure européenne centralisée) : 15/05/2002.


Liste I Médicaments soumis à prescription médicale restreinte : - Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le



Classification ATC

2016 N N06 N06D N06DX N06DX01

Système nerveux Psychoanaleptiques Médicaments de la démence Autres antidémentiels mémantine


01 CONTEXTE ET OBJET DE LA REEVALUATION

01.1 Historique et contexte de la réévaluation

La Commission de la transparence a réévalué les médicaments indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer en 2007 (SMR important et ASMR mineure de niveau IV), puis en 2011 (SMR faible et absence d’ASMR) dans la prise en charge des malades. Elle s’est autosaisie selon l’article R-163-21 du Code de la Sécurité Sociale dans le cadre d’une réévaluation pour rendre un nouvel avis sur le service médical rendu de ces spécialités dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer, en monothérapie ou en association. Cette évaluation se fonde sur les données récentes de la littérature et les dossiers déposés par les industriels concernés. La réévaluation concerne notamment : - l’appréciation de la pertinence clinique des effets mis en évidence dans les études sur les symptômes cognitifs et psycho-comportementaux de la maladie, le retentissement pour le patient dans ses activités de la vie quotidienne, l’impact sur la qualité de vie des patients et des aidants, l’entrée en institution, la mortalité. En 2007 puis en 2011, la pertinence des effets, évaluable essentiellement sur les symptômes cognitifs, avait été jugé au mieux modeste et discutable. - l’intérêt de santé publique rendu par ces médicaments depuis leur commercialisation. En 2011, la Commission avait estimé que la transposabilité des résultats des données cliniques en vie réelle n’était pas assurée et que leur impact sur la santé publique restait à démontrer. - le profil de tolérance des médicaments (gravité, fréquence des effets déjà connus, nouveaux effets indésirables), - leur place dans la stratégie thérapeutique, - les conditions d’utilisation : usage en conformité avec l’AMM (indication, posologie) co-prescriptions et suivi des prescriptions. Devant l'absence de preuve solide démontrant l’utilité de la poursuite de ces médicaments au long cours et les risques d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses qui augmentent avec la durée d’exposition, la Commission avait proposé que, en concertation avec le patient si possible et l’aidant :

• l’opportunité de la prescription soit réévaluée après les premiers 6 mois de traitement afin de vérifier que le médicament a été efficace (objectivation d’une stabilisation voire d’un ralentissement du déclin cognitif par exemple) ou qu’il n’a pas altéré la qualité de vie du patient. La poursuite du médicament chez les patients « répondeurs » ou la substitution d’un médicament par un autre est alors envisageable.

• la poursuite du traitement au-delà de 1 an soit décidée en concertation avec l’aidant et le patient si possible, à la suite d’une réunion de concertation pluridisciplinaire associant médecin traitant, gériatre et neurologue ou psychiatre, en relation avec le réseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure où l’efficacité à 1 an a été maintenue.

C’est pourquoi, la Commission a demandé aux laboratoires de lui fournir les données susceptibles de répondre aux interrogations et questions soulevées lors des réexamens précédents : maintien de l’effet au-delà de 1 an, pertinence clinique des effets et impact sur le parcours des patients, données de pharmacovigilance, respect des modalités de prescription et d’utilisation telles que définies par la Commission en 2011. Les dimensions éthique, sociale, psychologique et médico-économique de la prise en charge de la maladie d’Alzheimer n’entrent pas, en revanche, dans le champ de cette réévaluation.


01.2 Rappel des précédentes évaluations

- EBIXA (Alzheimer) : Date de l’avis (motif de la demande)

19 octobre 2011

Indication «Traitement des patients atteints d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer. »

SMR (libellé)

Dans l’impossibilité d’identifier, a priori, les patients répondeurs et dans le souci de ne pas priver certains patients de l’éventuel bénéfice clinique faible observé à court terme avec les médicaments du traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer, le service médical rendu de EBIXA doit être considéré comme faible.

ASMR (libellé)

La Commission de la transparence considère que EBIXA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans le traitement des patients atteints d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer. Cet avis se fonde sur les données cliniques disponibles d’efficacité montrant une taille d’effet au mieux modeste, établie à court terme principalement sur les troubles cognitifs, le risque de survenue d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses et sur le manque de données établissant un intérêt thérapeutique à long terme.

Etudes demandées

Date de l’avis (motif de la demande)

20 juin 2007

Indication «Traitement des patients atteints d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer. »

SMR (libellé)

« Malgré le rapport efficacité/effets indésirables modeste de ces médicaments, et compte tenu de la gravité de la maladie à traiter et du rôle structurant du médicament dans la prise en charge globale de la maladie d’Alzheimer, la Commission de la Transparence considère que le service médical rendu par la spécialité EBIXA dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes modérées à sévères reste important ».

ASMR (libellé)

Etudes demandées

- ARICEPT, EXELON et REMINYL (Alzheimer) : Date de l’avis (motif de la demande)

19 octobre 2011

Indication «Traitement des patients atteints d'une forme légère à modérément sévère de la maladie d'Alzheimer. »

SMR (libellé)

Dans l’impossibilité d’identifier, a priori, les patients répondeurs et dans le souci de ne pas priver certains patients de l’éventuel bénéfice clinique faible observé à court terme avec les médicaments du traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer, le service médical rendu de ARICEPT, EXELON ET REMINYL doit être considéré comme faible.


ASMR (libellé)

La Commission de la transparence considère que ARICEPT, EXELON ET REMINYL n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Cet avis se fonde sur les données cliniques disponibles d’efficacité montrant une taille d’effet au mieux modeste, établie à court terme principalement sur les troubles cognitifs, le risque de survenue d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses et sur le manque de données établissant un intérêt thérapeutique à long terme.

Etudes demandées

Date de l’avis (motif de la demande)

20 juin 2007

Indication «Traitement des patients atteints d'une forme légère à modérément sévère de la maladie d'Alzheimer. »

SMR (libellé)

« Malgré le rapport efficacité/effets indésirables modeste de ces médicaments, et compte tenu de la gravité de la maladie à traiter et du rôle structurant du médicament dans la prise en charge globale de la maladie d’Alzheimer, la Commission de la Transparence considère que le service médical rendu par les spécialités ARICEPT/EXELON/REMINYL dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères reste important ».

ASMR (libellé)

La tacrine (COGNEX) n’étant plus commercialisée et sachant qu’elle a constitué en 1998 la référence pour l’attribution d’une ASMR au donépézil (ARICEPT) puis à la rivastigmine (EXELON), la Commission considère en 2007 que la définition de l’apport des médicaments indiqués dans le traitement de la maladie d’Alzheimer ne peut se concevoir que dans le cadre de la prise en charge globale de la maladie. La Commission considère que les données cliniques disponibles et l’expérience en vie réelle de ces médicaments depuis leur commercialisation ne permettent pas de les différencier en termes d’efficacité ni de tolérance. Les « ASMR » rendues par les quatre médicaments indiqués dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et réévalués, doivent donc être considérées comme identiques. Compte tenu de ces données, l’amélioration du service médical rendu par ARICEPT/EXELON/REMINYL dans le traitement des patients atteints d’une forme légère à modérément sévère de la maladie d’Alzheimer est mineure (ASMR de niveau IV) dans le cadre de la prise en charge globale de la maladie. »

Etudes demandées

- EXELON (démence associée à la maladie de Parkinson) : Date de l’avis (motif de la demande)

29 novembre 2006

Indication « Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique. »

SMR (libellé)

Modéré.

ASMR (libellé)

Compte tenu du bénéfice observé modeste et du risque de survenue d’effets indésirables non négligeables, EXELON apporte une


amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients atteints de forme légère à modérément sévère de démence associée à la maladie de Parkinson idiopathique. La Commission note que les patients ayant des hallucinations visuelles pourraient plus particulièrement bénéficier de la rivastigmine.

Etudes demandées

- EXELON 13,3 mg/24 h, dispositif transdermique (Alzheimer) : Date de l’avis (motif de la demande)

18 décembre 2013

Indication EXELON (uniquement) « Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique. »

SMR (libellé)

Compte tenu de l’efficacité mal établie, de la taille d’effet attendu faible, des effets indésirables attendus plus fréquents, du risque de surdosage et de l’existence d’alternatives médicamenteuses. la Commission considère que le service médical rendu par EXELON 13,3 mg/24 h est insuffisant dans l’indication « Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer » et aux conditions posologiques de l’AMM pour une prise en charge par la solidarité nationale.

ASMR (libellé)

Sans objet

Etudes demandées

01.3 Informations sur le médicament au niveau international

Données de prise en charge du médicament fournies par les laboratoires : - ARICEPT : il est pris en charge dans tous les pays européens (sauf à Chypre et au

Danemark). Le taux de prise en charge varie selon les pays (25% en Slovénie ; 37% au Portugal et 35% en Finlande ; 40 à 60% en Espagne ; 50% en Estonie et en Hongrie ; 70% en Pologne ; 80% au Luxembourg ; 90% en Allemagne, 62 à 100% en Norvège ; 100% autres pays).

- EXELON : il est pris en charge dans tous les pays européens (taux de prise en charge de

100% en Allemagne, en Grande-Bretagne, en Italie, et variant de 30% à 100 % en Espagne ; autres pays taux non communiqué).

- REMINYL : il est pris en charge dans tous les pays européens (sauf en Roumanie). Le taux de

prise en charge varie selon les pays (40% en Finlande, 75% en Belgique, 80% au Luxembourg, 90% en Grèce, 100% dans les autres pays).

- EBIXA : il est pris en charge dans tous les pays européens (sauf Lettonie, Malte, et Pologne).

Le taux de prise en charge n’est pas précisé. A noter qu’EBIXA a été réévalué en 2011 par l’IQWiG en Allemagne et par le NICE au Royaume-Uni. Il reste pris en charge en Allemagne dans l’indication de l’AMM. Au Royaume-Uni EBIXA est recommandé comme option thérapeutique dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer uniquement chez les patients présentant une intolérance ou une contre-indication aux IAChE au stade modéré, et chez l’ensemble des patients au stade sévère.


02 BESOIN THERAPEUTIQUE

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurologique dégénérative du système nerveux central, sévère et invalidante, dont les répercussions familiales et sociales sont considérables. Le syndrome démentiel est caractérisé par une détérioration progressive des fonctions cognitives : mémoire, langage et attention, fonctions visio-spatiales, fonctions exécutives d’anticipation, d’initiation et de planification des tâches, conscience de soi et de son environnement, capacités gestuelles (ou praxies) et capacité à reconnaître les êtres vivants et les objets (ou gnosies). Ces troubles s’accompagnent d’un retentissement significatif sur les activités professionnelles et sociales du malade. L’évolution de la maladie est le plus souvent progressive, avec aggravation des troubles cognitifs, de la dépendance (perte d’autonomie du patient) vis-à-vis de tous les actes de la vie et des troubles du comportement de moins en moins supportables pour les familles (apathie, agitation, agressivité, fugues, délires, hallucinations). Dans les autres formes de démence, l’évolution est en général moins longue, moins insidieuse, moins chronique. L’autonomie du patient est graduellement réduite selon le stade d’évolution de la maladie. Lorsque la perte d’autonomie devient complète, elle nécessite l’entrée en établissement spécialisé En France, selon les données du PNMD 2014-2019, plus de 850 000 personnes seraient atteintes de la maladie d’Alzheimer en France avec une incidence estimée à 225 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Selon plusieurs études épidémiologiques (cohorte de Rotterdam aux Pays-Bas, puis au Danemark et au Royaume-Uni) et surtout celle récente s’appuyant sur la cohorte de Framingham1, on observe une diminution du nombre de nouveaux cas de démence (incidence) au cours de la période 1970-2009, avec une réduction moyenne de 20% tous les 10 ans. La baisse concernerait en particulier les démences associées aux maladies cardiovasculaires. L’amélioration de la prise en charge des patients atteints de démence, du soutien des patients et de leurs familles, est une priorité de santé publique qui fait l’objet de plusieurs plans d’actions, le dernier en date étant le plan maladies neurodégénératives (PMND 2014-20192). Les pouvoirs publics cherchent à améliorer la prise en charge sociale et sanitaire en France par différentes mesures, notamment par l’augmentation des accueils de jour et des plates-formes d’accompagnement et de répit, la création de maisons pour l’autonomie et l’intégration des patients (dénommée désormais « MAIA ») et par la formation des aidants. D’un point de vue thérapeutique, quatre médicaments ont actuellement une AMM dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer : donépézil, galantamine et rivastigmine dans les formes légères à modérément sévères, et la mémantine dans les formes modérées à sévères. La rivastigmine est également indiquée en cas de démence chez un patient ayant une maladie de Parkinson idiopathique. Dans son dernier avis de réévaluation (2011), la Commission avait recommandé de les utiliser selon les modalités suivantes : « revoir le patient à 1 mois pour une évaluation de la tolérance et un ajustement de la posologie soit par le médecin primo-prescripteur, soit par le médecin généraliste traitant ou un autre spécialiste qui assure le suivi du patient. En cas d’intolérance ou d’impossibilité à atteindre les doses maximales recommandées, il est possible de substituer un traitement par un autre. La poursuite d’un traitement médicamenteux spécifique au-delà de 6 mois doit faire l’objet d’une réévaluation attentive. Si les objectifs attendus du traitement (stabilisation ou ralentissement du déclin cognitif par exemple) sont obtenus et en l’absence d’effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie, ce traitement pourra être renouvelé une fois. Au bout de 1 an de traitement, sa poursuite devra être décidée avec l’aidant et le patient si possible, à la suite d’une concertation associant médecin généraliste traitant, gériatre, neurologue ou psychiatre, en relation avec le réseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure où l’efficacité à 1 an a été maintenue. »

1 CL. Satizabal, AS. Beiser, V Chouraki et al. Incidence of Dementia over Three Decades in the Framingham Heart

Study. N Engl J Med 2016; 374:523-532. 2 Plan Maladies Neuro-Dégénératives (PMND) 2014-2019.

http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/Plan_maladies_neuro_degeneratives_def.pdf


Compte tenu d’une efficacité modeste et de pertinence clinique discutable, établie par rapport au placebo à court terme, de leur profil de tolérance (survenue possible de troubles psychiatriques et cardiovasculaires graves) et du risque d’interactions médicamenteuses, le besoin thérapeutique n’est pas couvert par les médicaments à ce jour. Des interventions non médicamenteuses sont possibles et doivent être mises en œuvre car utile pour améliorer la qualité de vie des patients et soulager les aidants dont le rôle dans la prise en charge reste actuellement essentiel.

03 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

03.1 Médicaments

Ce sont les médicaments indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer et dans le traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson. Ils sont présentés ci-après (cf. tableaux 1 et 2).

03.2 Autres technologies de santé

Les interventions non médicamenteuses sont un élément important de la prise en charge globale des patients. Proposées à titre individuel ou collectif et réalisées par des professionnels formés, ces interventions peuvent porter sur plusieurs dimensions :

- la qualité de vie du patient, - la prise en charge orthophonique (langage, troubles de la déglutition), - la cognition, - l’activité motrice (exercice physique, marche, ergothérapie) - et la prise en charge psychologique et psychiatrique du patient. Le soutien des aidants est

aussi important. L’aménagement de l’environnement du patient est utile notamment pour l’aider à se repérer et conserver ainsi au maximum une autonomie. L’assistance aux proches, via des programmes d’éducation thérapeutique est aussi un axe d’intervention. �� Conclusion Les comparateurs pertinents sont : - dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer :

- dans les formes légères à modérément sévères de la MA : les anticholinestérasiques : donépézil (ARICEPT), galantamine (REMINYL) et rivastigmine (EXELON per os). - dans les formes modérées à sévères : la mémantine (EBIXA). EBIXA (mémantine) est donc le seul médicament indiqué au stade sévère.

En dehors de ces quatre médicaments, il n’y a pas d’autre alternative médicamenteuse. Les mesures non médicamenteuses font partie intégrante de la prise en charge.

- Dans le traitement symptomatique de la démence associée à une maladie de Parkinson :

EXELON (rivastigmine formes orales) est le seul médicament ayant une AMM en France. Les mesures non médicamenteuses font partie intégrante de la prise en charge.


Tableau 1 : spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer.

SPÉCIALITÉ Laboratoire

DCI Classe

Pharmaco- thérapeutique

Indication Date de

l’avis SMR ASMR

Prise en charge

EXELON gélule solution buvable Dispositif transdermique NOVARTIS PHARMA

rivastigmine

IAChE

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer

19/10/2011 Faible

Niveau V (absence d’amélioration)

dans le traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer

Oui

ARICEPT comprimé orodispersible comprimé pelliculé EISAI

donépézil

REMINYL comprimé pelliculé gélule LP solution buvable JANSSEN CILAG

galantamine

EBIXA comprimé pelliculé solution buvable LUNDBECK

mémantine Autre classe

(NMDA)

Traitement symptomatique des formes modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer

Niveau V (absence d’amélioration)

dans le traitement symptomatique des formes modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer

NMDA : Antagoniste des récepteurs de la N-méthyl-D-aspartate IAChE : inhibiteur de l’acétylcholinestérase.

Tableau 2 : spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement symptomatique d’une démence associée à la maladie de Parkinson

SPÉCIALITÉ Laboratoire

DCI Classe

Pharmaco- thérapeutique

Indication Date de

l’avis SMR ASMR

Prise en charge

EXELON gélule solution buvable NOVARTIS PHARMA

rivastigmine IAChE

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients ayant une maladie de Parkinson idiopathique

29/11/2006 Modéré

Niveau IV (mineure)

dans la prise en charge compte tenu du bénéfice observé modeste et du risque de survenue d’effets indésirables non négligeable.

Oui

IAChE : inhibiteur de l’acétylcholinestérase.


04 RECHERCHE DOCUMENTAIRE

04.1 Données déposées par les laboratoires pharmaceutiques

Les laboratoires exploitants ont été sollicités dans le but de fournir à la HAS l’ensemble des éléments cliniques permettant de procéder à la réévaluation du SMR des médicaments indiqués dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (IAChE ou mémantine) ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson (rivastigmine).

04.2 Sources des données identifiées dans la littérature

Une recherche documentaire systématique a été réalisée de janvier 2012 à avril 2016, par interrogation des bases de données bibliographiques médicales :

• Medline (National Library of Medicine, États-Unis); • The Cochrane Library (Wiley Interscience, États-Unis) ;

Ainsi que les sites internet publiant des recommandations, des rapports d’évaluation technologique ou économique (voir liste des sites consultés). Et les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié (voir liste des sites consultés). La recherche a été limitée aux publications en langues anglaise et française. Les évaluations technologiques, les recommandations, les conférences de consensus, les méta-analyses et les essais contrôlés randomisés ont été recherchées. Cette recherche a été complétée par la bibliographie des experts et les données fabricants.

04.3 Stratégie et résultats de la recherche documentaire

Méthode d’analyse des données Pour réévaluer l’intérêt clinique des médicaments indiqués dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer et de la démence associée à une maladie de Parkinson, la Commission a recherché les données permettant d’apprécier l’efficacité et les effets indésirables de ces médicaments et celles relatives aux résultats en conditions d’utilisation selon la pratique médicale actuelle. L’effet des médicaments sur la prise en charge (impact sur l’organisation des soins, intérêt pour les aidants) a aussi été recherché. Les données proviennent des laboratoires et d’une recherche documentaire. Pour l’analyse des données d’efficacité, l’objectif a été d’évaluer le bénéfice clinique pour les patients : quantité d’effet sur les troubles de la cognition et sur les troubles du comportement, traduction de ces effets dans les activités de la vie quotidienne, impact sur la qualité de vie, impact sur la perte d’autonomie et la prise en charge (institutionnalisation retardée) et l’impact du point de vue des soignants et des aidants. Cette analyse s’est fondée sur les données de plus haut niveau de preuve (méta-analyses, essais randomisés contrôlés, en double aveugle). Les autres études, trop exposées à des biais ou de qualité méthodologique insuffisante, n’ont pas été prises en considération : il s’agit des analyses post hoc et/ou des analyses de type exploratoire (analyses en sous-groupe, études de suivi sans bras de comparaison, études comparatives non randomisées). Les revues de la littérature (non systématiques et discursives), les analyses groupées et les méta-analyses non actualisées ou non exhaustives n’ont donc pas été retenues pour l’analyse des données d’efficacité.

Pour l’analyse des données de tolérance, les nouvelles données provenant des études cliniques et des méta-analyses, les rapports de pharmacovigilance seront pris en compte pour actualiser les données disponibles depuis la précédente réévaluation (2011).

Un rappel des conclusions de l’analyse des données faite lors de la réévaluation de 2011 sera effectué en préambule à la présentation des nouvelles données cliniques analysées.


05 DONNEES CLINIQUES D’EFFICACITE

05.1 Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer

Rappel des conclusions des derniers avis de la Commission

- Réévaluation de 2011 (avis du 19 octobre 2011) Une efficacité versus placebo principalement établie sur la cognition à court terme mais de pertinence clinique discutable. La documentation des bénéfices cliniques (quantité d’effet) a justifié la réalisation de méta-analyses des études de plus haut niveau de preuve (randomisées, en double aveugle, analysées en intention de traiter). De nombreuses revues systématiques et méta-analyses ont été publiées ces dernières années, au fur et à mesure de la publication des résultats des études. Les méta-analyses complètes et les plus méthodologiquement satisfaisantes s’avèrent être celles réalisées par le groupe PenTAG3 ; ce travail a été menée par une équipe de recherche indépendante en utilisant les données les plus récentes. Elles confirment une supériorité des IAChE par rapport au placebo. L’efficacité reste principalement documentée sur les troubles cognitifs après 6 mois de traitement avec une taille d’effet modeste et de pertinence clinique discutable. L’efficacité sur des critères cliniques majeurs (mortalité, retard à l’entrée en institution) n’est pas établie. La question de l’intérêt clinique de la mémantine est tout particulièrement soulevée. Mais, les données cliniques disponibles de bonne qualité ne permettent pas de considérer de différence d’effet entre les différents IAChE et entre les IAChE et la mémantine. Les auteurs du rapport ont relevé un certain nombre de limites : - La durée du suivi des essais a été au maximum de six mois ce qui rend très difficile

l’extrapolation de manière fiable des résultats à moyen et long terme. - Il y a un manque de preuves provenant des essais sur les résultats clés tels que la mortalité,

l'institutionnalisation, l'impact sur le temps soignant et la prescription d'antipsychotiques. - Aucun des essais n’a réalisé des analyses en sous-groupe sur la gravité de la maladie. Il n’est

pas possible de se prononcer sur l'efficacité des traitements pour les MA d'intensité légère, modérée ou sévère séparément.

- Globalement la qualité des essais a été estimée modérée à faible, avec un manque d’information pour apprécier la qualité des essais, ce qui ajoute à l'incertitude des résultats.

- L'utilisation de méthodes LOCF et OC pour la comptabilisation des données manquantes peut avoir surestimé le bénéfice du traitement par les médicaments.

- Certaines des mesures utilisées dans les essais sont insensibles à l’évolution de la MA (ADAS-Cog, MMSE). Par conséquent, les effets du traitement peuvent avoir été sous-estimés dans certains cas.

- Les recherches ont été limitées à la langue anglaise et française. Le rapport PenTAG soulève d’autres remarques, notamment la prise en compte insuffisante des données des effets indésirables et l’ambigüité des conclusions. Par ailleurs, la question de la transposabilité des résultats des essais cliniques se pose : sélection des patients, qualité du diagnostic et du suivi, impact des co-prescriptions, durée du traitement etc. La Commission relève que les questions soulevées au moment de la réévaluation de 2007 n’ont pas reçus de réponses depuis. En particulier, le possible effet structurant évoqué par plusieurs experts n’est pas établi. Les données disponibles ne permettent pas de comparer les performances respectives de ces médicaments. Il n’y a pas de preuve en faveur de la bithérapie IAChE + mémantine ou entre IAChE. La documentation de l’efficacité au-delà de 6 mois reste

3 Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C et al. The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil,

galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease (review of A111): a systematic review and economic model. Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG), University of Exeter. Date completed: June 18th 2010.


insuffisante. Leur intérêt à un stade évolué nécessitant l’institutionnalisation des patients (et à un stade pré-démentiel) n’est pas établi. L’impact sur la qualité de vie reste hypothétique. En revanche, la Commission prend acte des témoignages et de l’expérience clinique des experts qu’elle a sollicités ; ces médicaments, prescrits notamment aux stades modérés à modérément sévères de la maladie, peuvent améliorer ou stabiliser durant quelques mois l’état clinique de certains de leurs patients (apathie, humeur, « présence », comportement de façon générale). Dans plusieurs études cliniques, les médecins et/ou leurs aidants ont rapporté une amélioration clinique globale, après 6 mois de traitement, sous traitement. Un impact quoique très modeste sur le retentissement des activités de la vie quotidienne a aussi été rapporté et établi (cf. études comparatives randomisées versus placebo et leur méta-analyses). L’existence de patients « plus répondeurs au traitement » a été soulevée par les experts. Dans l’état actuel des connaissances, le repérage a priori de ces patients ne peut pas être réalisé. Aucune étude clinique prospective de bonne qualité n’est en cours pour tenter de caractériser ces patients. La Commission note également qu’il n’existe pas à cette date d’alternative médicamenteuse à ces médicaments.

- Demande de prise en charge de la spécialité EXELON 13,3 mg/24h, dispositif transdermique (avis du 18 décembre 2013) La Commission a rendu un avis défavorable à cette demande de prise en charge dans le traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer, compte tenu des éléments suivants : efficacité mal établie, taille d’effet attendu faible, effets indésirables attendus plus fréquents, risque de surdosage, existence d’alternatives médicamenteuses).

Nouvelles données d’efficacité La présentation de ces données sera faite selon leur niveau de preuve :

o Etudes comparatives et randomisées. o Méta-analyse des études comparatives et randomisées.

5.1.1 Données nouvelles pour le donépézil (ARICEPT)

Essai comparatif randomisée (donépézil versus placebo ou comparateur actif) : Le laboratoire a présenté les résultats de deux essais randomisés ayant évalué l’effet du donépézil sur l’entrée en institution :

- étude comparative AD2000 (Courtney, 20044), déjà prise en compte (réévaluation de 2011). Pour rappel, dans cette étude comparative, randomisée, double-aveugle, donépézil versus placebo, aucune différence entre les groupes donépézil et placebo n’a été mise en évidence sur les deux critères principaux de jugement suivants : taux d’entrée en institution (42% versus 44%, p=0,4) et progression de l’incapacité (58% versus 59%, p=0,4) après 3 ans de traitement chez les 566 patients inclus (sur les 3 000 prévus) sachant que 194 patients seulement ont été suivis au-delà d’un an. Les symptômes cognitifs (score MMSE, critère secondaire) ont décliné dans les deux groupes de traitement, avec une différence de 0,8 points en moyenne (IC95% : [0,5;1,2], p<0,0001) entre les groupes donépézil et le placebo après 2 ans de suivi.

- étude DOMINO-AD (Howard 20125,6) Cette étude multicentrique a concerné des patients non institutionnalisés à un stade modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer (score MMSE compris entre 5 et 13). Les patients devaient recevoir le donépézil depuis au moins 3 trois et à la posologie de 10 mg/j depuis au moins 6

4 Courtney C et al. AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease

(AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15. 5 Jones R et al. DOMINO-AD protocol: donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease - a

multicentre randomised controlled trial. Trials 2009;10:57. 6 Howard R et al. Donepezil and memantine for moderate to severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;366:893-

903.


semaines pour être inclus. Les patients ont été randomisés dans l’un des quatre groupes suivants : poursuite du donépézil en monothérapie, substitution du donépézil par la mémantine, association donépézil à la mémantine, ou arrêt du traitement. Les critères principaux de jugement ont été la variation des scores de l’échelle cognitive MMSE7 et de l’échelle des activités de la vie quotidienne BADLS8. La durée prévue de l’étude a été de 52 semaines. Le protocole prévoyait d’inclure 800 patients, ce nombre a été révisé à 430 (avec un maximum de 20% de données manquantes). Les auteurs ont fixé pour seuil minimal d’amélioration cliniquement pertinente : + 1,4 point au score MMSE (qui varie de 0 à 30 points) et - 3,5 points au score BADSL (qui varie de 0 à 60 points). Résultats :

- Sur 318 patients éligibles, 295 patients ont été inclus entre 11 février 2008 et 5 mars 2010, soit 68% de l’effectif fixé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires, par 15 centres mémoire en Angleterre et en Ecosse. Les effectifs ont été les suivants : 73 (25%) patients ont continué donépézil, 73 (25%) ont arrêté donépézil, 76 (26%) ont reçu la mémantine en remplacement du donépézil et 73 (25%) ont reçu donépézil + mémantine. L’âge moyen a été de 77 ans et les patients étaient majoritairement des femmes (> 61%).

- Près de la moitié des patients étaient au stade sévère (hors AMM pour le donépézil). La plupart des patients recevaient du donépézil depuis plus de 1 an (>87% pour l’ensemble des patients).

- Seulement 40% ont terminé l’étude (60% d’arrêt prématuré). La probabilité de sortie précoce d’étude, évaluée par la méthode de Kaplan-Meier, a été deux fois plus élevée chez les patients ayant arrêté donépézil en comparaison des patients ayant poursuivi le traitement (HR=0,51 ; IC95% [0,36 ; 0,72] ; p<0,001). Les patients traités par mémantine ont eu un taux de sortie d’étude significativement plus faible que les patients sous placebo (HR=0,47 ; IC95% [0,47 ; 0,93] ; p=0,02).

- Près de 50% des patients du groupe donépézil ont arrêté prématurément le traitement à 52 semaines.

- Après 52 semaines de traitement, les patients sous donépézil ont eu une amélioration de + 1,9 points (IC95% [1,3 ; 2,5], p< 0,001) au score MMSE par rapport à ceux ayant arrêté le traitement, cette différence est au mieux faible sachant que la borne inférieure de l’IC95% est inférieure au seuil d’amélioration cliniquement perceptible prédéfini par les auteurs9. Les patients sous donépézil ont eu une amélioration de -3,0 points (IC95% [-1,8 ; -4,3], p<0,001) au score BADSL, différence non cliniquement pertinent.

- Les effets observés sous donépézil ou sous mémantine sur ces deux scores n’ont pas été modifié par la présence ou l’absence de l’un ou l’autre de ces deux médicaments. Aucun bénéfice n’a été mis en évidence entre l’association donépézil + mémantine et donépézil seul. Les résultats pour le groupe sous mémantine sont présentés au chapitre des données nouvelles pour la mémantine.

Deux nouvelles études comparatives, randomisées versus placebo ont étudié l’effet du donépézil sur l’atrophie cérébrale après 1 an de traitement :

o l’une (Schuff, 201110) avait pour objectif d’évaluer l’effet du donépézil en comparaison au placebo sur l’atrophie cérébrale chez des patients souffrant de déficience cognitive légère de type amnésique. Il s’agit d’une sous-étude qui avait été incluse dans une étude interventionnelle chez des patients souffrant de déficit cognitif léger de type amnésique (Doody, 200911). Aucune différence n’a été mise en évidence entre les deux

7 MMSE: Standardized Mini-Mental State Examination.

8 BADLS: Bristol Activities of Daily Living Scale.

9 Howard R et al. Determining the minimum clinically important differences for outcomes in the DOMINO trial. Int J

Geriatr Psychiatry 2011;26:812-7. 10

Schuff N et al. An MRI substudy of a donepezil clinical trial in mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2011;32:2318.e31-41. 11

Doody RS et al. Donepezil treatment of patients with MCI: a 48-week randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2009;72:1555-61.


groupes sur la variation des volumes de l’hippocampe à partir des imageries obtenues lors des scanners (critère principal de jugement).

o l’autre (Dubois, 201512) avait pour objectif de démontrer l’effet du donépézil sur le ralentissement de la progression de l’atrophie de l’hippocampe chez des patients souffrant de maladie d’Alzheimer au stade prodromal. Le taux de variation annualisé du volume total hippocampique entre la valeur initiale et la visite finale après 1 an de traitement a été le critère principal de jugement.

Les résultats de ces deux études, contradictoires, sont difficilement interprétables. Le stade préclinique dans la maladie d’Alzheimer se définirait par la présence in vivo de biomarqueurs détectables dans le liquide céphalo-rachidien (diminution de la concentration du peptide amyloïde et augmentation de la concentration des protéines Tau totales ou phosphorylées). Le repérage de ces lésions peut se faire par aussi tomographie par émission de positons (TEP). Néanmoins, il n’est pas établi que tous les sujets porteurs de ces lésions développeront un jour une maladie d’Alzheimer et, si tel est le cas, à quelle échéance. Les auteurs ont conclu que la signification clinique d’une réduction du volume hippocampique restait à établir et que d’autres études étaient nécessaires pour savoir si un tel effet pouvait modifier le pronostic des patients. De plus, aucun des médicaments réévalués (IAChE ou mémantine) n’a obtenu d’AMM aux stades précliniques. Méta-analyse des essais comparatifs randomisés :

- Méta-analyse (DiSanto, 201313) Méthodologie : l’objectif était d’évaluer si les effets d’un traitement par IAChE ou mémantine dépendaient de la sévérité de la démence chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les traitements n’ont pas été comparés entre eux. Sur les 40 essais contrôlés versus placebo, randomisés, double-aveugle pris en compte, 34 ont concerné un IAChE (donépézil, galantamine ou rivastigmine) sachant que seules les études évaluant l’efficacité sur l’atteinte cognitive, comportementale et/ou fonctionnelle ont été retenues. Les données de chaque étude ont été combinées afin d’obtenir un indicateur unique de l’efficacité pour l’atteinte cognitive, l’altération fonctionnelle, et les troubles comportementaux et psychologiques. L’existence d’une relation entre l’importance d’effet du traitement anti-Alzheimer et la sévérité de la démence, mesurée par le score MMSE, a été déterminée en effectuant des analyses de corrélation paramétrique et non paramétrique. Résultats : après une durée de traitement moyenne n’excédant pas 6 mois :

- Atteinte cognitive : la taille d’effet composite observée avec le donépézil en comparaison du placebo correspondant à la variation moyenne standardisée du score au cours de l’étude a été de - 0,38 (IC95% [- 0,43 ; -0,33] ; p<0,00001) (test d’hétérogénéité : p=0,05 ; I²=36,9%). Ces tailles d’effet ont été de - 0,30 pour rivastigmine, de - 0,46 pour galantamine et de - 0,21 pour mémantine.

- Atteinte fonctionnelle : la taille d’effet composite observée avec le donépézil en comparaison du placebo correspondant à la variation moyenne standardisée du score au cours de l’étude a été de - 0,27 (IC95% [- 0,34 ; - 0,20] ; p<0,00001) (test d’hétérogénéité : p=0,51 ; I²=0%). Ces tailles d’effet étaient de - 0,17 pour rivastigmine, de - 0,27 pour galantamine et de - 0,10 pour mémantine.

- Atteinte comportementale : la taille d’effet composite observée avec le donépézil en comparaison du placebo correspondant à la variation moyenne standardisée du score au cours de l’étude a été de - 0,17 (IC95% [- 0,30 ; - 0,03] ; p=0,01) (test d’hétérogénéité : p=0,007 ; I²=64,3%). Ces tailles d’effet étaient de -0,04 pour rivastigmine, de -0,14 pour galantamine et de - 0,21 pour mémantine).

- Ces tailles d’effet ont été indépendantes de la sévérité de la maladie d’Alzheimer (sauf pour la mémantine).

12

Dubois B et al. Hippocampus Study Group. Donepezil decreases annual rate of hippocampal atrophy in suspected prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2015;11:1041-9. 13

Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M. A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2013;35:349-61.


Les auteurs ont conclu que les tailles d’effet observé ont été au mieux modestes sur la cognition et les activités de la vie quotidienne. De plus, ils estiment que ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de l’hétérogénéité observée entre les études (donépézil : p=0,05, I2 = 36,9% ; rivastigmine, I2=80,1%) et du fait de la méthode de gestion des données manquantes (LOCF) qui tend à surestimer l’effet du traitement actif. On notera également que, parmi les huit études ayant inclus des patients aux stades sévères, cinq ont concerné un IAChE (hors AMM).

5.1.2 Données nouvelles pour la galantamine (REMINYL)

Aucune nouvelle étude comparative n’a été réalisée pour la galantamine par le laboratoire. Essai comparatif randomisée (galantamine versus placebo ou comparateur actif) : - pas de nouvelle étude disponible. Méta-analyse des essais comparatifs randomisés : - Sans objet.

5.1.3 Données nouvelles pour la rivastigmine (EXELON)

Aucune nouvelle étude comparative n’a été réalisée pour la rivastigmine par le laboratoire. Essai comparatif randomisée (rivastigmine versus placebo ou comparateur actif) : - pas de nouvelle étude disponible. Méta-analyse des essais comparatifs randomisés : - méta-analyse de Birks, 201514. Méthodologie : elle avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et les effets indésirables de la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères à partir d’essais comparatifs, randomisés, double aveugle, d’une durée d’au moins 12 semaines. Les études rivastigmine versus placebo et celles comparant deux modalités d’administration de la rivastigmine (orale vs transdermique) ont été prises en compte. L’analyse principale a évalué l’effet de la rivastigmine (orale et transdermique) en comparaison au placebo. Les principaux critères de jugement portaient sur l’évaluation de la fonction cognitive, des performances fonctionnelles, de l’impression générale, des troubles du comportement et de la tolérance. Lorsque cela était possible, les analyses ont été menées sur la population ITT. Résultats : Au total, 13 essais d’une durée de 12 à 52 semaines ont été inclus dans la méta-analyse. Les patients étaient âgés d’environ 75 ans en moyenne, majoritairement des femmes, avec une proportion variant entre 54% et 80%. Leur score MMSE variait entre 8,8 et 20,0 points. Quatre études n’ont pas été incluses dans l’analyse dont les principales raisons étaient le risque de biais important, des résultats incomplets ou des informations insuffisantes.

- Comparaison rivastigmine forme orale (6 à 12 mg/j) ou forme transdermique (9,5 mg/j) vs placebo :

La méta-analyse prend en compte 7 études avec un total de 3 450 patients. Ces études ont comparé l’efficacité et la tolérance de la rivastigmine, administrée à une dose de 6 à 12 mg/j pour la forme orale et de 9,5 mg/j pour la forme transdermique, par rapport au placebo. Les résultats groupés de l’analyse principale, en faveur de la rivastigmine et après 26 semaines sont les suivants :

- échelle ADAS-Cog (cognition) : différence moyenne (DM)= -1,79 point, IC95% [-2,21 ; -1,37] (n=3 232, 6 études) ;

14

Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J. Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD001191.


- score MMSE (score de sévérité) : DM= +0,74 point (IC95% [0,52 ; 0,97], n=3 205, 6 études) ; - échelles de la vie quotidienne : différence moyenne standardisée (DMS)= +0,20 point, (IC95% [0,13 ; 0,27] ; p<0,00001, n=3 230, 6 études) ; - évaluation globale par les investigateurs : Odds Ratio (OR)=0,68 (IC95% [0,58 ; 0,80], p<0,00001, n=3 338 patients, 7 études) ;

Aucune différence significative n’a été rapportée entre les 2 groupes sur les changements comportementaux (n=3 569 ; 3 études) ou l’impact du traitement sur l’aidant (n=529 ; 1 étude).

- Comparaison rivastigmine forme orale (1 à 4 mg/j ou 6 à 12 mg/j) vs placebo et rivastigmine forme transdermique (9,5 mg/j) vs placebo : les résultats sont cohérents (tailles d’effet similaires) avec ceux décrits dans l’analyse principale.

Selon les auteurs de la méta-analyse, la quantité des effets mis en évidence est faible et de pertinence clinique incertaine (« effects were small and of uncertain clinical importance »). De plus, la qualité des données est modérée en raison du risque de biais liés aux arrêts prématurés de traitement. (« The quality of evidence is only moderate for all of the outcomes reviewed because of a risk of bias due to dropouts. All the studies with usable data were industry funded or sponsored. »). - Méta-analyse de SU, 201515 Méthodologie : Cette méta-analyse avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de la rivastigmine administrée par voie orale ou transdermique chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes à légères à sévères par rapport au placebo. Seuls les résultats de l’analyse ayant évalué les traitements chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères, conformément au RCP d’EXELON ont été présentés par le laboratoire. Résultats : Au total, 17 essais d’une durée variant de 12 à 28 semaines ont été inclus dans l’analyse finale, dont 11 essais menés chez les patients atteints de de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. La durée des études a varié de 12 à 28 semaines. Un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour l’analyse du sous-groupe de patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Les résultats sur l’échelle ADAS-Cog (11 études) dans le sous-groupe de patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères sont cohérents avec eux décrits précédemment avec une différence moyenne en faveur de la rivastigmine de -2,98 points (IC95% [-3,81 ; -2,15], p<0,0001) par rapport au placebo après 28 semaines de traitement, avec une quantité d’effet faible (inférieur au 4 points à l’échelle ADAS-Cog considéré comme différence minimale significative). A noter que les auteurs concluent sur l’absence de donnée au-delà de 28 semaines, l’existence probable de biais de publication.

5.1.4 Données nouvelles pour la mémantine (EBIXA)

Essai comparatif randomisée (mémantine versus placebo ou comparateur actif) :

- Etude DOMINO-AD (Howard, 2012) La méthodologie de cette étude a déjà été décrite (cf. nouvelles données d’efficacité pour le donépézil). Pour rappel, cette étude a concerné des patients non institutionnalisés ayant une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer, sous donépézil depuis au moins 3 trois au moment de l’inclusion. Les patients ont été randomisés dans l’un des quatre groupes suivants : poursuite du donépézil en monothérapie, substitution du donépézil par la mémantine, association donépézil à la mémantine, ou arrêt du traitement. Les deux critères principaux de jugement ont été les scores de l’échelle cognitive MMSE et de l’échelle des activités de la vie quotidienne BADLS. La

15

Su J, Liu Y, Liu Y, Ren L. Long-term effectiveness of rivastigmine patch or capsule for mild-to-severe Alzheimer's disease: a meta-analysis. Expert Rev Neurother 2015;15:1093-1103.


durée prévue de l’étude était de 52 semaines. Le protocole prévoyait d’inclure 800 patients, puis ce nombre a été révisé à 430 (avec un maximum de 20% de données manquantes). Les auteurs ont fixé un seuil minimal d’amélioration cliniquement pertinente de + 1,4 point pour le score MMSE (qui varie de 0 à 30 points) et de - 3,5 points pour le score BADSL (qui varie de 0 à 60 points). Résultats : Les caractéristiques des patients ont déjà été décrites au chapitre 5.1.1. Seuls les résultats concernant la mémantine sont présentés ici. L’étude a recruté 295 patients (soit 68% de l’effectif calculé pour le nombre de sujets nécessaires) et 60% ont arrêté prématurément l’étude. Après 52 semaines de traitement Les patients sous mémantine ont eu une amélioration de + 1,2 point (IC95% [0,6 ; 1,8], p< 0,0001) au score MMSE par rapport au placebo, cette différence est au mieux faible et est inférieure au seuil d’amélioration cliniquement pertinente définie par les auteurs. Aucune différence n’a été mise en évidence entre le groupe mémantine et le groupe placebo sur l’autre critère principal de jugement (- 1,5 points au score BADSL, IC95% [- 0,3 ; - 2,8], p=0,02). Les effets observés sous donépézil ou sous mémantine sur ces deux scores n’ont pas été modifié par la présence ou l’absence de l’un ou l’autre de ces deux médicaments. Aucun bénéfice n’a été mis en évidence entre l’association donépézil + mémantine et donépézil seul.

- Etude Fox, 201216 Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de la mémantine chez des patients ayant une maladie d’Alzheimer aux stades modérés à sévères et ayant une agitation depuis au moins 2 semaines avec un score d’au moins 45 à l’échelle Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI). Les patients ont été randomisés pour recevoir la mémantine 20 mg/j ou un placebo. Le calcul du nombre de sujets nécessaires a été selon les hypothèses suivantes : une différence de 6 points à l’échelle Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) entre les groupes mémantine et placebo après 6 semaines de traitement (critère principal de jugement), un risque alpha de 5%, une puissance de 80%, un pourcentage d’attrition de 20% et d’arrêts prématurés de 20%, soit un effectif de 148 patients au moins à inclure. Résultats : Cent cinquante-trois patients ont été inclus. Cette étude n’a pas permis d’établir que la mémantine améliorait l’agitation après 6 semaines de traitement, aucune différence n’ayant été mise en évidence entre la mémantine et le placebo sur le critère principal de jugement (différence au score CMAI = - 3,0, IC95% [- 8,3 ; + 2,2], p=0,26).

- Etude Saxton, 201217 Cette étude randomisée versus placebo, double-aveugle, avait pour objectif d’évaluer l’effet de la mémantine sur les aptitudes à communiquer (« functional communication ») chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade modéré. Après 12 semaines de traitement, aucune différence entre les deux groupes n’a été mise en évidence sur le score Functional Linguistic Communication Inventory (le score FLCI était le critère principal de jugement). Il s’agit de la 1ère étude dont le critère de jugement concernait l’aptitude à communiquer des patients. La durée courte de l’étude doit être néanmoins soulignée pour l’interprétation de ce résultat qui ne confirme pas le bénéfice de la mémantine suggéré par des analyses post-hoc18,19,20 faites précédemment.

16

Fox C et al. Efficacy of Memantine for Agitation in Alzheimer’s Dementia: A Randomised Double-Blind Placebo Controlled Trial. PLoS ONE 7(5): e35185. doi:10.1371/journal.pone.0035185 17

Saxton J et al. Memantine and functional communication in Alzheimer's disease: results of a 12-week, international, randomized clinical trial. Journal of Alzheimer's Disease 2012;28:109-18. 18

Saxton J, Tocco M, Hofbauer RK, Graham SM (2009) Effects of memantine on language and functional communication in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease: a pooled analysis [abstract]. J Am Geriatr Soc 57, S170. 19

Bayles KA, Tomoeda CK (1994) Functional Linguistic Communication Inventory Canyonlands Publishing Co., Tucson, AZ. 20

Tocco M, Graham SM. Effects of memantine treatment on language abilities and functional communication in patients with moderate-to-severe Alzheimer’s disease: A review of data. Alzheimers Dement 2010; 6: S304


Méta-analyse des essais comparatifs randomisés :

- Méta-analyse (Matsunaga, 201521) L’objectif de cette méta-analyse récente était d’évaluer la taille d’effet de la mémantine, à partir des essais comparatifs et randomisés, notamment sur la cognition, les troubles du comportement et l’impression clinique globale. La méta-analyse a pris en compte 9 essais comparatifs versus placebo randomisés (2 433 patients). Une différence statistique en faveur de la mémantine a été mise en évidence pour chacun de ces critères : cognition (SMD = -0,27 IC95%[- 0,39 ; - 0,14], p=0,0001), troubles du comportement (SMD = - 0,12, IC95% [- 0,22 ; - 0,01], p=0,03), activités de la vie quotidienne (SMD =- 0,09, IC95% [0,19 ; - 0,00], p=0,05), impression clinique globale (SMD = -0,18, IC95% [0,27 ; - 0,09], p=0,0001). Ces différences sont cliniquement peu pertinentes, ce que relèvent les auteurs qui soulignent que les preuves démontrant un bénéfice clinique de la mémantine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer sont limitées. NB. Trois études observationnelles (Lachaine, 2013 ; Martinez, 2013 et Vidal J-S, 2008) ont évalué l’effet de la prescription de la mémantine et d’un IAChE sur celles des psychotropes. Les résultats sont présentés au chapitre « Données pharmaco-épidémiologiques ».

5.1.5 Données nouvelles pour l’association IAChE + mémantine

- Méta-analyse (Farrimond, 201222) L’objectif était de comparer l’efficacité d’une association IAChE + mémantine à celle d’une monothérapie par IAChE à partir d’essais comparatifs, randomisés, double-aveugle chez des patients ayant une maladie d’Alzheimer aux stades modérés à sévères. L’impact de la prise en compte des données non publiées a été aussi analysé. Les données pour 1317 patients (trois essais pris en compte sur les 5 essais satisfaisant les critères d’inclusion, les résultats de l’étude DOMINO-AD n’était pas encore disponible). Les critères d’efficacité évalués ont porté sur l’impression clinique globale (score CIBIC-Plus), la cognition (scores ADAS-Cog et SIB), les activités de la vie quotidienne (score ACDS-ADL) et les troubles de l’humeur et du comportement (score NPI). Les données suggèrent après 6 mois de traitement un effet bénéfique de l’association par rapport à la monothérapie sur la cognition (SMD (standardised mean difference) = - 0,29 ; IC95% [-0, 45 ; - 0,14]). La prise en compte des données non publiées (3 études, 1 317 patients) a été en faveur de l’association aussi à l’impression clinique globale (SMD= - 0,20, IC95% [- 0,31 ; - 0,09] et sur les troubles de l’humeur et du comportement (SMD= - 0,17 IC95% [- 0,32 ; - 0,03]. Mais ces effets ont une pertinence clinique douteuse et dépendent des études prises en compte. Aucune différence entre les deux groupes n’a été mise en évidence sur les activités de la vie quotidienne. Les auteurs concluent que l’intérêt d’associer IAChE + mémantine n’est pas établi correctement après 6 mois de traitement.

- En 2013, l’octroi de l’AMM à une association à doses fixes donépézil + mémantine indiquée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer a été refusé par l’Agence Européenne du Médicament (EMA)23,24.

21

Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10(4):e0123289. 22

Farrimond LE, Roberts E, McShane R. Memantine and cholinesterase inhibitor combination therapy for Alzheimer's disease: a systematic review. BMJ Open 2012;11;2(3). pii: e000917. 23

EMA « Assessment report – Acrescent » 18 octobre 2012 : 63 pages. 24

Commission européenne. Décision d’exécution de la Commission refusant l’AMM du médicament (…) Ascrecent – chlorhydrate de mémantine/chlorhydrate de donépézil » ; « conclusions scientifiques » 20 février 2013 : 8 pages.


05.2 Traitement symptomatique d’une démence associée à la maladie de Parkinson (rivastigmine par voie orale)

Essai comparatif randomisée (versus placebo ou comparateur actif) : - pas de nouvelle étude disponible. Méta-analyse des essais comparatifs randomisés :

- pas de nouvelle étude disponible.

05.3 Autres données

Effets des médicaments aux stades débutants de démence Les données disponibles pour les IAChE et la mémantine ne sont pas en faveur d’un intérêt thérapeutique au stade de MCI (« mild cognitive impairment ») pour ralentir ou retarder l’apparition d’une démence25,26,27. Pour rappel, une lettre a été adressée aux prescripteurs en octobre 2005 les informant de résultats d’études cliniques ne montrant aucun bénéfice clinique et un possible risque accru de décès sous galantamine au stade MCI. Aucun de ces médicaments n’a pas d’AMM au stade préclinique. La recherche actuelle vise à améliorer les outils diagnostiques28 pour repérer les patients au stade prodromique ou préclinique. Néanmoins, il n’est pas prouvé que tous les patients à ce stade auront une MA, et la durée entre l’apparition de lésions et la survenue d’une éventuelle MA reste imprévisible. De plus, le diagnostic des patients pose de nombreux problèmes non résolus29. Selon une méta-analyse récente30, si l’imagerie pour détecter les plaques amyloïdes est performante (sensibilité de détection des patients qui évoluent vers une MA comprise entre 83 et 100%), la spécificité du diagnostic varie considérablement (46 à 88%).

25

Russ TC, Morling JR. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD00 9132. 26

Cooper C, Li R, Lyketsos C, Livingston G. Treatment for mild cognitive impairment: systematic review. Br J Psychiatry 2013;203:255–64. 27

Tricco AC. Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2013;185:1393-401. 28

Dubois B et al. Preclinical Alzheimer’s disease: Definition, natural history, and diagnostic criteria. Alzheimer’s&Dementia 2016;12:292-323. 29

Van GOOl W. Predicting dementia. A poor use of resources. BMJ 2015;350:h2994. 30

Robinson L, Tang E, Taylor JP. Dementia: timely diagnosis and early intervention. BMJ 2015;350:h3029.


06 DONNEES CLINIQUES DE TOLERANCE

06.1 Dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (IAChE et mémantine)


- Réévaluation de 2011 (avis du 19 octobre 2011) : Des effets indésirables digestifs, cardiovasculaires et neuropsychiatriques pouvant être graves jusqu’à nécessiter l’arrêt du médicament L’analyse des effets indésirables se fonde sur le RCP des médicaments réévalués, sur les données des essais cliniques et sur les études observationnelles retenues. Le rapport PenTAG reprend les données des essais randomisés, contrôlés. Les données provenant d’analyses groupées de ces études ou de méta-analyses réalisées avant celles du groupe PenTAG n’ont pas été prise en compte. Du fait de leurs faibles effectifs, de leur durée le plus souvent limitée à 6 mois, seuls les effets indésirables fréquents ont été mis en évidence dans ces essais. Les effets indésirables peu fréquents ont donc été recherchés à partir des notifications spontanées, des analyses des bases de données de pharmacovigilance rapportées dans la littérature et les alertes de sécurité adressées aux professionnels de santé. Les effets indésirables observés sous traitement peuvent aussi être expliqués par l’évolution de la maladie et les comorbidités. La survenue de troubles digestifs parfois graves a été établie dans les études cliniques. D’autres effets ont été mis en évidence par plusieurs études pharmaco-épidémiologiques internationales (notamment bradycardie, syncopes, troubles neuropsychiatriques). Dans les études cliniques, ces effets ne sont probablement pas mis en évidence du fait :

- de la faible fréquence de ces EI, durée des études (courtes), avec un faible effectif. - de non représentativité des populations incluses (patients sélectionnés). - des arrêts de traitement qui les éliminent au moment de la lecture des résultats finaux - du manque de leur prise au sérieux (ex troubles digestifs).

Les effets indésirables peuvent être graves et nécessiter l’arrêt définitif du traitement (jusqu’à 30% d’arrêt dans les études cliniques). Dans l’état actuel des connaissances, les médicaments ne semblent pas avoir d’effet sur la mortalité des patients (ni réduction ni augmentation de celle-ci).

6.1.1 Donépézil (ARICEPT)

Données des études cliniques et des méta-analyses

- Méta-analyse de Tan (2014) Arrêts prématurés des traitements à l’étude (quelle qu’en soit la cause)

- Dans les trois études ayant comparé donépézil 5 mg au placebo, le pourcentage d’arrêt prématuré n’a pas différé entre les deux groupes (RR=0,91 (IC95% [0,71 ; 1,17]) ; p=0,47 ; test d’hétérogénéité : P=0,22 ; I²=34%).

- Par contre, dans les huit études ayant comparé donépézil 10 mg au placebo, ce pourcentage a été augmenté de 30% chez les patients sous donépézil 10 mg par rapport à ceux sous placebo (RR=1,31 (IC95% [1,12 ; 1,53] ; p=0,0006 ; test d’hétérogénéité : P=0,49 ; I²=0%)), avec un pourcentage de 25,9% sous donépézil 10 mg et de 19,7% sous placebo.

Arrêts prématurés des traitements à l’étude en raison d’un événement indésirable

- Le pourcentage d’arrêt prématuré en raison d’un événement indésirable a été comparable dans les études ayant comparé donépézil 5 mg au placebo (RR=0,86 (IC95% [0,58 ; 1,28]) ; p=0,45 ; test d’hétérogénéité : P=0,95 ; I²=0%)).

- Par contre, dans les études ayant comparé donépézil 10 mg au placebo, ce pourcentage a été augmenté d’environ 80% chez les patients sous donépézil 10 mg par rapport à ceux sous


placebo (RR=1,83 (IC95% [1,44 ; 2,33] ; p<0,00001 ; test d’hétérogénéité : P=0,95 ; I²=0%)), avec un pourcentage de 15,3% sous donépézil 10 mg et de 8,4% sous placebo.

Effets indésirables les plus fréquents

- Une augmentation du risque de survenue de diarrhée a été observée chez les patients sous donépézil 5 mg en comparaison de ceux sous placebo.

- Une augmentation du risque de survenue de nausées, vomissements, diarrhées, d’anorexie et de sensations vertigineuses a été observée chez les patients sous donépézil 10 mg en comparaison de ceux sous placebo.

- étude DOMINO-AD (Howard 2012) Sur les 188 événements indésirables graves rapportés, 6 (2 dans le groupe placebo, 2 dans le groupe mémantine + placebo et 2 dans le groupe donépézil + mémantine) ont été considérés comme potentiellement liés aux traitements à l’étude. Aucun événement indésirable n’a été associé à un nouveau signal de tolérance. Il n’y a pas eu de différence entre les groupes en termes de survenue d’événements indésirables graves ou de décès (p=0,77). Les données de tolérance de cette étude doivent être interprétées avec prudence. En particulier, cette étude ne documente pas la tolérance au long cours : après 364 jours, il n’y avait plus que 20 patients (sur 72) sous placebo, 27 patients (sur 74) sous mémantine, 34 (sur 73) sous donépézil et 38 (sur 72) sous donépézil + mémantine.

- étude de tolérance (Isik, 201231) Cette étude avait pour objectif d’évaluer les effets indésirables provoqués par le donépézil sur le rythme cardiaque et l’hypotension orthostatique chez des patients âgés. Soixante et onze patients atteints de maladie d’Alzheimer nouvellement diagnostiquée selon les critères DSM-IV TR ont été inclus dans cette étude. Les patients ont reçu un traitement par donépézil, 4 semaines à la posologie de 5 mg/j puis 4 semaines à la posologie de 10 mg/jour. Le rythme cardiaque, les intervalles PR, QT et QTc, la durée de l’espace QRS à l’ECG ainsi que la survenue d’une hypotension orthostatique ont été enregistrés à l’inclusion puis pour chaque posologie de donépézil. Résultats Sur les 71 patients inclus, seulement 52 ont terminé l’étude. Les motifs d’arrêt ont été la survenue de nausées réfractaires, de vomissements et de diarrhées (6 patients), la prise d’un médicament cardio-stimulant (5 patients) et 8 patients ont été perdus de vue. Aucune différence sur les différents critères évalués n’a été mise en évidence par rapport aux valeurs à l’inclusion pour chacune des deux périodes de traitement de 4 semaines par donépézil. Les résultats de cette étude portent sur un effectif de taille très limité suivi après une courte période. Il s’agit d’une étude non comparative. De plus, le risque d’interactions médicamenteuses a été contrôlé : les patients sous médicaments cardio-stimulants, tels que les agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, la thyroxine, les inhibiteurs de phosphodiestérase, les sensibilisateurs de calcium, les médicaments bloqueurs du nœud auriculoventriculaire, la digoxine et l’amiodarone étaient exclus de l’étude. Les patients porteurs de pacemaker étaient également exclus.

- étude de tolérance (Fosbol, 201232) Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective, conduite dans un échantillon représentatif des bénéficiaires de l’assurance maladie américaine (Medicare) entre 2006 et 2009 et dans des registres nationaux danois entre 1997 et 2007. Elle avait pour objectif de comparer la tolérance cardiovasculaire chez des patients nouvellement traités pour démence et âgés de 65 ans ou plus. Les événements recherchés ont été :

31

Isik AT, Yildiz GB, Bozoglu E, Yay A, Aydemir E. Cardiac safety of donepezil in elderly patients with Alzheimer disease. Intern Med 2012;51:575-8. 32

Fosbøl EL et al. Comparative cardiovascular safety of dementia medications: a cross-national study. J Am Geriatr Soc 2012;60:2283-9.


- Dans les deux cohortes (américaine et danoise) : les hospitalisations pour infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, syncope et bloc auriculoventriculaire ;

- Dans la cohorte danoise : infarctus du myocarde fatal ou non, décès d’origine cardiaque ; - Toutes causes de décès dans les analyses de sensibilité. Résultats

- 46 737 patients de la cohorte MEDICARE et 29 496 patients issus des registres danois ont été inclus.

- La cohorte MEDICARE présentait plus de comorbidités associées. - Dans les deux cohortes, le donépézil a été le traitement le plus fréquemment prescrit. - Il y a eu davantage d’événements dans la cohorte MEDICARE. - Au cours des deux analyses, aucune différence significative n’a été observée en termes de

risque d’hospitalisation pour infarctus du myocarde. - Dans la cohorte danoise, les patients traités par mémantine ont eu un risque plus important

d’infarctus du myocarde que les patients traités par donépézil. - Les risques de syncope et de bloc auriculoventriculaire n’ont pas différé dans la cohorte

MEDICARE en fonction du traitement, alors que dans la cohorte danoise, le risque a été plus faible chez les patients traités par mémantine.

- Dans la cohorte danoise, un plus grand risque de décès d’origine cardiaque a été associé avec la mémantine en comparaison au donépézil.

- Le taux de mortalité non ajusté a été plus élevé dans les groupes mémantine et traitement en association.

- Après ajustement selon les caractéristiques des patients et les antécédents médicaux, les estimations ont été plus faibles mais suivaient le même modèle.

L’interprétation de ces observations doit tenir compte des réserves importantes suivantes : - Il n’y a pas de groupe de comparaison. - Au Danemark, la mémantine est réservé aux formes sévères de démence (biais d’indication). Les auteurs concluaient que d’autres études étaient nécessaires (« Associations between memantine and fatal outcomes in Denmark may be related, in part, to selection of sicker individuals for memantine therapy »). Données de pharmacovigilance PSUR Dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères, ARICEPT a l’AMM le 25 novembre 1996 aux Etats-Unis, puis le 3 septembre 1997 en France. Les données des PSUR couvrant la période du 26/11/2008 au 25/11/2014 ont été présentées par le laboratoire. Depuis la réévaluation de 2011, aucun nouveau signal n’a été mis en évidence. L’exposition cumulée depuis la mise sur le marché est estimée à 8,7 milliards patients jours de traitement, soit 24 millions de patients années de traitement - au cours de la période du 26/11/2011 au 25/11/2012, 563 cas d’événements indésirables ont

été notifiés : 485 cas représentant 795 événements indésirables, dont 184 graves non listés et 213 non graves non listés, et 18 décès ont été notifiés (dont 6 issus des essais cliniques).

- au cours de la période du 26/11/2012 au 25/11/2013, 766 cas d’événements indésirables ont été notifiés. Aucun nouveau signal n’a été mis en évidence.

- au cours de la période du 26/11/2013 au 25/11/2014 (exposition cumulée depuis le premier lancement estimée à 8,7 milliards patients jours de traitement, soit 24 millions de patients années de traitement), 832 cas d’événements indésirables ont été notifiés. Aucun nouveau signal de tolérance n’a été mis en évidence.

Plusieurs signaux de tolérance ont fait l’objet d’une évaluation. Le donépézil n’a pas été considéré comme un facteur favorisant de survenue du syndrome malin des neuroleptiques selon la revue des cas notifiés. De même, la revue des cas n’a pas établi de lien causal entre donépézil et les événements suivants : rhabdomyolyse, allongement de l’espace QT et torsades de pointes,


syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, pancréatite. Néanmoins, la sous-notification doit être prise en compte pour l’interprétation des revues de cas. Modifications du RCP et PGR Des modifications de RCP sont intervenues depuis la réévaluation de 2011 :

- rêves anormaux et cauchemars : ce nouvel effet indésirable a été ajouté au chapitre des Effets indésirables (rectificatif AMM du 21/05/2013). Il est considéré comme « fréquent ». Il est précisé que « les cas rapportés d'hallucinations, de rêves anormaux, de cauchemars, d'agitation et d'agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement. »

- syndrome Malin des Neuroleptiques : il fait l’objet d’une mention aux chapitres des effets indésirables et au chapitre Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi (rectificatif AMM du 05/05/2014). Le RCP précise que « ce syndrome potentiellement mortel caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité neurovégétative, une altération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase, a été très rarement rapporté avec le donépézil, en particulier chez les patients recevant également des antipsychotiques de manière concomitante. D'autres signes peuvent s'ajouter, tels qu'une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes ou symptômes évoquant un SMN, ou présente une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, le traitement doit être interrompu. »

- rhabdomyolyse : cet événement fait l’objet d’une mention au chapitre Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi (rectificatif AMM du 05/05/2014).

Autre information tirée du RCP actuel :

- mortalité au cours des études menées dans la démence vasculaire « Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez des patients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires et exclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer. Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, de 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg, et de 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, le taux de mortalité était de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, de 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg, et de 1/193 (0,5 %) sous placebo. Dans la troisième étude, le taux de mortalité était de 11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et de 0/326 (0 %) sous placebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans le groupe donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %) ; cette différence n'était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaît que la majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soit le placebo résultait de causes vasculaires diverses, ce qui était prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n'a pas montré de différence sur leur taux de survenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo. Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladie d'Alzheimer d'une part (n = 4146) et dans l'ensemble des démences, y compris les démences vasculaires, d'autre part (n total = 6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupes donépézil. »

- convulsions « Les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induire des symptômes extrapyramidaux. »

- troubles cardiovasculaires « En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (par exemple bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de la conduction supraventriculaire telles qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire. Il a


été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examen de ces patients, la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusales prolongées doit être envisagée. »

6.1.2 Galantamine (REMINYL, REMINYL LP)

Données des études cliniques

- Pas de nouvelle donnée. Données de pharmacovigilance

- En France, il y a eu 166 (dont 125 graves) notifications spontanées faites aux laboratoires JANSSEN entre le 1er Mars 2010 et le 30 Juin 2015. Les principaux effets indésirables, déjà identifiés et attendus du fait du mécanisme d’action de la galantamine, ont été les suivants :

o des convulsions. o des syncopes. o des chutes.

- Données internationales : sur la base des données disponibles (PSUR, PBER), au cours de la période analysée, des réactions cutanées sévères ont été identifiées comme un signal de sécurité pour la galantamine. Le RCP a été modifié pour intégrer ce risque.

Modifications du RCP et PGR Depuis la réévaluation de 2011, les données des essais cliniques et de pharmacovigilance ont montré que la galantamine peut exposer les patients à des réactions cutanées sévères. Le titulaire de l’AMM a proposé d’ajouter ces effets indésirables et les mises en garde associées aux sections 4.4 et 4.8 du RCP, ce qui a été fait en Europe le 21 Aout 2015. Les réactions cutanées sévères ont également fait l’objet d’une lettre aux professionnels de santé33.

Les effets indésirables suivants ont été ajoutés au RCP : o Hypersensibilité (« peu fréquent ») o syndrome de Stevens-Johnson (SJS) (de fréquence « rare ») o pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (de fréquence « rare ») o érythèmes polymorphes (EP) (de fréquence « rare »)

La rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi » indique également que « Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustulose exanthématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients traités par REMINYL ou REMINYL LP. Il est recommandé que les patients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanées graves, et que l'utilisation de REMINYL et REMINL LP soit arrêtée dès l'apparition des premiers signes de rash cutané. »

Risque de convulsions : l’information a été renforcée comme suit :

o ajout à la rubrique « effets indésirables » : crises convulsives (peu fréquent) o modification de l’information à la rubrique mises en garde et précautions d’emploi :

« Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine. L'activité épileptiforme peut également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l'activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux. Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, des événements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés. Ceci doit être pris en compte lors de l'administration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire. »

33

Bromhydrate de galantamine (REMINYL et génériques) - Nouvelle mise en garde : réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson et pustulose exanthématique aigue généralisée). Information destinée aux médecins généralistes, spécialistes en neurologie, gériatrie, psychiatrie et pharmaciens. Lettre aux professionnels de santé. Information transmise sous l’autorité de l’ANSM, octobre 2015.


Décès sous galantamine Selon le RCP : « le bénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez les patients présentant d'autres types de démences ou d'autres types de troubles cognitifs. Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire ne remplissant pas les critères d'une maladie d'Alzheimer), la galantamine n'a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo : 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de diverses causes cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie d'Alzheimer n'est pas connue. Aucune augmentation de la mortalité n'a été observée dans le groupe de la galantamine lors d'une étude à long terme, randomisée, contrôlée versus placebo menée chez 2 045 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée. ». PGR Risques importants identifiés : - Prolongation de l’intervalle QT/Torsade de Pointes - Confusion de nom de médicament - Trouble de conduction cardiaque: Bradycardie - Affection du système nerveux: Convulsion - Affections de la peau et du tissu sous‐cutané: Réactions cutanées sévères - Hypersensibilité - Perte de poids - Syncope Risques importants potentiels: - Affections du rein et des voies urinaires: Fuite urinaire - Affections cardiaques: Prolongation de l’intervalle QT et Arythmies associées - Ulcère gastro-intestinal - Asthme - Bronchopneumopathie chronique obstructive Informations manquantes: - Grossesse/allaitement - Utilisation chez l’enfant. Autre information Suite à plusieurs cas d’allongements de l’intervalle QT liés à la prise de galantamine notifiés en Allemagne, la Commission des médicaments allemande (Germany’s Drug Commission, AkdA) a adressé en 201534 une recommandation aux médecins prescripteurs les informant de surveiller l’ECG des patients sous galantamine en cas de survenue de chutes notamment. Il est aussi recommander d’éviter l’association de la galantamine à d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.

6.1.3 Rivastigmine (EXELON)


- Etude observationnelle REFLEX (réalisée par Novartis) Cette étude prospective réalisée en France entre mai 2012 et février 2014 a eu une durée de 24 semaines. Parmi les 418 patients de la population de tolérance, 239 ont reçu la rivastigmine, 113

34

Aus der UAW-Datenbank. QT-Verlängerung unter Galantamin. ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT. Deutsches Ärzteblatt , Jg 112, Heft 16, 17. April 2015.


un autre IAChE et 66 la mémantine. Au total, 87 (20,8%) patients ont arrêté prématurément leur traitement dont 46 (19,2%) dans le groupe rivastigmine, 32 (28,3%) dans le groupe autre IAChE et 9 (13,6%) dans le groupe mémantine. En moyenne, la posologie a été de 6,8 ± 2,7 mg/j de rivastigmine (gélule) et de 8,1 ± 2,2 mg/j de rivastigmine (patch), de 8,1 mg/j de donépézil, 13,8 ± 4,9 mg/j de galantamine et 16,9 ± 4,9 mg/j de mémantine. La durée de suivi moyenne sous traitement a été de 165,5 ± 55 jours dans le groupe rivastigmine, de 147,7 ± 70,5 jours dans le groupe autre IAChE et de 172,0 ± 51,0 jours dans le groupe mémantine. Au total, les arrêts de traitement dus à la survenue d’EI ont concerné 59 patients (14,11%), dont 34 (14,2%) du groupe rivastigmine. Trois décès ont été rapportés au cours de l’étude, dont 2 dans le groupe rivastigmine sous forme transdermique. Un des décès suite à une défaillance cardiaque, a été considéré comme relié au traitement par l’investigateur. Concernant la rivastigmine, lors de la visite d’inclusion, 1,3% des 379 patients de la population analysable recevaient rivastigmine sous forme orale et 54,9% sous forme transdermique. Lors de la visite de suivi, ces proportions ont été respectivement de 3,2% et 53,3%. Les EI les plus fréquemment rapportés dans le groupe rivastigmine (forme orale et transdermique) ont été de types cutanés (érythèmes [3,3%], prurits [2,5%], dermatites allergiques [2,1%] et réactions cutanées [2,1%]) et gastro-intestinaux. Les EI cutanés ont été plus rapportés uniquement chez les patients recevant de la rivastigmine. Les troubles gastro-intestinaux et du système nerveux ont été moins fréquents chez les patients recevant la rivastigmine (respectivement 4,6 % per os et 3,3% en patch) que chez ceux recevant un autre IAChE. Au total, 25 EIG ont été rapportés chez 10 patients sous rivastigmine, dont 23 avec la forme transdermique. Le seul EIG inattendu considéré comme relié au traitement par l’investigateur a été la défaillance cardiaque.

- Etude observationnelle AXER (réalisée par Novartis) Méthodologie Son objectif était d’évaluer l’observance et la satisfaction globale du soignant ou de l’aidant chez des patients recevant un IAChE sous forme orale (donépézil, galantamine, rivastigmine) ou la rivastigmine en dispositif transdermique. Les patients avaient déjà reçus un médicament (substitution) ou non (de novo). L’étude a été réalisée auprès d’un échantillon représentatif de médecins spécialistes qui devaient assurer le recueil prospectif des données sur la base du dossier médical du patient. L’observance du traitement et la satisfaction de l’aidant ont été obtenus à l’aide d’un questionnaire de l’aidant sur 10 points. Résultats Au total, 683 patients ont été inclus dans l’étude par 171 investigateurs. La population analysable comprend 524 patients. Parmi ces 524 patients, 100 (19,1%) ont arrêté prématurément le traitement étudié, dont 56 (19,1%) dans le groupe rivastigmine dispositif transdermique. Il s’agit majoritairement de femmes (70,4%), d’âge moyen 81,9 ans et avec un score MMSE moyen de 18,1 points. La maladie d’Alzheimer était diagnostiquée depuis 2,3 ans en moyenne. Les posologies administrées ont été conformes au RCP. Au total, 121 (18%) des patients ont eu au moins un EI, dont 74 (19,5%) dans le groupe rivastigmine transdermique. Les arrêts prématurés dus à des EI ont concerné 30 patients (10,2%) dont 17 (4,5 %) pour EI cutanés dans le groupe rivastigmine transdermique. Il y a eu 18 sur 32 EIG pouvant être reliés au traitement et non décrits au RCP de EXELON (douleurs thoraciques, hypotension).

- Etude observationnelle réalisée au Canada (étude EMBRACE, Gauthier, 2013) Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique, ouverte réalisée entre novembre 2008 et décembre 2011 et d’une durée de 18 mois chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Les patients naïfs de traitement par IAChE ou ayant reçu précédemment un IAChE par voie orale, ont reçu de la rivastigmine par voie transdermique à un dosage de 4,6 mg/24h ou 9,5 mg/24h. Au total, les 969 patients (62% de femmes) inclus dans la population ITT étaient âgés de 80,2 ans en moyenne et été pris en charge traités à domicile ou en institution. Les scores moyens SMMSE et GDS à l’inclusion étaient respectivement de 21,8 (ET=3,98) et 4,2 points (ET=0,61). Parmi eux, 297 patients avaient précédemment reçu un IAChE, 41,2% du donépézil, 37,8% de la rivastigmine en gélule, 10,5% de


la galantamine, 1% de la mémantine en monothérapie ; 9,5% avaient été traités par plus d’un traitement. Il y a eu 220 patients (18,3%) qui ont arrêté prématurément le traitement pour cause d’effets indésirables (380 rapportés). Les plus fréquents conduisant à l’arrêt de la rivastigmine ont été prurit (4,0%), érythèmes (2,9%), nausées (2,5%), rash (1,9%), réactions cutanées (1,7%), érythèmes au site d’application (1,6%), vomissements (1,3%), baisse de l’appétit (1,1%) et des vertiges (1,0%). Un total de 25 décès a été rapporté, aucun n’ayant été considéré par le médecin traitant comme relié à la rivastigmine.

- Etude Cumbo E, Ligori LD, 2014. Dans cette étude prospective, longitudinale, randomisée, ouverte d’une durée de 1 an, 177 patients ont été randomisés dans un des 4 groupes de traitements : rivastigmine (n=46), donépézil (n=42), galantamine (n=41) et mémantine (n=48). Les posologies administrées ont été conformes au RCP (12 mg/j pour la rivastigmine, 10 mg/j pour le donépézil, 24 mg/j pour la galantamine et 20 mg/j pour la mémantine). Les patients, majoritairement des femmes (54,2%), étaient âgés de 78,5 ans en moyenne. Les scores MMSE moyens étaient compris entre 16,2 et 16,4. Au total, 146 patients (78,2%) ont terminé l’étude. Des effets indésirables ont été rapports chez 41,7% (20/48) des patients du groupe mémantine, 54,8% (23/42) des patients du groupe donépézil, 43,5% (20/46) du groupe rivastigmine, et 43,3% (19/41) du groupe galantamine. Les EI les plus fréquents ont été l’agitation, puis la confusion, l’insomnie, des nausées. Ces effets ont été transitoires. Données de pharmacovigilance Les données de quatre PSUR couvrant la période du 1er février 2011 au 31 janvier 2015 sont disponibles depuis la réévaluation de 2011. Tableau 3 : estimations de l’exposition à EXELON au cours de la période du 01/02/2011 au 31/01/2015

Numéro du PSUR / Période couverte Estimation de l’exposition en patients-années

Forme orale Forme transdermique PSUR 20 : 1

er février 2011 au 31 janvier 2012 276 000 617 000

PSUR 21 : 1er

février 2012 au 31 janvier 2013 196 563 676 050 PSUR 22 : 1

er février 2013 au 31 janvier 2014 145 054 752 132

PSUR 23 : 1er

février 2014 au 31 janvier 2015 135 475 769 321 Données cumulées 5 194 565 3 912 326

Source : données du laboratoire NOVARTIS

Selon les données du laboratoire, de façon cumulative jusqu’au 31 janvier 2015, 37 744 cas individuels suspects ont été notifiés dont 2 770 cas graves. Sur la base des données des études cliniques, de la revue des PSUR et/ou après avis du PRAC, plusieurs effets indésirables ont été ajoutés au RCP (cf. ci-dessous). Modifications du RCP et PGR Depuis la réévaluation de 2011, des modifications au RCP ont été apportées. Elles concernent : - l’ajout des effets indésirables suivants dans la rubrique 4.8 : cauchemars, diminution de l’appétit, anxiété, déshydratation, hépatite, dermatite allergique, maladie du sinus, agressivité, impatience, incontinence urinaire, hyperactivité psychomotrice, érythème, urticaire, vésicules ; - l’ajout dans la rubrique 4.4 de mises en garde sur le risque de torsades de pointes, sur les réactions cutanées et l’ajout de précautions d’emploi pour les populations à risque (insuffisants rénaux ou hépatiques) et pour les patients de poids inférieur à 50 kg sur la survenue d’effets indésirables ; - l’ajout dans la rubrique 4.5 des interactions avec les bêtabloquants et le métoclopramide, et du risque existant avec les médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes. Le PGR : il a été également mis à jour suite aux recommandations du PRAC du 5 septembre 2013. L’insuffisance rénale aiguë et la déshydratation ne sont plus surveillées comme des risques à part entière dans le cadre du PGR, mais seront désormais analysés comme complications des surdosages et des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, vomissement et nausées) quand ils sont associés à ces risques. Il n’y a pas eu d’autres modifications de la liste des risques pendant la période de référence.


Tableau 4 : risques importants identifiés et potentiels figurant au PGR européen n°8.3

Classification Risques

Risques importants identifiés

Symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée), y compris leurs complications comme la déshydratation et l’insuffisance rénale

Aggravations des symptômes extrapyramidaux dans la maladie de Parkinson

Pancréatites

Arythmies cardiaques

Exacerbations d’un asthme et d’une BPCO

Réactions au site d’application et irritations (pour le patch)

Hypertension

Ulcérations gastro-intestinales, hémorragies et perforations

Convulsions

Hallucinations

Syncopes et pertes de conscience

Erreurs médicamenteuses et mésusage (pour le patch)

Troubles hépatiques

Réactions cutanées sévères (réactions bulleuses)

Risques importants potentiels

Infarctus du myocarde

Accidents vasculaires cérébraux

Infections pulmonaires

Décès

Risques particuliers � Troubles cardiovasculaires

- Infarctus du myocarde L’analyse cumulative a identifié 789 observations rapportant un infarctus du myocarde chez des patients sous EXELON.

- Accident Vasculaire Cérébral (AVC) L’analyse cumulative a identifié 1 976 cas d’AVC chez des patients sous EXELON. Le taux de notification a augmenté dans les PSUR de la période couverte, en raison de l’augmentation des notifications sollicitées dans le cadre de programmes-orientés-patients. Le degré de sévérité des cas est resté stable.

- Arythmies cardiaques L’analyse cumulative a identifié 3 795 cas d’arythmies cardiaque chez des patients sous EXELON. Après réévaluation, le PRAC a récemment conclu que la rivastigmine peut provoquer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez ces patients. Une mise en garde sur le risque de torsades de pointes a été ajoutée dans la rubrique 4.4 du RCP. . � Infections pulmonaires L’analyse cumulative a identifié 1 607 cas d’infections pulmonaires. La fréquence de notification et le degré de sévérité de ces événements sont restés globalement stables au cours des PSUR. Ce risque n’apparait pas dans le RCP.

� Erreurs médicamenteuses et mésusage du patch transdermique

L’analyse cumulative a identifié 2 714 cas d’erreurs médicamenteuses et de mésusage. Parmi ces cas figurait un nombre significatif d’erreurs médicamenteuses comme la prescription simultanée de patchs, des instructions de couper les patchs pour adapter la dose ou l’oubli de retrait du patch. Des mesures additionnelles à la pharmacovigilance de routine ont été mises en place afin de surveiller étroitement les erreurs médicamenteuses et le mésusage des patchs d’EXELON :

- utilisation depuis novembre 2012 d’une checklist pour optimiser la documentation des cas d’usage multiple de patch conduisant à un surdosage de rivastigmine ;

- mise en place en 2014 d’une étude observationnelle d’utilisation (« Drug Utilization Study » n°ENA713D2409) dont les résultats finaux ne sont pas encore disponibles (prévues fin 2016).

Des mesures de minimisation du risque ont également été prises afin de prévenir un usage inadapté de la forme transdermique d’EXELON. Il s’agit de la distribution à la demande en 2013 d’un carnet-patient aux médecins prescripteurs et aux pharmaciens, pour distribution aux patients.


A noter que le RCP et la notice-patient indiquent également les modalités d’utilisation des patchs, en précisant notamment qu’un seul patch doit être mis en place pour 24h et qu’il ne doit pas être découpé.

6.1.4 Mémantine (EBIXA)


- Les données de tolérance des études comparatives (Howard R, 2012 et Fox C, 2012) ne modifient pas le profil de tolérance connue de la mémantine.

Données de pharmacovigilance

- Depuis 2011, les données des PSUR couvant la période du 16 septembre 2011 au 15 septembre 2015 sont disponibles. Depuis la première commercialisation d’EBIXA en août 2015, l’exposition à la mémantine s’élèverait à 12 415 568 patients-années (données du laboratoire).

- Les troubles hépatiques sont désormais considérés comme un risque important identifié. Modifications du RCP et PGR

- Selon le RCP, « au cours des essais cliniques dans la démence légère à sévère ayant inclus 1 784 patients traités par EBIXA et 1 595 patients sous placebo, la fréquence globale des événements indésirables pour EBIXA ne différait pas de celle du placebo ; les événements indésirables étaient en général d'intensité légère à modérée. Les événements indésirables les plus fréquents avec une incidence supérieure dans le groupe EBIXA par rapport au groupe placebo ont été : sensations vertigineuses (6,3 % vs 5,6 %, respectivement), céphalée (5,2 % vs 3,9 %), constipation (4,6 % vs 2,6 %), somnolence (3,4 % vs 2,2 %) et hypertension (4,1 % vs 2,8 %). »

- Les effets indésirables suivants ont été ajoutés au RCP de EBIXA : o troubles de l’équilibre (fréquents)

o élévation des tests de fonction hépatique (fréquents)

o hépatite (fréquence indéterminée).

- Des cas isolés de pancréatites avaient été rapportés au cours du suivi de

pharmacovigilance.

6.1.5 Autre données de tolérance

Risques spécifiques liés aux IAChE (donépézil, galantamine, rivastigmine) :

- données françaises d’un centre régional de pharmacovigilance35 Le Centre régional de pharmacovigilance de Limoges a analysé les notifications d’effets indésirables (EI) cardiovasculaires des trois IAChE de 1998 à 2010. Ont été recensés 395 EI chez 324 patients âgés en moyenne de 81 ans, sachant que 78% ont été considérés comme graves (12% de décès ou de mise en jeu du pronostic vital). La gravité n’a pas différé entre les trois médicaments. A noter que 59% des patients concernés n’avaient pas d’antécédent de troubles cardiovasculaires. Ces cas pourraient être liés également à la prise d’autres médicaments néanmoins. En dehors d’un abstract présenté lors des 33ème journées de pharmacovigilance, il n’y a pas eu de publication de ce travail, ce qui en limite l’analyse.

35

Crépin S et al. Cardiovascular effects of cholinestrase inhibitors in France. Analysis of data reporterd from 1998 to 2010. 33ème journée de Pharmacovigilance. Dijon : 4-6 avril 2012. Fundamental Clin Pharmacol 2012;26:22-23 (abstract).


- étude Howes LG, 201436 Une revue de 2014 des effets indésirables des IAChE avait confirmé l’existence d’un risque accru de syncope et de bradycardie sous IAChE, ainsi que des cas rapportés de troubles du rythme graves (prolongation de l’intervalle QT, torsades de pointes, tachycardie ventriculaires).

- étude Kröger, 201537 L’objectif de cette étude était de décrire les effets indésirables (nature, fréquence, gravité) notifiés sous IAChE, entre 1998 (début de commercialisation du premier IAChE) et 2013, par les centres nationaux de pharmacovigilance de tous les pays dans la base de données internationales de l’OMS dénommé VIGIBASE. Un total de 18 955 EI, correspondant à 43 753 événements indésirables, provenant de 58 pays ont été analysés. Les centres ayant notifiés étaient localisés majoritairement en Europe (47,6%) et en Amérique du Nord (40,4%). Les patients ayant subi ces EI ont été majoritairement des femmes (60,1%) et avaient un âge moyen de 77,4 ans (+/- 9,1) ans. Ce sont la rivastigmine et le donépézil qui ont fait l’objet le plus d’EI notifiés (41,4% des notifications pour chacun de ces médicaments). Les EI les plus fréquents ont été des troubles neuropsychiatriques (31,4%), gastro-intestinaux (15,9%), généraux (11,9%) et cardiovasculaires (11,7%). Au cours de la période d’observation, les EI les plus graves ont été des troubles neuropsychiatriques (34,0%), gastro-intestinaux (14,0%), généraux (14,0%), cardiovasculaires (12,6%) et digestifs (11,6%). Des erreurs médicamenteuses ont été rapportées dans 2,0% de ces cas graves. Un décès est survenu dans 2,3% des cas notifiés. Les auteurs de ce travail, le premier de ce genre publié depuis la commercialisation des IAChE, notent que les EI graves cardiovasculaires ont été probablement sous-estimés jusqu’à présent. Ils incitent à la prudence lors de la prescription de ces médicaments, d’autant que les patients ayant une maladie d’Alzheimer sont fréquemment fragiles et reçoivent d’autres médicaments. Risque d’interactions médicamenteuses sous IAChE : Une étude conduite par la revue française Prescrire38 a cherché à évaluer le risque d’interactions médicamenteuses sous médicaments anti-Alzheimer en France. L’étude a été réalisée, après accord de l’Institut des données de santé, à partir des données de la Sécurité sociale sur la période 2003-2011. Selon ces données, les médicaments ont été délivrés plus de 6 mois chez environ 3 patients sur 4. Selon les données de l’échantillon généraliste de bénéficiaires (EGB), 4 148 patients âgés de plus de 60 ans ont eu une dispensation d’un des trois IAChE durant cette période. Des données récoltées, il ressort que :

- 44% de ces patients ont reçu au moins une fois le même mois une dispensation d’un IAChE et d’au moins un autre médicament bradycardisant.

- 33% de ces patients ont reçu au moins une fois le même mois la dispensation d’un IAChE et d’un neuroleptique.

- 13% de ces patients ont reçu au moins une fois le même mois la dispensation d’un IAChE, d’un autre médicament bradycardisant et d’un neuroleptique.

- 8% de ces patients ont reçu au moins une fois le même mois la dispensation d’un IAChE et d’un médicament atropinique à visée urinaire (antagonisme des effets pharmacologiques).

- La mortalité dans le mois suivant la dernière dispensation a été de 13% parmi les patients exposés moins de 6 mois, et de 39% parmi ceux exposés 2 ans ou plus (p< 0,0001). A noter que les patients exposés 2 ans ou plus ont été plus jeunes au moment du décès (84,7 ans) que ceux exposés moins de 6 mois (86,2 ans).

36

Howes LG. Cardiovascular effects of drugs used to treat Alzheimer’s disease. Drug Saf 2014;37:391-5. 37

Kröger E et al. Adverse Drug Reactions Reported With Cholinesterase Inhibitors: An Analysis of 16 Years of Individual Case Safety Reports From VigiBase. Ann Pharmacother 2015;49:1197-206. 38

Maladie d’Alzheimer : trop de patients exposés aux interactions médicamenteuses avec les anticholinestérasiques en France. Rev Prescr 2014;364 :114.


06.2 Dans le traitement d’une démence associée à la maladie de Parkinson (rivastigmine par voie orale)

- Etude Emre, 201439 : Cette étude prospective, d’une durée de 76 semaines, avait pour objectif principal d’évaluer l’incidence des effets indésirables relatifs aux symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (tremblements, rigidité, bradykinésie et chutes) chez les patients recevant de la rivastigmine per os (ou en dispositif transdermique, hors AMM) ainsi que le taux d’interruption du traitement dues à la survenue d’effets indésirables. Les patients, majoritairement des hommes (70,2%), étaient âgés de 72,4 ans en moyenne et avaient un score MMSE de 20,9. La durée depuis l’apparition du premier symptôme de la maladie de Parkinson était de 9,7 ans en moyenne. L’incidence des EI dus à une détérioration des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson a été de 36,1% (IC95% [30,6 ; 41,8]) dans le groupe rivastigmine par voie orale. Les tremblements ont été l’EI le plus fréquemment rapporté (24,5%, IC95 [19,7 ; 29,8]). Les arrêts de traitement pour cause de détérioration des symptômes moteurs ont concerné 4,4% des patients du groupe rivastigmine par voie orale (IC95% [2,4 ; 7,4]) ; le plus souvent, les tremblements en étaient à l’origine (2,4%, IC95% [1,0 ; 4,8]). Par ailleurs, 93,2% des patients du groupe rivastigmine par voie orale ont rapporté au moins un EI. Les plus fréquents ont des nausées (40,5% des cas), des tremblements (24,5%), des chutes (17,0%) et des vomissements (15,3%). Des EIG (effets indésirables graves) ont été rapportés chez 29,6% des patients. A noter que l’autonomie des patients s’est dégradée à partir de la 24ème semaine de suivi (selon l’évolution du score ADSC-ADL).

39

Emre M et al. Long-term Safety of Rivastigmine in Parkinson Disease Dementia: An Open-Label, Randomized Study. Clin Neuropharm 2014;37: 9–16.


07 DONNEES PHARMACO-EPIDEMIOLOGIQUES


- Réévaluation de 2011 (avis du 19 octobre 2011) : Des données d’utilisation confirmant le risque d’effets indésirables du fait de la polymédication habituelle chez les patients concernés Selon les données d’utilisation analysées, les conditions de prescription sont en général conformes aux AMM (indication, posologie). Cependant, bien que son intérêt ne soit pas démontré, la part des bithérapies associant un IAChE à la mémantine n’est pas négligeable. Les co-prescriptions avec des psychotropes sont aussi rapportées fréquemment. La polymédication, observée fréquemment chez ces patients, expose au risque d’interactions médicamenteuses. Le risque d’effets indésirables, notamment dans le domaine cardiovasculaire et neuropsychiatrique, est alors accru. Les données épidémiologiques concernant l’impact des médicaments spécifiques de la MA sur la morbi-mortalité, la qualité de vie, le retard à l’entrée en institution, le passage à un stade de sévérité ultérieur, le fardeau de l’aidant sont insuffisantes pour conclure à un impact favorable sur la santé publique.

07.1 Actualisation des données d’utilisation

Analyse des prescriptions des anti-Alzheimer Les données sont issues de l’EPPM de la Société IMS-Health, en cumul mobile annuel à l’automne 2015 (Octobre 2014-Septembre 2015). Les années 2012, 2013, 2014, 2015 correspondent à des cumuls mobiles annuels aux automnes 2012, 2013, 2014 et 2015. I) Données de prescriptions du donépézil, galantamine, mémantine, et rivastigmine en DCI :

Selon les données issues de l’EPPM, à l’automne 2015 en cumul mobil annuel (Octobre 2014-Septembre 2015), le nombre de prescriptions des spécialités de la classe ATC : N07D (rivastigmine, donépézil, galantamine, mémantine) a été de 1 257 328 (tous dosages et formes confondus). Ces prescriptions étaient réparties de la façon suivante :

Depuis 2012, les prescriptions décroissent, avec une évolution entre 2012 et 2015 de -16% excepté pour les spécialités à base de rivastigmine, dont les prescriptions ont augmenté de 18% au cours de ses quatre dernières années. La plus forte baisse concerne les spécialités à base de galantamine - 85% sur quatre ans.

RIVASTIGMINE

DCI; 30%

DONEPEZIL DCI;

23%

GALANTAMINE

DCI; 11%

MEMANTINE DCI;

36%

Répartition des prescriptions des antialzheimer(CMA Automne 2015)

Source : EPPM-IMSHealth- 2016


DCI % Evolution 2012-2015 des prescriptions

Donépézil -31% Galantamine -85% Memantine -21% Rivastigmine 18%

De plus, selon les données de l’assurance Maladie40, les anti-Alzheimer ont enregistré une baisse importante des dépenses de remboursement en 2014 (– 16,5%). II) Caractéristiques de prescripteurs :

Quelle que soit l’année, la majorité des prescriptions (90%) a été réalisée par des médecins généralistes, suivi de neurologues (8%) et de psychiatres (2%). III) Caractéristiques des patients :

Quelle que soit l’année, les médicaments anti-Alzheimer ont été plus fréquemment prescrits à des femmes (+ 65% des prescriptions).

En moyenne sur ces 4 années, les patients âgés de plus de 75 ans ont représenté près des trois quart des prescriptions totales (+84%), ceux âgés de 65 à 74 ans représentant environ 10 % des prescriptions totales. Depuis 2012, une diminution des prescriptions est observée chez les patients âgés de plus 65 ans, avec une évolution entre 2012 et 2015 variant de -13 % à -37% ; la plus forte baisse concernant les prescriptions pour les patients âgés de 65 à 74 ans. Cependant, le phénomène inverse s’observe chez les patients âgés de 55 à 64 ans avec une croissance de 76% entre 2012 et 2015.

40

Dépenses de médicaments de l’année 2014 et du premier semestre 2015. Assurance Maladie, 15 octobre 2015.

Source EPPM-IMS Health-2016


IV) Les diagnostics, les co-prescriptions et les co-traitements :

i) Les diagnostics

A l’automne 2015 en CMA, les spécialités ont été majoritairement prescrites dans la maladie d’Alzheimer (CIM 10 : G319) (80% des prescriptions) suivi des démences (CIM 10 : F03, F019) dans 11 % des cas, les renouvellements d’ordonnances et affections dégénératives du système nerveux (CIM 10 : G319, G318) ont représenté respectivement 8%, et 1% des prescriptions totales.

ii) Les co-prescriptions

Les co-prescriptions correspondent aux différentes spécialités qui ont été prescrites sur la même ordonnance que celle à l’origine de la prescription des anti-Alzheimer de la classe ATC N07D.

� Co-prescriptions avec les spécialités de la classe ATC N07D1 : A l’automne 2015, les médicaments de la classe des inhibiteurs de la cholinestérase (N07D01) ont été le plus fréquemment co-prescrites avec des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (N06A04), des tranquillisants (N05C) et des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase dans près de 20% des prescriptions. Les spécialités des classes : autres anti-Alzheimer (N07D09), statines (C10A01), non narcotiques et antipyrétiques (N02B), bétabloquants non associés (C07A) ont été co-prescrites dans plus de 10% des prescriptions. En 2012, 2013, 2014, les mêmes classes les plus fréquemment co-prescrites se retrouvaient mais avec des répartitions différentes.

� Co-prescriptions avec les spécialités de la classe ATC N07D9 : A l’automne 2015, les médicaments anti-Alzheimer (N07D09) étaient le plus fréquemment co-prescrites avec des médicaments anti-Alzheimer à base d’inhibiteurs de la cholinestérase et des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (N06A04) dans environ un quart des prescriptions, dans plus de 15% des prescriptions avec des bétabloquants non associés (C07A), des statines (C10A01). Dans plus de 10% des prescriptions, les tranquillisants (N05C), inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (B01C011) et antagonistes calciques (C08A) étaient en co-prescriptions avec les spécialités de la

Maladie d'Alzheimer

79,7%

Démence

11%

Maladies

cérébrovasculaires

0,3%

Affection

dégénérative du

système nerveux

1%

Renouvellement

d'une ordonnance

8%

Répartiton des prescriptions par diagnostics (CMA Automne

2015)

Maladie d'Alzheimer

Démence

Maladies cérébrovasculaires

Affection dégénérative du système

nerveux

Renouvellement d'une ordonnance

Source EPMM-IMS health -2016


classe N07D09. En 2012, 2013, 2014, les mêmes classes les plus fréquemment co-prescrites se retrouvaient mais avec des répartitions différentes. iii) Les co-traitements

Les co-traitements correspondent aux différentes spécialités qui ont été prescrites pour un diagnostic Alzheimer identique que celui à l’origine de la prescription des anti-Alzheimer. Les diagnostics retenus sont G30.0 - Maladie d'Alzheimer à début précoce, G30.1 - Maladie d'Alzheimer à début tardif, G30.8 - Autres formes de la maladie d'Alzheimer, G30.9 - Maladie d'Alzheimer, sans précision, G31.8 - Autres affections dégénératives précisées du système nerveux, G31.9 - Affection dégénérative du système nerveux, sans précision.

� Co-traitement avec les spécialités de la classe ATC N07D1 : quelle que soit l’année, les co-traitements les plus fréquent avec les inhibiteurs de la cholinestérase (N07D1) ont été la mémantine (N07D9), les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (N06A4) et les tranquillisants (N05C). Ces classes thérapeutiques variaient entre 11% et 21 % des co-traitements prescrits. La prescription en co-traitement de plusieurs spécialités appartenant à la classe des IAChE a été faible (3% en moyenne).

� Co-traitement avec les spécialités à base de mémantine : Quelle que soit l’année, les spécialités de la classe ATC N07D9 (autres médicaments contre la maladie d’Alzheimer) ont été prescrites en co-traitement avec les IAChE dans plus de 20% des prescriptions. Les deux autres classes les plus fréquemment prescrites en co-traitement étaient les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (N06A4) et les tranquillisants (N05C). Les co-traitements des spécialités de la classe N07D9 (mémantine) ont représenté moins de 5% des prescriptions selon les années.

21%

19%

13%

15%

12%11%

11%

14%

12%

11%

14%

11%

1%2%

3%4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Automne 2012 Automne 2013 Automne 2014 Automne 2015

Classes thérapeutiques prescrites en co-traitement avec les spécialités de la classe des IAChE

N07D9 - TOUS AUTRES MEDICAMENTS

CONTRE LA MALADIE D'ALZHEIMER

N06A4 - ANTIDEPRESSEURS INHIBITEURS

SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA

SEROTONINE (SSRI)

N05C0 - TRANQUILLISANTS

N07D1 - MEDICAMENTS CONTRE LA MALADIE

D'ALZHEIMER, INHIBITEURS DE LA

CHOLINESTERASE

Source IMS Health - 2016


07.2 Nouvelles études observationnelles

7.2.1 Donépézil (ARICEPT)

Sans objet.

7.2.2 Galantamine (REMINYL)

- étude de cohorte américaine (Zhu C et al, 201341) Cette étude longitudinale a cherché à étudier le lien entre les médicaments anti-Alzheimer (anticholinestérasiques et mémantine) et la mortalité et l’évolution des symptômes fonctionnels (score BDRS) et cognitifs (score MMSE). Le suivi a concerné 201 patients ayant une forme légère à modérée de la maladie d’Alzheimer. Les patients étaient âgés de 76 ans en moyenne (écart type ± 8,1) et avaient un score MMSE moyen de 22 (écart type ± 3,4). Au cours des 6 ans de l’étude, 91,0 % des patients ont été traités par un anticholinestérasique et 40,2 % par la mémantine lors d’au moins une visite annuelle. Sur les 201 patients inclus, seulement 13,6 % des patients déclaraient prendre de la galantamine. Après ajustement sur les caractéristiques des patients, l’utilisation d’un anticholinestérasique a été associée à une meilleure survie (odds ratio=0,409 ; p<0,05) et à un allongement de la dégradation des symptômes cognitifs et fonctionnels. Néanmoins, compte tenu de la nature observationnelle de l’étude, les auteurs concluent que le lien de causalité entre le traitement par anticholinestérasique ou par mémantine et la mortalité n’est pas établi du fait de la non prise en compte des facteurs de confusion. La représentativité de l’échantillon des patients (tous provenaient de trois centres universitaires nord-américains) et la transposabilité de ces observations ne sont pas assurés (nombre de patients suivis a été très faible : 41 patients suivis 2 ans, 34 patients suivis 3 ans, 13 patients suivis 6 ans ; 48,4% des patients sans comorbidité au début du suivi.).

41

Zhu C et al. Long term associations between cholinesterase inhibitors and memantine use and health outcomes among patients with Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2013:9(6). doi:10.1016/j.jalz.2012.09.015.

36%

33%

22%

26%

14% 12%

23%

15%15%

12%

19%

10%

1%

4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Automne 2012 Automne 2013 Automne 2014 Automne 2015

Classes thérapeutiques prescrites en co-traitement avec les spécialités de la classe N07D9 (mémantine)

N07D1 - MEDICAMENTS CONTRE LA MALADIE

D'ALZHEIMER, INHIBITEURS DE LA

CHOLINESTERASE

N06A4 - ANTIDEPRESSEURS INHIBITEURS

SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA

SEROTONINE (SSRI)

N05C0 - TRANQUILLISANTS

N07D9 - TOUS AUTRES MEDICAMENTS

CONTRE LA MALADIE D'ALZHEIMER

Source IMS Health - 2016


- analyse transversale des données issues de la Banque Nationale Alzheimer (Tifratene K et al, 201242)

Il s’agit d’une analyse transversale des conditions d’utilisation dans la pratique courante des médicaments « anti-Alzheimer » et de la conformité de leur prescription aux recommandations de la HAS de 2008. L’analyse a concerné les patients ayant consulté dans un centre participant à la constitution de la Banque Nationale Alzheimer en 2010. Parmi les 191 919 consultations sur 2010, 18,2 % (34 950 consultations correspondant à 26 809 patients) ont concerné un patient atteint de maladie d’Alzheimer et pour lequel un score MMSE était disponible. Ces patients, majoritairement des femmes (70,6%) avaient un âge moyen de 81,3 ans (±7,6). La répartition des patients par stade de la maladie a été la suivante : 32,6 % au stade léger (score MMSE>20), 51,8 % au stade modéré (score MMSE compris entre 10 et 20) et 15,6 % au stade sévère (score MMSE<10). Les patients recevaient un médicament anti-Alzheimer dans 76,9 % des cas, par monothérapie avec un anticholinestérasique (dont la galantamine) dans 48,3 % des cas, monothérapie par mémantine dans 14,2 % des cas et par bithérapie (anticholinestérasique + mémantine) dans 14,4 % des cas. Parmi les prescriptions d’un anticholinestérasique, 35,0 % ont concerné un patient ayant une maladie légèrement sévère, 52,3 % un patient ayant une maladie modérément sévère et 12,7 % un patient ayant une maladie sévère. Les antidépresseurs ont été les médicaments psychotropes les plus prescrits (24,1% de 26 809 patients, et ils ont été plus fréquemment prescrits chez les patients recevant un médicament anti-Alzheimer (26,1%) que chez ceux n’en recevant pas (17,5%). De même, les patients sous bithérapie ont reçu un médicament psychotrope plus fréquemment que les autres. Les patients pris en charge par un CMRR ont reçu moins fréquemment un médicament anti-Alzheimer (70,4%) que ceux pris en charge par CM (78,9%). Les auteurs suggèrent que cette différence pourrait s’expliquer par la mise en œuvre d’alternative non médicamenteuse plus facilement par les CMRR. Tableau 5 : Fréquence de la prescription des médicaments en fonction du score MMSE selon les données de la Banque Nationale Alzheimer en 2010

Traitement MMSE≤10 (Sévère)

10<MMSE≤20 (Modéré)

MMSE>20 (Léger)

Total N=26 809

Anticholinestérasique 12,7 % (2 138)

52,3 % (8 783)

35,0 % (5881)

62,7 % (16 802)

Anticholinestérasique en monothérapie

8,3 % (1 076)

50,2 % (6497)

41,5 % (5 375)

48,3 % (12 948)

Mémantine 28,4 % (2 179)

57,0 % (4 364)

14,6 % (1 118)

28,6 % (7 661)

Mémantine en monothérapie 29,3 % (1 117)

54,6 % (2 078)

16,1 % (612)

14,2 % (3 807)

Anticholinestérasique et mémantine en bithérapie

27,6 % (1 062)

59,3 % (2 286)

13,1 % (506)

14,4 % (3 854)

Cette étude montrait qu’en 2010 la prescription différait des recommandations émises par la HAS en 2008 dans 20,7% des cas, avec notamment dans 14,4% des cas la prescription non recommandée d’une bithérapie. De plus, une prescription hors AMM en termes d’indication a été observée dans 12,7 % des cas (anticholinestérasique ne sont pas indiqués aux stades sévères). L’actualisation de ces données n’a pas été publiée. On ne dispose pas de données permettent de savoir dans quelles mesures les prescriptions se font en tenant compte des recommandations de bon usage émises par la HAS lors de la réévaluation de 2011 (conditions d’arrêt ou de poursuite des traitements notamment).

42

Tifratene K et al. Use of drug treatments for Alzheimer’s disease in France: a study on a national level based on the National Alzheimer’s Data Bank (Banque Nationale Alzheimer). Pharmacoepidemiology and drug safety 2012;21:1005-1012.


7.2.3 Rivastigmine (EXELON)

Trois études observationnelles en vie réelle (études AXER, FAST et REFLEX) ont été réalisées par le laboratoire NOVARTIS PHARMA. Il s’agit d’études prospectives, non comparatives, d’une durée de 24 semaines. Ces trois études n’ont pas fait l’objet de publications. Les données de tolérance pertinentes ont été présentées au chapitre des données de tolérance.

- Données de l’étude observationnelle AXER

Méthodologie Cette étude a été réalisée en France entre mai 2010 et juillet 2012. Son objectif était d’évaluer l’observance et la satisfaction globale du soignant ou de l’aidant chez des patients recevant un IAChE sous forme orale (donépézil, galantamine, rivastigmine) ou la rivastigmine en dispositif transdermique. Les patients avaient déjà reçus un médicament (substitution) ou non (de novo). L’étude a été réalisée auprès d’un échantillon représentatif de médecins spécialistes qui devaient assurer le recueil prospectif des données sur la base du dossier médical du patient. L’observance du traitement et la satisfaction de l’aidant ont été obtenus à l’aide d’un questionnaire de l’aidant sur 10 points. Résultats Au total, 683 patients ont été inclus dans l’étude par 171 investigateurs. La population analysable comprend 524 patients. Parmi ces 524 patients, 100 (19,1%) ont arrêté prématurément le traitement étudié, dont 56 (19,1%) dans le groupe rivastigmine dispositif transdermique. Il s’agit majoritairement de femmes (70,4%). Les patients ont un âge moyen de 81,9 ans et un score MMSE moyen de 18,1 points. La maladie d’Alzheimer était diagnostiquée depuis 2,3 ans en moyenne. Les posologies administrées ont été conformes au RCP. Tableau 6 : résultats des scores d’observance et de satisfaction de l’étude AXEPT

Situations de prescription

De novo Substitution Total

Traitement évalué :

Rivastigmine patch N=119

IAChE per os N=113


IAChE per os N=42


IAChE per os N=155

Observance (score sur 10)

9,5 ± 1,1 9,0 ± 1,6 9,3 ± 1,1 8,2 ± 1,9 9,4 ± 1,1 8,8 ± 1,7

Satisfaction (score sur 10)

8,3 ± 1,7 7,0 ± 2,3 7,6 ± 2,4 6,2 ± 2,4 8,0 ± 1,0 6,8 ± 2,3

Selon ces données, l’observance et la satisfaction de l’aidant ont été similaires entre les traitements par voie orale par un IAChE et la rivastigmine en dispositif transdermique. Ces résultats, de nature exploratoire, doivent être analysés en tenant compte du fait qu’il n’y a pas eu de calcul du nombre de sujets nécessaires sur la base d’une hypothèse d’effets mais sur la base d’un objectif de précision de la satisfaction moyenne de l’aidant après 6 mois de traitement. Par ailleurs, la taille des effectifs est faible, la proportion de patients interrompant prématurément le traitement à l’étude a été de l’ordre de 20% pour une durée de suivi de 24 semaines maximum. A noter que cette étude ne permet pas de comparer en termes d’observance les formes orale et transdermique de rivastigmine, les résultats des patients du groupe recevant un IAChE par voie orale ayant été regroupés.

- Données de l’étude observationnelle FAST Méthodologie Cette étude a été réalisée en France entre avril 2009 et octobre 2010. Les patients inclus étaient en échec thérapeutique (non défini par le protocole) ou ne toléraient pas un traitement par IAChE par voie orale (dont la rivastigmine) ou mémantine. Le changement de traitement consistait en l’une des modalités de traitement suivantes :

- monothérapie orale avec un changement de classe thérapeutique (IAChE vers mémantine ou vice versa) ; - monothérapie de rivastigmine par voie transdermique. - bithérapie orale (IAChE + mémantine) ;


La comparaison entre ces trois stratégies a porté sur l’évolution de la cognition mesurée par le score MMSE et du fardeau de l’aidant mesurée par le score Mini-Zarit (critères principaux). Résultats Tableau 7 : évolution des scores MMSE et mini-Zarit dans l’étude FAST

Changement de classe par monothérapie orale (N=45)

Bithérapie orale (N=125)

Voie transdermique (rivastigmine) (N=213)

Variation du score MMSE - 0,2 ± 3,3 - 0,3 ± 2,9 - 0,1 ± 2,6

Variation du score Mini-Zarit

+ 0,0 ± 1,3 + 0,2 ± 1,0 - 0,1 ± 1,3

Aucune différence cliniquement pertinente n’est mise en évidence sur ces deux critères. Les résultats de cette étude sont à interpréter avec prudence. Sur les 499 patients inclus, les données de seulement 383 patients (76,8%) ont pu être analysées. Il n’y a pas eu d’hypothèse faite au préalable sur les quantités d’effet, la taille des effectifs est très réduite et la durée de suivi est courte (en moyenne moins de 6 mois). De plus l’intérêt de la bithérapie n’a jamais été établi dans une étude de bonne qualité méthodologique. Elle n’est pas recommandée actuellement par la HAS. Cette étude a fait l’objet d’un poster mais pas d’une publication.

- Données de l’étude observationnelle REFLEX Méthodologie Cette étude a été réalisée en France entre mai 2012 et février 2014. L’objectif principal était d’évaluer l’évolution clinique et le fardeau de l’aidant en fonction de la sévérité de l’atteinte des « fonctions exécutives » (habilités du cerveau permettant l'adaptation à des situations nouvelles, non-routinières) chez des patients ambulatoires recevant une monothérapie par IAChE (dont la rivastigmine) ou mémantine. Il s’agissait de patients n’ayant jamais reçu l’un de ces médicament ou ayant interrompu leur traitement depuis au moins 4 semaines. Les médicaments devaient être prescrits conformément aux RCP (mésusage non repérable compte tenue de ce critère d’inclusion) et bénéficiant du soutien d’un aidant naturel. Les critères principaux de jugement ont été la variation des scores Mini-Zarit et CGI-C selon le niveau d’activités de la vie quotidienne. Parmi les critères secondaires figuraient la variation des scores MMSE et 4-IADL. Résultats Cette étude a été menée en France dans 101 centres spécialistes et 13 centres mémoire (« centres experts) et a inclus 437 patients. La population analysée (379 patients) comprend principalement des femmes (60,9%), âgés de 79,6 ans en moyenne. L’hypothèse testée dans cette étude était celle d’une plus grande sensibilité aux médicaments chez les patients ayant un haut niveau d’atteinte des fonctions exécutives par rapport aux autres. Cette hypothèse ne semble pas de confirmer au vue des résultats présentés sachant que des différences entre les deux populations (haut ou bas niveau) : Tableau 8 : variation des scores Mini-Zarit et CGI-C dans la population de suivi de l’étude REFLEX

Bas niveau N=152

Haut niveau N=227

Total N=379

Variation du Mini-Zarit (moyenne, ET) +0,21 ± 1,4 +0,11 ± 1,4 +0,15 ± 1,4

CGI-C (stable ou améliorée, % de patients) 75,6% 63,6% 68,4%

L’efficacité entre les différents médicaments a été évaluée dans le cadre d’une analyse en sous-groupes :


Tableau 9 : résultats des scores Mini-Zarit, CGI-C, MMSE et 4-IADL dans la population de suivi selon le traitement et le niveau d’atteinte des fonctions exécutives dans l’étude REFLEX

Rivastigmine (N=212)

Autres IAChE (N=104)

Mémantine (N=63)

Total Bas Niveau

Haut Niveau

Total Bas Niveau

Haut Niveau

Total Bas Niveau

Haut Niveau

Variation du Mini-Zarit, moyenne (ET)

+0,02 (1,4)

-0,03 (1,4)

0,00 (1,5)

+0,31 (1,4)

+0,38 (1,3)

+0,25 (1,5)

+0,33 (1,2)

+0,45 (1,3)

+0,25 (1,1)

CGI-C (stable ou améliorée, %)

73,3% 82% 67,7% 66,4% 68,8% 64,4% 55,4% 66,7% 48,7%

MMSE, moyenne (ET)

-0,58 (2,9)

-0,22 (2,4)

-0,82 (3,2)

-1,3 (3,7)

-1,3 (3,4)

-1,3 (3,4)

-0,92 (2,8)

-0,7 (2,2)

-1,1 (3,2)

4-IADL, moyenne (ET)

+0,25 (0,9)

- - +0,24 (1,1)

- - +0,10 (0,8)

- -

Une différence en faveur de la rivastigmine et par rapport aux autres IAChE ou à la mémantine est observée uniquement à l’échelle CGI-C. Ces données ne permettent pas de tirer de conclusion de haut niveau de preuve sur l’efficacité de la rivastigmine en comparaison à celles des trois autres médicaments sur ces critères, compte tenu de la méthodologie retenue (définition non consensuelle du niveau d’atteinte des fonctions exécutives, absence d’hypothèse sur les quantités d’effet, multiplicité des comparaisons effectuées sans ajustement, biais d’indication du fait des indications non superposables des quatre médicaments et absence d’ajustement effectué sur les autres facteurs de confusion possibles, nombre d’arrêt prématuré des traitements à l’étude etc.).

7.2.4 Mémantine (EBIXA)

Le laboratoire a présenté les données de trois études observationnelles ayant étudié la relation entre la prescription de la mémantine (ou des IAChE) et celle des médicaments psychotropes chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer :

- Etude Vidal JS, 200843,44 Cette étude a déjà fait l’objet d’une évaluation par la commission45 qui avait conclu pour rappel comme suit : « La question d’un possible impact de la prescription de la mémantine sur celle des psychotropes a été discutée : cette étude a montré qu’une forte proportion de patients était co-traitée par des psychotropes ; le taux de co-prescriptions, notamment des neuroleptiques, après mise sous mémantine n’a pas baissé mais s’est stabilisé à un niveau élevé, sans redescendre au niveau observé juste avant la mise sous mémantine. On notera que cette stabilisation a été observée pour toutes les classes de psychotropes (anxiolytique, antidépresseurs, neuroleptiques, hypnotiques), ce qui pose la question de la spécificité de cet effet. Par ailleurs, du fait notamment de l’absence de données sur la consommation des psychotropes chez les patients traités par les autres traitements de la maladie d’Alzheimer (données initialement prévues dans le protocole, mais finalement supprimées du fait de la charge de travail qui en découlait pour l’extraction des données), cette étude ne permet pas d’examiner si l’évolution de la consommation de

43

Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF, Pasquier F, Robert P, Tzourio C, Alpérovitch A. Memantine therapy for Alzheimer disease in real-world practice: an observational study in a large representative sample of French patients. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:125-30. 44

Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF, Pasquier F, Robert P, Tzourio C, Alpérovitch A. Evaluation of the impact of memantine treatment initiation on psychotropics use: a study from the French national health care database. Neuroepidemiology 2008;31(3):193-200. 45

Avis de réinscription pour EBIXA, 26 novembre 2008.


psychotropes avant et après la mise sous traitement anti-démentiel est spécifique de la mémantine. » Il n’y a pas d’élément nouveau permettant de modifier cette conclusion.

- Etude Lachaine, 201346 Il s’agit d’une étude observationnelle de cohorte rétrospective sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Les patients inclus, résidents au Canada dans la province du Québec, avaient un diagnostic de maladie d’Alzheimer et recevaient pour la première fois (« nouveaux utilisateurs ») une prescription de mémantine et/ou d’un IAChE. La prescription d’antipsychotiques pour lutter contre les symptômes comportementaux et psychologiques a été étudiée au cours de l’année précédant et de l’année suivant la mise sous traitement par mémantine ou IAChE. De janvier 2005 à mars 2011, 1 929 patients débutant un traitement par mémantine et 19 787 patients débutant un traitement par IAChE ont été inclus dans l’échantillon tiré au sort de 21 716 patients. La proportion de patients qui utilisaient des antipsychotiques a été estimée à l’aide des données de prescription datant d’un an avant et d’un an après la première prescription de mémantine ou d’IAChE. La différence entre les courbes correspondant aux périodes de « pré-mémantine » et de « post-mémantine » ou d’IAChE a été analysée au moyen d’une étude de séries temporelles interrompues. Résultats : Au cours de la période de 12 mois précédant la mise sous traitement par mémantine, le pourcentage de patients utilisant des antipsychotiques a augmenté de 17% en valeur absolue (de 24 à 41%). Au cours de la période de 12 mois suivant la mise sous traitement par mémantine, ce pourcentage a augmenté de 3% (de 41 à 44%). La comparaison de l’utilisation des antipsychotiques avant et après mise sous mémantine met en évidence une différence avec diminution de la pente d’augmentation de l’utilisation des antipsychotiques (p < 0,001). Concernant les IAChE, le pourcentage de patients utilisant des antipsychotiques a augmenté de 7% (de 6% à 13%) au cours des 12 mois précédant la mise sous traitement par IAChE. Au cours de la période de 12 mois suivant la mise sous traitement par IAChE, ce pourcentage a continué à augmenter, de 9% (de 13 à 22%). Cette étude suggèrerait un effet stabilisateur de la mémantine sur la prescription des antipsychotiques. Ces résultats doivent être interprétés en tenant compte des réserves importantes suivantes. La prise en compte des facteurs de confusion possibles n’a pas été prise en compte dans l’analyse statistique. L’étude s’appuie sur les données de prescription mais la prise des médicaments (médicaments anti-Alzheimer comme antipsychotique) par les patients n’est pas vérifiable. Le nombre de patients suivis sous mémantine (1 929) a été beaucoup plus faible que celui sous IAChE (19 787), le rendant plus sensible au changement. Les IAChE et la mémantine ont des indications différentes, seule la mémantine étant indiquée au stade sévère de la maladie. La méthodologie des comparaisons est de type avant/après, la comparaison directe entre les effets de la mémantine et ceux des IAChE sur la prescription des antipsychotiques n’a pas été faite. Les médicaments prescrits en cas d’hospitalisation et ceux non remboursables n’ont pas été pris en compte. Depuis la période de réalisation de cette étude, la prise en charge des malades a évolué, notamment en France depuis fin 2011 (effets des Plans Alzheimer, recommandations d’utilisation des médicaments par la HAS de 2011). La transposabilité des observations n’est pas assurée à la France.

- Etude Martinez, 201347 Il s’agit d’une étude observationnelle de cohorte sur la base de données « UK Clinical Practice Research Datalink » (CPRD) concernant des patients résidents au Royaume-Uni. L’objectif était d’étudier la prescription des médicaments psychotropes (antipsychotiques, antidépresseurs, anxiolytiques et hypnotiques) entre 1995 et 2011 chez des patients atteints de démence (dont la

46

Lachaine J et al. The Impact of Memantine and Cholinesterase Inhibitor Initiation for Alzheimer Disease on the Use of Antipsychotic Agents: Analysis Using the Régie de l’Assurance Maladie du Québec Database. Can J Psychiatry 2013;58:195-200. 47

Martinez C, Jones R W, Rietbrock S. Trends in the prevalence of antipsychotic drug use among patients with Alzheimer’s disease and other dementias including those treated with antidementia drugs in the community in the UK: a cohort study. BMJ Open 2013;3:e002080.doi:10.1136/bmjopen-2012-002080.


maladie d’Alzheimer) et chez des patients traités par un médicament anti-Alzheimer (mémantine et/ou IAChE). Une cohorte contrôle, appariée sur le sexe et l’âge mais sans diagnostic de démence était également étudiée. Deux sous-cohortes ont été étudiées : nouveaux utilisateurs d’un IAChE et nouveaux utilisateurs de mémantine. Le critère de jugement a été l’utilisation des antipsychotiques, antidépresseurs, anxiolytiques et hypnotiques entre les périodes suivantes : - jusque dans les dix ans précédents et les quatre ans suivants le diagnostic de démence, - et jusque dans les 5 ans précédents et 1 an après la 1ère prescription d’un IAChE et/ou de la

mémantine. Résultats : Au total, 50 349 patients avec un diagnostic de démence (âge moyen de 82 ans et 34,6% d’hommes) ont été identifiés dans la base entre janvier 1995 et juin 2011. La proportion des patients vus par un spécialiste a augmenté de 25,5% à 64,7%. Au moment du diagnostic, la prévalence moyenne de la prescription d’un antipsychotique a été de 12,5% entre 1995 et 2011, diminuant de 19,9% en 1995 à 7,4% en 2011. La prescription des antidépresseurs (10,7 à 26,3%) et celle des anxiolytiques (2,7% à 4%) a augmentée au cours de cette période. Dans la cohorte contrôle (patients diagnostiqués sans démence), la prescription des antipsychotiques et des anxiolytiques a été globalement constante, celle des antidépresseurs a augmenté (5,9 à 13,4%). Dans les deux groupes, la prescription des hypnotiques a diminué. Parmi la cohorte des patients Alzheimer, 10 794 patients ont eu une 1ère prescription d’un IAChE (sous-cohorte IAChE), 669 patients de mémantine (sous-cohorte mémantine) et 379 patients d’une association mémantine + IAChE (non pris en compte dans l’analyse). La maladie évoluait en moyenne depuis moins d’1 an chez les patients de la sous-cohorte IAChE et depuis 1,4 an chez ceux de la sous-cohorte mémantine. Durant les 5 années précédant la date de la 1ère prescription d’un médicament anti-Alzheimer, les psychotropes ont été plus fréquemment prescrits aux patients recevant en primo-prescription la mémantine qu’un IAChE : antipsychotique (respectivement 10,6% des utilisateurs d’IAChE et 26,3% des utilisateurs de mémantine), antidépresseur (34,1% et 26,3%), anxiolytique (13,2% et 4,1%) et un hypnotique (18,4% et 8,3%). La pente de l’utilisation mensuelle d’antipsychotique a été positive dans l’année avant la prescription d’un médicament anti-Alzheimer. A l’instauration du traitement par médicament anti-Alzheimer, il y a eu un pic de prescription des antipsychotiques et des antidépresseurs dans les deux sous-cohortes, ce pic étant plus prononcé chez ceux recevant une 1ère prescription de mémantine. Puis cette pente a continué d’augmenter sous IAChE mais à un moindre taux alors qu’elle a diminué chez les utilisateurs de mémantine. Néanmoins, le niveau de prescription des antipsychotiques et des antidépresseurs n’est jamais revenu au niveau observé à l’instauration de ces médicaments. Ces résultats suggèrent, comme dans l’étude précédente faite au Québec, que la mémantine serait associée à une moindre prescription de psychotropes (dont les antipsychotiques). Néanmoins, cette observation pourrait également s’expliquer par l’amélioration de la connaissance de la maladie et de sa prise en charge entre 1995 et 2011, avec notamment un diagnostic porté plus tôt par les médecins les années les plus récentes. Un autre facteur de confusion possible est la sévérité de la démence. De plus, la base de données ne permet pas de tenir compte des prescriptions effectuées uniquement par un médecin spécialiste. Par ailleurs, un biais d’indication ne peut être exclu compte tenu des données observées, et aucun ajustement sur les facteurs de confusion connus (soins associés pour contrôler les troubles du comportement par exemple) n’a été effectué. Par ailleurs, aucun effet cliniquement pertinent sur les troubles comportementaux associés à la maladie d’Alzheimer en faveur de la mémantine n’a été établi en comparaison au placebo dans les essais comparatifs randomisés (réévaluation de 2011, résultats récents de l’étude comparative randomisée versus placebo Fox, 2012).


08 AUTRES DONNEES

08.1 Appréciation globale de l’effet des quatre médicaments

Selon une revue systématique récente des données disponibles, issues des essais cliniques et des méta-analyses de ces essais, de données observationnelles48, il apparait que :

- Les quatre médicaments (donépézil, galantamine, rivastigmine et mémantine) ont démontré une plus grande efficacité que le placebo sur la cognition, les activités de la vie quotidienne et selon l’impression clinique globale des médecins.

- L’effet sur les troubles du comportement, la qualité de vie, le délai à l’entrée en institution, la réduction de la mortalité reste non établie. L’impact sur la charge des aidants n’est pas établi.

- Les effets de ces médicaments ont été mis en évidence dans les études dont la durée a été courte (6 mois le plus souvent) et semblent s’épuiser rapidement au-delà. Au-delà de 2 ans de traitement, il n’y a pas de donnée.

- L’efficacité des IAChE a été très peu évaluée aux stades sévères. L’évaluation de la mémantine aux stades légers (hors AMM) à modérés repose sur très peu de donnée.

- Il n’y a pas de donnée solide chez les patients âgés de plus de 85 ans. - Il n’y a pas d’argument pour différentier entre eux les IAChE aux stades légers à modérément

sévères. La mémantine a un effet solidement établi uniquement aux stades modérément sévères à sévères.

- Il n’y a pas de bénéfice supplémentaire à associer entre eux les IAChE ou à associer IAChE et mémantine par rapport à la monothérapie.

- La pertinence clinique des effets est discutable. Les données les plus solides concernent les IAChE, notamment le donépézil :

o Cognition : sur la base des données disponibles pour les IAChE dans la démence sur la cognition (critères le plus souvent évalués dans les essais) et en comparaison au placebo, le score MMSE a été améliorée en moyenne de 0,8 à 1,6 points (ce score varie de 0 à 30 points), ce qui est inférieur à la valeur minimale pertinente de 3 points). Le score ADAS-Cog a été amélioré en moyenne de 1,4 à 2,7 points (ce score variant de 0 à 70 points) alors que dans de nombreux essais, les auteurs ont estimé qu’une variation d’au moins 4 points serait significative. Ces résultats doivent être interprétés en notant que, dans la majorité des essais, les patients ont été inclus aux stades légers à modérés.

o Activités de la vie quotidienne : variation difficilement interprétable de l’ordre de 0,1 point (« déviations standard ») en comparaison au placebo.

o Impression clinique globale : variation de 0,4 à 0,5 points difficilement interprétable en comparaison au placebo (score variant 0 à 7 points).

08.2 Extrapolation des résultats des essais cliniques en vie réelle

Une revue systématique a montré qu’il existait des différences notables en termes d’âge et de comorbidités entre les patients inclus dans les essais cliniques comparatifs et randomisés des IAChE et ceux de la population générale, représentée par une cohorte finlandaise de patients suivis pour un diagnostic de maladie d’Alzheimer49. En effet :

- L’âge moyen des patients inclus dans les essais cliniques (N = 15 032 patients) était de 5,8 ans (IC95% [5,7 ; 5,9], p< 0,001) plus jeunes en moyenne que ceux de la population de

48

Buckley J, Salpeter S. A Risk-Benefit Assessment of Dementia Medications: Systematic Review of the Evidence. Drugs Aging, published online 05 May 2015. DOI 10.1007/s40266-015-0266-9 49

Leinonen A, Koponen M, Hartikainen S. Systematic Review (2015) : Representativeness of Participants in RCTs of Acetylcholinesterase Inhibitors. PLoS ONE 10(5): e0124500. doi:10.1371/journal.pone.0124500.


référence âgés en moyenne de 79,7 ans (N= 28 093 patients de la cohorte). De plus, la plupart des publications ne rapportaient pas la distribution en âge des patients inclus.

- La proportion de femmes était de 63,2% (9 475/ 14 991) dans les essais cliniques et de 67,8% (19 043/ 28 093) (p< 0,001) dans la population de référence.

- Les données rapportant les comorbidités et l’utilisation concomitantes d’autres médicaments étaient limitées ou manquantes.

Ces conclusions sont cohérentes avec celles d’une étude précédente50 prenant en compte les données des premiers essais disponibles. La transposabilité des effets modestes des IAChE en comparaison au placebo établis dans les essais cliniques n’est donc pas assurée en vie réelle.

09 RESUME & DISCUSSION

Les données nouvelles d’efficacité, peu nombreuses, confirment que l’efficacité des IAChE (donépézil, galantamine, rivastigmine) et de la mémantine est au mieux modeste dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Cette efficacité reste établie uniquement à court terme et en comparaison au placebo essentiellement sur les troubles cognitifs. Les données les plus récentes confirment que l’association d’un IAChE + mémantine n’a pas d’intérêt clinique démontré. Il n’est pas possible de vérifier si les conditions d’utilisation des médicaments, tels que définies par la Commission en 2011, ont été observées. Or, les données accumulées depuis la commercialisation des médicaments confirment que les patients peuvent être exposés à des effets indésirables pouvant altérer la qualité de vie (troubles digestifs et neuropsychiatriques à l’origine d’arrêt de traitements dans les études) et/ou être à l’origine de troubles graves pouvant entrainer le décès du patient (réactions cutanées sévères sous galantamine, syncopes, chutes notamment sous IAChE). La maladie d’Alzheimer touche habituellement des patients âgés (> 75 ans), souvent polymédiqués et plus ou moins fragiles, donc vulnérables. Le risque de survenue d’effets indésirables graves (troubles du rythme, syncopes, chutes) du fait d’interactions médicamenteuses est établi par plusieurs travaux, et il est probablement sous-estimé (sous-notifications). Dans la mesure où leur intérêt thérapeutique est mal établi, leur impact sur la qualité de vie est donc essentiel. Elle n’est toujours pas établie à ce jour. L’analyse des données disponibles soulève les points de discussion suivants :

1) Aspects méthodologiques La population évaluée à partir des nouveaux essais comparatifs disponibles, sur la base des critères d’inclusion et de non inclusion des patients, a les mêmes limites que celle des essais cliniques faits précédemment dans la maladie d’Alzheimer. La diversité du stade clinique de la maladie peut induire des pentes évolutives différentes de la cognition ce qui rend compliquée l’interprétation des résultats, en plus des limites liées à la qualité métrologique des échelles utilisées (ADAD-Cog)

2) Transposabilité des résultats d’efficacité

La transposabilité des résultats d’efficacité à une population plus âgée et/ou ayant d’autre(s) comorbidité(s) n’est pas assuré. Les données « en vie réelle » présentées par les laboratoires ne l’établissent pas en raison de leur méthodologie (absence de groupe contrôle notamment, biais de sélection non contrôlable).

50

Schoenmaker N, van Gool W. The age gap between patients in clinical studies and in the general population: a pitfall for dementia research. Lancet Neurol 2014;3:627-30.


Lors des deux réévaluations précédentes (2007, 2011), la Commission avait regretté de ne pouvoir apprécier pleinement l’intérêt thérapeutique des quatre médicaments réévalués au vue des données alors disponibles. Selon l’analyse des données les plus récentes, il ressort que :

o La pertinence clinique des effets des médicaments sur les tests psychométriques reste toujours hypothétique. Les données disponibles pour les IAChE (donépézil, galantamine, rivastigmine) ne permettent pas de conclure à un effet significatif sur les troubles du comportement, la qualité de vie des patients ou des aidants. Aucun effet sur la morbi-mortalité n’est établi non plus. L’intérêt de la mémantine en monothérapie reste mal établie y compris à court terme.

o L’efficacité au-delà de 1 an de traitement n’est pas établie alors que ces médicaments sont susceptibles d’être prescrits au long cours.

o L’impact sur le parcours des patients (retarder l’entrée en institution) n’est pas établi. L’effet suggéré dans l’étude DOMINO en faveur du donépézil et en comparaison au placebo, sur une population sélectionnée, est de très faible niveau de preuve et sans pertinence clinique au regard de la durée d’évolution.

o Aucune donnée ne permet de penser que l’utilisation des médicaments anti-Alzheimer a été faite en conformité avec les préconisations de bon usage définis par la Commission lors de la réévaluation de 2011.

Au total, les données cliniques disponibles sont en faveur d’un effet des médicaments, établi essentiellement sur les symptômes cognitifs à court terme, en comparaison au placebo et dont la pertinence clinique reste hypothétique. On ne dispose pas de nouvelles données susceptibles de répondre aux interrogations et questions soulevées lors des réévaluations faites précédemment en France (2007, 2011) et par plusieurs autres agences d’évaluation des technologies de santé (NICE, IQWIG, INESSS notamment).

010 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La prise en charge de la maladie d’Alzheimer devrait être faite par des professionnels spécialisés (gériatre, neurologue, psychiatre, autres professionnels de santé impliqués dans les soins de support). Le recours à un « centre expert » est justifié. Le rôle des professionnels de premier recours (médecins généralistes) est aussi essentiel pour le dépistage des malades, le traitement des symptômes et le suivi régulier des patients. Dans la prise en charge d’une démence (maladie d’Alzheimer ou démence associée à une maladie de Parkinson), l’intérêt thérapeutique des médicaments parait, au vue des données disponibles, extrêmement limité 51,52,53,54,55. L’intérêt thérapeutique de ces médicaments reste mal établi avec un effet clinique essentiellement attendu sur les troubles cognitifs. La taille d’effet est au mieux modeste (IAChE) ou faible (mémantine) et établie en comparaison au placebo chez des patients à un stade encore peu évolué. L’effet sur les activités de la vie quotidienne est au mieux faible (versus placebo). L’effet sur les troubles du comportement reset hypothétique. De plus, l’intérêt des médicaments en comparaison à d’autres approches non médicamenteuses n’a pas été documenté alors que des données sont en faveur de ces interventions. La transposabilité « en vie réelle » n’est pas assurée, notamment chez les sujets très âgés (les plus fréquemment concernées) et/ou ayant d’autres

51

Dementia: supporting people with dementia and their carers in health and social care. NICE - Clinical guideline published: 22 november 2006. Last updated May 2016. 52

Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. NICE technology appraisal guidance 217. Issued: 23 march 2011. Last updated May 2016. nice.org.uk/guidance/ta217. 53

Maladie d’Alzheimer et démence mixte. Traitement pharmacologique. INESSS, Québec (Canada), Mars 2015. 54

Clinical Practice Guidelines for dementia in Australia. NHMRC, Public Consultation Draft, 2015. 55

Buckley J, Salpeter S. A Risk-Benefit Assessment of Dementia Medications: Systematic Review of the Evidence. Drugs Aging DOI 10.1007/s40266-015-0266-9.


comorbidités. Il n’y a toujours pas de preuve d’effet au-delà de 1 an de traitement. Les données observationnelles laissent penser que l’effet s’épuise ensuite rapidement. Si certains patients sont davantage répondeurs que d’autres à court terme, ils ne restent non repérables dans la pratique. Or, ces médicaments peuvent altérer la qualité de vie (effets digestifs et neuropsychiatriques) et/ou être à l’origine de complications parfois graves (syncopes, chutes, réactions cutanées sévère). Un impact négatif sur la mortalité reste possible chez certains patients. Les conditions de prise en charge sont déjà encadrées dans certains pays. Ainsi, la revue récente des données disponibles pour les médicaments a conduit le Québec à confirmer les mesures suivantes : prescription en monothérapie pour une durée de 6 mois. Renouvellement possible que sur la base de preuve d’efficacité fourni par le prescripteur, pour une durée de 6 mois (mémantine) à 1 an (IAChE). Les canadien insistent sur la nécessité d’une décision de prescription partagée avec le patient, dans la mesure où elle est possible, en raison du manque de preuve de l’utilité de ces médicaments et du risque d’effets indésirables. De même, au Royaume-Uni, le NHS (sur la base du rapport du NICE, 2016) ne recommande l’utilisation des IAChE et de la mémantine qu’à certains stades et sous certaines conditions. En France, des conditions de prescription ont été définies par la Commission de la transparence en 2011. Aucune donnée actuelle ne permet de penser qu’elles ont eu un impact en pratique. Des interventions non pharmacologiques sont possibles. Elles sont, tant en ambulatoire qu’en institution, un élément important de la prise en charge des patients et des aidants. Elles doivent être pratiquées par un personnel formé et s’inscrire dans le cadre d’un projet de soins, et le cas échéant d’un projet d’établissement. Pour faciliter la prise en charge à domicile des personnes atteintes de maladie d'Alzheimer ou d'une maladie apparentée, le recours à des équipes spécialisées (ESA) composées de professionnels (psychomotricien ou ergothérapeute et assistants de soins en gérontologie) formés à la réadaptation, à la stimulation et à l’accompagnement des malades et de leur entourage. Ces équipes interviennent à domicile sur prescription médicale pour délivrer une prestation d’accompagnement des malades (à un stade léger ou modéré de la maladie) et de stimulation de leurs capacités restantes dans le cadre des services de soins infirmiers à domicile (SSIAD) ou de services polyvalents d’aide et de soins à domicile (SPASAD). Interventions non médicamenteuses possibles : - amélioration de la qualité de vie du patient (confort physique et psychique, environnement adapté). Afin de l’obtenir, des aides à domicile et un ratio soignant en institution suffisants sont nécessaires. - prise en charge psychologique et psychiatrique du patient et de son entourage. - prise en charge orthophonique pour prévenir d’éventuels troubles du comportement réactionnel du fait de troubles importants du langage (démence sémantique, aphasie primaire progressive), et en cas de troubles de la déglutition. - stimulation cognitive pour ralentir la perte d’autonomie dans les activités de la vie quotidienne. - mise en place d’activités motrices (exercice physique, notamment la marche). Elle pourrait avoir un effet positif notamment sur les capacités physiques et la prévention du risque de chutes, mais aussi sur certaines mesures cognitives, d’aptitudes fonctionnelles et certains aspects du comportement. Du fait de difficultés méthodologiques et financières, aucune de ces interventions n’a apporté clairement la preuve de son efficacité56,57. Parmi ces interventions, celles dont l’intérêt a été établi

56

Amieva H et al. Group and individual cognitive therapies in Alzheimer's disease: the ETNA3 randomized trial. Int Psychogeriatr 2016;28:707-17. 57

Amieva H, Dartigues JF. ETNA3, a clinical randomized study assessing three cognitive-oriented therapies in dementia: rationale and general design. Rev Neurol 2013;169:752-6.


sur la base d’essais comparatifs randomisés restent limitées58,59. Néanmoins, elles restent recommandées (cf. conclusions actualisées du NICE de mai 2016, par exemple). Actions de prévention à envisager :

- des données épidémiologiques et physiopathologiques suggèrent que la lutte contre les facteurs de risque vasculaire, dont une hypertension artérielle60, serait utile pour réduire le risque de survenue d’une maladie d’Alzheimer. L’arrêt du tabac, une consommation excessive d’alcool, l’obésité doivent aussi faire l’objet d’une prise en charge appropriée.

- Un haut niveau d’éducation est considéré comme un facteur protecteur de la maladie d’Alzheimer.

Certains experts estiment que la baisse de l’incidence observée pourrait s’expliquer notamment par ces deux interventions non pharmacologiques. - Un « programme d’intervention multidomaine » associant conseils nutritionnels, exercices

physiques, entraînement cognitif, activités sociales et prise en charge des facteurs de risque vasculaires a amélioré de 25% les résultats du score composite des quatorze tests neuropsychologiques (critère principal de jugement) par rapport au suivi habituel (conseils de santé) chez 1 260 sujets âgés considéré à risque de démence en Finlande après 2 ans de suivi dans un essai randomisé61. Chez les patients bénéficiant du programme d’intervention multidomaine, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des douleurs musculaires (5%). La démonstration de l’intérêt de cette intervention doit être confirmée (cf. résultats attendus d’autres études dont une (MAPT) réalisée en France. (-> Cf. avec les experts).

Les aidants jouent un rôle majeur dans la prise en charge L’entourage des patients, les aidants sont très exposés aux conséquences de la maladie. Toutes les recommandations actuelles préconisent une surveillance organisée et efficace des aidants.

58

Reilly S, Miranda-Castillo C, Malouf R, Hoe J, Toot S, Challis D, Orrell M. Case management approaches to home support for people with dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 5;1:CD008345. doi: 10.1002/14651858.CD008345.pub2. Review. 59

Woods B, Aguirre E, Spector AE, Orrell M. Cognitive stimulation to improve cognitive functioning in people with dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD005562. doi: 10.1002/14651858.CD005562.pub2. Review. 60

Østergaard SD et al. Associations between Potentially Modifiable Risk Factors and Alzheimer Disease: A Mendelian Randomization Study. PLoS Med 2015;12(6):e1001841. 61

Ngandu T et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet 2015;385:2255-2263.


ANNEXE : études non prises en compte en raison de leur caractère rétrospectif et/ou de faiblesses méthodologiques

• Dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer Donépézil

- étude d’extension et analyse post-hoc de l’étude DOMINO Les 295 patients inclus dans l’étude DOMINO-AD (Howard, 2012) ont fait l’objet d’un suivi dont le résultat a été récemment publié62. L’objectif était de rechercher si le traitement par donépézil et/ou mémantine pouvait retarder le placement en institution spécialisée et/ou réduire la mortalité. La durée maximale de suivi a été de 3 années supplémentaires. Le placement en institution a été évalué au cours des 52 premières semaines de traitement lors la phase comparative versus placebo (critère secondaire) et au cours des 3 années suivantes par contact téléphonique avec les aidants (analyse post-hoc). Les résultats présentés, du fait de la méthodologie et de la taille des effectifs sur laquelle sont basées les estimations et du nombre important de perdues de vue, sont à caractère exploratoire. - six études déjà prises en compte lors de la réévaluation de 2011 :

o étude EXCEED (Bullock, 200563). o étude Burns, 200764. o trois études non comparatives : Rogers, 200065 ; Doody, 200166 ; Winblad, 200667. o étude SATS, Wallin, 200768 : étude observationnelle sans groupe contrôle.

- une étude ouverte Cumbo E, Ligori LD, 201469 . Cette étude prospective d’une durée de 1 an avait pour objectif de comparer l’efficacité de la rivastigmine sous forme orale, du donépézil, de la galantamine et de la mémantine en termes d’amélioration des symptômes comportementaux et psychologiques chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (formes légères à modérément sévères). Les critères de jugement ont été l’évolution à 1 an par rapport à l’initiation des scores NeuroPsychiatric Inventory (NPI) et Behavior Pathology in Alzheimer Disease Scale (BEHAVE-AD). Les résultats des comparaisons intergroupes ne sont pas présentés. Il n’y avait pas de groupe contrôle (placebo). De plus, sur les 202 patients sélectionnés, seulement 177 ont été randomisés dans un des 4 groupes de traitements : rivastigmine (n=46), donépézil (n=42), galantamine (n=41) et mémantine (n=48) et seulement 146 patients (78,2%) ont terminé l’étude. Le caractère exploratoire de cette étude est souligné par les auteurs.

- étude Rosenblatt, 201070. Cette étude, non comparative, a évalué l’effet sur la cognition du donépézil après seulement 12 semaines de traitement et sachant que 76 patients sur les 96 inclus ont terminé l’étude.

- étude Carrasco, 201171. L’objectif de cette étude était d’évaluer la prévalence et la réponse au traitement par donépézil (10 mg/j) sur les symptômes neuropsychiatriques chez des patients

62

Howard R et al. Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses. Lancet Neurol 2015;14:1171-81. 63

Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y, Rapatz G, Nagel J, Lane R. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe. Curr Med Res Opin 2005;21:1317-27. 64

Burns A, Gauthier S, Perdomo C. Efficacy and safety of donepezil over 3 years: an open-label, multicentre study in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:806-12. 65

Rogers SL, Doody RS, Pratt RD, Ieni JR. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer's disease: final analysis of a US multicentre open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10:195-203. 66

Doody RS, Geldmacher DS, Gordon B, Perdomo CA, Pratt RD; Donepezil Study Group. Open-label, multicenter, phase 3 extension study of the safety and efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:427-33. 67

Winblad B et al. 3-year study of donepezil therapy in Alzheimer's disease: effects of early and continuous therapy. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;21:353-63. 68

Wallin AK et al. Donepezil in Alzheimer's disease: what to expect after 3 years of treatment in a routine clinical setting. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23:150-60. 69

Cumbo E, Ligori LD, 2014. Differential effects of current specific treatments on behavioral and psychological symptoms in patients with Alzheimer's disease: a 12-month, randomized, open-label trial. J Alzheimers Dis 2014;39:477-85. 70

Rosenblatt A, Gao J, Mackell J, Richardson S. Efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease in assisted living facilities. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2010;25:483-9.


souffrant de maladie d’Alzheimer à un stade léger à modérément sévère. Les résultats ne sont pas présentés pour les raisons suivantes : il s’agit d’une étude ouverte non comparative. L’évaluation du comportement neuropsychiatrique, selon le score NPI, a été un critère secondaire, le critère principal étant l’incidence des événements indésirables. De plus, 455 (86%) parmi les 529 patients inclus ont terminé l’étude, le score NPI n’a été évalué que chez 355 des patients (soit 67,7% des patients inclus). Par ailleurs, 39,5% des patients ont reçu également un autre médicament dont un antidépresseur dans 30,9% des cas et un anxiolytique dans 28,5% des cas.

- une étude observationnelle (Geldmacher, 200372) a étudié le lien entre donépézil et le délai du placement en institution après un suivi maximum de 3 ans. Les auteurs soulignent le caractère non démonstratif des résultats compte tenu de la méthodologie (analyse rétrospective post-hoc). De plus, l’absence de groupe contrôle et l’existence probable d’un biais d’attrition important de 40% (sur les 1 115 patients inclus dans les trois études, 763 (68%) ont terminé le suivi et 671 (60%) ont fait l’objet de cette analyse) rendent l’interprétation des résultats hasardeuse.

- une étude (Molinuevo, 201173) observationnelle, non comparative, d’une durée de 6 mois. - étude Waldemar, 201174. Cette étude, présentée à titre informatif par le laboratoire, avait pour

objectif d’explorer le lien entre les effets du traitement par donépézil sur l’apathie et les autres symptômes comportementaux évalués par le score NPI, et si le donépézil (10 mg/jour pendant 24 semaines) était associé à l’apparition retardée d’apathie après 6 mois de traitement. Il s’agit d’une analyse poolée post hoc de deux études comparatives randomisées donépézil versus placebo ayant inclus 576 patients aux stades légers à modérés de la maladie d’Alzheimer.

- méta-analyse de Tan, 201475. Cette méta-analyse avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et tolérance du donépézil, de la galantamine, de la rivastigmine sous forme orale et de la mémantine pour le traitement de la maladie d’Alzheimer par rapport au placebo. Les résultats de cette méta-analyse ne sont pas présentés pour les raisons suivantes : certaines des études prises en compte pour le donépézil, la galantamine et la mémantine ont concerné des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer sévère (hors AMM). De plus, dans les formes sévères, l’évaluation de la cognition devrait être faite avec l’échelle SIB et non l’échelle ADAS-Cog. Cette méta-analyse est moins exhaustive que celle prise en compte lors de la réévaluation de 2011 pour l’évaluation de la taille d’effet du donépézil en comparaison au placebo. Sa méthodologie (absence de comparaison indirecte ajustée) ne permet pas de comparer entre eux les médicaments.

- méta-analyse de Lopez, 201076 L’objectif était d’étudier si certains facteurs permettaient de prédire un déclin cognitif plus rapide chez des patients ayant une maladie d’Alzheimer, notamment aux stades sévères (hors AMM). L’étude a été faite chez des patients inclus dans des essais cliniques randomisés donépézil versus placebo. Il s’agit d’une analyse post-hoc dont les résultats n’ont qu’un caractère exploratoire. De plus, la définition d’un déclin rapide, comme discutée par les auteurs, n’est pas consensuelle. Dans l’étude, il a été défini par une diminution d’au moins 1,5 à 2 points au score MMSE et une augmentation de 3,3 à 4 points au score ADAS-Cog après 6 mois de suivi. D’autres définitions sont basées sur une taille d’effet plus importante (- 3 points au score MMSE et + 7 points ou plus au score ADAS-Cog)77.

71

Carrasco MM et al. Safety and effectiveness of donepezil on behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:333-40. 72

Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, Mastey V, Ieni JR. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 2003;51(7):937-44. 73

Molinuevo JL, Berthier ML, Rami L. Donepezil provides greater benefits in mild compared to moderate Alzheimer's disease: implications for early diagnosis and treatment. Arch Gerontol Geriatr 2011;52:18-22. 74

Waldemar G et al. Effect of donepezil on emergence of apathy in mild to moderate Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2011;26:150-7. 75

Tan C et al. Efficacy and Safety of Donepezil, Galantamine, Rivastigmine, and Memantine for the Treatment of Alzheimer’s Disease:A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis. 2014;41:615-31. 76

Lopez OL et al. Predicting cognitive decline in Alzheimer's disease: an integrated analysis. Alzheimers Dement 2010;6:431-9. 77

Soto ME et al. Rapid cognitive decline in Alzheimer’s disease. Consensus paper. J Nutr Health Aging 2008;12:703–13.


Galantamine

- étude Gaudig M et al, 201178 : Il s’agit de l’analyse de deux études comparatives versus placebo d’une durée de 6 semaines évaluant, chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérées, l’effet de l’arrêt du traitement par galantamine. Cette étude a inclus les patients ayant terminé deux études comparatives (galantamine vs placebo) d’une durée de 5 mois (étude GAL-USA-11) ou de 3 mois (étude GAL-USA-5) réalisés précédemment. Il s‘agit d’une analyse post-hoc sans plan d’analyse statistique. La durée d’observation a été courte (<11 semaines) et le pourcentage d’arrêts prématurés des traitements à l’étude a été important (30%).

- étude Kavanagh S et al, 201179. Il s’agit de l’analyse groupée de quatre études comparatives versus placebo ayant étudié les symptômes comportementaux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérées, le niveau de détresse des aidants, et la réponse au traitement par la galantamine après un traitement de 5-6 mois. Les auteurs soulignent les limites de la méthodologie de ce travail dont les résultats n’ont qu’un caractère exploratoire : analyse post-hoc sans plan d’analyse statistique, risque de biais du fait de la non prise en compte statistique de la multiplicité des analyses effectuées.

Rivastigmine

- Les données d’efficacité des études observationnelles concernant l’utilisation de la rivastigmine en vie réelle (études AXEPT, REFLEX et FAST réalisées par NOVARTIS PHARMA et étude Gauthier réalisées au Canada) du fait de l’absence de groupe contrôle.

• Dans le traitement symptomatique d’une démence associée à la maladie deParkinson (rivastigmine par voie orale)

- Etude Emre, 201480 : il s’agit d’une étude, comparative, randomisée, ouverte, d’une durée de 76 semaines dont l’objectif principal était de comparer le profil de tolérance de la rivastigmine administrée soit sous forme de dispositif transdermique, soit sous forme orale. Les données d’efficacité (critères secondaires) concernent uniquement la forme orale (données non comparatives).

78 Gaudig M et al. Effects of Galantamine in Alzheimer’s Disease: Double-blind Withdrawal Studies Evaluating Sustained

Versus Interrupted Treatment. Current Alzheimer Research 2011; 8:771-780. 79

Kavanagh S. et al. Galantamine and behavior in Alzheimer disease: analysis of four trials: Galantamine and behavior in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand 2011;124:302-308. 80

Emre M et al. Long-term Safety of Rivastigmine in Parkinson Disease Dementia: An Open-Label, Randomized Study. Clin Neuropharm 2014;37: 9-16.

n° IS

BN

: 97

8-2-

11-1

5144

3-0

BACKGROUND:

OBJECTIVES:

METHODS:

RESULTS:

CONCLUSIONS:

J Alzheimers Dis. 2013;35(2):349-61. doi: 10.3233/JAD-122140.

A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine,

galantamine, and memantine in relation to severity of

Alzheimer's disease.

Di Santo SG , Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M.

Abstract

Randomized clinical trials have evaluated the efficacy of

acetylcholinesterase inhibitors (AChE-Is) and memantine across a wide range of

Alzheimer's disease (AD) severity. However, these drugs are prescribed and reimbursed

according to precise upper and lower cut off scores of cognitive tests.

To verify whether the efficacy of pharmacological treatment had any

dependence on the severity of dementia in AD patients.

Published English-language randomized, placebo-controlled trials evaluating

the efficacy of AChE-Is or memantine at any dose, over any length of time, in patients with

any severity of dementia due to AD were included. Cognitive, behavioral, and functional

outcomes were extracted from each study and multiple outcomes from the same trial were

pooled to obtain a unique indicator of efficacy for cognition, functional impairment, and

behavioral and psychological disturbances. The existence of a relationship between size of

the treatment effect and severity of dementia, measured with the Mini-Mental State

Examination, was determined using parametric and non-parametric correlation analyses.

Both AChE-Is and memantine had significant effects on cognition. Functional

and psycho-behavioral outcomes were reported less frequently but also showed significant

efficacy of treatment. High heterogeneity among studies was found within and between the

different drugs. The efficacy of all drugs except memantine was independent from dementia

severity in all domains. Memantine effect on functional impairment was better in more

severe patients.

The modest beneficial effects of anti-dementia drugs on cognition are

independent from dementia severity. Memantine is more effective on functional

incompetence only in severe patients.

Format: Abstract

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28.10.2018https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23411693

PMID: 23411693 DOI: 10.3233/JAD-122140

[Indexed for MEDLINE]

Publication types, MeSH terms, Substances

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AIM:

METHOD:

RESULTS:

CONCLUSION:

KEYWORDS:

Expert Rev Neurother. 2015;15(9):1093-103. doi: 10.1586/14737175.2015.1068120. Epub 2015 Aug 6.

Long-term effectiveness of rivastigmine patch or capsule for

mild-to-severe Alzheimer's disease: a meta-analysis.

Su J , Liu Y, Liu Y, Ren L.

Abstract

To evaluate the long-term effectiveness of rivastigmine patch or capsule on mild to

severe Alzheimer's disease (AD).

We performed a meta-analysis of 17 studies regarding the treatment

effectiveness of rivastigmine patch or capsule on mild-to-severe AD.

Significant difference exists between treatment with rivastigmine patch or

capsule and placebo groups (p-value < 0.001). In the Alzheimer's Disease Assessment

Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog) score evaluation, a negative weighted mean

difference (WMD) was observed in overall and mild-moderate groups after rivastigmine

treatment. And in ADAS-ADL score evaluation, a positive WMD was observed in overall

groups after rivastigmine treatment. Moreover, WMD value is lower in patch administration

subgroup compared to that of capsule administration subgroup.

Rivastigmine treatment shows a positive result of improving the condition of

patients with mild-to-severe AD. Patch administration shows a stronger effect on decreasing

ADAS-Cog score compared to capsule administration.

Alzheimer disease; Alzheimer’s disease assessment scale-activities of daily living;

Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale; capsule administration; patch administration;

rivastigmine; weighted mean difference

PMID: 26289489 DOI: 10.1586/14737175.2015.1068120

[Indexed for MEDLINE]

Format: Abstract

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BACKGROUND:

METHODS:

RESULTS:

CONCLUSIONS:

PLoS One. 2015 Apr 10;10(4):e0123289. doi: 10.1371/journal.pone.0123289. eCollection 2015.

Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic

review and meta-analysis.

Matsunaga S , Kishi T , Iwata N .

Abstract

We performed an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled

trials testing memantine monotherapy for patients with Alzheimer's disease (AD).

The meta-analysis included randomized controlled trials of memantine

monotherapy for AD, omitting those in which patients were also administered a

cholinesterase inhibitor. Cognitive function, activities of daily living, behavioral disturbances,

global function, stage of dementia, drug discontinuation rate, and individual side effects

were compared between memantine monotherapy and placebo groups. The primary

outcomes were cognitive function and behavioral disturbances; the others were secondary

outcomes.

Nine studies including 2433 patients that met the study's inclusion criteria were

identified. Memantine monotherapy significantly improved cognitive function [standardized

mean difference (SMD)=-0.27, 95% confidence interval (CI)=-0.39 to -0.14, p=0.0001],

behavioral disturbances (SMD=-0.12, 95% CI=-0.22 to -0.01, p=0.03), activities of daily

living (SMD=-0.09, 95% CI=-0.19 to -0.00, p=0.05), global function assessment

(SMD=-0.18, 95% CI=-0.27 to -0.09, p=0.0001), and stage of dementia (SMD=-0.23, 95%

CI=-0.33 to -0.12, p=0.0001) scores. Memantine was superior to placebo in terms of

discontinuation because of inefficacy [risk ratio (RR)=0.36, 95% CI=0.17¬ to 0.74, p=0.006,

number needed to harm (NNH)=non significant]. Moreover, memantine was associated with

less agitation compared with placebo (RR=0.68, 95% CI=0.49 to 0.94, p=0.02, NNH=non

significant). There were no significant differences in the rate of discontinuation because of

all causes, all adverse events, and individual side effects other than agitation between the

memantine monotherapy and placebo groups.

Memantine monotherapy improved cognition, behavior, activities of daily

living, global function, and stage of dementia and was well-tolerated by AD patients.

Format: Abstract

1 1 1

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However, the effect size in terms of efficacy outcomes was small and thus there is limited

evidence of clinical benefit.

PMID: 25860130 PMCID: PMC4393306 DOI: 10.1371/journal.pone.0123289

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Plausibilisierung

Einschränkung der Vergütung von Sedativa sowie einfachen Schlaf-

mitteln der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF gemäss Spe-

zialitätenliste



Thema/Fragestellung: Die Präparate der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF der Spezialitä-

tenliste sind verschreibungspflichtige Arzneimittel mit anxiolytischer, sedierender, muskelrelaxierender

und hypnotischer Wirkung. Die Kategorie N05BA umfasst auch alle Benzodiazepine. Diese Präparate

sollen hinsichtlich der Erfüllung der Kriterien Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit für

die Indikationen 1) Angststörung / Angstzustände und 2) Schlafstörung überprüft werden.

Betroffene Krankheitsbilder: 1) Patienten mit Schlafstörungen (Agrypnie, Insomnie und Hyposomnie),

2) Patienten mit Angststörungen / Angstzuständen

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Epidemiologische Studien zeigen, dass rund 12.8 Prozent der

Gesamtbevölkerung an mittleren bis schweren Schlafstörungen leidet. Rund 4% der deutschen Ge-

samtbevölkerung leidet an schweren Schlafstörungen. Auf Schweizer Verhältnisse übertragen ist von

rund 360‘000 Personen mit schweren Schlafstörungen auszugehen.

Gemäss einer aktuellen Studie bezogen auf die EU-Bevölkerung (Wittchen, 2011) leiden rund 14% der

über 14-Jährigen an Angststörungen. Bezogen auf die Schweizer Bevölkerung leiden demnach rund 1

Million Personen an Angststörungen.

Zu evaluierende Technologie: Präparate der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF der Spezi-

alitätenliste für die Behandlung von Patienten in den Indikationen Angststörung / Angstzustände und

Schlafstörung.

Alternative(n): Bei Schlafstörungen kommen alternativ insbesondere folgende Massnahmen zur An-

wendung: Verhaltenstherapeutische Massnahmen in Form einer Verbesserung der Schlafhygiene, der

Strukturierung des Schlaf-Wach-Rhythmus oder der Anwendung von kognitiven Therapieverfahren (Jür-

gen Staedt, 2007), Melatonin Supplemente und synthetisches Melatonin und Lichttherapie.

Bei Angststörungen kommen alternativ folgende therapeutische Massnahmen zur Anwendung: Ver-

haltenstherapie, Antidepressiva SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme Hemmer), SNRI (Seroto-

nin-Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer), Prozyklische Antidepressiva, Neuroleptika, H1-Antihista-

minika, Pregabalin, Wirkstoffe aus der Pflanzenheilkunde etc..

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Die Anzahl abgerech-

neter Packungen der entsprechenden ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF beliefen sich im

Jahr 2017 auf rund 4.4 Millionen Einheiten. Die Anzahl Packungen ist rückläufig. Seit 2013 ist diese um

14 % gesunken. Die Kosten für die entsprechenden ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF belie-

fen sich im Jahr 2017 auf rund 54 Millionen Franken. Die Kosten sind rückläufig. Seit 2013 sind diese

um 15 % gesunken.

Gründe für ein HTA: Die langfristige Behandlung mit den entsprechenden Präparaten ist sehr teuer

und mit einem namhaften Missbrauchs- und Suchtpotential verbunden. Epidemiologische Studien zei-

gen, dass das Risiko aufgrund eines Sturzes hospitalisiert zu werden, mit der Einnahme insbesondere

von Benzodiazepinen signifikant positiv korreliert, und diese Stürze mit hohen Kosten verbunden sind.

In einer Cohortenstudie wurde gezeigt, dass rund ein Drittel der Population Benzodiazepine länger als

180 Tage einnimmt, vor allem als Schlafmittel. Auf das entsprechende Risikoprofil wird im Kompendium

hingewiesen. So wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten mit hohen Tagesdosen das Risiko der

Abhängigkeit und insbesondere dasjenige der Interaktion mit Alkohol besonders sorgfältig zu berück-

sichtigen sei. Weiter haben Studien gezeigt, dass die langfristige Gabe von Benzodiazepinen mit einer

erhöhten Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Pneumonien und Pneumonie-assoziierter Mortalität

einhergeht. Die Kostenfolgen von Nebenwirkungen der Medikation gegen Schlafstörungen sind sehr

hoch.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Als mögliche Massnahme wird eine Einschränkung der

leistungspflichtigen Indikationen oder ein Ausschluss von der Leistungspflicht vorgeschlagen (siehe

auch Punkt 2.3 und 3.2 im Themeneingabeformular). Dabei erhofft man sich eine Verbesserung der

Qualität der Versorgung.

Einsparpotential: Das Kostensenkungspotential beträgt rund 54 Millionen Franken. Das ist der Betrag,

welcher für die entsprechenden Medikamente pro Jahr von der OKP vergütet wird.

Bemerkungen


Nein.


Das vorgeschlagene Thema ist sehr umfangreich, d.h. zahlreiche verschiedene Medikamente sollen in

verschiedenen Indikationsgebiete auf ihre Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit unter-

sucht werden. Aus diesem Grund kann das Thema nach Einschätzung des BAG nicht in einem einzigen

HTA behandelt werden. Das BAG schlägt deshalb vor, dass das eingereichte Thema in zwei separaten

HTAs untersucht wird. Dabei sollte in einem HTA jeweils die umsatzstärksten Präparate der Kategorie

N05BA, N05CD und N05CF für die Indikationen Angststörung und Angstzustände bearbeitet werden.

Im anderen HTA sollten jeweils die umsatzstärksten Präparate der Kategorie N05BA, N05CD und

N05CF für die Indikation Schlafstörung behandelt werden.

Das im Themeneingabeformular angegebene Kostensenkungspotential ist mit 54 Mio. CHF sehr hoch

bemessen. Vor allem bei einer Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen wird der Betrag der

Kosteneinsparung tiefer ausfallen.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaft-lichkeit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kran-kenpflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Einschränkung der Vergütung von Sedativa sowie einfachen Schlafmit-teln der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF gemäss Spezialitä-tenliste

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse Markus Gnägi Römerstrasse 20 4502 Solothurn [email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse Markus Gnägi Römerstrasse 20 4502 Solothurn [email protected]



x Antrag wird durch einen Verband/eine Gesell-schaft eingereicht




2



Die Präparate der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF der Spezialitätenliste sind verschrei-bungspflichtige Arzneimittel mit anxiolytischer, sedierender, muskelrelaxierender und hypnotischer Wir-kung der Spezialitätenliste. Die Kategorie N05BA umfasst auch alle Benzodiazepine.


Alle Präparate sind auf der Spezialitätenliste in der Abgabekategorie B. Die Präparate sind in die ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF eingeteilt. Für jede Kategorie gibt es eine Reihe von Nachah-merprodukten.

Die Liste der Präparate umfasst einfache Sedative der Kategorie N05BA sowie einfache Schlafmittel der Kategorie N05CD und N05CF gemäss Spezialitätenliste.

Die umsatzstärksten Präparate der Kategorie N05BA sind Temesta und Xanax. Sie kommen gemäss Kompendium bei Erregungszuständen, Angstzuständen, Spannungszuständen und damit verbundenen Schlafstörungen sowie präoperativer Sedation zur Anwendung.

Die umsatzstärksten Präparate der Kategorie N05CD sind Dalmadorm und Dormicum. Die umsatz-stärksten Präparate der Kategorie N05CF sind Stilnox und Zolpidem. Diese werden gemäss Kompen-dium bei Schlafstörungen verschrieben.


Die unter 2.2 beschriebenen Präparaten sind in folgenden Indikationen hinsichtlich der Erfüllung der Kriterien Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit zu überprüfen und ggf. zu limitieren oder / und von der Leistungspflicht auszuschliessen.

1. Angststörung / Angstzustände

2. Schlafstörung

Alle anderen Indikationen sind von der Überprüfung nicht betroffen.

2.4 Beschreibung der Erkrankung/betroffenen Patientengruppen betreffend der beantragten In-

dikationen

Die entsprechenden Präparate werden in den Hauptindikationen gegen Angststörungen, Schlafstörun-

gen verschieben:

Der Begriff Schlafstörung (Agrypnie, Insomnie und Hyposomnie) bezeichnet unterschiedlich verur-

sachte Beeinträchtigungen des Schlafes. Ursachen können äussere Faktoren wie nächtlicher Lärm,

Verhaltensfaktoren wie z. B. eine problematische Schlafhygiene, oder auch organische Faktoren sein

(Wikipedia, 2018). Zur Einteilung der Schlafstörungen liegen verschiedene Klassifikationssysteme vor:

ICD-10 (International Classification of Disorders, WHO, 1993), DSM-5 (Diagnostic and Statistical Ma-

nual of Mental Disorders, American Psychiatric Association) sowie ICSD (International Classification of

Sleep Disorders, 1990), ISCD-R (1997), ICSD-2 (2005).

Epidemiologische Studien (Hochstrasser, 1993) zeigen, dass rund 12.8 Pozent der

Gesamtbevölkerung an mittlerer bis schwerer Schlafstörungen leidet. Rund 4% der Deutschen

Gesamtbevölkerung leidet an schweren Schlafstörungen (Hajak, 2001). Auf Schweizer Verhältnisse

übertragen ist von rund 360‘000 Personen mit schweren Schlafstörungen auszugehen.

Zur Behandlung von Schlafstörungen kommen auch Schlafmittel zum Einsatz. Dafür zugelassen sind in

erster Linie Substanzen aus der Gruppe der Benzodiazepine, (nichtbenzodiazepin-) Hypnotika und

Chloralhydrat, Antihistaminika der 1. Generation sowie pflanzliche Medikamente, die u.a. Baldrian ent-

halten (Wikipedia, 2018).

Angststörung ist ein Sammelbegriff für mit Angst verbundene psychische Störungen. Ihr gemeinsa-

mes Merkmal sind exzessive, übertriebene Angstreaktionen beim Fehlen einer wirklichen äußeren Be-

drohung (Harald J. Freyberger, 2002). Die Klassifikation der Erkrankung erfolgt gemäss ICD-10 mittels

Unterkapitel F4 (Neurotische-, Belastungs- und somatoforme Störungen).

3

Gemäss einer aktuellen Studie bezogen auf die EU-Bevölkerung (Wittchen, 2011) leiden rund 14% der

über 14 Jährigen an Angststörungen. Bezogen auf die Schweizer Bevölkerung leiden demnach rund 1

Million Personen an Anststörungen.

Bei der Therapie von Angststörungen kommen verschiedene Behandlungsverfahren zum Einsatz; in

erster Linie Psychotherapie und Pharmakotherapie. Zur Behandlung von Angsterkrankungen werden

angstlösende Arzneistoffe (Anxiolytika) eingesetzt. Darunter fallen insbesondere Antidepressiva wie

SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), SSNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin--

Wiederaufnahmehemmer), Trizyklische Antidepressiva, Benzodiazepine, Neuroleptika, Pregabalin,

Wirkstoffe aus der Pflanzenheilkunde etc.


Bei Schlafstörungen kommen alternativ insbesondere folgende Massnahmen zur Anwendung.

-Verhaltenstherapeutische Massnahmen in Form einer Verbesserung der Schlafhygiene, der Struktu-

rierung des Schlaf-Wach-Rhythmus oder der Anwendung von kognitiven Therapieverfahren (Jürgen

Staedt, 2007)

-Melatonin Supplemente und synthetisches Melatonin

-Lichttherapie

Bei Angststörungen kommen alternativ folgende therapeutische Massnahmen zur Anwendung:

-Verhaltenstherapie,

-Antidepressiva SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme Hemmer), SNRI (Serotonin-Noradrenalin--

Wiederaufnahme Hemmer), Prozyklische Antidepressiva, Neuroleptika, H1-Antihistaminika, Pregabalin,

Wirkstoffe aus der Pflanzenheilkunde etc..


Die Anzahl abgerechneter Packungen der entsprechenden ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF

beliefen sich im Jahr 2017 auf rund 4.4 Millionen Einheiten. Die Anzahl Packungen ist rückläufig. Seit

2013 ist diese um 14 % gesunken. Der detaillierte Verlauf abgerechneten Packungen zwischen 2013

und 2017 für die drei Kategorien ist untenstehender Grafik zu entnehmen.

2.7 Angaben zu den Kosten der zu überprüfenden Leistung

Die Kosten für die entsprechenden ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF beliefen sich im Jahr 2017 auf rund 54 Millionen Franken. Die Kosten sind rückläufig. Seit 2013 sind diese um 15 % gesun-ken. Der detaillierte Verlauf der Kosten zwischen 2013 und 2017 für die drei Kategorien ist untenste-hender Grafik zu entnehmen.

4

Quelle: santésuisse


3.1 Gründe für die Überprüfung

x Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt,

x Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit bzw. Zweckmässigkeit aufgrund von Nebenwirkungen.

Begründung:

Die langfristige Behandlung mit den entsprechenden Präparaten ist mit einem namhaften Miss-brauchs- und Suchtpotential verbunden (Neutel, 2005). Epidemiologische Studien (Panneman MJ, 2003) zeigen, dass das Risiko, aufgrund eines Sturzes hospitalisiert zu werden, mit der Einnahme insbesondere von Benzodiazepinen signifikant positiv korreliert. Die geschätzten Kostenfolgen be-laufen sich in der Europäischen Union auf rund 1.8 Milliarden Euro pro Jahr. Die Cohortenstudie über 10 Jahren (van Hulten R, 1998) zeigt, dass rund ein Drittel der Population Benzodiazepine länger als 180 Tage einnimmt, vor allem als Schlafmittel. Auf das entsprechende Risikoprofil wird im Kompendium hingewiesen. So wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten mit hohen Tagesdo-sen das Risiko der Abhängigkeit und insbesondere dasjenige der Interaktion mit Alkohol besonders sorgfältig zu berücksichtigen sei. Eine populationsbasierte Kohortenstudie (Obiora E, 2013 ) zeigt, dass die langfristige Gabe von Benzodiazepinen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Auftre-tens von Pneumonien und Pneumonie-assoziierter Mortalität einhergeht. Die Kostenfolgen von Ne-benwirkungen der Medikation gegen Schlafstörungen werden für die USA auf rund 10 Milliarden Dollar geschätzt (Kripke, 2017). Berücksichtigt werden alle ambulanten und stationären Kosten dieser Ereginisse. Werden die Annahmen auf die Schweiz übertragen, betragen die Kostenfolgen der entsprechenden Nebenwirkungen Franken 170 Millionen.

In den Niederlanden wurde die Kassenpflicht für die Benzodiazepine in den Indikationen Angst- und Schlafstörung sowie Unruhe ab 2009 aufgehoben. Für alle anderen Indikationen besteht weiterhin die Kassenpflicht, sofern keine Alternativen mit höherem Nutzenprofil vorliegen. Die entsprechen-den Auswirkungen der Einschränkung der Kassenpflicht wurden in einer Studie (Hoebert JM, 2012) untersucht. Die Studie zeigt, dass die Neudiagnosen für die entsprechenden Indikationen nach der Einschränkung zurückgingen. Daraus wird geschlossen, dass eher von einer Überversorgung mit Benzodiazepinen in den entsprechenden Indikationen auszugehen ist.



5

x Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen


Andere




x Verbesserung der Qualität der Versorgung

x Das Kostensenkungspotential beträgt von rund 54 Millionen Franken. Das ist der Betrag, wel-cher für die entsprechenden Medikamente pro Jahr von der OKP vergütet wird.

4. Fragestellung


Es ist zu prüfen, in welchem Umfang die Leistungspflicht der Präparate der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF in den entsprechenden Indikationen Angst- und Schlafstörung bei der langfristigen Einnahme eingeschränkt werden sollen, damit diese Leistungen die Kriterien Wirk-samkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit erfüllen.

Betroffen sind alle Patienten mit der entsprechenden Diagnose und einer Einnahme von entspre-chenden Präparaten.

Das HTA soll die Grundlage für eine Einschränkung der Leistungspflicht von Präparaten der ATC-Kategorien N05BA, N05CD und N05CF für die Indikationen Angstzustände, Schlaflosigkeit und Un-ruhe schaffen.

Alternative Behandlungen stehen zur Verfügung und kommen bei den entsprechenden Indikationen Angstzustände, Schlaflosigkeit und Unruhe zur Anwendung.

Das Outcome besteht in einer Abnahme von Komplikation bei einer Einnahme der entsprechenden Präparate in den vorgegebenen Indikationen vor allem bei der Langzeitbehandlung. Dazu können beispielsweise Stürze mit / ohne Hospitalisation gezählt werden.

5. Bemerkungen

-



x Der/die Antragstellende stimmt zu, dass alle Angaben in diesem Formular den oben erwähnten Stellen unter der Verpflichtung zur vertraulichen Behandlung weitergegeben werden.

7. Literaturverzeichnis

Hajak. (2001). Epidemiology of severe insomnia and its consequences in Germany. Eur Arch

6

Psychiatry Clin Neurosci., S. 49-56. Harald J. Freyberger, W. S. (2002). Kompendium Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische

Medizin. S. 119 f. : Huber .

Hochstrasser. (1993). Epidemiology of sleep disorders.

Hoebert JM, S. P.-T. (2012). Reimbursement restriction and moderate decrease in benzodiazepine

use in general practice. Ann Fam Med., S. 42-9.

Jürgen Staedt, D. R. (2007). Diagnostik und Therapie von Schlafstörungen. Stuttgart: Kohlhammer.

Kripke. (2017). What do hypnotics cost hospitals and healthcare. F1000Res.

Neutel. (2005). The epidemiology of long-term benzodiazepine use. Int Rev Psychiatry, S. 189-197.

Obiora E, H. R. (2013 ). The impact of benzodiazepines on occurrence of pneumonia and mortality

from pneumonia: a nested case-control and survival analysis in a population-based cohort.

Thorax, S. 163-70.

Panneman MJ, G. W. (2003). The costs of benzodiazepine-associated hospital-treated fall Injuries

in the EU. 4. Panneman MJ, Goettsch WG, Kramarz P, Herings RM. The costs of bPharmo

study. Drugs Aging. 2003;20(11), S. 833-839.

van Hulten R, L. H. (1998). Usage patterns of benzodiazepines in a Dutch community: a 10-year

follow-up. . Pharm World Sci. , S. 78-82.

Wikipedia. (2018). Schläfstörung.

Wittchen, H. J. (2011). The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in

Europe 2010. European Neuropsychopharmacology 21, S. 655-679.


Ort, Datum: Solothurn, 31. Oktober 2018 Unterschrift:

Verena Nold, Direktorin

Dr. Christoph Kilchenmann, Leiter Abteilung Grundlagen, Mitglied der Direktion






3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Arzneimittel gegen Demenz


Themeneingeber: curafutura

Thema/Fragestellung: Für die Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz werden Cholinestera-

sehemmer wie Rivastigmin, Galantamin oder Donepezil eingesetzt, bei mittelschwerer und schwerer

Demenz der Wirkstoff Memantin. Nach Aufhebung der Vergütung der Medikamente Aricept (Donazepil),

Ebixa (Memantin), Exelon (Rivastigmin) und Reminyl (Galantamin) wegen mangelnder Wirksamkeit in

Frankreich per 1. August 2018, stellt sich die Frage, inwieweit die obengenannten in der Schweiz kas-

senvergüteten Arzneimittel zur Behandlung von Demenz die Aufnahmekriterien bezüglich Wirksamkeit,

Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit erfüllen.

Betroffene Krankheitsbilder: Alzheimer Demenz ist eine schwerwiegende neurokognitive Erkran-

kung, die durch eine progressive Abnahme der kognitiven Funktionen und des Gedächtnisses charak-

terisiert ist. Die daraus resultierenden Behinderungen sind schwerwiegend genug, um die Unabhängig-

keit im täglichen Leben einzuschränken. Die meisten Patienten leiden an Alzheimer aufgrund einer

Reihe von genetischen Faktoren (sporadic form). Die sporadische Form, tritt meist ab einem Alter von

über 60 Jahren auf.

Cholinesterase-Hemmer werden für leichte bis mittelschwere Demenz (Mini-Mentalwert von max. 30

bis 10) und Memantin für mittelschwere bis schwere Demenz verabreicht; beide können auch bei De-

menz mittlerer Schwere (Mini-Mentalwert 19-10) eingesetzt werden, aber im Gegensatz zur Praxis in

den meisten anderen europäischen Ländern wird die Kombinationstherapie (Cholinesterasehemmer mit

Memantin) nicht durch die OKP gedeckt. In der klinischen Praxis werden beide Substanzen meist in

Kombination verabreicht, wobei jeweils das teurere Medikament von der Versicherung erstattet und das

billigere vom Patienten selbst bezahlt wird. Die Begründung ist, dass die Ärzte glauben, dass die Kom-

binationstherapie gut verträglich ist, dass Cholinesterase-Hemmer in Kombination mit Memantin sogar

weniger Nebenwirkungen haben können als allein verabreicht und dass sie die Symptome verbessern

und die Einweisung in ein Pflegeheimen hinauszögern. Ein Antrag an das BAG auf Abdeckung der

Kombinationstherapie wurde jedoch vor einigen Jahren abgelehnt (Bericht SMB 2015).


1. Symptomatische Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der

Alzheimer Krankheit oder Demenz assoziiert mit der Parkinson-Krankheit.

2. Symptomatische Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit

(Mini-Mental State Examination (MMSE) Werte von 3 bis und mit 19).

Alternative(n): In den Berichten der Haute Authorité de Santé (HAS) gibt es Darstellungen von alter-

nativen, nichtmedikamentösen Therapien, die zu Resultaten führen.

PICO:

Patienten Patienten mit Demenz-Krankheit infolge von Alzheimer oder Parkinson nach vordefinierten Kri-terien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention Cholinesterase-Hemmer gemäss zugelassen Dosierungen eingesetzt


Outcomes Unerwünschte Wirkungen von Intervention und Komparator sollen ins Verhältnis zu den Outco-mes gesetzt werden

- Klinisch therapeutische Resultate der Behandlung mit harten Endpunkten haben Priorität (auf-geschobene Heimeinweisungen)

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Gemäss Tarifpool

SASIS (Hochrechnung und Daten ASL COGE) wurden Kosten für die obengenannten Arzneimittel von

20,2 Mio CHF vergütet. Die Kosten für die medizinische Behandlung von Menschen mit Demenz sind

bislang gering. Kostenrelevant ist hingegen die Betreuung. Von den direkten Kosten, die von den Be-

troffenen, der Öffentlichkeit und den Prämienzahlern getragen werden müssen, sind 48% Heimkosten

oder 3,3 Milliarden Franken. Die Betreuung von Menschen mit Demenz zu Hause ist im frühen und

mittleren Stadium kostengünstiger als in einer Institution, da die von Angehörigen erbrachten Leistungen

nicht bezahlt werden. Im späten Stadium ist die Betreuung zu Hause aber teurer als im Heim.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Gemäss Schweizerischer Alzheimervereinigung gibt an, dass 9%

der über 65-jährigen Menschen und mehr als 40% der über 90-Jährigen von der Alzheimerkrankheit

oder einer anderen Demenzform betroffen sind. Dies entspricht aktuell rund 150'000 Personen in der

Schweiz. Gemäss der «Nationalen Demenzstrategie 2014 – 2019» sind rund 100'000 in der Schweiz

von Demenz betroffen. Nur ein Teil dieser Personen erhält Medikamente. Angaben wie viele der Be-

troffenen effektiv solche Medikamente einnehmen, finden sich weder in der Nationalen Demenzstrategie

noch im SMB Assessment Bericht.


1. Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit: Die betreffenden Medikamente haben

unerwünschte Wirkungen, die bei der mangelnden Wirksamkeit nicht in Kauf genommen werden

sollten.

2. Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit: Die Medikamente gegen Demenz haben eine dürftige Wirk-

samkeit, die nur sehr kurz dauert. Die medikamentöse Behandlung führt, verglichen mit keiner me-

dikamentösen Behandlung, nicht zu einem Aufschub der Einweisung der Patienten in ein Pflege-

heim. In den Berichten der Haute Authorité de Santé (HAS) gibt es Darstellungen von alternativen,

nichtmedikamentösen Therapien, die zu Resultaten führen.

Die Schlussfolgerung der HAS, France (Synthèse 2016) sind folgende: «Wegen mangelnder klinischer

Relevanz in der symptomatischen Wirkung dieser Medikamente, wegen Mangel an Wirksamkeit bei

Verhaltensstörungen, in der Verbesserung der Lebensqualität, im Hinausschieben des Eintritts in ein

Pflegeheim, in der Mortalität, im Krankheitsverlauf sowie in der Belastung der Krankheit der Pflegen-

den und wegen dem hohen Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen bei älteren Menschen, haben

ARICEPT, EBIXA, EXELON und REMINYL keinen Platz mehr in der therapeutischen Strategie.»

3. Leistung, deren Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtlichen

Gründen angezeigt ist: Für die sehr geringe Wirksamkeit müssen zum Teil erhebliche Nebenwir-

kungen in Kauf genommen werden. Dabei handelt es sich vor allem um Übelkeit, Erbrechen,

Schwindel, Durchfall, Kopfschmerzen und Appetitlosigkeit. Aus ethischer Sicht ist die Verschrei-

bung von Medikamenten, die die erwünschte Wirkung des Aufschubs einer Pflegeheimeinweisung

nicht erzielen und darüber hinaus Schäden verursachen können, bedenklich und sollten nicht ein-

gesetzt werden.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Entfernung der Arzneimittel (Aricept, Ebixa, Exelon und

Reminyl) gegen Demenz aus der OKP

Einsparpotential: Kostensenkung in der Grössenordnung von 20 Mio. Franken. Zusätzlich fallen

schwer berechenbare Kosten für die Diagnose und das Management von unerwünschten Wirkungen

weg.

Bemerkungen




HTA Fokusbereich)


Die beiden Themeneingaben von santésuisse und curafutura behandeln dasselbe Thema. Die vorge-

schlagenen PICOs sind dieselben.

Die beiden Themeneingaben sollen zu einer zusammengefasst werden. Jedoch ist zu erwägen, die

vorgeschlagene PICO auf drei PICOs aufzuteilen, da Demenz infolge Parkinson Erkrankung nur mit

dem Wirkstoff Rivastigmin behandelt wird, die Demenz infolge Alzheimererkrankung für leichte bis mit-

telschwere Demenz mit den Cholinesterasehemmern Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie bei

mittelschwerer bis schwerer Demenz mit dem NMDA Antagonist Memantin behandelt wird. Somit ergä-

ben sich folgende PICOs:

PICO1:

Patienten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ nach vordefinierten Krite-rien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention Cholinesterase-Hemmer mit den Wirkstoffen: Donepezil, Rivastigmin und Galantamin gemäss zugelassener Dosierung

Comparator Keine medikamentöse Behandlung, keine Intervention




PICO 2:

Patienten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimertyp nach vordefinierten Krite-rien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention NMDA Antagonist Memantin gemäss zugelassener Dosierung (ggf. auch in Kombination mit Do-nepezil)





PICO3:

Patienten Patienten mit Demenz bei Parkinson Erkrankung nach vordefinierten Kriterien diagnostiziert (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention Rivastigmin-Präparate gemäss zugelassener Dosierung eingesetzt





Kosten pro Wirkstoff

Wirkstoff Kosten 2017 Krankheitsbild / Limitatio

Galantamin 1’301'041 CHF leichte bis mittelschwere Demenz vom Alzheimer Typ;


Donepezil 6’282'806 CHF leichte bis mittelschwere Demenz vom Alzheimer Typ;


Rivastigmin 7'467'359 CHF leichte bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ

sowie Demenz bei Parkinson Erkrankung;


Memantin 5'941'041CHF mittelschwere bis schwere Demenz vom Alzheimertyp;

Limitatio MMSE-Werte bei Therapiebeginn zwischen 3 und bis 19 Punkten

Total 20'992'247 CHF

Zahlen COGE, Publikumspreis, hochgerechnet; MMSE=mini mental status examination

Einschätzung zur Regulierbarkeit gemäss Limitierungsvorschlag:

Gemäss Vorschlag sollte die Vergütung der Arzneimittel gegen Demenz durch die OKP wegfallen. Dies

könnte jedoch höhere Gesamtkosten in der Betreuung nach sich ziehen, siehe die von curafutura ein-

gebrachte Argumentation dazu: Die Kosten für die medizinische Behandlung von Menschen mit De-

menz sind bislang gering. Kostenrelevant ist hingegen die Betreuung. Von den direkten Kosten, die von

den Betroffenen, der Öffentlichkeit und den Prämienzahlern getragen werden müssen, sind 48% Heim-

kosten oder 3,3 Milliarden Franken. Die Betreuung von Menschen mit Demenz zu Hause ist im frühen

und mittleren Stadium kostengünstiger als in einer Institution, da die von Angehörigen erbrachten Leis-

tungen nicht bezahlt werden. Im späten Stadium ist die Betreuung zu Hause aber teurer als im Heim.

Relevante Informationen oder Publikationen, welche seit der Themeneingabe bekannt geworden sind,

können hier aufgeführt und erklärt werden. => keine Ergänzung, sind in der Themeneingabe erwähnt,

insbesondere HTA Bericht der französischen Behörde HAS.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Überprüfung der Medikamente gegen Demenz auf Erfüllung der Aufnahmekriterien

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

curafutura Dr. Andreas Schiesser Gutenbergstrasse 14 3011 Bern

031 310 07 94

[email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

curafutura Dr. Andreas Schiesser Gutenbergstrasse 14 3011 Bern

031 310 07 94

[email protected]


❑ Antrag wird durch ein Individuum eingereicht

x Antrag wird durch einen Verband/eine Gesellschaft eingereicht

❑ Antrag geschieht in Absprache und unter Zustimmung weiterer Institutionen

Falls ja, welche: curafutura

Falls ja, welche:


2



«Die Kosten für die medizinische Behandlung von Menschen mit Demenz sind bislang gering.

Kostenrelevant ist hingegen die Betreuung. Von den direkten Kosten, die von den Betroffenen, der

Öffentlichkeit und den Prämienzahlern getragen werden müssen, sind 48% Heimkosten oder 3,3

Milliarden Franken. Die Betreuung von Menschen mit Demenz zu Hause ist im frühen und mittleren

Stadium kostengünstiger als in einer Institution, da die von Angehörigen erbrachten Leistungen nicht

bezahlt werden. Im späten Stadium ist die Betreuung zu Hause aber teurer als im Heim.» (Quelle

http://www.alz.ch).

Für die Behandlung werden bei leichter bis mittelschwerer Demenz Cholinesterasehemmer wie

Rivastigmin, Galantamin oder Donepezil eingesetzt. Bei mittelschwerer und schweren Demenzen ist

der Wirkstoff Memantin zugelassen und wird vergütet. Kombinationstherapien wurden wegen ihrer

mangelnden Wirksamkeit bisher nicht in die Kassenvergütung aufgenommen.

Es stellt sich die Frage inwieweit die bestehenden kassenvergüteten Medikamente zur Behandlung

von Demenz die Aufnahmekriterien bezüglich Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit

erfüllen. Nach der Aufhebung der Vergütung der Medikamente Aricept, Ebixa, Exelon und Reminyl

wegen mangelnder Wirksamkeit in Frankreich auf den 1. August 2018, stellt sich die Frage, ob die

Vergütung in der Schweiz noch den gesetzlichen Kriterien entspricht.


Die Leistung wird im Scoping Bericht des Swiss Medical Board von 2016 wie folgt beschrieben:

«The WHO considers dementia as a priority in public health.3 Alzheimer’s disease plays a large role in Switzerland. It has been estimated that about 110’000 people living in Switzerland in 2011 suffered from dementia. According to forecasts of the Swiss Federal Office of Public Health (SFOPH) 300’000 affected patients are expected for 2060.4 Alzheimer’s disease – either on its own or in combination with other diseases – is one of the most frequent causes for dementia. Cholinesterase inhibitors are being given for mild to moderate dementia (mini-mental score of a max. 30 to 10), while memantine is being given for moderate to severe dementia. In theory both substances can be given in dementia of intermediate severity (mini-mental score 19-10) but in contrast to the practice in most other European countries the Swiss mandatory basic health insurance only covers either cholinesterase inhibitors or memantine but not the combination therapy. In clinical practice both substances are being given in combination most of the time with the more expensive drug being reimbursed by the insurance and the cheaper one being paid by the patient. The rationale is that the clinicians believe that the combination therapy is well tolerated, that cholinesterase inhibitors may even have less side-effects in combination with memantine than given alone and that it improves the symptoms and delays nursing home placement. An application to the SFOPH for coverage of the combination therapy was rejected a few years ago though. »


1. Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer Krankheit oder assoziiert mit der Parkinson Krankheit.

2. Symptomatische Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit (Mini-Mental State Examination (MMSE) Werte von 3 bis und mit 19).

x Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizinprodukten und Prozeduren)


3

Indikationen*


“Alzheimer Demenz ist eine schwerwiegende neurokognitive Erkrankung, die durch eine progressive Abnahme der kognitiven Funktionen und des Gedächtnisses charakterisiert ist. Die daraus resultierenden Behinderungen sind schwerwiegend genug, um die Unabhängigkeit im täglichen

Leben einzuschränken. Die meisten Patienten leiden an Alzheimer aufgrund einer Reihe von

genetischen Faktoren (sporadic form). Die sporadische Form, tritt meist ab einem Alter von über 60 Jahren auf.” (SMB, Zusammenfassung Assessment Bericht)



Die Schweizerischen Alzheimervereinigung gibt auf ihrer Webseite an, dass 9% der über 65-jährigen

Menschen und mehr als 40% der über 90-Jährigen von der Alzheimerkrankheit oder einer anderen

Demenzform betroffen sind. Dies entspricht aktuell rund 150'000 Personen in der Schweiz (Quelle

http://www.alz.ch).



Keine Alternativen, da zur Zeit keine wirksamen medikamentösen Therapien zur Verfügung stehen.



Gemäss der «Nationalen Demenzstrategie 2014 – 2019» sind rund 100'000 in der Schweiz von

Demenz betroffen. Nur ein Teil dieser Personen erhält Medikamente. Angaben wie viele der

Betroffenen effektiv solche Medikamente einnehmen, finden sich weder in der Nationalen

Demenzstrategie noch im SMB Assessment Bericht.

Anzahl Patienten/innen pro Jahr (falls nicht mit der Anzahl Leistungen übereinstimmend): siehe oben


Präparat Wirkstoff

Umsatz

OKP 2017

Abw. in

%

Tarifpoo

l Menge

OKP

2017 Abw. in %

Aricept N06DA02 Donepezil 3'131'344 -11.8% 16'729 -19.4%

Exelon Patch 10 N06DA03 Rivastigmin 3'049'957 9.4% 16'453 4.7%

Exelon Patch 5 N06DA03 Rivastigmin 1'770'110 9.4% 12'942 6.7%

Reminyl Prolonged

Release N06DA04 Galantamin 1'117'593 -8.6% 10'660 -7.9%

Axura N06DX01 Memantin 2'313'444 -8.3% 10'273 -29.4%

Exelon N06DA03 Rivastigmin 1'456'253 12.1% 8'809 11.1%

Donepezil Mepha N06DA02 Donepezil 1'586'661 20.8% 8'609 20.7%

4

Ebixa N06DX01 Memantin 1'673'061 -20.0% 7'978 -23.2%

Donepezil Sandoz N06DA02 Donepezil 1'192'164 12.6% 6'893 16.6%

Memantin Mepha N06DX01 Memantin 907'468 -5.0% 4'579 2.2%

Memantin Sandoz N06DX01 Memantin 552'981 70.1% 3'003 86.6%

Galantamin SR

Helvepharm N06DA04 Galantamin 183'448 22.7% 2'350 41.1%

Exelon Patch 15 N06DA03 Rivastigmin 459'985 37.0% 2'324 42.8%

Aricept Evess N06DA02 Donepezil 156'894 -6.2% 878 -1.2%

Axura Trinklösung N06DX01 Memantin 186'692 192.9% 875 192.7%

Donepezil Spirig HC N06DA02 Donepezil 116'795 50.0% 713 34.2%

Memantin Mepha oro N06DX01 Memantin 142'104 166.4% 611 160.5%

Axura Starterpack N06DX01 Memantin 31'912 -6.5% 420 -5.3%

Memantin Mepha

Starter N06DX01 Memantin 22'606 34.4% 350 34.8%

Donepezil Helvepharm N06DA02 Donepezil 63'588 -14.3% 319 -9.5%

Memantin Zentiva N06DX01 Memantin 73'070 913.6% 310 980.0%

Ebixa Starterpack N06DX01 Memantin 21'428 7.9% 282 8.9%

Donepezil Actavis N06DA02 Donepezil 29'166 -88.1% 277 -84.8%

Memantin Sandoz

Starterpackung N06DX01 Memantin 16'275 33.3% 257 33.2%

Donepezil Sandoz

Solufilm N06DA02 Donepezil 5'025 -76.3% 21 -79.2%

Donepezil Sandoz

Solufilm N06DA02 Donepezil 754 -87.1% 3 -90.7%

Donepezil Actavis ODT N06DA02 Donepezil 416 -71.8% 2 -86.2%

Rivastigmin Mepha

Patch N06DA03 Rivastigmin 0 0.0% 0 0.0%

Rivastigmin Zentiva

Patch N06DA03 Rivastigmin 0 0.0% 0 0.0%

Total Medikamente gegen Demenz 20'261'194 1.1% 116'920 -3.4%

Quelle: Tarifpool SASIS AG, Hochrechnung und Daten ASL COGE, curafutura



Bitte jeweils auch kurze Begründung und zugehörigen Referenzen (z.B. Studien, HTA-Berichte, Metaanalysen, systematische Reviews, klinische Leitlinien, Empfehlungen von Fachgesellschaften, Expertenstatements) angeben oder beilegen.

x Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit (für Patienten, Gesundheitspersonal, Umwelt)

Begründung: Die betreffenden Medikamente haben unerwünschte Wirkungen, die bei der mangelnden Wirksamkeit nicht in Kauf genommen werden sollten.

Referenzen:

5

x Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit

Begründung: Die Medikamente gegen Demenz haben eine dürftige Wirksamkeit, die nur sehr kurz dauert. Die medikamentöse Behandlung führt, verglichen mit keiner medikamentösen Behandlung, nicht zu einem Aufschub der Einweisung der Patienten in ein Pflegeheim. In den Berichten der Haute Authorité de Santé (HAS) gibt es Darstellungen von alternativen, nichtmedikamentösen Therapien, die zu Resultaten führen.

Bezüglich der klinischen Daten ist die Konklusion der HAS: «Les nouvelles données cliniques confirment que l’efficacité symptomatique de ces médicaments est au mieux modeste, qu’elle n’est établie qu’à court terme, essentiellement sur les troubles cognitifs, dans des études cliniques versus placebo. La pertinence clinique de ces effets reste non clairement établie.

• La transposabilité de ces effets en pratique réelle n’est pas non plus assurée : dans ces études, les patients sont plus jeunes que ceux effectivement pris en charge et, contrairement à ceux-ci, ne présentent ni comorbidités, ni risques d’interactions médicamenteuses.

• Ces médicaments n’ont pas démontré d’effet sur les troubles du comportement, la qualité de vie, le délai d’entrée en institution, la mortalité ou sur la charge de la maladie pour les aidants. Ils ne modifient pas l’évolution de la maladie.

• En revanche, les données accumulées depuis leur commercialisation confirment à la survenue d’effets indésirables potentiellement graves et/ou pouvant altérer leur qualité de vie. Ces risques sont notamment à redouter chez les patients les plus âgés du fait des interactions médicamenteuses liées aux autres médicaments prescrits qui sont nécessaires et utiles.

• De plus, les données pharmaco-épidémiologiques en conditions réelles d’utilisation ne permettent pas de conclure à un impact favorable sur les symptômes des patients et de s’assurer d’un bon usage de ces médicaments.”

Die Schlussfolgerung der HAS: «Compte tenu de :

- l’absence de pertinence clinique des effets symptomatiques de ces médicaments, - l’absence de démonstration d’efficacité sur les troubles du comportement, la qualité de vie,

le délai d’entrée en institution, la mortalité, l’évolution de la maladie, la charge de la maladie sur les aidants,

- de leur profil de tolérance, - du risque élevé d’interactions médicamenteuses chez les sujets âgés, - ARICEPT, EBIXA, EXELON et REMINYL n’ont plus de place dans la stratégie

thérapeutique.»

Konsequenz: In Frankreich werden die vier Medikamente seit dem 1. August 2018 nicht mehr vergütet.

Referenzen: HAS Synthèse, Octobre 2016

❑ Leistung, für die es eine Alternative mit einem besseren Wirksamkeits-/Sicherheitsprofil gibt (wirkungsvollere, besser verträgliche Alternative)

Begründung:

Referenzen:

❑ Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksamkeits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung:

Referenzen:

x Leistung, deren Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtlichen Gründen angezeigt ist

Begründung: Für die sehr geringe Wirksamkeit müssen zum Teil erhebliche Nebenwirkungen in

Kauf genommen werden. Dabei handelt es sich vor allem um Übelkeit, Erbrechen, Schwindel,

Durchfall, Kopfschmerzen und Appetitlosigkeit.

Aus ethischer Sicht ist die Verschreibung von Medikamenten, die die erwünschte Wirkung des

6

Aufschubs einer Pflegeheimeinweisung nicht erzielen und darüber hinaus Schäden verursachen können, bedenklich und sollten nicht eingesetzt werden.

Referenzen: Fachinformation Kompendium

❑ Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt

Begründung:

Referenzen:


x Entfernung aus der OKP

❑ Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen

❑ Einschränkung auf bezeichnete qualifizierte Leistungserbringer

❑ Andere



❑ Erhöhung der Sicherheit

❑ Verbesserung der Qualität der Versorgung

x Kostensenkung in der Grössenordnung von 20 Mio. Franken. Zusätzlich fallen schwer berechenbare Kosten für die Diagnose und das Management von unerwünschten Wirkungen weg.

❑ Andere

Beschreibung:

4. Fragestellung


Beschreibung der Forschungsfragestellungen nach PICO-Methode (Patient/in / Problem – Intervention – Comparator - Outcomes)

Patienten:

- In den eingeschlossenen Studien sollte die Demenz-Krankheit infolge von Alzheimer oder Parkinson nach vordefinierten Kriterien diagnostiziert werden (DMS-III, DSM-IIIR, DSM-IV, DSM-V, ICD-10, AA-NiA, NINCDS-ARDA).

Intervention:

- Cholinesterase-Hemmer werden gemäss zugelassen Dosierungen eingesetzt. -

Comparator:

− Keine medikamentöse Behandlung

Outcomes:

- Unerwünschte Wirkungen von Intervention und Komparator sollen ins Verhältnis zu den Outcomes gesetzt werden

- Klinisch therapeutische Resultate der Behandlung mit harten Endpunkten haben Priorität (aufgeschobene Heimeinweisungen).

7

5. Bemerkungen


Die Informationen auf diesem Formular werden im weiteren Verlauf des Verfahrens Mitarbeitenden des BAG, den Verbänden der Stakeholder im Rahmen der Konsultation zur Priorisierung der Themen, den Mitgliedern der ELGK, EAMGK, EAK und gegebenenfalls BAG-externen Fachleuten, welche das BAG zur Plausibilisierung der Themenformulare beizieht, zugänglich gemacht. Diese Personen sind selbstverständlich verpflichtet, Informationen, die sie im Rahmen ihrer Tätigkeit erhalten, vertraulich zu behandeln.

x Der/die Antragstellende stimmt zu, dass alle Angaben in diesem Formular den oben erwähnten Stellen unter der Verpflichtung zur vertraulichen Behandlung weitergegeben werden

❑ Der/die Antragstellende beantragt, dass folgende Angaben nicht an Stellen ausserhalb des


❑ personelle Angaben in Ziffer ....

❑ Angaben in Ziffer .... zu .........................................................

7. Beilagen

1. 01_HAS_2016_aricept_exelon_reminyl_ebixa_synthese.pdf 2. 02_HAS_2016_aricept_pic_reev_ri_avispostaud_ct15053.pdf 3. 03_HAS_2016_ebixa_19-10-2016_avis_ct-12743__ct-15059.pdf 4. 04_HAS_2016_annexe_-_rapport_devaluation_des_medicaments.pdf 5. 05_scope_smb_antidementia_2016.PDF 6. 06_appraisal_report_smb_antidementia_long_2017.pdf 7. 07_assessment_report_smb_antidementia_long_2017.pdf


Bern, 30. Oktober 2018 Unterschrift:



8




3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Alglucosidase Alfa (Myozyme) for the Treat-ment of Late Onset Pompe Disease



Thema/Fragestellung: Die Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit einer Myozyme Dauertherapie bei Mor-

bus Pompe Patienten mit später Verlaufsform, wie auch die Dosierung der Therapie wird in Frage ge-

stellt.

Betroffene Krankheitsbilder: Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende

muskuläre Stoffwechselerkrankung. Man unterscheidet eine schnell verlaufende, infantile Form (meist

im 1. Lebensjahr auftretend) und eine weniger schnell verlaufende, spätere Verlaufsform (im juvenilen

bis erwachsenen Alter auftretend).

Der zeitliche aber auch der symptomatische Verlauf der späten Verlaufsform ist unterschiedlich und

nicht vorhersehbar. Im Verlauf der Krankheit kommt es zu schwerer, körperlicher Behinderung (u.a.

Funktionsverlust der Geh- und Atemmuskulatur), mit Atemunterstützung ist im Krankheitsverlauf zu

rechnen. Auf Grund einer ausreichenden lysosomalen alfa-Glucosidase Restaktivität sind Kardiomyo-

pathien selten (in 4% der Fälle).

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: In der Schweiz sind 3 bzw. 27 Patienten mit infantiler und später

Verlaufsform registriert worden. Bei 22 von den 27 Patienten mit der späten Verlaufsform wurde eine

Therapieempfehlung ausgesprochen. Bei einigen Patienten bestehen langfristige Diskussionen betref-

fend eine Kostenübernahme durch den Versicherer.

Zu evaluierende Technologie: Myozyme ist ein Orphan-Arzneimittel zur Behandlung von Morbus

Pompe. Es ist ein Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Es enthält den Wirkstoff Alglucosidase

alfa. Patienten, die an Morbus Pompe leiden, haben zu wenig von dem Enzym Alpha-Glucosidase.

Myozyme wird eingesetzt für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Mor-

bus Pombe (Mangel an saurer alfa-Glukosidase).

Alternative(n): Herz- und Atemwegserkrankungen werden symptomatisch behandelt. Für manche Pa-

tienten können eine körperliche Therapie sowie eine Beschäftigungstherapie von Vorteil sein. Änderun-

gen in der Ernährung können zu einer vorübergehenden Verbesserung der Krankheitssymptome füh-

ren, ändern jedoch nicht den Verlauf der Krankheit. Die genetische Beratung kann Familien Informatio-

nen über das Risiko zukünftiger Schwangerschaften geben.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Basierend auf Daten

des SASIS AG Tarifpool werden die jährlichen Kosten mit CHF 7.2 Mio. im Jahr 2017 beziffert. Berech-

net man die Kosten ausgehend von den Kosten einer Durchstechflasche Myozyme (50 mg) gemäss der

SL mit CHF 587.75 (Publikumspreis), ergibt dies, bei einer Dosierung von 20 mg/kg im Durchschnitt bei

einer etwa 70 kg schweren Person (Durchschnittsgewicht gemäss Register: Frauen: 66.6 kg, Männer

76.1 kg), Kosten von CHF 16‘457 pro Behandlung. Dies entspricht CHF 427‘882 pro Jahr. Bei 27 Pati-

enten ergibt dies Kosten von rund CHF 11.5 Mio.

Gründe für ein HTA: Die Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit einer Dauertherapie bei Morbus Pompe

Patienten mit später Verlaufsform, wie auch die Dosierung der Therapie wird in Frage gestellt.

Für ein HTA ist die Evidenzlage, entsprechend der Evidenzlage wie für die meisten seltenen Krankhei-

ten, beschränkt.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Die Vergütung von Myozyme bei Morbus Pompe könnte

eventuell beschränkt werden auf Patienten mit der infantilen Verlaufsform wegen unzureichender klini-

scher Beweise der Wirksamkeit.

Einsparpotential: Wenn die Vergütung der Behandlung beschränkt wird auf Patienten mit der infantilen

Verlaufsform (3 Patienten), könnten theoretisch ca. CHF 10 Mio. eingespart worden.

Bemerkungen

Anwendung Ausschlusskriterien: Nein


Präzisierend wird darauf hingewiesen, dass gemäss Auswertung vom Januar 2015 des Myozyme-Re-

gister Schweiz 27 Patienten mit später Verlaufsform registriert waren, bei 22 Patienten wurde eine The-

rapieempfehlung ausgesprochen, wobei jedoch nur 18 Patienten therapiert werden. Bei 5 Patienten

bestehen langfristige Diskussionen betreffend einer Kostenübernahme durch den Versicherer.

Santésuisse beziffert die jährlichen Kosten mit CHF 5.2. Mio im Jahr 2014 basierend auf Daten des

Tarifpools von santésuisse. Berechnet man die Kosten ausgehend von den Kosten einer Durchstech-

flasche Myozyme (50 mg) gemäss der SL mit CHF 587.75 (Publikumspreis), ergibt dies bei einer Do-

sierung von 20 mg/kg im Durchschnitt bei einer etwa 70 kg schweren Person Kosten von CHF 16'457

pro Behandlung. Dies entspricht CHF 427'882 pro Jahr. Bei 18 Patienten ergibt dies Kosten von rund

CHF 7.7 Mio.

Rückmeldungen der Stakeholder zum Thema:

In Anbetracht des Orphan Disease Status von Myozyme sieht Interpharma die Durchführung eines

HTAs als ethisch fragwürdig an. Es wird darauf hingewiesen, dass die definitive Aufnahme von My-

ozyme in die Spezialitätenliste am 27. Oktober 2014 verfügt wurde und die Wirksamkeit, Zweckmässig-

keit und Wirtschaftlichkeit seit 2012 dreimal geprüft und bestätigt wurde. Zudem bestehe ein Myozyme-

Register und eine regelmässige Überprüfung für das in die SL aufgenommene Produkt werde durchge-

führt. Ein HTA für bereits mehrfach überprüfte und in Zukunft regelmässig überprüfte Leistungen bringe

keinen Mehrwert.


Für ein HTA ist die Evidenzlage, entsprechend der Evidenzlage wie für die meisten seltenen Krankhei-

ten noch immer beschränkt. In Bezug auf das ethische Dilemma (Kritik der Stakeholder), beruft sich das

BAG auf die Rechtsgültigkeit des WZW Verfahrens, welches einen ethisch vertretbaren Entscheidungs-

prozess darstellt.


Bundesamt für Gesundheit BAG Direktionsbereich Kranken- und Unfallversicherung

Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaft-lichkeit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kran-kenpflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas MYOZYME (Alglucosidase alfa) zur Behandlung der späten Ver-laufsform des Morbus Pompe

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

Dr. Marianne Eggenberger

santésuisse

Die Schweizer Krankenversicherer

Römerstrasse 20

4502 Solothurn

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

Dr. Eggenberger, Marianne

santésuisse


Römerstrasse 20

4502 Solothurn

Tel 032 625 4283

marianne.eggenberger@santésuisse.ch


� Antrag wird durch ein Individuum eingereicht

X Antrag wird durch einen Verband/eine Ge-sellschaft eingereicht

� Antrag geschieht in Absprache und unter Zu-stimmung weiterer Institutionen

Falls ja, welche: santésuisse, Die Schweizer Krankenversicherer

Falls ja, welche:


2



Therapeutischer Einsatz von MYOZYME bei der späten Verlaufsform des Morbus Pompe



MYOZYME: Behandlung von Patienten mit der späten Verlaufsform des Morbus Pompe von Ärzten indiziert und durchgeführt, welche sich über Erfahrung von Patienten mit Morbus Pompe oder neuromuskulären Erkrankungen ausweisen können. Applikation i.v. alle 2 Wo-chen.


1. MYOZYME ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Morbus Pompe (Mangel an saurer alfa-Glukosidase) indiziert. Bei Patienten mit später Verlaufsform ist die Datenlage zur Wirksamkeit eingeschränkt.

� Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizin-produkten und Prozeduren)

2.4 Beschreibung der Erkrankung/betroffenen Patientengruppen betreffend der beantragten Indikationen*


Seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung. Lysosomale

Speicherkrankheit. Es kommt zur Ansammlung von Glykogen in versch. Geweben, insbesondere im

Herzmuskel, in der Atemmuskulatur und in der Skelettmuskulatur. Dies führt zu fortschreitender

Muskelschwäche mit schlussendlich Tod als Folge. Es gibt eine schnell verlaufenden, infantile

Form, meist im 1. Lebensjahr auftretend und eine weniger schnell verlaufende, spätere Verlaufs-

form (im juvenilen bis erwachsenen Alter). Hier wird grundsätzlich die Therapie der späten Verlaufs-

form zur Diskussion gestellt.

Schwere der Erkrankung unter Berücksichtigung der Morbidität, Mortalität, Behinderung und (optio-nal) Arbeitsunfähigkeit:

Der zeitliche aber auch der symptomatische Verlauf der späten Verlaufsform ist unterschiedlich und nicht vorhersehbar. Im Verlauf der Krankheit kommt es zu schwerer, körperlicher Behinderung (u.a. Funktionsverlust der Geh- und Atemmuskulatur), mit Atemunterstützung ist im Verlauf zu rechnen. Auf Grund einer ausreichenden GAA-Restaktivität sind Kardiomyopathien selten (in 4% der Fälle).


Schätzungen: 1 : 40‘000 Geburten � 200 Patienten (infantile und späte Verlaufsform). Im Myozy-me-Register der Schweiz sind 27 Patienten mit später Verlaufsform registriert (Stand August 2014).



Symptomatische, dem krankheitsverlauf angepasste Therapien (Atemunterstützung etc.)



Dem Patienten werden pro Jahr 26 Infusionen MYOZYME verabreicht. Die genaue Dosierung ist

3

pro Patient verschieden, da gewichtsabhängig.


Gemäss Register der Schweiz aus dem Jahr 2014 erhalten 22 Patienten mit später Verlaufsform

des Morbus Pompe das Medikament MYOZYME


Im Jahre 2014 wurden dafür CHF 5,2 Mio ausgegeben

Daten Tarifpool von santésuisse (Auszug vom April 2015)




� Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit (für Patienten, Gesundheitspersonal, Umwelt)

Begründung:

Referenzen:


Begründung: Für die Zulassung von MYOZYME in der Indikation „Morbus Pompe – späte Verlaufs-form“ wie auch deren Aufnahme auf die SL im 2011 diente als Grundlage u.a. die LOTS-Studie

1, welche den Einsatz bei „late-onset“ Patienten über einen Zeitraum von 78 Wochen im

Vergleich zu Placebo untersuchte und eine Zunahme der Parameter 6-MWT sowie FVC auf-zeigen konnte. Die Zunahme wurde in den ersten 6 Monaten beobachtet, anschliessend erfolg-te eine kontinuierlicher und paralleler Verlauf in beiden Gruppen. Die 2014 eingereichte Exten-sion-Studie über weitere 6 Monate zeigt nichts neues

2. Damit bleiben viele Fragen zur Wirk-

samkeit und Therapie mit MYOZYME in der späten Verlaufsform weiterhin offen, u.a.:

Ist eine Dauertherapie mit MYOZYME sinnvoll und wie lange? MYOZYME bewirkt eine Besse-rung diverser Parameter in einer ersten Behandlungsphase, auf welche anschliessend eine sukzessive, zu Placebo parallel verlaufende Verschlechterung erfolgt. Die Extension Studie über weitere 6 Monate kann diese Frage auch nicht beantworten, in welcher der Placebo-Arm aufgehoben wurde (Cross-Over)

1, 2. Ein ähnlicher Verlauf wurde auch in der Studie von Reg-

nery et al beschrieben3. Das Bundesgerichtsurteil vom Februar 2010 hat diese Frage ebenfalls

beleuchtet4.

Zu welchem Zeitpunkt ist ein Start einer MYOZYME-Therapie erfolgreich? In der Extension-LOTS-Studie konnte bei den Patienten, welche neu statt Placebo MYOZYME erhielten, kein Erfolg verzeichnet werden

2.

Welche Veränderungen der Messparameter sind klinisch relevant? Beim 6MWT zBsp. ist im Schnitt eine Verbesserung gegenüber Placebo gemäss LOTS-Studie um rund 28 m zu ver-zeichnen. In Studien zu anderen Indikationen u.a. der pulmonalen Hypertonie wird eine Ver-besserung von mehr als 40m als relevant „ja“ oder „nein“ diskutiert

5.

Welche Dosierung ist bei der späten Verlaufsform wirksam? Die heute eingesetzte Dosierung in kg/KG wurde von der juvenilen Form extrapoliert und beruht einzig gemäss Swissmedic-Zulassung wie auch weiteren Unterlagen auf pharmakokinetischen Vergleichswerten. Eine Do-sis-Wirkungsstudie ist bis anhin nicht bekannt (wären allenfalls tiefere Dosen gleichwirksam?).

Auswertung der Daten aus dem CH-Register? Alle Morbus Pompe Patienten mit später Ver-

4

laufsform sind in einem Register zu erfassen. Einzelne Auswertungen wurden publiziert6. Um-

fangreiche Analysen und Abgleich mit weiteren, verfügbaren Informationen fehlen bis heute.

Kosten-Nutzen-Verhältnis: Die Jahrestherapiekosten von heute CHF ca. 400‘000 – 600‘000 pro Patient sind hoch und das Kosten-Nutzen-Verhältnis kann als sehr unbefriedigend beurteilt werden, was auch im Bundesgerichtsurteil vom Februar 2010 bereits festgestellt wurde

4. Wird

dazu noch die Schlussfolgerung aus der Arbeit von Güngör D et al einberechnet (8 Jahre The-rapie – 1 Jahr mehr Leben

7), so bezahlt die OKP für 1 Jahr mehr Leben rund CHF 3 Mio pro

Patient alleine für MYOZYME (weitere, allenfalls notwendige Medikamente nicht einberechnet).

Referenzen: 1. Van der Ploeg Ans T et al NEJM 362;15 (2010) 1396-1406; 2. Van der Ploeg Ans T et al Mol Genet Metab 107 (2012) 456-461; 3. Regenery C et al J Inherit Metab Dis 35 ;5 (2012) 837-845 ; 4. Bundesgerichturteil_9c_334_2010-11-23; 5. Gabler N.B. et al Circulation 126 (2012) 349-356; 6. Hundsberger Th et al 261;9 (2014) 1684-1690; 7. Güngör D et al Or-phanet J Rare Dis 8 (2013) 49-55

� Leistung, für die es eine Alternative mit einem besseren Wirksamkeits-/Sicherheitsprofil gibt (wirkungsvollere, besser verträgliche Alternative)

Begründung:

Referenzen:

� Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksam-keits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung:

Referenzen:

� Leistung, deren Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtli-chen Gründen angezeigt ist

Begründung:

Referenzen:

� Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt

Begründung:

Referenzen:


X Entfernung aus der OKP


� Einschränkung auf bezeichnete qualifizierte Leistungserbringer

� Andere

Beschreibung/Begründung: Die Leistungspflicht für MYOZYME bei der späten Verlaufsform des Morbus Pompe ist kritisch zu überprüfen und damit auch das Kosten – Nutzen-Verhältnis. Die heu-tige Limitierung ist sehr aufwendig, gleichzeitig aber wenig und nicht spezifisch einschränkend. Eine Anpassung ist zu prüfen.


� Erhöhung der Sicherheit

� Verbesserung der Qualität der Versorgung

X Kostensenkung, im Umfang von CHF. 4 – 5 Mio (bei Streichung aus der OKP)

5

� Andere

Beschreibung:

4. Fragestellung



„Ist die Behandlung der späten Verlaufsform des Morbus Pompe mit MYOZYME in der heutigen Form und Dauer wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich?“

P: Patienten mit später Verlaufsform des Morbus Pompe

I: MYOZYME bei der späten Verlaufsform des Morbus Pompe

C: Symptomatische Therapie resp. zeitlich begrenzter Einsatz der MYOZYME-Therapie

O: Die Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit von MYOZYME ist aufzuzeigen. U.a. sind Fragestellungen wie Dauer der Therapie und Kosten-Nutzen-Verhältnis zu bearbeiten.

5. Bemerkungen




� Der/die Antragstellende beantragt, dass folgende Angaben nicht an Stellen ausserhalb des


� personelle Angaben in Ziffer ....

� Angaben in Ziffer .... zu .........................................................

7. Beilagen

1. Van der Ploeg Ans T et al NEJM 362;15 (2010) 1396-1406;

2. Van der Ploeg Ans T et al Mol Genet Metab 107 (2012) 456-461 ;

3. Regenery C et al J Inherit Metab Dis 35 ;5 (2012) 837-845 ;

4. Gabler N.B. et al Circulation 126 (2012) 349-356;

5. Güngör D et al Orphanet J Rare Dis 8 (2013) 49-55

6


Ort, Datum: Solothurn, 30. November 2015 Unterschrift:







3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Bevacizumab (Avastin)-Monotherapie als Erhaltungsthera-pie nach einer kombinierten Bevacizumab-Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom und weiteren Indikationen



Thema/Fragestellung: Avastin wird in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien bei verschie-

denen onkologischen Krankheitsbildern eingesetzt. Trotz mangelnder Evidenz wird Avastin nach Ende

der Chemotherapie weitergegeben und muss von der OKP übernommen werden.

Betroffene Krankheitsbilder: Kolonkarzinom, Lungenkarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom,

Zervixkarzinom.

Das Kolonkarzinom ist zusammen mit dem Rektumkarzinom weltweit die vierthäufigste Krebstodesur-

sache. Je nach Stadium der Erkrankung liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei 6% (Stage IV) bis 78%

(Stage I).

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Pro Jahr erkranken in der Schweiz rund 4000 Personen an einem

Kolon- resp. Rektumkarzinom. 1600 Patienten sterben jährlich daran.

Zu evaluierende Technologie: Beantragt wird eine Überprüfung der Avastin-Monotherapie als Erhal-

tungstherapie aufgrund des Verdachtes auf mangelhafte Wirksamkeit. Avastin in Kombination mit Che-

motherapie wird nicht in Frage gestellt.

Alternative(n): Keine Weiterführung einer Avastin-Monotherapie nach Ende der Kombinationstherapie.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: 2014 wurde für Avas-

tin (alle Indikationen) gemäss Tarifpool ein Umsatz von CHF 52.5 Mio verzeichnet. Der Themeneingeber

gibt keine Schätzung zum Anteil an Erhaltungsmonotherapie ab.

Gründe für ein HTA: Der Nutzen über die Fortführung einer Avastin-Monotherapie bis zur Progression

nach Stopp der Chemotherapie wurde in den Zulassungsstudien nicht untersucht. Auch aktuellere Stu-

dien liefern hierfür nur ungenügende Evidenz.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Eine Limitierung soll laut Auftragnehmer entsprechend

vorgenommen werden, sodass die Leitungspflicht für Avastin nur in Kombination mit Chemotherapeu-

tika besteht, nicht aber Monotherapie als Erhaltungstherapie bis zur Progression.

Einsparpotential: Der Themeneingeber geht von einer Kostensenkung im Umfang von CHF 30‘000

pro Patient aus, gibt aber keine Schätzung zum jährlichen Einsparpotential.

Bemerkungen


Nein.


Das Thema "Bevacizumab (Avastin)-Monotherapie als Erhaltungstherapie nach einer kombinierten Be-

vacizumab-Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom und weiteren Indikationen" entspricht nicht mehr

dem jetztigen Behandlungsstandard. Bevacizumab als Mono-Erhaltungstherapie wurde in mehreren

Studien als nicht wirksam angeschaut und wird auch in der Schweiz kaum angewandt. Andererseits

wird Bevacizumab momentan in mehreren Studien in verschiedenen Kombinationen als Erhaltungsthe-

rapie überprüft.

Gemäss Fachinformation ist die Avastin-Monotherapie als Erhaltungstherapie bei fast allen Indikationen

bis zur Progression zugelassen. Das Einsparpotential wird auf CHF 30 Mio. pro Jahr geschätzt.


Laut interpharma (Jahr 2016) sei die Studienlage verzerrt wiedergegeben: Die SAKK-Studie habe die

Nicht-Unterlegenheit für den primären Endpunkt (Absetzen von Avastin gegenüber der Weiterbehand-

lung mit Avastin nach Abschluss der Kombinationstherapie) nicht gezeigt, aber lege eine Überlegenheit

der Erhaltungstherapie mit Avastin nahe.

Es wird darauf hingewiesen, dass bereits im November 2013 auf Antrag von santésuisse eine Diskus-

sion in der EAK geführt und empfohlen wurde, dass aufgrund der Evidenzlage eine SL-Listung mit Er-

haltungstherapie weiterhin gestützt werde. Zudem habe das BAG per 1. November 2014 verfügt, dass

aufgrund der Studienlage und der zugelassenen Swissmedic-Dosierung Avastin in sämtlichen Indikati-

onen bis zur Progression zu vergüten sei. Eine Einschränkung der leistungspflichtigen Indikation würde

der kürzlich durchgeführten Überprüfung von Avastin widersprechen und den Entscheid des BAG vom

1. November 2014 in Frage stellen.

In Ihrer letzten Stellungnahme von 2018 weist interpharma darauf hin, dass Avastin im Rahmen der 3-

Jahresüberprüfung 2017 überprüft und die bestehende Limitatio bestätigt wurde. Die Verfügung des

BAG vom 20. Februar 2018 bestätige, dass Avastin (festgelegte Hauptindikation Kolorektalkarzinom)

den WZW-Kriterien entspreche. Die Angaben zu Umsatz und Erhaltungskosten werden beanstandet.

Nach Einschätzung von H+ sei hier eine differenzierte Beurteilung je nach Tumorart nötig. Für einzelne

Tumorarten existieren qualitativ gute Studien mit positivem Wirkungszusammenhang.

Schlussbewertung des BAG zur Themeneingabe:

Die im Themeneingabe-Formular zitierte SAKK-Studie konnte bei Patienten mit kolorektalen Tumoren

nach Abschluss der Erstlinien-Behandlung Chemotherapie/Avastin die Nicht-Unterlegenheit des Abset-

zens von Avastin gegenüber der Weiterbehandlung mit Avastin nicht demonstrieren. Patienten, die mit

Avastin weiterbehandelt wurden hatten ein medianes Gesamtüberleben von 25,4 Monaten gegenüber

Patienten ohne Weiterbehandlung mit 23,8 Monaten (HR 0,83; 95% CI 0,63-1,1; p=0,2). Die als Nicht-

Unterlegenheitsstudie ausgelegte SAKK-Studie konnte somit keinen signifikanten Unterschied zwi-

schen den beiden Versuchsarmen demonstrieren. Methodologisch kann daraus jedoch nicht gefolgert

werden, dass dies eine „Überlegenheit der Erhaltungstherapie mit Avastin nahelegt“. Es kann lediglich

von einem nicht-signifikanten Trend zu einem verlängerten Überleben im Versuchsarm mit Weiterfüh-

rung der Avastin-Therapie gesprochen werden.

In den ESMO consensus guidelines von August 2016 wird mit Rücksichtnahme auf die erwähnte SAKK-

Studie festgehalten: "The optimal maintenance treatment is a combination of a fluoropyrimidine (plus

bevacizumab). Bevacizumab as monotherapy is not recommended."

Seit dem Antrag wurde die erwähnte Studie der SAKK, welche die Erhaltungstherapie von Avastin in

der Indikation Kolorektalkarzinom untersuchte, weiter publiziert. Die Santésuisse möchte in diesem Zu-

sammenhang auf eine entsprechende Publikation von Matter-Walstra et al. aus dem Jahr 2016 verwei-

sen, welche sich auf den ökonomischen Aspekt fokussiert: Bevacizumab Continuation Versus Treat-

ment Holidays After First-Line Chemotherapy With Bevacizumab in Patients With Metastatic Colorectal

Cancer: A Health Economic Analysis of a Randomized Phase 3 Trial (SAKK 41/06). Diese Studie stellt

eine Kostenzunahme ohne signifikanten klinischen Nutzen fest.



Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaft-lichkeit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kran-kenpflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas AVASTIN-Monotherapie als Erhaltungstherapie nach einer kombi-nierten AVASTIN-Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom und wei-teren Indikationen

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse



Römerstrasse 20

4502 Solothurn

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse



Römerstrasse 20

4502 Solothurn

Tel 032 625 4283

marianne.eggenberger@santésuisse.ch


� Antrag wird durch ein Individuum eingereicht


� Antrag geschieht in Absprache und unter Zu-stimmung weiterer Institutionen

Falls ja, welche: santésuisse, Die Schweizer Krankenversicherer

Falls ja, welche:


2



AVASTIN als Infusionslösung in der Therapie versch., onkologischer Krankheitsbilder in Kombinati-on mit Chemotherapien: Kolonkarzinom, Lungenkarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Zer-vixkarzinom



Von einem Onkologen verordnet wird AVASTIN in Kombination versch. Chemotherapien bei ver-schiedenen, onkologische Krankheitsbildern in verschiedenen Therapielinien eingesetzt: Kolonkar-zinom, Lungenkarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom. Trotz mangelnder Evidenz wird AVASTIN nach Ende der Chemotherapie bis zur Progression weiter gegeben und muss von der OKP übernommen werden.


1. Metastasiertes Kolon- und Rektumkarzinom

2. Übrige Indikationen (Metastasiertes Mammakarzinom, Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom)

� Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizin-produkten und Prozeduren)



Metastasiertes Kolon- und Rektumkarzinom: Das Kolonkarzinom ist zusammen mit dem Rektum-

karzinom weltweit die vierthäufigste Krebstodesursache. Symptome und Beschwerden auf Grund

des Primärtumors sind oft unspezifisch: Abdominalschmerzen, Gewichtsverlust, Störungen der

Stuhlpassagen, Blut im Stuhl etc. In 20% der Diagnosen liegt bereits eine Metastasierung vor. Nach

Metastasierung eines Kolonkarzinoms ist die Prognose noch immer schlecht, konnte aber mit den

Zweifachtherapien Biologika + Chemotherapie in den letzten Jahre deutlich verbessert werden.

Eingesetzt wird die Kombination der Chemotherapie mit einem Biologikum (AVASTIN) bei möglich-

erweise nach der Chemotherapie reserzierbaren wie auch nichtreserzierbaren Tumorerkrankungen

eingesetzt. Diese erfolgt als Erstlinien- wie auch als Zweitlinientherapie.

Übrige Indikationen: Auch hier erfolgt die Therapie mit AVASTIN in Kombination mit Chemothera-

pien vorwiegend bei Patienten mit nicht reserzierbaren und / oder metastasierenden Tumorerkran-

kungen in erster oder späterer Linie, je nach Krebsleiden.


Metastasiertes Kolon- und Rektumkarzinom: Je nach Stadium der Tumorerkrankung liegt die 5-Jahres-Überelebensrate bei 6% (Stadium IV – Fernmetastasen) bis 78% (Stadium I Infiltration Submucosa / Muscularis propria). Besonders beim metastasierten, nicht reserzierbaren Kolonkarzi-nom steht mit der Therapie die Verlängerung der Lebensdauer unter guter Lebensqualität im Vor-dergrund. Die Symptomatik und damit die Morbidität der Tumorerkrankung hängt auch stark von den Metastasen ab.

Übrige Indikationen: Der Verlauf je nach Tumorerekrankung und Stadium erfolgt versch.


Kolon- und Rektumkarzinom: Pro Jahr erkranken in der Schweiz rund 4000 Personen an einem Ko-

3

lon- resp. Rektumkarzinom. 1600 Patienten sterben jährlich daran.

Übrige Indikationen: Siehe aktuelle Bfs-Statistik



Kolon- und Rektumkarzinom: Die Therapie mit AVASTIN (Bevazicumab) in Kombination mit den

aufgeführten Chemotherapien wird nicht in Frage gestellt. Vielmehr ist aber AVASTIN, welches als

Monotherapie keine signifikante antitumorale Wirkung zeigt, nach Ende der Chemotherapie abzu-

setzen.

Übrige Indikationen: Dieses Vorgehen ist auch bei den weiteren Tumorerkrankungen vorzunehmen.


Anzahl Leistungen pro Jahr: --

Anzahl Patienten/innen pro Jahr (falls nicht mit der Anzahl Leistungen übereinstimmend): --


Umsatz AVASTIN 2013 (alle Indikationen): CHF 47,7 Mio

Umsatz AVASTIN 2014 (alle Indikationen): CHF 52,5 Mio

Quelle: Tarifpool santésuisse April 2015




� Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit (für Patienten, Gesundheitspersonal, Umwelt)

Begründung:

Referenzen:


Begründung: Kolon- und Rektumkarzinom: Avastin in Kombination mit Chemotherapie ist eine Standard-Möglichkeit für die Erstlinientherapie von metastasiertem Koloretalkarzinom. Die zur Zulassung genutzten Studien zeigten eine klare Wirkung in Kombination mit Chemotherapien. Der Nutzen über die Fortführung einer AVASTIN-Monotherapie bis zur Progression nach Stop der Chemotherapie wurde in den Zulassungsstudien nicht untersucht. Im 2015 publiziert konn-te eine in der Schweiz durchgeführte Studie an Schweizer Patienten zeigen, dass die weiter-führende Monotherapie mit AVASTIN bis zur Progression nach Absetzen der Chemotherapie keine signifikanten Vorteile in Bezug auf das Überleben der Patienten zeigte

1. Dies steht

Mehrkosten von im Schnitt CHF 30‘000 pro Patient bei Weiterführung der Monotherapie ge-genüber. Der primäre Endpunkt untersuchte die Non-Inferiority der „Time to Progression“, wel-che mit den zu Beginn gesetzten statistischen Grenzen knapp nicht erreicht wurde. Weitere kürzlich vorgestellte Studien (Abstracts) untersuchten eine weiterführende Therapie mit AVASTIN, wobei z.T. die erstgewählten Chemotherapie um einzelne Substanzen reduziert

4

wurde oder ein anderes Chemotherapeutikum zu AVASTIN kombiniert wurde 2, 3

.

Übrige Indikationen: Auch in den weiteren Indikationen von Swissmedic zugelassen und von der OKP vergütet zeigen die Zulassungsstudien grundsätzlich die Wirksamkeit von AVASTIN in Kombination von Chemotherapie. Für die weiterführende Monotherapie mit AVASTIN nach Absetzen der Chemotherapie ist die Evidenz bis heute ungenügend. Hinzu kommt, dass die Zulassung von Swissmedic lediglich eine Empfehlung der Fortführung ausspricht, die eigentli-che, zugelassene Indikation sich aber auf die Kombination mit Chemotherapie bezieht.

Referenzen: 1 Koeberle D et al. Ann Oncol 2015 Apr;26(4):709-14;

2 Koopmann M et al. J Clin On-

col 2013; 31 (suppl; abstr 3502); 3 Arnold D et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 3502)

� Leistung, für die es eine Alternative mit einem besseren Wirksamkeits-/Sicherheitsprofil gibt (wirkungsvollere, besser verträgliche Alternative)

Begründung:

Referenzen:

� Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksam-keits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung:

Referenzen:

� Leistung, deren Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtli-chen Gründen angezeigt ist

Begründung:

Referenzen:

� Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt

Begründung:

Referenzen:


� Entfernung aus der OKP


� Einschränkung auf bezeichnete qualifizierte Leistungserbringer

� Andere


Die Limitierung ist entsprechend anzupassen, so dass die Leitungspflicht für AVASTIN nur in Kom-bination mit Chemotherapeutika besteht nicht aber Monotherapie als Erhaltungstherapie bis zur Progression.


� Erhöhung der Sicherheit

� Verbesserung der Qualität der Versorgung

X Kostensenkung, im Umfang von CHF 30‘000 / Patient

� Andere

Beschreibung:

5

4. Fragestellung



„Hat die Weiterführung der AVASTIN-Monotherapie bis zur Progression nach Stop der in Kombination gegebenen Chemotherapien beim Kolorektalkarzinom sowie weiteren onkolo-gischen Erkrankungen einen signifikanten Vorteil gegenüber keiner, weiterführenden AVAS-TIN-Monotherapie?“

P: Patienten mit einer Chemotherapie kombiniert mit AVASTIN, welche nach Ende der Chemothe-rapie noch keine, nachgewiesene Krankheitsprogression aufweisen

I: Weiterführung einer AVASTIN-Monotherapie nach Ende der Chemotherapie kombiniert mit AVASTIN beim Kolorektalkarzinom und weiteren, onkologischen Indikationen

C: Keine Weiterführung einer AVASTIN-Monotherapie nach Ende der Chemotherapie kombiniert mit AVASTIN

O: Es soll aufgezeigt werden, ob die AVASTIN-Monotherapie bis zur Progression nach einer kom-binierten AVASTIN-Chemotherapie für den Patienten signifikante Vorteile bringt (OS, PFS, TTP etc.)

5. Bemerkungen




� Der/die Antragstellende beantragt, dass folgende Angaben nicht an Stellen ausserhalb des


� personelle Angaben in Ziffer ....

� Angaben in Ziffer .... zu .........................................................

7. Beilagen

1. Koeberle D et al. Ann Oncol 2015 Apr;26(4):709-14;

2. Koopmann M et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 3502);

3. Arnold D et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 3502)

6


Ort, Datum: Solothurn, 30. November 2015 Unterschrift:







3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Überprüfung der Wirksamkeit von Pemetrexed in der Be-handlung des nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinoms (non-squamous non-small lung cancer [NSCLC])



Thema/Fragestellung: Überprüfung der Wirksamkeit von Pemetrexed als Erstlinienbehandlung in

Kombination mit Cisplatin (oder Carboplatin) im Vergleich zu einer cisplatin-basierten Kombinations-

Chemotherapie, wie z.B. Cisplatin + Gemcitabine bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metas-

tasierendem nicht-kleinzelligen, nichtplattenepithelialen (non-squamous non-small lung-cancer) Lun-

genkarzinom.

Betroffene Krankheitsbilder: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-klein-

zelligen Lungenkarzinom (ausser bei überwiegend plattenepithelialer Histologie).

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Jährlich erkranken in der Schweiz rund 4‘000 Menschen an Lun-

genkrebs, was 10% aller Krebsarten entspricht. Rund Zweidrittel haben bei Diagnosestellung eine fort-

geschrittene Erkrankung (Stadium III/IV), bei welcher meist eine Chemotherapie eingesetzt wird. Für

das mit Chemotherapie behandlungsbedürftige, nichtkleinzellige Lungenkarzinom unter Ausschluss des

Plattenepithelkarzinoms ergeben sich laut santésuisse rund 1‘300 Patienten pro Jahr.

Zu evaluierende Technologie: Kombinierte Erstlinien-Chemotherapie von Pemetrexed + Cisplatin

(oder Carboplatin)

Alternative(n): Cisplatin-basierte Chemotherapie, z.B. Cisplatin + Gemcitabine

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Alimta®

(Pemetrexed) verursachte laut santésuisse im Jahre 2014 Kosten von 24.1 Mio. CHF (schätzungsweise

≥ 90% bei Lungenkrebs, das entspricht 21.7 Mio. CHF) bei 1300 Patienten.

Bei einer „pragmatischen“ Berechnung ergibt das für einen Mann mit Körpergrösse 175 cm, 80 kg Ge-

wicht und einer Körperoberfläche von 1.94 m2 folgende Kosten: 4 Zyklen. 500 mg x 1.94 x 4 = 3‘880 mg

Alimta®; dies entspricht 7.7 Packungen zu CHF 2‘012.10 = CHF 15‘493.

Gründe für ein HTA: Die kombinierte Erstlinien-Chemotherapie von Pemetrexed + Cisplatin ist sehr

teuer und der Überlebensvorteil der behandelten Patienten ist mit < 3 Monate sehr gering und mit relativ

hoher Unsicherheit behaftet.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Neuüberprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und

Wirtschaftlichkeit aufgrund unterschiedlicher Datenlage (Unsicherheit), geringem Überlebensvorteil (1.4

Monate) und hoher Kostenfolge (Budget Impact). Die Neuüberprüfung kann zu einer Anpassung der

Indikationen und/oder des Preises führen.

Einsparpotential: Die Behandlung mit Alimta® (Pemetrexed) ist 6x (Pérez-Moreno, 2014) bzw. 10x

(Schnipper, 2015) teurer als die Cisplatin basierende Standardtherapie. Entsprechend kann sich

dadurch ein Einsparpotential von bis zu CHF 18 Mio. ergeben.

Bemerkungen


Nein.

Einschätzung des BAG zur Themeneingabe: Die vorgeschlagene Fragestellung des Themas

"Pemetrexed (Alimta) in der Behandlung des nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzi-

noms (non-squamous non-small lung cancer [NSCLC])", entspricht nicht mehr der aktuellen Behand-

lungsleitlinien für NSCLC. Das neuere Medikament Keytruda hat sich etabliert, entweder als Monothe-

rapie oder in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie. Eine Therapie nur mit Platin-

Chemotherapie ist daher kaum noch Standard. Die vorgeschlagene Fragestellung, ob einer Platin-ba-

sierten Kombinations-Chemotherapie eine kombinierte Erstlinien-Chemotherapie von Pemetrexed +

Cisplatin (oder Carboplatin) bevorzugt werden soll, ist somit nach Einschätzung des BAG nicht mehr

die richtige Fragestellung.

Weiter geht santésuisse für sämtliche Kostenherleitungen von den geschätzten 1300 Patienten aus.

Bezüglich der angegebenen Kosten ist es möglich, dass der Prozentsatz der Patienten mit NSCLC seit

der Indikationseinführung 2009 von 76% auf 90% der Pemetrexed-Indikationen zugenommen hat. Es

liegen jedoch keine aktuellen verlässlichen Zahlen vor. Die geschätzten Kosten bewegen sich wohl im

oberen Bereich des Möglichen. Die Gesamtkosten (alle Indikationen eingeschlossen) für Pemetrexed

sind im Jahr 2017 im Vergleich zu 2016 zurückgegangen und werden voraussichtlich auch im Jahr 2018

weiter sinken (Gesamtkosten für Pemetrexed: 2016: 25 Mio. CHF, 2017: 21 Mio. CHF, 2018: voraus-

sichtlich ca. 18 Mio. CHF, Datenquelle Tarifpool: © SASIS AG, 2018 - Datenaufbereitung: © COGE).

Der in Schnipper et al. aufgezeigte Überlebensvorteil von 1,4 Monaten bei einer Verzehnfachung der

Kosten bezieht sich auf die Kosten in den USA. Es ist im Formular kein Kostenvergleich mit den aktuell

in der Schweiz angewendeten und zugelassenen Arzneimitteln vorhanden.

Im Zuge der Replausibilisierung des Themas im Dezember 2017 hat santésuisse auf Studien verwiesen,

welche seit dem Antrag publiziert wurden und welche die Kombination Cisplatin+Pemetrexed mit einer

Kombination von Cisplatin mit einer günstigeren Alternative beim NSCLC vergleichen:

- Park et al, 2017: Randomized Phase III Study of Docetaxel Plus Cisplatin Versus Pemetrexed Plus

Cisplatin as First-line Treatment of Nonsquamous Non–Small-cell Lung Cancer: A TRAIL Trial.

Bei dieser prospektiven Studie unterschieden sich die beiden im Titel erwähnten Arme nicht signifikant

im PFS oder response rate, bei akzeptabler Toxizität. Grade 3 und 4 Neutropenie, sowie febrile Neutro-

penie wurden im Doc-Cis-Arm häufiger beobachtet.

- Kreuter et al. 2015: Three-Year Follow-Up of a Randomized Phase II Trial on Refinement of Early-

Stage NSCLC Adjuvant Chemotherapy with Cisplatin and Pemetrexed versus Cisplatin and Vinorelbine

(the TREAT Study).

Bei dieser Studie unterschieden sich die Arme nicht signifikant in OS. Allerdings handelt es sich bei

dieser Studie um NSCLC im Frühstadium (nicht lokal fortgeschritten oder metastasierend).

Rückmeldungen der Stakeholder zum Thema: Interpharma weist in einer früheren Rückmeldung da-

rauf hin, dass die französische HTA-Agentur HAS in einer durchgeführten Re-Evaluation vom Mai 2016

belegt, dass Pemetrexed als Erstlinienbehandlung in der Kombination mit Cisplatin einen klinischen

Zusatznutzen im Vergleich zu alternativen Behandlungsoptionen beim lokal fortgeschrittenen oder me-

tastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom aufweist. Pemetrexed sei beim nicht-plattenepithe-

lialen NSCLC die wirksamste und verträglichste zur Verfügung stehende Therapie und habe sich aus

diesem Grund als Standard weltweit und in der Schweiz durchgesetzt. „Standard of care“-Therapien

sollten im HTA-Programm nicht priorisiert werden.

Schlussbewertung des BAG zur Themeneingabe: Gemäss eines aktuellen Berichts der französi-

schen Behörde für Gesundheitsfragen HAS vom Mai 2016 weist Pemetrexed als Erstlinienbehandlung

in der Kombination mit Cisplatin keinen klinischen Zusatznutzen im Vergleich zu alternativen Behand-

lungsoptionen beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

auf. Der Nutzen der Behandlung mit Pemetrexed bezüglich klinischer Wirksamkeit und Schwere der zu

behandelnden Erkrankung wurde jedoch bestätigt.

Der aktuelle Schwerpunkt des HTA-Programms des Bundes liegt auf der Re-Evaluation von Leistungen,

bei denen ein begründeter Verdacht auf Verletzung von mindestens einem der Kriterien zur Wirksam-

keit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit besteht. Da dies auch auf Leistungen zutreffen kann, die

seit langem als Therapiestandard etabliert sind, werden derartige Leistungen nicht kategorisch von einer

Re-Evaluation ausgeschlossen.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaft-lichkeit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kran-kenpflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas Überprüfung der Wirksamkeit von Pemetrexed in der Behandlung des nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinoms (non-squamous non-small lung cancer [NSCLC])

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse

Dr. Schiesser, Andreas


+41 32 625 42 87, +41 32 625 41 51

[email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

santésuisse

Dr. Schiesser, Andreas


+41 32 625 42 87, +41 32 625 41 51

[email protected]





Falls ja, welche:

Falls ja, welche:


2



Einsatz von Alimta® (Pemetrexed) in der Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinoms (non-squamous non-small lung cancer).


Der Arzt kann Pemetrexed als Erstlinienbehandlung in Kombination mit Cisplatin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ausser bei überwiegend plattenepithelialer Histologie einsetzen. Ausserdem kann der Arzt Pemetrexed als Monotherapie zur Erhaltungstherapie nach platinbasier-ter Chemotherapie oder als Monotherapie nach vorangegangener Chemotherapie bei der gleichen Patientenpopulation einsetzen (Swissmedic Indikationen).


1. Einsatz von Alimta® (Pemetrexed) als Erstlinienbehandlung beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom (non-squamous non-small lung-cancer). Bemerkung: a) Auf die Überprüfung von Pemetrexed in der Monotherapie wird zurzeit verzichtet, obwohl auch hier uneinheitliche Daten vorliegen. Der Einschluss der Monotherapie würde wahrschein-lich zu einer zu breiten Fragestellung führen. b) Der Einsatz von Pemetrexed bei der Behandlung des malignen Pleuramesotheliom wir zur-zeit nicht beanstandet, weil das Kosten/Nutzen-Verhältnis gegenüber Cisplatin als akzeptierbar eingestuft wurde (Boons, 2013) und in der Schweiz die Fallzahl beschränkt ist (180 pro Jahr gemäss der Krebsliga Schweiz).

Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizin-produkten und Prozeduren)


Indikationen*


Jährlich erkranken in der Schweiz rund 4‘000 Menschen an Lungenkrebs, was 10% aller Krebsar-ten entspricht (Krebsliga Schweiz). Rund Zweidrittel haben bei Diagnosestellung eine fortgeschrit-tene Erkrankung (Stadium III/IV) [Fry WA et al. Cancer (1996); 77: 1949-1995] bei welcher meist Chemotherapie eingesetzt wird. Das nichtkleinzelligen Lungenkarzinom ist etwas 5x häufiger mit ca. 60% Adenokarzinom und ca. 30% Plattenepithelkarzinom (Rothschild S et al. Schweiz Med Fo-rum 2011; 11(50):941-947). Für das mit Chemotherapie behandlungsbedürftige, nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms unter Ausschluss des Plattenepithelkarzinoms ergeben sich demnach grobge-schätzt rund 1‘300 Patienten pro Jahr.


Zitate Rothschild S et al (2011): „Trotz intensiver Forschung und Einführung neuer Medikamente bleibt das Bronchu-Karzinom weltweit die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung“. „Unbe-handelt beträgt die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit metastasiertem NSCL 4-6 Monate. Ei-ne palliative Cisplatin-basierte Chemotherapie verlängert das mittlere Überleben auf 8-12 Monate“.


3

Jährlich erkranken in der Schweiz rund 4‘000 Menschen an Lungenkrebs. Für das mit Chemothera-pie behandlungsbedürftige, nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms unter Ausschluss des Plat-tenepithelkarzinoms ergeben sich schätzungsweise in der Schweiz 1‘300 Patienten pro Jahr.


Cisplatin-basierte Chemotherapie z.B. Cisplatin + Gemcitabine (Schnipper, 2015; Pérez-Morena, 2014).


Siehe 2.7



Alimta® (Pemetrexed): Kosten santésuisse im Jahre 2014 von 24.1 Mio. CHF (schätzungsweise ≥ 90% bei Lungenkrebs entspricht 21.7 Mio. CHF) „Pragmatische“ Berechnung: Mann mit Körpergrösse 175 cm, 80 kg Gewicht und einer Körperoberfläche von 1.94 m2 erhält 4 Zyklen. 500 mg x 1.94 x 4 = 3‘880 mg Alimta®; dies entspricht 7.7 Packungen zu CHF 2‘012.10 = CHF 15‘493. Für die unter 2.4 geschätzten 1‘300 Patienten ergeben sich Kosten von 20.1 Mio. CHF, was gut mit den Ausgaben von santésuisse übereinstimmt.

Anzahl Patienten/innen pro Jahr (falls nicht mit der Anzahl Leistungen übereinstimmend): 1‘300





Begründung:

Referenzen:

Verdacht auf mangelhafte Wirksamkeit

Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:

X Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirk-

4

samkeits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung: santésuisse anerkennt die Bedeutung von inkrementellen Innovationen in der Onkologie. Dies auch wenn der Überlebensvorteil gering ist und vereinzelt nur 3 Monate beträgt. Problematisch ist es für santésuisse, wenn neue Therapien sehr teuer sind und der Überlebensvorteil sehr gering (< 3 Monate) und mit relativ hoher Unsicherheit behaftet ist. Aus Sicht der santésuisse trifft dies für Alimta® (Pemexetred) zu, was aus nachfolgenden aktuellen Publikationen hervor-geht.

Pérez-Moreno et al (2014) beurteilen die Datenlage insgesamt als uneinheitlich mit einer daraus folgenden Unsicherheit bezügliche Wirksamkeit und Sicherheit; dies gepaart mit einer hohen Kostenfolge. Sie zitieren die Studie von Scagliotti, die einen Überlebensvorteil von Alimata® + Cisplatin von 11.8 vs. 10.4 Monate gegenüber Cisplatin + Gemcitabin bei non-squamous NSCLC zeigte und verglichen sie mit der Studie von Gronberg, die mit 7.8 vs. 7.5 Monate kei-nen Überlebensvorteil zeigte. Auch der Vergleich von Alimata® + Carboplatin vs. Carboplatin + Docetaxel zeigte unterschiedliche Ergebnisse: Socinski zeigte einen Überlebensvorteil 12.7 vs 9.2 Monate und Rodrigues-Pereira keinen (14.9 vs. 14.7 Monate).

Brown et al (2013) untersuchten ebenfalls die beiden direkten Vergleichsstudien von Scagliotti (2008) und Gronberg (2009). Nachfolgend ist der Forest Plot mit direkter Meta-Analyse und-MTC aufgeführt:

Abbildung 1:

Forest Plot der Meta-Analyse und der Mixed-Treatment-Comparison (MTC) der Studien von Scagliotti

(2008) und Gronberg (2009), die Pemetrexed + Cisplatin mit Gemcitabin + Cisplatin verglichen haben.

Der Überlebensvorteil der Meta-Analyse war grenzwertig statistisch signifikant. MTC war statis-tisch signifikant mit einer HR von 0.85 und einem 95% Konfidenzintervall von 0.74-0.98.

Schnipper et al (2015) haben für Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) ein Scoring-System entwickelt, um den Wert einer Krebsbehandlung festzustellen. Für einen Über-lebensvorteil ist ein maximaler Score von 100 möglich. Alimta® (Pemetrexed) erhielt einen Score von 0 für die Gesamtpopulation1 (inklusive non-squamous NSCLC); in der Subgruppe ohne plattenepitheliales Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC) betrug der Score 16. Für andern Chemotherapie in der Behandlung von anderen Tumoren lag der Score oft zwischen 32-47. Nachfolgende Abbildung 2 zeigt die Ergebnisse von Alimta® (Pemetrexed) + Cisplatin vs. Cis-platin + Gemcitabin für die Subgruppe nicht-kleinzelliger, nicht plattenepithelialer Lungenkarzi-nome (non-squamous NSCLC). Der Überlebensvorteil von Alimta

® (Pemetrexed) beträgt

1.4 Monate zu einem Preis, der rund 10-mal höher ist, als die Behandlungsalternative.

1 Young RC. Value-Based Cancer Care. N Engl J Med, November 18, 2015 | DOI: 10.1056/NEJMp1508387 (online first).

5

Abbildung 2:

Überlebensvorteil und Kosten bei nicht-kleinzelligem, nicht-plattenepithelialen Lungenkrebs (Scagliot-

ti, 2008)

Der Arzneimittelbrief (AMD, 2013) stellte ebenfalls fest, dass Pemetrexed keinen Überlebensvor-teil ergab, verglichen mit Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen, nicht- plattenepithelialen Lungen-karzinom.

Referenzen: AMD (2013), Boons (2013, Brown (2013), Gronberg (2009), Pérez-Moreno (2014), Scagliotti (2008), Schnipper (2015)


Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:



Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen


X Andere

Beschreibung/Begründung: Neuüberprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit aufgrund unterschiedli-cher Datenlage (Unsicherheit), geringem Überlebensvorteil (1.4 Monate) und hoher Kostenfolge (Budget Impact). Die Neuüberprüfung kann zu einer Anpassung der Indikationen und/oder des Preises führen.

6




X Kostensenkung, im Umfang von CHF 18 Mio. pro Jahr. Die Behandlung mit Alimta® (Pemetrexed) ist 6x (Pérez-Moreno, 2014) bzw. 10x (Schnipper, 2015) teurer als die Cisplatin basierende Standardtherapie. Entsprechend kann sich dadurch ein Einsparpotential von bis zu CHF 18 Mio. ergeben.

Andere

Beschreibung:

4. Fragestellung


Beschreibung der Forschungsfragestellungen nach PICO-Methode (Patient/in / Problem – Interven-tion – Comparator - Outcomes) Hat die kostenintensive Pemetrexed + Cisplatin Kombination einen klinisch relevanten Über-lebensvorteil im Vergleich zur wirtschaftlichen Cisplatin + Gemcitabin Kombination?

P: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierenden nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungentumor (non-squamous NSCLC).

I: Kombinierte Erstlinien-Chemotherapie von Pemetrexed + Cisplatin (oder Carboplatin)

C: Platin basierende Kombinations-Chemotherapie

O: Überlebensvorteil (overall survival) und Kostenfolge (Cost-Effectiveness; ICER; Budget Impact)

5. Bemerkungen




Der/die Antragstellende beantragt, dass folgende Angaben nicht an Stellen ausserhalb des BAG und der Eidgenössischen Kommissionen weitergegeben werden:



7

7. Beilagen

1. ARZNEIMITTELBRIEF. AMB 2013; 47,11.

2. Boons CCLM et al. The value of Pemetrexed for the treatment of malignant pleural mesothelio-ma: a comprehensive Review. Anticancer Research 2013; 33:3553-3562.

3. Brown T et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of first-line chemotherapy for adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2013; 17(31).

4. Grønberg BH et al. Phase III Study by the Norwegian Lung Cancer Study Group: Pemetrexed Plus Carboplatin Compared With Gemcitabine Plus Carboplatin As First-Line Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2009; 27:3217-3224.

5. Pérez-Moreno MA et al. Systematic review of efficacy and safety of Pemetrexed in non-small-cell-lung cancer. Int J Pharm (2014); 36: 476-487.

6. Schnipper LE et al. American Society of Clinical Oncology (ASCO) statement: a conceptual framework to access value of cancer treatment options. Journal of Clinical Oncology (August 2015); 33 (23): 2563-2577.

7. Scagliotti GV et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemcitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patients With Advanced-Stage Non–Small-Cell Lung Can-cer. J Clin Oncol (2008); 26:3543-3551.


Solothurn, 30. November 2015 Unterschrift:

Dr. Andreas Schiesser





Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Kiefergelenkenchirurgie


Themeneingeber: Privatperson

Thema/Fragestellung: Überprüfung der WZW-Kriterien von chirurgischen Eingriffen am Kiefergelenk

im Vergleich zu konservativen Massnahmen im Hinblick auf eine optionale Einschränkung der leistungs-

pflichtigen Indikation.

Betroffene Krankheitsbilder:

1. Reibe- oder Knackgeräusche im Kiefergelenk

2. Diskusverlagerung Kiefergelenk im Kiefergelenk

3. Kiefergelenkenarthrose

4. Kiefergelenkenschmerzen

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Keine Angaben im Antrag.


07.1620 Versorgung einer Kiefergelenkluxation mittels offener Reposition, als alleinige Leistung

07.1630 Kiefergelenkarthroskopie

07.1640 Diskusentfernung u/o Kondylenshaving bei Kiefergelenkarthroskopie

07.1750 Diskusexstirpation/Kieferköpfchenexstirpation u/o modellierende Plastik des Kiefergelenks,

als alleinige Leistung

07.1660 Resektion des Processus muscularis mandibulae, als alleinige Leistung

07.1700 Rekonstruktion des Kiefergelenks mit Knochentransplantat, inkl. allf. Osteosynthese

07.1710 Rekonstruktion des Kiefergelenks mitAllenthese (Prothese)

07.1730 Tuberplastik mit Abtragung des Processus pterygoideus, einseitig, als alleinige Leistung

07.1740 Tuberplastik mit Abtragung des Processus pterygoideus, beiseitig, als alleinige Leistung

07.0970 Sigittale oder andere Unterkiefer-Osteotomie mit vollständiger Druchtrennung des Unterkie-

fers, pro Seite

07.1000 Sigittale oder andere Unterkiefer-Osteotomie mit vollständiger Druchtrennung des Unterkie-

fers, beiseitig

Alternative(n): Konservative (nicht-chirurgische) Massnahmen. Der Antragsteller schreibt, dass diese

Massnahmen der Kiefergelenkchirurgie bei schmerzhaften oder schmerzfreien morphologischen Ge-

lenkveränderungen i.S. einer abnormalen Diskusposition oder einer arthrotischen Veränderungen min-

destens ebenbürtig, wenn nicht überlegen sind.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Keine Angaben im

Antrag.

Gründe für ein HTA: Verdacht auf mangelhafte Sicherheit oder Verträglichkeit (für Patienten, Gesund-

heitspersonal, Umwelt). Der Antragsteller zitiert das US-National Institute of Dental and Craniofacial

Research (NIDCR) das auf seiner Webseite schreibt: „There have been no long-term studies to test the

safety and effectiveness of temporomandibular joint surgery in symptomatic and non-symptomatic pa-

tients with morphological joint changes”. Ausnahmen sind Patienten mit Kiefergelenkfrakturen bzw. –

neoplasien.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen.

Einsparpotential: Keine Angaben im Antrag.

Bemerkungen


Nein.


Gemäss Auswertung des BAG aus dem Tarifpool der SASIS AG stieg die Anzahl der Kiefergelenkarth-

roskopien kontinuierlich von 40 Eingriffen im Jahr 2011 auf 99 Eingriffe im Jahr 2015. Im gleichen Zeit-

raum bewegt sich die Anzahl der einseitigen Unterkiefer-Osteotomie zwischen 10 und 38 Fällen pro

Jahr, die der beidseitigen Unterkiefer-Osteotomie zwischen 8 und 18 Fällen pro Jahr. Die Diskusentfer-

nung u/o Kondylenshaving bei Kiefergelenkarthroskopie wurde in diesem Zeitraum zwischen 9 und 24-

mal jährlich durchgeführt. Beantragt wird die Überprüfung von insgesamt 11 zur Kiefergelenkchirurgie

gehörenden TARMED Positionen. Unter Verwendung eines Tarifpunktwertes von 0.9 liegt das jährliche

Kostenvolumen dieser Eingriffe in den Jahren 2011 bis 2015 zwischen CHF 180'000 und CHF 380'000.


Gemäss santésuisse wird die Wirksamkeit weniger in Frage gestellt als die Zweckmässigkeit im Ver-

gleich mit der konservativen Behandlung, welche im Antrag als mindestens ebenbürtig eingeschätzt

werde. Auch werde die Sicherheit des Eingriffs weniger in Frage gestellt als dessen Notwendigkeit im

Vergleich zur konservativen Behandlung.

Für das SMB, die GDK und die SAMW hat ein HTA zu dieser Thematik eine niedrige Priorität.


Gemäss Auswertung des BAG aus dem Tarifpool der SASIS AG stiegen die Anzahl chirurgischer Ein-

griffe am Kiefergelenk zwischen 2015 und 2017 nicht weiter an. Abgesehen von einer beschränkten

Evidenzlage in Bezug auf Wirksamkeit der chirurgischen Eingriffe am Kiefergelenk im Vergleich zur

konservativen Behandlung hat eine Einschränkung der Indikationen für diese Eingriffe ein geringes ma-

ximales Kosteneinsparungspotential.



Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaft-lichkeit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kran-kenpflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Kiefergelenkchirurgie

1. Antragstellende


Institution / Organisation / Firma Name, Vorname Postadresse Telefon, Telefax E-Mail

1.2 Kontaktperson*

Institution / Organisation / Firma Name, Vorname Postadresse Telefon, Telefax E-Mail




X Antrag geschieht in Absprache und unter Zu-stimmung weiterer Institutionen



2.1 Genaue Bezeichnung der Leistung*: Kapitel 07.10 des Tarmed

07.1620 Versorgung einer Kiefergelenkluxation mittels offener Reposition, als alleinige Leistung

07.1630 Kiefergelenkarthroskopie

07.1640 Diskusentfernung u/o Kondylenshaving bei Kiefergelenkarthroskopie

07.1650 Diskusexstirpation/Kieferköpfchenexstirpation u/o modellierende Plastik des Kieferge-lenks, als alleinige Leistung

07.1660 Resektion des Processus muscularis mandibulae, als alleinige Leistung

07.1700 Rekonstruktion des Kiefergelenks mit Knochentransplantat, inkl. allf. Osteosynthese

07.1710 Rekonstruktion des Kiefergelenks mit Allenthese (Prothese)

07.1730 Tuberplastik mit Abtragung des Processus pterygoideus, einseitig, als alleinige Leistung

07.1740 Tuberplastik mit Abtragung des Processus pterygoideus, beidseitig, als alleinige Leistung

07.0970 Sagittale oder andere Unterkiefer-Osteotomie mit vollständiger Durchtrennung des Unter-kiefers, pro Seite

07.1000 Sagittale oder andere Unterkiefer-Osteotomie mit vollständiger Durchtrennung des Unter-kiefers, beidseitig



Die unter 2.1 aufgeführten Leistungen werden von Kieferchirurgen durchgeführt


1. Reibe- oder Knackgeräusche im Kiefergelenk

2. Diskusverlagerung Kiefergelenk im Kiefergelenk

3. Kiefergelenkarthrose

4. Kiefergelenkchmerzen




Personen, die über Beschwerden im Bereich der Kiefergelenke klagen. Ausnahmen sind Kie-fergelenkfrakturen bzw. –neoplasien.


Studien in Deutschland bei über 50 Jahre alten asymptomatischen Personen berichten über eine Prävalenz von 70% von radiologischen oder klinischen Veränderungen, die nach gängi-gen Kriterien einer Kiefergelenkarthrose zuzuordnen wären.

Referenz:

• Schmitter M, Essig M, Seneadza V, Balke Z, Schroder J, Rammelsberg P. Prevalence of clinical and radiographic signs of osteoarthrosis of the temporomandibular joint in an older persons community. Dentomaxillofac Radiol 2010;39:231-234.

2


Die Gelenkmorphologie bzw. radiologische Bilder von Kiefergelenken trügt, indem häufig eine schwerere Krankheit mit vermeintlich schlechter Prognose suggeriert wird, obwohl Kiefergelenke im Alter viel weniger häufig Beschwerden verursachen als bei Personen im mittleren Lebensabschnitt. Die Datenlage ist überzeugend, dass in vielen Fällen belasten-de psychosoziale Aspekte für prognostische Voraussagen wichtiger sind als Gelenkbefun-de, was für die Wahl der therapeutischen Strategie relevant ist, aber von Kieferchirurgen selten berücksichtigt wird.

• Die Prognose dokumentierter Abweichungen der knöchernen Morphologie (i. S. einer strikten radiologischen „Arthrose“-Definition) unterscheidet sich wesentlich von ver-gleichbaren Befunden in anderen Gelenken. Beispielsweise nimmt mit zunehmendem Alter die Notwendigkeit eines Gelenkersatzes im Bereich der unteren Extremitäten zu, während Kiefergelenkbeschwerden in späteren Lebensphasen abnehmen. Aufgrund va-riabler Langzeit-Erfolgsraten sollte die Indikation für chirurgische Eingriffe gemäss Emp-fehlungen internationaler Expertengremien äusserst zurückhaltend gestellt werden (z.B. http://www.nidcr.nih.gov/oralhealth/Topics/TMJ/LessisBest.htm).



Von Krankenkassen sind keine Daten verfügbar


Variabel





Begründung:

Referenzen:


Begründung: “)

Das autoritative US-amerikanische National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR) schreibt auf seiner Webseite explizit : „There have been no long-term studies to test the safety and effectiveness of these procedures“, wobei mit “these procedures” die Kiefergelenkchirurgie bei schmerzhaften oder schmerzfreien morphologischen Gelenkveränderungen i.S. einer nicht lehr-buchhaften Diskusposition bzw. arthrotischen Veränderungen gemeint ist. Ausnahmen sind selbst-verständlich Kiefergelenkfrakturen bzw. –neoplasien.

Referenzen:

• http://www.nidcr.nih.gov/oralhealth/Topics/TMJ/LessisBest.htm • Idle MR, Lowe D, Rogers SN, Sidebottom AJ, Speculand B, Worrall SF. UK temporomandibular

joint replacement database: report on baseline data. Br J Oral Maxillofac Surg 2014;52:203-207.

3

• Schuurhuis JM, Dijkstra PU, Stegenga B, de Bont LG, Spijkervet FK. Groningen temporoman-dibular total joint prosthesis: an 8-year longitudinal follow-up on function and pain. J Craniomaxil-lofac Surg 2012;40:815-820.

• Kuhlefelt M. Bilateral sagittal split surgery is not a predictable treatment for temporomandibular dysfunction in patients with retrognathia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016 Jun;121(6):595-601.


Begründung:

Konservative (nicht-chirurgische) Massnahmen sind der Kiefergelenkchirurgie bei schmerzhaften oder schmerzfreien morphologischen Gelenkveränderungen i.S. einer abnormalen Diskusposition oder einer arthrotischer Veränderungen mindestens ebenbürtig, wenn nicht überlegen.

Referenzen:

• Schiffman EL, Look JO, Hodges JS, Swift JQ, Decker KL, Hathaway KM, Templeton RB, Fricton JR. Randomized effectiveness study of four therapeutic strategies for TMJ closed lock. J Dent Res 2007;86:58-63.

• Schiffman EL, Velly AM, Look JO, Hodges JS, Swift JQ, Decker KL, Anderson QN, Templeton RB, Lenton PA, Kang W, Fricton JR. Effects of four treatment strategies for temporomandibular joint closed lock. Int J Oral Maxillofac Surg 2013.

• Rudy TE, Turk DC, Kubinski JA, Zaki HS. Differential treatment responses of TMD patients as a function of psychological characteristics. Pain 1995;61:103-112.

• Carlson CR. Psychological considerations for chronic orofacial pain. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2008;20:185-95, vi.

• Gardea MA, Gatchel RJ, Mishra KD. Long-term efficacy of biobehavioral treatment of temporomandibular disorders. J Behav Med 2001;24:341-359.

• Grossi ML, Goldberg MB, Locker D, Tenenbaum HC. Reduced neuropsychologic measures as predictors of treatment outcome in patients with temporomandibular disorders. J Orofac Pain 2001;15:329-339.

• Litt MD, Shafer DM, Kreutzer DL. Brief cognitive-behavioral treatment for TMD pain: long-term outcomes and moderators of treatment. Pain 2010;151:110-116.

• Rudy TE, Turk DC, Kubinski JA, Zaki HS. Differential treatment responses of TMD patients as a function of psychological characteristics. Pain 1995;61:103-112.


Begründung: Hoch repräsentative Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit konservativer Thera-pien mit chirurgischen Therapien verglichen, zeigten keine Überlegenheit chirurgischer Mass-nahmen. Demgegenüber ist die Datenlage überzeugend, dass in vielen Fällen belastende psy-chosoziale Aspekte für prognostische Voraussagen wichtiger sind als Gelenkbefunde. Psycho-soziale Aspekte werden von Kieferchirurgen jedoch nicht routinemässig mit validierten Instru-menten erhoben.

Referenzen:

• Chantaracherd P, John MT, Hodges JS, Schiffman EL. Temporomandibular Joint Disorders' Impact on Pain, Function, and Disability. J Dent Res 2015.

• Schiffman EL, Look JO, Hodges JS, Swift JQ, Decker KL, Hathaway KM, Templeton RB, Fricton JR. Randomized effectiveness study of four therapeutic strategies for TMJ closed lock. J Dent Res 2007;86:58-63.

• Schiffman EL, Velly AM, Look JO, Hodges JS, Swift JQ, Decker KL, Anderson QN, Templeton RB, Lenton PA, Kang W, Fricton JR. Effects of four treatment strategies for temporomandibular joint closed lock. Int J Oral Maxillofac Surg 2013.

• Schmitter M, Essig M, Seneadza V, Balke Z, Schroder J, Rammelsberg P. Prevalence of clinical and radiographic signs of osteoarthrosis of the temporomandibular joint in an older persons community. Dentomaxillofac Radiol 2010;39:231-234.

• Bagge E, Bjelle A, Eden S, Svanborg A. A longitudinal study of the occurrence of joint complaints in elderly people. Age Ageing 1992;21:160-167.

• Lamot U, Strojan P, Surlan PK. Magnetic resonance imaging of temporomandibular joint dysfunction-correlation with clinical symptoms, age, and gender. Oral Surg Oral Med Oral Pathol

4

Oral Radiol 2013;116:258-263. • Sato H, Osterberg T, Ahlqwist M, Carlsson GE, Grondahl HG, Rubinstein B. Association

between radiographic findings in the mandibular condyle and temporomandibular dysfunction in an elderly population. Acta Odontol Scand 1996;54:384-390.

X Leistung, deren Rückzug oder Einschränkung aus ethischen, sozialen, kulturellen oder rechtlichen Gründen angezeigt ist

Begründung: Querschnitts- und Langzeituntersuchungen belegen, dass Kiefergelenkbeschwerden trotz morphologischer Gelenkveränderungen im Sinne einer „Kiefergelenk-Diskusverlagerung“ bzw. einer „Kiefergelenk-Arthrose“ mit konservativen Massnahmen beschwerdefrei werden. Zudem ist die Prävalenz von klinischen und radiologischen Zeichen einer Kiefergelenkarthrose bei asymptomatischen Betagten sehr hoch. Mit anderen Worten: Betagte benötigen bei Arthro-se u. U. eine Knie- oder Hüftprothese, aber keinesfalls einen Kiefergelenkersatz.

Referenzen: dito wie oben

X Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt

Begründung:

Patienten werden fehlinformiert über die angebliche Notwendigkeit für eine Kiefergelenkoperation trotz Beschwerdefreiheit (im Sinne einer ‚iatrogenen Hypochondrie‘). Insbesondere empfiehlt das US-amerikanische National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR): „Avoid, where possible, surgical treatment for TMJ. There have been no long-term studies to test the safety and effectiveness of these procedures“: http://www.nidcr.nih.gov/oralhealth/Topics/TMJ/LessisBest.htm

Referenzen:

• Beigelegte Patientenbeispiele, bei denen mit inadäquater Informationsvermittlung („iatrogene Hypochondrisierung“) eine unnötige Kiefergelenkoperation vorgeschlagen wurde.

• Weitere Beispiele sind auf folgender (US-amerikanischen) Webseite der TMJ Association zu fin-den: http://www.tmj.org/PatientStoryArchive

• Kuhlefelt M. Bilateral sagittal split surgery is not a predictable treatment for temporomandibular dysfunction in patients with retrognathia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016 Jun;121(6):595-601.





Andere



X Erhöhung der Sicherheit


X Kostensenkung, im Umfang von CHF. Keine Angaben möglich, weil kein Zugang zu Daten der Krankenkassen

X Andere

Beschreibung:

Ethische Überlegungen

5




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Nasale Continuous Positive Airway Pressure (nCPAP)-Be-handlung beim obstruktiven Schlaf-Apnoe-Syndrom (OSAS)



Thema/Fragestellung: Nasale kontinuierliche positive Überdruckatmung (nasal Continuous Positive

Airway Pressure, nCPAP) stellt die wirksamste Therapie beim obstruktiven Schlaf-Apnoe-Syndrom

(OSAS) dar. Eine mangelhafte Anwendung von nCPAP seitens der Patienten führt allerdings dazu, dass

die generell weniger wirksamen Zahnschienen in der täglichen Praxis möglicherweise als klinisch gleich-

wertig und kosteneffektiv einzustufen sind.

Betroffene Krankheitsbilder: OSAS gilt als Ursache von vermehrter Müdigkeit und Tagesschläfrigkeit.

Am Tag treten kognitive Veränderungen auf, die zu erhöhter Unfallgefahr und reduzierter Lebensqualität

führen. Das OSAS hat ausserdem schwerwiegende chronische Folgen für das Herz-Kreislauf-System.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: In der Schweiz litten im Jahr 2010 rund 150'000 Personen (81%

Männer, 19% Frauen) an OSAS.

Zu evaluierende Technologie: nCPAP bei Patienten mit mildem oder moderaten obstruktiven Schlaf-

Apnoe-Syndrom (d.h. mit einem Apnoe-Hypopnoe-Index ≤ 30).

Alternative(n): Zahnschiene.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: Bei durchschnittli-

chen jährlichen nCPAP-Therapiekosten von CHF 1'440 pro Patient werden in der Schweiz rund 11'100

Patienten pro Jahr mit nCPAP behandelt. Im Jahr 2015 generierte die nCPAP-Therapie Kosten von

CHF 16 Mio.

Gründe für ein HTA: Wirkung und Kosteneffektivität einer nCPAP-Therapie hängen von der Therapie-

treue (Compliance) ab. Es liegen Studien vor, welche Hinweise liefern, dass nur 50-80% der Patienten

die nCPAP-Therapie wie verordnet benutzen. Ein Bericht von CADTH aus 2014 zeigt, dass bei schlech-

ter Compliance Zahnschienen eine Option mit besserem Kosten/Nutzen-Verhältnis darstellen können.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: In Betracht gezogen wird die Möglichkeit einer Beschrän-

kung von nCPAP auf Patienten mit moderater bis schwerer Schlafapnoe, sowie einer Kontrolle der

Compliance. Eine andere Möglichkeit stellt die Streichung von MiGeL-Positionen für den Kauf von

nCPAP-Geräten dar.

Einsparpotential: Bei einer Einschränkung der Indikation auf OSAS-Patienten mit moderater und

schwerer (AHI ≥ 15) Schlafapnoe und Mindestvorgaben hinsichtlich Compliance kann mit einer mögli-

chen Kostensenkung von CHF 2-4 Mio. pro Jahr gerechnet werden.

Bemerkungen


Nein.

Rückmeldungen der Stakeholder zum Thema: H+ weist darauf hin, dass es gemäss Antrag weniger

um die Wirksamkeit als um die Adhärenz/Compliance bei der nCPAP-Therapie geht, insbesondere bei

leichten Ausprägungen der Erkrankung.

Bei der Adhärenz handele es sich jedoch um eine grundsätzliche Herausforderung für verschiedenste

Erkrankungen und Therapieformen. Nur wenn die Adhärenz eine belegbare, aussergewöhnliche Her-

ausforderung für die Therapie darstelle, dürfe sie als Argument für eine Einschränkung der Kostenüber-

nahme berücksichtigt werden. Ansonsten müsse bei belegter Wirksamkeit der Therapie eher untersucht

werden, wie die Adhärenz verbessert werden könne.

Eine Einschränkung der Kostenübernahme dieser Leistung sei gemäss H+ nicht angebracht, da sie

auch die adhärenten Kranken treffen würde bzw. den adhärenten leicht Erkrankten die nachgewiesen

beste Behandlungsmethode vorenthalten würde.



Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas Limitierung der Anwendung der nasalen Continuous Positive Airway Pressure (nCPAP)- Behandlung beim obstruktiven Schlafap-noe-Syndrom (OSAS) auf Patienten mit moderater und schwerer Schlafapnoe (AHI ≥ 15).

1. Antragstellende

1.1 Antragsteller/in* Institution / Organisation / Firma Name, Vorname Postadresse Telefon, Telefax E-Mail

santésuisse Gnägi, Markus, lic. rer. pol Römerstrasse 20, Postfach 1561, CH-4502 Solothurn +41 32 625 42 97 [email protected]

1.2 Kontaktperson* Institution / Organisation / Firma Name, Vorname Postadresse Telefon, Telefax E-Mail

santésuisse Gnägi, Markus, lic. rer. pol Römerstrasse 20, Postfach 1561, CH-4502 Solothurn +41 32 625 42 97 [email protected]

1.3 Unterstützung des Antrags* Antrag wird durch ein Individuum einge-reicht

X Antrag wird durch einen Verband/eine Gesellschaft eingereicht

Antrag geschieht in Absprache und unter Zustimmung weiterer Institutionen


Falls ja, welche:


2

2. Zu überprüfende Leistung 2.1 Genaue Bezeichnung der Leistung* Behandlung der Schlafapnoe mittels nCPAP-Gerät (nasale kontinuierliche positive Überdruckat-mung) gemäss MiGeL-Position 14.11 nCPAP-Geräte.

Tabelle 1: nCPAP-Geräte MiGeL (1. August 2016)

2.2 Beschreibung der Leistung* Was wird wie von wem gemacht: Patienten mit nicht erholsamem Schlaf und vermehrter Einschlafneigung am Tag werden zur Abklä-rung der Schlafstörung a) mittels ambulanter oder stationärer, nächtlicher respiratorische Polygraphie (Aufzeichnung von (kardio-) respiratorischen Variablen) oder b) mittels vollständiger, überwachter nächtliche Polysomnographie1 im Schlaflabor auf das ob-struktive Schlafapnoesyndrom (OSAS) untersucht. CPAP gilt als wirksamste und beste Behandlung des OSAS; die wichtigste Alternative sind Schie-nen (Kieferorthesen) (Heinzer 2007). nCPAP wird durch Ausfüllen des „Verordnungsformulars Atemhilfsgeräte der Lungenliga Schweiz“ durch einen Pneumologen oder ein akkreditiertes Schlafzentrum verordnet. Die kantonalen Liegen-ärzte überprüfen die Indikation. Die Nachkontrolle durch die Liga erfolgt in der Regel 1 Monat nach Therapiebeginn (Richtlinie der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie2). Die Kosten werden von den Kassen gemäss MiGeL-Positionen 14.11 (siehe oben) übernommen. Die Lungenliga bietet Kaufberatung, Schulung und Betreuung an.

1 Die Polysomnographie beinhaltet u.a.: Hirnstrom, Herzrhythmus, Sauerstoffgehalt des Blutes, Körpertemperatur, Atemfluss,

Muskelspannung, Augenbewegungen, Körperlage, Video- und Tonaufzeichnung. 2 http://www.pneumo.ch/de/kommissionen-und-arbeitsgruppen/arbeitsgruppe-schlafapnoe/richtlinien.html

3

2.3 Indikation(en), für die eine Überprüfung beantragt wird* 1. Therapie des obstruktives Schlafapnoesyndrom (OSAS) mittels nCPAP

2.




Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) gilt als Ursache von vermehrter Müdigkeit und Ta-gesschläfrigkeit (Thurnheer 2006). OSAS-Patienten haben vor allem ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (Bas 2012, Heinzer 2007) und verursachen doppelte Gesundheitskosten (Sharples 2014; CADTA 2014). Aus diesem Grund ist die medizinisch optimale Therapie das eigentliche Ziel. nCPAP ist ohne Zweifel die Therapie der Wahl (Sharples 2014, Perleth 2003) und besser wirksam als Zahnschienen bzw. Orale-Devices3 (DADTA 2014). Problematisch ist jedoch die mangelnde Compliance4, die den Therapieeffekt und die Kos-ten-Effizienz reduziert (Ballard 2007, CADT 2014, Chiner 2013, Hussain 2014, Karrer 2000, Weaver 2008, Wolkove 2008)

Schwere der Erkrankung unter Berücksichtigung der Morbidität, Mortalität, Behinderung und (optio-nal) Arbeitsunfähigkeit: Durch die Atmungsstörung kommt es zu einer Weckreaktion von wenigen Sekunden, damit sich die oberen Atemwege wieder öffnen. Das wiederholte kurze Aufwachen hat eine Störung des Schlaf-musters zur Folge, so dass der Tiefschlaft erheblich beeinträchtigt oder sogar verhindert wird. Dadurch treten am Tag kognitive Veränderungen auf, die zu erhöhter Unfallgefahr und reduzierter Lebensqualität führen können. OSAS hat ausserdem schwerwiegende chronische Folgen für das Herz-Kreislauf-System wie Tabelle 2 zeigt (Heinzer 2007;).

Tabelle 2: Folgen der Schlafapnoe (Heinzer 2007)


Zirka 2-4 (7) % der Bevölkerung leidet am OSAS (Hussain 2014, Perleth 2003, Sharples 2014) wo-bei die Prävalenz im Alter von Mitte 50 am höchsten ist (Perleth 2003). In der Schweiz waren im Jahr 2010 rund 150‘000 Personen mit einem Verhältnis von Mann zu Frau von 81% zu 19% betrof-fen (Lungenliga 2010). Heinzer (2007) geht von 120‘000 Personen aus, wobei nur ein Teil davon diagnostiziert und behandelt wird. Als Mass für den OSAS-Schweregrad gilt die Häufigkeit der Ap-noen und Hypopnoen pro Stunde Schlaf, der sogenannte Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI). Ein AHI von 5-14.9 gilt als leichte; ein AHI von 15-30 als moderate oder mittelschwere und ein AHI von > 30 als schwere Form des OSAS (Johansson 2009, Parati 2013, Terri 2012). Rund 25% der 3 Orale-Devices: Zahnschienen, Kieferorthesen, Unterkieferprotrusionsschienen (UPS),

Mandibular Advancement Devices (MAD). 4 Man geht von einer Compliance aus, wenn nCPAP > 4 Stunden pro Nacht verwendet wird (Karrer 2000).

4

Bevölkerung soll einen AHI > 5 aufweisen (Bas 2012).

2.5 Alternative(n) betreffend der zu überprüfenden Leistung* A) Primär gilt es die Compliance der nCPAP-Therapie durch geeignete Massnahmen5 zu verbessern, um das Therapieziel vermehrt zu erreichen und langfristig Gesundheitskosten zu reduzieren. OSAS-Patienten haben doppelte Gesundheitskosten (Sharples 2014; CADTA 2014). B) Sekundär gilt es zu prüfen ob Patienten mit einem milden oder einem moderaten obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom (AHI ≤ 30) mit Zahnschienen kosteneffektiv behandelt werden können.


Anzahl Leistungen pro Jahr: Gemäss santésuisse generierte die nCPAP-Therapie im Jahr 2015 Kosten von CHF 16 Mio.

Anzahl Patienten/innen pro Jahr (falls nicht mit der Anzahl Leistungen übereinstimmend): Wir gehen von durchschnittlichen jährlichen nCPAP-Therapiekosten von CHF 1‘4406 pro Patient aus. Demzufolge werden in der Schweiz rund 11‘100 Patienten während eines Jahres mit nCPAP behandelt. Dies wiederum heisst, dass zurzeit nur rund 10% der potentiellen OSAS-Patienten mit nCPAP behandelt werden7.

2.7 Angaben zu den Kosten der zu überprüfenden Leistung (Kosten pro Leistungseinheit und Kostenträger): Grundsätzlich haben die Patienten die Wahlfreiheit zwischen Kauf und Miete. Ein neues nCPAP-Gerät wird alle 5 Jahre durch die MiGeL vergütet.

Heutzutage werden rund 90% der nCPAP-Geräte gemietet, was gemäss nachfolgender Kosten-übersicht ökonomisch Sinn macht. Die Miete erlaubt es, jederzeit auf ein individuell besser geeigne-tes Gerät zu wechseln; bei Miete kommt ein Therapieabbruch nach kurzer Zeit günstiger zu stehen als bei einem Kauf (vergleiche auch Anhang 1).

A) nCPAP Kauf CHF 2‘500 + CHF 405 jährliches Verbrauchsmaterial + Wartungskosten CHF 135 für 2 Jahre, was CHF 2‘973 für das erste Jahr entspricht. ca. CHF 3‘900 über 3 Jahre bzw. 1‘300 pro Jahr ca. CHF 4‘862 über 5 Jahre bzw. 972 pro Jahr


3.1 Gründe für die Überprüfung (mehrere möglich)* Bitte jeweils auch kurze Begründung und zugehörigen Referenzen (z.B. Studien, HTA-Berichte, Me-taanalysen, systematische Reviews, klinische Leitlinien, Empfehlungen von Fachgesellschaften, Expertenstatements) angeben oder beilegen.

5 Geeignete Massnahmen können sein: Bessere Schulung und Betreuung, Kontrolle der Compliance, Abhängigkeit der Kosten-

gutsprache von der Compliance. 6 Die Kosten für die jährliche nCPAP Therapie setzt sich zusammen aus Mietkosten oder Kauf zuzüglich Verbrauchsmaterial

und Unterhalt. Die Miete pro Jahr kostet CHF 1‘655 (1 Jahr Miete) bzw. 1‘372 pro Jahr (3 Jahre Miete). Der Kauf mit Ver-brauchsmaterial und Unterhalt über 3 Jahre kostet CHF 1‘300 pro Jahr. Jährliche Kosten von CHF 1‘440 als Annahme sinn-voll.

7 Von den geschätzten 120‘000 OSAS-Patienten wird nur ein Teil diagnostiziert und behandelt (Heinzer 2007).

5


Begründung:

A) Wirkung

nCPAP ist ohne Zweifel die wirksamste und kosteneffektivste Therapie zur Behandlung des ob-struktiven Schlafapnoe-Syndroms (OSAS), insbesondere bei moderater und schwerer Er-krankung (CADTH 2014, Heinzer 2007, Perleth 2003, Randerath 2014, Sharples 2014).

Wirkung und Kosteneffektivität hängen jedoch von der Therapietreue (Compliance) ab. Eine man-gelnde nCPAP-Compliance kann dazu führen, dass die generell weniger wirksamen Zahn-schienen in der täglichen Praxis als klinisch gleichwertig und kosteneffektiv einzustufen sind (CADTH 2014).

Die kumulative Inzidenz von nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignisse ist für Patienten mit leich-ten Schlafapnoen (gelbe Linie) in der Grössenordnung der Schnarcher (schwarze Linie) und der mit CPAP behandelten Patienten (blaue Linie). Das Risiko ist hoch für Patienten mit schwerer Schlafapnoe (AHI > 30) ohne CPAP (Thüer 2015, siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Kumulative Inzidenz von nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignissen (Thüer 2015) Gemäss obiger Abbildung 1 wäre ein nCPAP- Leistung Ausschluss für milde OSAS (AHI < 15) vertretbar.

Referenzen:

CADTH – Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2014, Heinzer und Aubert 2007, Perleth M et al. (2003), Randerath (2014), Sharples L et al. (2014).

B) Compliance Man geht von einer Compliance aus, wenn nCPAP > 4 Stunden pro Nacht

verwendet wird (Karrer 2000).

Verschiedene Autoren gehen von unterschiedlichen Non-Compliance-Raten aus: 46-83% (Weaver 2008), 39% > 1 Jahr (Hussain 2014), 50% > 1 Jahr (Ballard 2007), 25-50% langfristig (Wolkove 2008), 27% nach 3-6 Monaten (Karrer 2000), 23% brechen Therapie meist im ersten Jahr ab (Chiner 2013). Es ist jedoch schwierig vorherzusehen, welche Patienten compliant sind; meist ist es multifaktoriell; die subjektive Wahrnehmung einer Verbesserung hat wahr-scheinlich den grössten Stellenwert (Weaver 2008). Patienten mit einer milderen Form haben einen geringeren Nutzen von nCPAP als Patienten mit einem höheren Leidensdruck und brechen die Therapie deshalb oft ab (Kraus 2009). Die Basis für eine erfolgreiche Compli-ance wird zu Therapiebeginn gelegt (Weaver 2008). Die ersten Tage können entscheidend sein und eine Kontrolle soll nach 2-6 Wochen erfolgen und nachfolgend im jährlichen Abstand

6

(Randerath 2014). Die Compliance nach 3 Monaten kann die langzeitliche Therapietreue vo-raussagen (Chiner 2013).

Fast man die obigen Ergebnisse zusammen ergibt sich, dass nur > 50% < 80 % der Patienten die nCPAP-Therapie wie verordnet benutzen.

Referenzen:

Ballard RD et al. (2007), Chiner E et al. (2013), Hevener B and Hevener W (2016), Hussain SF et al. (2014), Karrer W et al. (2000), Kraus BE (2009), Weaver TE et al. (2008), Wolkove N et al. (2008)

C) Zahnschienen (Medical Devices) Beides, Zahnschienen und CPAP, sind wirksame und kosteneffektive Behandlungen des milden

und moderaten OSAS (Sharples 2014). CPAP wird für mildes und moderates OSAS nur als Behandlungsoption empfohlen (NICE 2008). Gemäss der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (Randerath 2014) können Zahnschienen bei Patienten mit AHI < 30 und BMI < 30 eingesetzt werden. Oft ziehen die Patienten die Zahnschiene vor und haben damit eine besser Compliance (Bas 2012). Bei schlechter CPAP-Compliance können Zahnschienen eine Option mit besserem Kosten/Nutzen-Verhältnis darstellen (CADTH 2014). Auch die Richtlinie der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie sieht die Zahnschiene bzw. abnehmbare kieferorthopädische Apparaturen (Kieferspangen) als therapeutische Alter-native zur Behandlung von OSAS Patienten, die die Standardtherapie mit einem CPAP Gerät nicht tolerieren. Vor allem bei leichten bis mittelschweren OSAS-Formen werden kieferor-thopädische Apparaturen mit Erfolg eingesetzt.

Referenzen:

CADTH – Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2014), NICE 2008, Perleth M et al. (2003), Randerath (2014), Schweizerische Gesellschaft für Pneumologie – Richtlinien, Sharples L et al. (2014).

3.2 Vorgeschlagene Massnahme bezüglich der eingegebenen Leistung (mehrere möglich) Entfernung aus der OKP

X Einschränkung der leistungspflichtigen Indikationen Einschränkung auf bezeichnete qualifizierte Leistungserbringer

X Andere (Miete statt Kauf)


A) Limitierung von nCPAP mit Kontrolle der Compliance nCPAP soll auf OSAS-Patienten mit moderater8 und schwerer (AHI ≥ 159) Schlafapnoe be-schränkt werden. Die Compliance soll anhand der Betriebsdauer des nCPAP-Gerätes kontrol-liert werden. Im ersten Jahr ist die durchschnittliche Betriebsstundenzeit von ≥4 Stunden pro Nacht alle 3 Monate nachzuweisen, damit die Mietkosten weiterhin erstattet werden. Nach 12 Monaten ist die durchschnittliche Betriebsstundenzeit von ≥ 4 Stunden pro Nacht jährlich nachzuweisen. Patienten mit milder OSAS (AHI < 15) wird empfohlen, eine Zahnschiene zu verwenden. Die Kosten für die Zahnschiene gehen zu Lasten des Patienten.

8 Es wäre legitim nCPAP nur auf schwere OSAS zu beschränken (AHI > 30). Aus Gründen der Vorsicht beantragt santésuisse

aber nur den nCPAP-Leistungsausschluss für Patienten mit mildem OSAS. 9 Milde OSAS hat einen AHI < 15; moderate OSAS hat einen AHI von 15-30 (Johansson 2009, Terri 2012).

7

B) Streichung der Kauf-Option – Anpassung MiGeL Position 14.11.01.00.1 und 14.11.02.00.1 Um der heutigen Praxis und der ökonomischen Realität Rechnung zu tragen (vgl. 2.7), sollen die MiGeL-Positionen für den Kauf von nCPAP-Geräten aus der MiGeL gestrichen werden.

3.3 Erwarteter Nutzen der in 3.2 vorgeschlagenen Massnahmen (mehrere möglich) Erhöhung der Sicherheit

X Verbesserung der Qualität der Versorgung Die Compliance der nCPAP-Therapie wird verbessert, indem einerseits die Therapie auf Pati-enten mit höherem Leidensdruck beschränkt wird und anderseits bei Nicht-Compliance die Mietkosten nicht mehr weiter übernommen werden. Durch die dadurch verbesserte Compli-ance wird das Behandlungsresultat verbessert, die langfristigen gesundheitlichen Folgekosten-kosten reduziert und unnötige Mietkosten vermieden.

X Kostensenkung, im Umfang von CHF ≥ 2-4 Mio. pro Jahr (plus Reduktion von Folgekosten) - Die Mietkosten von Patienten, die nicht compliant sind, fallen weg. Annahme: 5-10% ca. CHF 0.8 - 1.6 Mio. - Die Mietkosten von Patienten mit milder OSAS fallen weg. Annahme: 10% haben eine milde OSAS10; CHF 1.6 Mio. - Die durch die verbesserte Compliance reduzierten Folgekosten werden hier nicht beziffert, können jedoch beträchtlich sein.

Andere

Beschreibung:

10 Es konnte bisher keine Angaben für den Prozentsatz von Patienten mit milder OSAS identifiziert werden.

8

4. Fragestellung

4.1 Welche Fragestellungen sollen beantwortet werden Beschreibung der Forschungsfragestellungen nach PICO-Methode (Patient/in / Problem – Interven-tion – Comparator - Outcomes) Patienten: Patienten mit mildem oder moderaten obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom ( AHI ≤ 30) (Stratifikation und Auswertung nach mild und moderat) Intervention: nCPAP Comparator: Zahnschiene Outcomes: - Vergleich der Apnoe-Reduktion - % Patienten compliant nach 6 Monaten und 1 Jahr (evtl. 3 Jahre) - Kostenvergleich - % der Patienten die den Behandlungsarm wechseln (von Zahnschiene auf nCPAP oder umgekehrt)

5. Bemerkungen




Der/die Antragstellende beantragt, dass folgende Angaben nicht an Stellen ausserhalb des BAG und der Eidgenössischen Kommissionen weitergegeben werden:



7. Beilagen

1. Ballard RD et al. (2007). Interventions to Improve Compliance in Sleep Apnea Patients Previ-ously Non-Compliant with Continuous Positive Airway Pressure. JCSM Journal of Clinical Sleep Medicine 2007; 3 (7): 706-712.

2. Bas H. (2012). Welche Therapie bei welchen Schlafapnoe-Patienten? Ars Medici 17 2012: 875-877.

3. CADTH – Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2014). Continuous Positive Airway Pressure Compared with Oral Devices or Lifestyle Changes for the Treatment of Ob-structive Sleep Apnea: A Review of the Clinical and Cost-effectiveness. Online verfügbar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK349742/ (besucht 5. Oktober 2016).

9

4. Chiner E et al. (2013). The Use of Ambulatory Strategies for the Diagnosis and Treatment of Obstructive Sleep Apnea in Adults. Expert Rev Resp Med 2013; 7 (3): 259-273.

5. Haldi B (2012). Welche Therapie bei welchen Schlafapnoe-Patienten? ARS MEDICI 2012; 17; 875-877.

6. Heinzer und Aubert (2007). Das obstruktive Schlafapnoesyndrom. Schweiz Med Forum 2007; 7: 686-691.

7. Hevener B and Hevener W (2016). Continuous Positive Airway Pressure Therapy for Obstruc-tive Sleep Apnea: Maximizing Adherence Including Using Novel Information Technology-based Systems. Sleep Med Clin 2016; 11(3):323-329.

8. Hussain SF et al. (2014). Compliance with continuous positive airway pressure (CPAP) therapy for obstructive sleep apnea among privately paying patients – a cross sectional study. BMC Pul-monary Medicine 2014; 14: 188.

9. Johansson K et al. (2009). Effect of a very low energy diet on moderate and severe obstructive sleep apnoe in obese men: a randomised controlled trial. BMJ 2009; 339: b4609.

10. Karrer W et al. (2000). Nasale CPAP-Therapie beim obstruktiven Schlafapnoesyndrom: Patien-ten Compliance. Schweiz Med Wochenschr 2000; 130: 1291-1297.

11. Kraus BE (2009). Compliance und Therapieversagen bei nCPAP-Therapie zur Therapie des obstruktiven Schlafapnoesyndrom. Inaugural Dissertation, Julius-Maximilians-Universität zu Würzburg 2009.

12. NICE (2008). Continuos positive airway pressure for the treatment of obstructive sleep ap-noea/hypopnea syndrome. Technology appraisal guideline published: 26 March 2008 https://www.nice.org.uk/guidance/ta139 (besucht 19.10.2016)

13. Parati G et al. (2013). Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnea and hypertension. Eur Respir J 2013; 41: 523-538.

14. Perleth M et al (2003). Das Schlaf-Apnoe-Syndrom. Systematische Übersichten zur Diagnostik, Therapie und Kosten-Effektivität. Health Technology Assessement DIMDI 2003; Band 25.

15. Randerath (2014). DGP – Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin 2014. Positionspapier zur Diagnostik und Therapie schlafbezogener Atmungsstörungen bei Er-wachsenen. Somnologie 2014; 18: 53-57.

16. Schweizerische Gesellschaft für Pneumologie – Richtlinien. Diagnose und Betreuung von Pati-enten mit obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom. Online verfügbar: http://www.pneumo.ch/de/kommissionen-und-arbeitsgruppen/arbeitsgruppe-schlafapnoe/richtli-nien.html (besucht 18.10.2016).

17. Sharples L et al. (2014). Clinical effectiveness and cost-effectiveness results from the random-ized controlled Trial of Oral Mandibular Advanced Devices for Obstructive sleep apnoe-hypo-noea (TOMADO) and long-term economic analysis of oral devices and continuous positive air-way pressure. Health Technology Assessment 2014; 18 (67).

18. Terri E et al. (2012). Continuous Positive Airway Pressure Treatment of Sleepy Patients with Milder Obstructive Sleep Apnea. Results of the CPAP Apnea Trial North American Program (CATNAP) Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 677-683.

19. Thüer I (2015). Das obstruktive Schlafapnoesydrom. Der informierte Arzt 2015;07:29-40.

20. Thurnheer R (2006). Atemstörungen im Schlaf – ein (behandelbarer) kardiovaskulärer Risiko-faktor? Schweiz Med Forum 2006; 6: 1045-1046.

21. Thurnheer R (2009). Empfehlungen der AG Schlafapnoe zur Nachkontrollen unter nCPAP-The-rapie. Schweizerische Gesellschaft für Pneumologie 30.06.2009.

22. Weaver TE et al. (2008). Adherence to Continuous Positive Airway Pressure Therapy. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 173-178.

23. Wolkove N et al. (2008). Long-term compliance with continuous positive airway pressure in pa-tients with obstructive sleep apnea. Can Respir J 2008; 15 (7): 365-369.

10


Solothurn, 27. Oktober 2016 Unterschrift:

Markus Gnägi


11

Anhang 1 Kostenschätzung Miete / Kauf

Kauf Miete Miete Miete Alles

bezahlt Compliance

90% Compliance

80% Compliance

70% Anzahl Patienten 11‘100 9‘990 8‘880 7‘770 JTK11 über 1 Jahr 33 Mio. 16.7 Mio. 14.8 Mio. 13 Mio. JTK über 3 Jahre 14.4 Mio. 13.7 Mio. 12.2 Mio. 10.7 Mio. JTK über 5 Jahre 10.8 Mio. 13.1 Mio. 11.7 Mio. 10.2 Mio.

Die Miete ist immer günstiger, ausser wenn die Compliance ≥ 80% über 5 Jahre beträgt, was unrealis-tisch ist. Die Compliance ist gemäss Studien auf < 80 % (ca. 50-80%) anzusiedeln (Ballard 2007, CADTH 2014, Chiner 2013, Hussain 2014, Karrer 2000, Weaver 2008, Wolkove 2008). Aufgrund obi-ger Abschätzung macht der Kauf wirtschaftlich kaum Sinn.

11 JTK = Jahrestherapiekosten in CHF.




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Plausibilisierung

Levothyroxin bei älteren Patienten mit subklinischer Hypo-thyreose



Thema/Fragestellung: Sowohl bei klinisch manifester, wie auch bei subklinischer Hypothyrose wird

Levothyroxin als Substitutionstherapie verabreicht. Es gilt, den Einsatz bei der subklinischen Form der

Hypothyrose zu überprüfen.

Betroffene Krankheitsbilder: Schilddrüsenhormone haben vielerlei Effekte und sind in verschiedenen

physiologischen Systemen ein essentieller regulatorischer Faktor. Bei einer Unterversorgung kann mit

Langzeitkomplikationen wie kardiovaskulären Erkrankungen, kognitiven Defiziten, depressiven Verstim-

mungen und osteoporotischen Frakturen gerechnet werden.

Von einer subklinischen Hypothyreose spricht man, wenn laborchemisch ein erhöhter Thyrotropin

(TSH)-Spiegel bei Thyroxin (T4)-Werten im Normbereich ohne spezifischer klinischer Diagnose (wie

Status nach Strumektomie) besteht. Die Symptome einer subklinischen Hypothyreose sind unspezifisch

und zeigen sich in Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Konzentrationsschwäche etc.

Die subklinische Hypothyreose zeigt im Spontanverlauf eine Progression zur klinisch manifesten Hypo-

thyreose von bis zu 6%. Sehr oft normalisieren sich jedoch die Werte wieder.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Die Prävalenz der subklinischen Hypothyreose liegt in der erwach-

senen Bevölkerung bei ca. 8% (Frauen) resp. 3% (Männer). Sie nimmt mit steigendem Alter zu.

Zu evaluierende Technologie: Levothyroxin entspricht dem natürlichen Thyroxin (T4). Die zu überprü-

fende Leistung ist eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin bei älteren Patienten (>65 Jahre) mit sub-

klinischer Hypothyreose.

Welches die optimalen Therapieempfehlungen bei einer subklinischen Hypothyreose sind, ist unklar.

Bei älteren Patienten, die potentiell noch andere Medikamente einnehmen müssen, ist das Interaktions-

und Nebenwirkungspotential nicht zu unterschätzen.

Alternative(n): Keine Intervention (nur Verlaufskontrolle).

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz: In der Schweiz wur-

den im Jahr 2016 Levothyroxin-Präparate im Wert von rund CHF 15 Mio. bezogen. Seit 2010 hat der

Umsatz dieser Produkte um rund 40% zugenommen. Ein Teil dieser Patienten leidet an klinisch mani-

fester Hypothyreose, bei welcher die Behandlung mit Levothyroxin nicht in Frage gestellt wird.

Gründe für ein HTA: Die Ergebnisse der im Frühjahr 2017 publizierten TRUST-Studie (mit Schweizer

Beteiligung) zeigen auf, dass bei der subklinischen Hypothyreose keine Intervention eine Option sein

kann.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Eine Einschränkung der leistungspflichtigen Indikation

wird vorgeschlagen. Levothyroxin-Präparate sind aktuell nicht limitiert. Bei erhöhten laborchemischen

Werten kann der Arzt ein Dauerrezept ausstellen.

Einsparpotential: Das Einsparpotential wird auf CHF 4-5 Mio. pro Jahr geschätzt, wenn nur die klinisch

relevanten Fälle therapiert würden.

Bemerkungen


Nein.


Seitens H+ wird angeregt, zu evaluieren, ob die hier gestellte Dosisfrage allenfalls besser in einer klini-

schen Studie untersucht werden müsse, statt in einem HTA. Zudem müsse die Vermutung, dass Ärzte

für die Behandlung ein entsprechendes (Dauer)Rezept ausstellen ohne den individuellen klinischen

Nutzen zu kennen» nach Ihrer Einschätzung durch entsprechende Fakten untermauert werden, damit

dies als Argument herangezogen werden dürfe.

Interpharma weist darauf hin, dass Levothyroxin-Präparate in der 3-Jahresüberprüfung im Jahr 2017

bezüglich WZW-Kriterien überprüft und bestätigt worden seien. Weiter entspreche das beschriebene

Ziel, ab wann und bei welcher subklinischen Hypothyreose Levothyroxin verschrieben werden solle,

einer krankheitsbezogenen Behandlungsleitlinie und es sei zu hinterfragen, ob dies dem derzeitigen

Fokusbereich des HTA-Programmes des Bundes entspreche. Gemäss Einschätzung von interpharma

beziehe sich das geschätzte Einsparpotenzial von CHF 4-5 Mio. auf alle subklinisch behandelten Pati-

enten und nicht nur auf die über 65-jährigen. Es wird darauf hingewiesen, dass Rationierungen jeglicher

Art kategorisch abgelehnt werden.




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Plausibilisierung

Überprüfung des klinischen Nutzens und der Wirt-schaftlichkeit von Vitamin B12 Tests


Themeneingeber: BAG

Thema/Fragestellung: Vitamin B12 Tests werden in der Schweiz ohne Limitation von der OKP vergü-

tet. Es stellt sich die Frage, ob für bestimmte Risikogruppen eine Vitamin B12-Bestimmung und/oder

Monitorierung angezeigt ist, oder ob eine Vitamin B12 Supplementation ohne die Durchführung eines

Vitamin B12 Tests ausreicht.

Betroffene Krankheitsbilder: Indikationen zur Abklärung eines Vitamin B12-Mangels sind der konkrete

klinische und/oder hämatologische Verdacht: Makrozytose, allgemeine Leistungsschwäche, Demenz,

Parästhesien, Polyneuropathie, Glossitis, Anzeichen von Malnutrition (gehäuft bei Alkoholismus, chro-

nischen Magen-Darm-Krankheiten, ausgedehnten Magenresektionen und bariatrischer Operation, strik-

ten Veganern, alten Menschen)

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Aktuelle Zahlen zur Prävalenz/Inzidenz eines Vitamin B12 Man-

gels in der Schweiz liegen nicht vor. Zur Orientierung werden Angaben aus dem Ausland genannt:

Die Prävalenz des Vitamin B12-Mangels variiert in verschiedenen Bevölkerungsgruppen, auch in Ab-

hängigkeit von unterschiedlichen Grenzwerten, die international Anwendung finden. Gemäss einer nie-

derländischen Studie aus dem Jahr 2016 haben 1,4 % aller anämischer Patienten und 18 % aller Pati-

enten mit makrozytärer Anämie einen Vitamin B12 Mangel (Stouten 2016).

In einer Studie zum Vitamin B12-Mangel bei betagten Patienten (Alter von 67 Jahren bis 96 Jahren)

hatten 5 % niedrige Vitamin B12 Serumspiegel (200 pg/ml). Weitere 6 % hatten Vitamin B12 Serum-

spiegel über dem unteren Limit, wiesen jedoch erhöhte Mengen an Methylmalonit (MMA) und Homocys-

tein auf, welche auf einen Vitamin B12-Mangel hinweisen. In der Kontrollgruppe (Alter von 22 Jahren

bis 63 Jahren) hatten lediglich 1,7 % niedrige Vitamin B12 Spiegel (Lindenbaum 1994).

In einer kanadischen Studie aus dem Jahr 2015 wurden hospitalisierte Patienten auf Vitamin B12-Man-

gel hin untersucht. Bei 3,1 % fand sich ein Vitamin B12-Mangel, 13,5 % hatten einen Vitamin B12-

Serumspiegel im niedrigen normalen Bereich (138 – 221 pmol/l). Zu beachten ist hierbei, dass diese

Häufigkeiten nur auf den Anteil der getesteten Patienten zutrifft. Die Häufigkeit des Vitamin B12-Man-

gels in allen hospitalisierten Patienten ist geringer (Gudgeon 2015).

In Kindern tritt Vitamin B12-Mangel sehr selten auf und ist meist beschränkt auf Säuglinge, deren Mutter

ebenfalls unter einem Vitamin B12-Mangel leidet.

Die Meisten Fälle von Vitamin B12-Mangel basieren auf einer gestörten Aufnahme bei den Patienten

und hängen selten mit einer besonderen Diät zusammen.

Zu evaluierende Technologie: Vitamin B12 Tests der Analysenliste:

Pos. Nr. TP Bezeichnung

1749.00 25 Vitamin B12 bzw. Cyanocobalamin

Alternative(n): Vitamin B12 Supplementation ohne Durchführung eines Tests.

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz:

Rund 1'250'000 Analysen im Jahr 2017.

Rund 1'170’000 Analysen im Jahr 2016.

Rund 970‘000 Analysen im Jahr 2015.

(rund 680‘000 Analysen im Jahr 2011 – seitdem kontinuierliche Steigerung der Anzahl verrechneter

Analysen für Vitamin B12 bzw. Cyanocobalamin, gemäss Zahlen aus dem Tarifpool der SASIS AG)

Rund CHF 31 Mio. im Jahr 2017 (beim gültigen Taxpunktwert der Analysenliste von CHF 1.--)



(CHF 17 Mio. im Jahr 2011 – seitdem kontinuierliche Steigerung gemäss Zahlen aus dem Tarifpool der

SASIS AG)

Gründe für ein HTA: Leistung, für die es Hinweise auf unangemessene Anwendung gibt:

Daten aus dem Tarifpool der Schweizer Krankenversicherer zeigen einen ausgeprägten Zuwachs der

Durchführungshäufigkeit dieser Test während der letzten Jahre. Dieser Zuwachs an Vitamin B12 Tests

korreliert auch mit einem Anstieg in anderen Ländern (z.B. in Kanada und Australien), in denen jedoch

bereits Untersuchungen zu den Ursachen und teilweise Massnahmen bezgl. einer Einschränkung der

vergütungspflichtigen Indikationen vorgenommen wurden, wie z.B.:

Kanada – Health Quality Ontario:

In einem Rapid Review wurde der klinische Nutzen von Vitamin B12 Tests bei Neuropathie, Alopezie,

Schwindel und Müdigkeit untersucht. Das „Ontario Health Technology Advisory Committee“ sprach da-

rauf basierend folgende Empfehlung aus (Health Quality Ontario 2014, 2013):

- Limitation von Vitamin B12 Tests im Serum auf Patienten mit makrozytärer Anämie oder Malabsorp-

tion.

- Keine Vergütung von Vitamin B12 Tests für die Untersuchung von Demenz oder kognitiven Ein-

schränkungen, sowie für Alopezie, Schwindel und Fatigue.

Australian Government – Department of Health:

Untersuchungen in Australien ergaben, dass der starke Anstieg in der Häufigkeit von Vitamin B12 Tests

im Zusammenhang mit einer breiten Anwendung/Screening steht, und nicht auf Follow-up Untersuchun-

gen beruht. Empfehlungen zur Häufigkeit der Anwendung von Vitamin B12 Tests fanden sich nicht,

ebenso keine Evidenz zum klinischen Nutzen von Vitamin B12 Tests für bestimmte Patientengruppen.

Vitamin B12 Tests wurden auf eine einmal jährliche Untersuchung pro Patient limitiert.

Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksamkeits-/Sicher-

heitsprofil gibt:

Vitamin B12 ist wasserlöslich. Überschüssige Mengen werden mit dem Urin ausgeschieden, begrenzte

Mengen in der Leber gespeichert (der durch die Belegzellen des Magens gebildete „Intrinsic Factor“

wirkt limitierend). Hinterfragt wird in welchen Fällen eine Vitamin B12 Supplementation ohne Durchfüh-

rung eines Vitamin B12 Tests ausreichend ist.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Limitation von Vitamin B12 Tests auf Risikogruppen. Gibt

es Gruppen für die eine Vitamin B12 Supplementation ohne Durchführung eines Tests möglich ist?

Einsparpotential: Die Kosten für Vitamin B12 Tests stiegen in der Schweiz von CHF 17 Mio. im Jahr

2011 kontinuierlich auf CHF 31 Mio. im Jahr 2017. Während diesem Zeitraum konnten Vitamin B12

Tests ohne Limitation vom Arzt verschrieben werden. Bei einer Einschränkung auf Risikogruppen, wie

dies in der Provinz Ontario in Kanada bereits der Fall ist, wird, auch im Hinblick auf die Zunahme der

Häufigkeit der Durchführung des Tests während der letzten Jahre, das Einsparpotential je nach Umfang

der Limitation auf ca. CHF 10 – 15 Mio. geschätzt.

Bemerkungen


Nein.


In der ersten Runde der Themenpriorisierung 2018 wurde das Thema von curafutura auf Rang 4 ge-setzt.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas Überprüfung des klinischen Nutzens und der Wirtschaftlichkeit von Vitamin B12 Tests

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail


Trunk, Gerhard

Schwarzenburgstrasse 157, CH-3003 Bern

Tel. +41 58 463 06 59

Fax +41 58 462 90 20

[email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail


Trunk, Gerhard

Schwarzenburgstrasse 157, CH-3003 Bern

Tel. +41 58 463 06 59

Fax +41 58 462 90 20

[email protected]





Falls ja, welche:

Falls ja, welche:


2



Vitamin B12 Tests der Analysenliste:

Pos. Nr. TP Bezeichnung

1749.00 25 Vitamin B12 bzw. Cyanocobalamin



Vitamin B12 Tests können in der Schweiz ohne Limitation vom Arzt verschrieben werden. Indikatio-nen zur Abklärung sind der konkrete klinische und/oder hämatologische Verdacht: Makrozytose, all-gemeine Leistungsschwäche, Demenz, Parästhesien, Polyneuropathie, Glossitis, Anzeichen von Malnutrition (gehäuft bei Alkoholismus, chronischen Magen-Darm-Krankheiten, ausgedehnten Ma-genresektionen und bariatrischer Operation, strikten Veganern, alten Menschen). Der Nutzen eines systematischen B12-Screenings und einer prophylaktischen Therapie ist nicht belegt (Burkhart 2016; CADTH 2015). Internationale Guidelines variieren in Ihren Empfehlungen. Einige empfehlen Vitamin B12 Tests bei häufigen Erkrankungen wie bspw. Demenz, andere dagegen sprechen sich für einen beschränkten Einsatz von Vitamin B12 Tests aus, wie z.B. erst nach Vorabuntersuchun-gen zum vollständigen Blutbild oder nach „blood film examination“(vergl. Health Quality Ontario). Gemäss eines systematischen Reviews aus Australien bestehen keine Empfehlungen bezüglich der Häufigkeit von Vitamin B12 Tests und auch keine Evidenz bezüglich des klinischen Nutzens von Vitamin B12 Tests in unterschiedlichen Patientengruppen. International ist die Thematik um-stritten.

Daten aus dem Tarifpool der Schweizer Krankenversicherer zeigen einen ausgeprägten Zuwachs der Durchführungshäufigkeit dieser Test während der letzten Jahre (vergl. 2.6). Dieser Zuwachs an Vitamin B12 Tests korreliert auch mit einem Anstieg in anderen Ländern (z.B. in Kanada und Aust-ralien), in denen jedoch bereits Untersuchungen zu den Ursachen und teilweise Massnahmen be-zgl. einer Einschränkung der vergütungspflichtigen Indikationen vorgenommen wurden, wie z.B.:

Kanada – Health Quality Ontario:

In einem Rapid Review wurde der klinische Nutzen von Vitamin B12 Tests bei Neuropathie, Alope-zie, Schwindel und Müdigkeit untersucht. Das „Ontario Health Technology Advisory Committee“ sprach darauf basierend folgende Empfehlung aus (Health Quality Ontario 2014, 2013):

- Limitation von Vitamin B12 Tests im Serum auf Patienten mit makrozytärer Anämie oder Malabsorption.

- Keine Vergütung von Vitamin B12 Tests für die Untersuchung von Demenz oder kognitiven Einschränkungen, sowie für Alopezie, Schwindel und Fatigue.

Australian Government – Department of Health:

Untersuchungen in Australien ergaben, dass der starke Anstieg in der Häufigkeit von Vitamin B12 Tests im Zusammenhang mit einer breiten Anwendung/Screening steht, und nicht auf Follow-up Untersuchungen beruht. Empfehlungen zur Häufigkeit der Anwendung von Vitamin B12 Tests fan-den sich nicht, ebenso keine Evidenz zum klinischen Nutzen von Vitamin B12 Tests für bestimmte Patientengruppen. Vitamin B12 Tests wurden auf eine einmal jährliche Untersuchung pro Patient limitiert.

Untersuchungen wurden auch zur Genauigkeit (Sensitivität und Spezifität) von Vitamin B12 Tests durchgeführt. Unterschiedliche Testmethoden mit unterschiedlicher Güte sind verfügbar. Es gibt keinen Goldstandard-Labortest. Grenzwerte für die Definition eines Vitamin B12 Mangels variieren international (Australian Government - Department of Health, 2014).


1. ...

2. ...

X Alle zugelassenen Indikationen (bei Medikamenten) bzw. alle gängigen Indikationen, (Medizin-produkten und Prozeduren)

3

Beantragt wird eine Überprüfung des klinischen Nutzens und der Wirtschaftlichkeit der Durchfüh-rung von Vitamin B12 Tests bezogen auf die breite Bevölkerung sowie die in aktuellen klinischen Leitlinien genannten Risikogruppen.


Indikationen*


Betrifft die unter 2.2 genannten Risikogruppen.


Unterversorgung mit Vitamin B12:

Ein Vitamin-B12-Mangel entsteht in der Regel erst nach Jahren ungenügender Zufuhr oder Auf-nahme des Vitamins. Er äussert sich bei einem schweren Verlauf in einer Blutarmut und in neurolo-gischen und psychiatrischen Symptomen. Zu den Risikofaktoren gehören eine vegetarische/vegane Ernährung, Alkoholismus, das Alter und chronische Erkrankungen des Verdauungstrakts. Zur Be-handlung wird Vitamin B12 intramuskulär gespritzt oder in Form von Tabletten eingenommen. Der Mangel tritt in der Regel erst nach Jahren auf, weil Vitamin B12 in der Leber in ausreichender Menge gespeichert werden kann. Ursachen eines Vitamin B12 Mangels können eine ungenügende Zufuhr oder eine reduzierte Aufnahme sein. Eine ungenügende Zufuhr gilt in den Industrieländern als selten und tritt hauptsächlich als Folge einer vegetarischen oder veganen Ernährung, bei Alko-holismus und einer Fehl- oder Unterernährung zum Beispiel im Alter auf. Eine reduzierte Aufnahme kann vorliegen, wenn der zur Aufnahme benötigte Intrinsic-Factor fehlt, der von den Belegzellen der Magenschleimhaut gebildet wird. Ebenso durch Medikamente, die den Magensäurespiegel beein-flussen (z.B. Protonenpumpen-Hemmer), aber auch durch entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Morbus Chron, Zöliakie). Ein erhöhter Bedarf besteht bei Schwangeren (Substitution meist in Form von Multivitamin-Präparaten) sowie bei bestimmten Erkrankungen (z.B. Nierenerkrankungen, Auto-immunerkrankungen, HIV-Infektion).

Überversorgung an Vitamin B12:

Vitamin B12 ist wasserlöslich. Eine Überdosierung hat keine negativen Folgen. Überschüssige Mengen werden über die Niere ausgeschieden.

Es stellt sich die Frage ob für alle Risikogruppen eine Vitamin B12-Bestimmung und/oder Monitorie-rung angezeigt ist, oder ob eine Vitamin B12 Supplementation ohne die Durchführung eines Vitamin B12 Tests ausreicht.


Die Prävalenz des Vitamin B12-Mangels variiert in verschiedenen Bevölkerungsgruppen, auch in Abhängigkeit von unterschiedlichen Grenzwerten, die international Anwendung finden. Gemäss ei-ner niederländischen Studie aus dem Jahr 2016 haben 1,4 % aller anämischer Patienten und 18 % aller Patienten mit makrozytärer Anämie einen Vitamin B12 Mangel (Stouten 2016).

In einer Studie zum Vitamin B12-Mangel bei betagten Patienten (Alter von 67 Jahren bis 96 Jahren) hatten 5 % niedrige Vitamin B12 Serumspiegel (200 pg/ml). Weitere 6 % hatten Vitamin B12 Se-rumspiegel über dem unteren Limit, wiesen jedoch erhöhte Mengen an Methylmalonit (MMA) und Homocystein auf, welche auf einen Vitamin B12-Mangel hinweisen. In der Kontrollgruppe (Alter von 22 Jahren bis 63 Jahren) hatten lediglich 1,7 % niedrige Vitamin B12 Spiegel (Lindenbaum 1994).

In einer kanadischen Studie aus dem Jahr 2015 wurden hospitalisierte Patienten auf Vitamin B12-Mangel hin untersucht. Bei 3,1 % fand sich ein Vitamin B12-Mangel, 13,5 % hatten einen Vitamin B12-Serumspiegel im niedrigen normalen Bereich (138 – 221 pmol/l). Zu beachten ist hierbei, dass diese Häufigkeiten nur auf den Anteil der getesteten Patienten zutrifft. Die Häufigkeit des Vitamin B12-Mangels in allen hospitalisierten Patienten ist geringer (Gudgeon 2015).

In Kindern tritt Vitamin B12-Mangel sehr selten auf und ist meist beschränkt auf Säuglinge, deren Mutter ebenfalls unter einem Vitamin B12-Mangel leidet.

Die Meisten Fälle von Vitamin B12-Mangel basieren auf einer gestörten Aufnahme bei den Patien-ten und hängen selten mit einer besonderen Diät zusammen.

4



Limitation von Vitamin B12 Tests auf Risikogruppen. Bisher können Vitamin B12 Tests unlimitiert

verschrieben werden.


Rund 970‘000 Analysen im Jahr 2015.

(rund 680‘000 Analysen im Jahr 2011 – seitdem kontinuierliche Steigerung der Anzahl verrechneter

Analysen für Vitamin B12 bzw. Cyanocobalamin, gemäss Zahlen aus dem Tarifpool der SASIS AG)

2.7 Angaben zu den Kosten der zu überprüfenden Leistung

CHF 25 Mio. im Jahr 2015 (beim gültigen Taxpunktwert der Analysenliste von CHF 1.--)

(CHF 16 Mio. im Jahr 2011 – seitdem kontinuierliche Steigerung gemäss Zahlen aus dem Tarifpool der SASIS AG)





Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:

X Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksam-keits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung: Vitamin B12 ist wasserlöslich. Überschüssige Mengen werden mit dem Urin ausge-schieden, begrenzte Mengen in der Leber gespeichert (der durch die Belegzellen des Magens gebildete „Intrinsic Factor“ wirkt limitierend). Hinterfragt wird in welchen Fällen eine Vitamin B12 Supplementation ohne Durchführung eines Vitamin B12 Tests ausreichend ist.

Referenzen:


5

Begründung:

Referenzen:


Begründung: In den letzten 5 Jahren ist bei den über die Analysenliste verrechneten Vitamin B12 Tests eine Mengenausweitung zu verzeichnen (kontinuierlicher Anstieg von CHF 16 Mio. in 2011 auf CHF 24 Mio. in 2015). Dieser korreliert mit einem deutlichen Anstieg in anderen Län-dern wie bspw. Kanada und Australien. In Folge dessen wurde die vorhandene wissenschaftli-che Evidenz zu Vitamin B12 Tests aufgearbeitet. Evidenz, welche eine breite Anwendung von Vitamin B12 Tests (Screening) rechtfertigen würde, fand sich nicht. Limitation bezüglich einer gezielten Anwendung auf Risikogruppen und der jährlichen Verschreibungshäufigkeit wurden ausgesprochen.

Referenzen: vergl. 2.2

Australian Government - Department of Health 2014;

Health Quality Ontario 2014, 2013





Andere


Limitation von Vitamin B12 Tests auf Risikogruppen. Gibt es Gruppen für die eine Vitamin B12 Supplementation ohne Durchführung eines Test möglich ist?




X Kostensenkung, im Umfang von CHF. ca. 8 – 10 Mio., je nach Umfang der Limitation

Die Kosten für Vitamin B12 Tests stiegen in der Schweiz von CHF 16 Mio. im Jahr 2011 kontinuier-lich auf CHF 24 Mio. im Jahr 2015. Während diesem Zeitraum konnten Vitamin B12 Tests ohne Limitation vom Arzt verschrieben werden. Bei einer Einschränkung auf Risikogruppen, wie dies in der Provinz Ontario in Kanada bereits der Fall ist, wird, auch im Hinblick auf die Zu-nahme der Häufigkeit der Durchführung des Tests während der letzten Jahre, das Einsparpo-tential auf ca. CHF 8 – 10 Mio. geschätzt.

Andere

Beschreibung:

4. Fragestellung



Patient/in:

- Breite Bevölkerung - Personen mit Risikofaktoren, die eher von einem Vitamin B12 -Mangel betroffen sind, z.B.

Anämie mit erhöhtem Erythrozytenvolumen

6

Fortgeschrittenes Alter Veganer Patienten mit Demenz Patienten nach gastrointestinaler Bypass-Operation

Intervention:

Bestimmung der Vitamin B12- bzw. Cyanocobalamin-Konzentration im Blutserum.

Comparator:

- Vitamin B12 Supplementation ohne Durchführung eines Vitamin B12 Tests. - Vitamin B12 Test als „second-line“ Diagnostik nach Abklärung von makrozytärer Anämie - Vitamin B12 Tests in der breiten Bevölkerung im Vergleich mit Gruppen, welche die klini-

schen Kriterien für die Durchführung eines Vitamin B12 Tests erfüllen

Outcomes:

- Klinische Wirksamkeit, klinischer Nutzen - Cost-effectiveness, cost-utility

Generelle Fragen:

- Für welche Risiko-Gruppen ist ein Vitamin B12 Test notwendig? Für welche ist eine Vitamin B12 Supplementation ohne Vitamin B12 Bestimmung ausreichend? (Vitamin B12 ist was-serlöslich. Eine Überversorgung mit Vitamin B12 ist nicht möglich)

- Bei welchen Risikogruppen ist ein Vitamin B12 Test für die Monitorierung angezeigt? Wie häufig soll ein Vitamin B12 Test bei den verschiedenen Risikogruppen durchgeführt wer-den?

- Können vorgängige Abklärungen zum Blutbild einen Vitamin B12 Test ersetzen?

5. Bemerkungen








7

7. Beilagen

Australian Government - Department of Health (2014): Vitamin B12 testing.

Burkhart, Huber (2016): mediX Guideline Vitamin B12-Mangel 2016aktualisiert.

CADTH (2015): Vitamin B12 Testing in the general population: Clinical and Cost-effectiveness and

guidelines. In: Rapid Response Report.

Gudgeon, Patrick; Cavalcanti, Rodrigo (2015): Folate testing in hospital inpatients. In: The Ameri-

can journal of medicine 128 (1), S. 56–59. DOI: 10.1016/j.amjmed.2014.08.020.

Health Quality Ontario (2013): Testing Vitamin B12 Levels in Neuropathy, Alopecia, Dizziness, and

Fatigue: OHTAC Recommendation 2013.

Health Quality Ontario (2014): Testing Vitamin B12 Levels in Neuropathy, Alopecia, Dizziness, and

Fatigue: A Rapid Review 2014.

Lindenbaum, J.; Rosenberg, I. H.; Wilson, P. W.; Stabler, S. P.; Allen, R. H. (1994): Prevalence of

cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. In: The American journal of clinical nu-

trition 60 (1), S. 2–11.

Stouten, Karlijn; Riedl, Jurgen A.; Droogendijk, Jolanda; Castel, Rob; van Rosmalen, Joost; van

Houten, Ron J. et al. (2016): Prevalence of potential underlying aetiology of macrocytic anaemia in

Dutch general practice. In: BMC family practice 17 (1), S. 113. DOI: 10.1186/s12875-016-0514-z.


Ort, Datum: Bern, 15.9.2017 Unterschrift: Gerhard Trunk






3003 Bern




Tel. +41 58 462 21 11

[email protected]





Plausibilisierung

Prolia (Denosumab) vs. Bisphosphonate zur Behandlung

der Osteoporose


Themeneingeber: BAG

Thema/Fragestellung: Prolia (Denosumab) wird für die Behandlung der Osteoporose in verschiedenen

Indikationen durch die OKP vergütet. Aufgrund aktueller Daten zu Sicherheitsmängeln («Rebound Ef-

fekt» d.h. der Schwund der Knochenmineraldichte, z.T. auf ein Niveau unterhalb dem zu Beginn der

Prolia-Behandlung. Dies geht einher mit einem erhöhten Risiko multipler Wirbelkörperfrakturen) und

dem Vorliegen von kostengünstigeren Alternativen soll die Sicherheit, Wirksamkeit und Kosten-Wirk-

samkeit von Prolia im Vergleich zu alternativen medikamentösen Standardtherapien wie bspw. Bisphos-

phonaten für alle zugelassenen Indikationen erneut geprüft werden.

Von weiterem Interesse sind Fragestellungen zur Art einer Folgetherapie nach Absetzen von Prolia,

welche dem beobachteten Rebound-Effekt entgegenwirken kann.

Betroffene Krankheitsbilder:

- Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (Reduktion um mehr als 2,5 Standardabweichungen

(T-Score ) bei der Osteodensitometrie oder bei Fraktur),

- Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern

und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablation, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vor-

liegt. Nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Aromatasehemmern oder der Hormonabla-

tion ist auch die Behandlung mit Prolia zu beenden.

- Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem

Frakturrisiko.

Prävalenz/Inzidenz in der Schweiz: Laut Schätzungen einer Studie aus dem Jahr 2010 für die Schweiz

sind ca. 460'000 Personen älter als 50 Jahre von Osteoporose (definiert durch einen T-Score </= -2,5

Standardabweichungen) betroffen, davon rund 370'000 Frauen und 90'000 Männer. Jährlich werden ca.

74'000 durch Osteoporose bedingte Frakturen angenommen. Davon sind 14'000 Hüftfrakturen, 11'000

vertebrale Frakturen, 13'000 Unterarmfrakturen und 36'000 andere Frakturen. 70 % der Frakturen be-

treffen Frauen.

Zu evaluierende Technologie: Prolia Inj. Lös 60 mg/ml mit Nadelschutz (Denosumabum 60 mg). Indi-

kationen gemäss Spezialitätenliste.

Alternative(n): Bisphosphonate werden als Therapie erster Wahl bei Osteoporose verschiedener Ur-

sachen einge-setzt. Eine überlegene Wirksamkeit von Prolia im Vergleich zu Bisphosphonaten wurde

in klinischen Studien anhand patientenrelevanter Endpunkte wie der Frakturrate nicht gezeigt. Therapie-

Abbruch nach Bisphosphonaten führt nicht zu unmittelbarer Abnahme der Knochendichte (kein

Rebound-Effekt).

Jährliche Mengen/Kosten der zu evaluierenden Technologie in der Schweiz:


Der Jahresumsatz beträgt rund CHF 26 Mio. (Fabrikabgabepreis; gemäss Daten von IMS-Health, mov-

ing annual total (MAT), Stand: Oktober 2018). Der Fabrikabgabepreis beträgt neu laut Spezialitätenliste

CHF 249.36 (vormals: CHF 276.19). Somit werden jährlich rund 104’000 Fertigspritzen Prolia verschrie-

ben.

Kosten pro Jahr:

Rund CHF 26 Mio. (Fabrikabgabepreis; gemäss Daten von IMS-Health, moving annual total (MAT),

Stand: Oktober 2018)

Gründe für ein HTA: Die Zulassungsinhaberin Amgen Schweiz AG verschickte Mitte Dezember 2016

ein Rundschreiben (DHPC, Direct Healthcare Professional Communications) über das Risiko multipler

Wirbelfrakturen sowie Schwund der Knochenmineraldichte nach Absetzen einer Therapie mit Prolia.

Auslöser der DHPC waren diverse Berichte von regionalen Pharmacovigilance-Zentren von Patientin-

nen mit erheblichem Knochenmineralverlust, teilweise auf ein Niveau unter dem Beginn der Prolia-Be-

handlung (Rebound Effekt). Dieser ging einher mit einem erhöhten Knochen-Turnover (Ersatz von altem

Knochengewebe durch neues unter Beteiligung von Osteoblasten und Osteoklasten) sowie mit Wirbel-

frakturen nach Absetzen der Therapie. Diese Komplikationen wurden mehrheitlich bei den Nachkontrol-

len 9, 12 oder 15 Monate nach Absetzen einer langjährigen Therapie mit Prolia beobachtet.

Bisphosphonate zur Behandlung der Osteoporose sind etablierter Therapie-Standard. Es mangelt an

Studien, in denen die klinische Wirksamkeit von Prolia im Vergleich zu Bisphosphonaten anhand Pati-

enten-relevanter Endpunkte wie der Frakturrate untersucht wird. Bei einer Behandlung mit Bisphospho-

naten wurde ein Rebound-Effekt nicht beobachtet.

Zahlreiche Leitlinien empfehlen Prolia nicht für die Initialbehandlung von Osteoporose bei post-

menopausalen Frauen (T-score < 2,5) einzusetzen sondern stattdessen orale Bisphosphonate.

In den Ländern Frankreich, Kanada, Grossbritannien und Schottland wird Prolia lediglich für die Folge-

behandlung nach einer vorhergehenden Behandlung mit Bisphosphonaten vergütet. Folgende Limitati-

onen und Empfehlungen liegen in diesen Ländern vor.

Frankreich, Haute Autorité de Santé (HAS):

https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1172413/en/prolia

Behandlung der Osteoporose bei Patienten mit hohem Frakturrisiko nach Unverträglichkeit oder Thera-

pieversagen unter Bisphosphonaten (Folgebehandlung nach Bisphosphonaten).

Kanada, (CADTH):

https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SF0453_complete_RFA-Prolia_May-25-16_e.pdf

CDEC (Canadian Drug Expert Committee) recommends that Prolia be reimbursed to increase bone

mass in postmenopausal women with osteoporosis who are at a high risk for fracture or who have failed

or are intolerant to other available osteoporosis therapy, if the following clinical criteria and condition are

met:

Clinical Criteria:

1. High fracture risk defined as either: a moderate 10-year fracture risk (10% to 20%) with a prior fragility

fracture; or a high 10-year fracture risk (≥ 20%) as defined by either the Canadian Association of Radi-

ologists and Osteoporosis Canada (CAROC) tool or the World Health Organization’s Fracture Risk As-

sessment (FRAX) tool.

2. Contraindication to oral bisphosphonates.

Grossbritannien (NICE):

https://www.nice.org.uk/guidance/TA204/chapter/1-Guidance

NICE empfiehlt Prolia als Behandlungsoption bei bestimmten postmenopausalen Frauen, die ein erhöh-

tes Risiko für osteoporotische Frakturen haben, sofern andere verfügbare Behandlungsoptionen unge-

eignet sind.

Schottland (Healthcare Improvement Scotland):

http://www.healthcareimprovementscotland.org/our_work/nice_guidance_and_scotland/stas/ap-

praisal_204.aspx

NHS Scotland beschränkt den Einsatz von Prolia auf die Behandlung von Osteoporose bei post-

menopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (T-score < -2.5 and ≥ -4.0) nach einer Behandlung

mit Bisphosphonaten und Absetzen in Folge von Therapieversagen oder Unverträglichkeit; sowie bei

Patientinnen für die Bisphosphonate kontraindiziert sind oder die nicht die besonderen Einnahme-Vor-

gaben bei Bisphosphonaten einhalten können.

Mögliche Massnahmen/Folgen eines HTA: Denkbar wäre eine Limitation für Prolia wie sie in den

Empfehlung der Haute Autorité de Santé (HAS), Frankreich, formuliert wurde:

Behandlung der Osteoporose bei Patienten mit hohem Frakturrisiko nach Unverträglichkeit oder Thera-

pieversagen unter Bisphosphonaten.

Patienten mit hohem Frakturrisiko sind folgendermassen definiert:

- Patienten mit vorgängiger Fraktur aufgrund erhöhter Knochenbrüchigkeit

- Bei Abwesenheit von Frakturen, substantielle Abnahme der Knochendichte (T-score < -3) oder ein

T-score ≤ -2.5 in Kombination mit weiteren Risikofaktoren für eine Fraktur, insbesondere Alter > 60

Jahre, vorgängige oder momentane systemische Therapie mit Kortikosteroiden zu ≥ 7.5 mg/Tag

Prednison Äquivalent, body mass index < 19 kg/m², vorgängige Fraktur des Oberschenkelhalskno-

chens bei einem Verwandten ersten Grades (Mutter), frühe Menopause (vor dem Alter von 40 Jah-

ren).

Alternativ wäre eine Vergütung von Prolia im Einzelfall nach Kostengutsprache zu diskutieren.

Einsparpotential: Prolia wird in der Schweiz sowohl für die Erstbehandlung von Patienten als auch für

die Folgebehandlung, z.B. nach Bisphosphonaten vergütet.

Eine Limitation der Verschreibung von Prolia wie bspw. in Frankreich wäre denkbar. Für die Bestimmung

des Einsparpotentials aufgrund einer solchen Limitation wurde der Anteil von Prolia-Bezügern

- in der Erstbehandlung

- in der Folgebehandlung nach Bisphosphonaten

anhand einer Analyse auf der Grundlage von Versicherten-Daten der Helsana abgeschätzt, welche im

Folgenden kursiv wiedergegeben wird:

Helsana-Daten

Im Kalenderjahr 2016 wurden im Helsana-Kollektiv 9'697 Prolia-Bezüger gefunden. Von diesen Bezü-

gern haben im Kalenderjahr 2015 898 Personen, im Jahr 2014 1‘439 Personen und im Jahr 2013 1‘904

Personen Bisphosponate bezogen. Der Anteil Personen mit Bisphosphonat-Bezug an den Prolia-Bezü-

gern liegt bei 9.3% (2015), 14.8% (2014) resp. 19.6% (2013).

Hochrechnung Schweiz

Hochgerechnet haben 53'900 (52'800, 55'000) Personen (95%CI) 2016 Prolia bezogen. Von diesen

Bezügern haben im Jahr 2015 4'800 (4'500, 5'200) Personen, im Jahr 2014 7'500 (7'100, 7'900) Perso-

nen und im Jahr 2013 9'800 (9'400, 10'300) Personen Bisphosphonat erhalten.

Die entsprechenden Anteile an den Prolia-Bezügern liegen 2015 bei 9.0% (8.4%, 9.5%), 2014 bei 13.9%

(13.3%, 14.6%) und 2013 bei 18.2% (17.5%, 19.0%).

Die Anzahlen und Anteile der Bisphosphonat-Bezüger ist wahrscheinlich hier etwas zu tief angegeben,

denn nicht alle Prolia-Bezüger 2016 waren auch in den Vorjahren 2013-2015 bei Helsana versichert

und somit für diese Auswertung sichtbar. Allerdings dürfte diese Ungenauigkeit relativ gering sein, denn

von den Prolia-Bezügern fehlen im Vorjahr jeweils etwa nur 3%. Dies gilt für den Vergleich 2016 zu

2015 sowie 2015 zu 2014. Darauf basierend geschätzt sind somit die Anteile 2015 9.3% (8.7%, 9.8%),

2014 14.8% (14.2%, 15.5%) und 2013 20.0% (19.2%, 20.9%).

Basierend auf diesen Berechnungen hatten 44.1% der Prolia-Bezüger im Jahr 2016 während den drei

Jahren zuvor einen Bisphosphonat-Bezug.

Die weiteren Berechnungen beruhen auf der Annahme einer Therapie-Dauer unter Prolia von a) 3 Jah-

ren sowie von b) 5 Jahren. Diese empfohlene Therapiedauer entspricht der Aussage Schweizer Exper-

ten (nicht evidenzbasiert).

a) Unter der Annahme einer Therapiedauer unter Prolia von 3 Jahren haben 55.9% der Prolia-

Bezüger im Jahr 2016 keinen vormaligen Bisphosphonat-Bezug und entsprechen dem Anteil

an Prolia-Bezügern in Erstbehandlung. Ausgehend von rund 53‘900 Personen, die im Jahr 2016

Prolia bezogen, hätten rund 30‘100 Personen im Jahr 2016 Prolia in der Erstbehandlung erhal-

ten. Bei Kosten von CHF 605.30 (Puplikumspreis, Stand: 30.11.2018) für die Jahrestherapie

könnten rund CHF 18.2 Mio. an OKP-Kosten eingespart werden.

b) Unter der Annahme einer Therapiedauer unter Prolia von 5 Jahren und Extrapolation1 der Hels-

ana-Daten von 3 Jahren auf 5 Jahre steigt der Anteil der Prolia-Bezüger mit vormaligem Bis-

phosphonat-Bezug auf 73.5%. Entsprechend sinkt der Anteil an Prolia-Bezügern in Erstbehand-

1 Gemäss den Helsana-Daten hatten im Jahr 2016 44.1% der Prolia-Bezüger während den drei Jahren zuvor einen Bisphos-phonat-Bezug. Darauf basierend wird für die Extrapolation mit einer Zunahme der Prolia-Bezüger mit vormaligem Bisphospho-nat-Bezug um 14.7% pro Jahr gerechnet.

lung auf 26.5%. Ausgehend von 53‘900 Prolia-Bezügern in 2016 hätten dann rund 14‘300 Per-

sonen Prolia in der Erstbehandlung erhalten. Bei Kosten von CHF 605.30 (Puplikumspreis,

Stand: 30.11.2018) für die Jahrestherapie könnten rund CHF 8.7 Mio. an OKP-Kosten einge-

spart werden.

Basierend auf diesen Berechnungen wird das Einsparpotential für die OKP bei einer wie in Frankreich

formulierten Limitation auf jährlich rund CHF 13.5 Mio. geschätzt.

Nicht berücksichtigt sind hierbei anfallende Kosten aufgrund von Leistungsverschiebungen zu alterna-

tiven Therapien, welche das Einsparpotential entsprechend reduzieren würden. Alternative Bisphos-

phonate sind weitgehend generisch und kostengünstiger.

Bemerkungen

Anwendung Auschlusskriterien:

Nein.


Das Thema wurde für die Themeneingabe im Jahr 2017 vorgeschlagen und aufgearbeitet, jedoch aus

politischen Gründen (BAG-Beschluss einer Preissenkung im Rahmen der dreijährigen Preisüberprü-

fung) zurückgestellt. Im Rahmen der Plausibilisierung wurden Daten und Quellen soweit möglich aktu-

alisiert.




Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlich-keit (WZW) einer bestehenden durch die obligatorische Kranken-pflegeversicherung vergüteten Leistung Themeneingabe Titel des Themas Prolia (Denosumab) vs. Bisphosphonate für die Behandlung der Os-teoporose

1. Antragstellende



Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

Bundesamt für Gesundheit (BAG) Trunk, Gerhard Schwarzenburgstrasse 157, CH-3003 Bern Tel. +41 58 463 06 59 Fax +41 58 462 90 20 [email protected]

1.2 Kontaktperson*


Name, Vorname

Postadresse

Telefon, Telefax

E-Mail

Bundesamt für Gesundheit (BAG) Trunk, Gerhard Schwarzenburgstrasse 157, CH-3003 Bern Tel. +41 58 463 06 59 Fax +41 58 462 90 20 [email protected]





Falls ja, welche:

Falls ja, welche:


2



Prolia (Denosumab) für die

- Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (Reduktion um mehr als 2,5 Stan-

dardabweichungen (T-Score1) bei der Osteodensitometrie oder bei Fraktur).

- Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehem-

mern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablation, wenn ein erhöhtes Fraktur-

risiko vorliegt. Nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Aromatasehemmern oder der

Hormonablation ist auch die Behandlung mit Prolia zu beenden.

- Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöh-

tem Frakturrisiko.

(Indikationen gemäss Spezialitätenliste, Stand: 18.9.2017)



In der Schweiz wird Prolia in der Erst- als auch in der Folgebehandlung zur Behandlung der Osteo-porose eingesetzt. Prolia ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen RANKL, einem wichtigen Wachstumsstimulator von Osteoklasten. Der Antikörper wird subkutan im Intervall von 6 Monaten appliziert. Als zirkulierender Antikörper wirkt Prolia auf den RANK-Liganden sowohl auf der Zell-oberfläche von Osteoklastenvorstufen als auch von reifen Osteoklasten und beeinflusst somit durch Hemmung der Proliferation, Differenzierung und Funktion der Osteoklasten die gesamte Osteoklas-tenzellinie. Die Elimination von Prolia erfolgt linear über das retikulohistiozytäre System unabhängig von der Nierenausscheidung. Prolia kann daher unabhängig von der Nierenfunktion eingesetzt wer-den.

Bisphosphonate zur Behandlung der Osteoporose sind etablierter Therapie-Standard. Eine überle-gene Wirksamkeit von Prolia im Vergleich zu Bisphosphonaten wurde in klinischen Studien anhand Patienten-relevanter Endpunkte wie der Frakturrate nicht gezeigt. Die meisten klinischen Studien zu Prolia und Bisphosphonaten sind Placebo-kontrolliert; bisher durchgeführte Vergleiche zur Wirk-samkeit kommen zu keinem klaren Schluss [1–6].

Bezüglich der optimalen Anwendung von Prolia gibt es keinen Konsens. Einige Experten sprechen sich gegen eine Anwendung von Prolia als Initialtherapie für die Osteoporose bei postmenopausa-len Frauen mit hohem Frakturrisiko aus, dies aufgrund der Verfügbarkeit von kostengünstigeren oralen Bisphosphonaten mit Langzeit-Daten zur Sicherheit und zur Frakturprävention. Andere Ex-perten empfehlen jedoch Prolia als Initialtherapie bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko, die Schwierigkeiten mit den Einnahmeanforderungen oraler Bisphosphonate haben, oder die keine ora-len Bisphosphonate einnehmen wollen [7].

Die Zulassungsinhaberin Amgen Switzerland AG verschickte Mitte Dezember 2016 ein Rundschrei-ben (DHPC, Direct Healthcare Professional Communications) über das Risiko multipler Wirbelfrak-turen sowie Schwund der Knochenmineraldichte nach Absetzen einer Therapie mit Prolia. Auslöser der DHPC waren diverse Berichte von regionalen Pharmacovigilance-Zentren von Patientinnen mit erheblichem Knochenmineralverlust, teilweise auf ein Niveau unter dem Beginn der Prolia-Behand-lung (Rebound Effekt). Dieser ging einher mit einem erhöhten Knochen-Turnover (Ersatz von altem Knochengewebe durch neues unter Beteiligung von Osteoblasten und Osteoklasten) sowie mit Wir-belfrakturen nach Absetzen der Therapie. Diese Komplikationen wurden mehrheitlich bei den Nach-kontrollen 9, 12 oder 15 Monate nach Absetzen einer langjährigen Therapie mit Prolia beobachtet [8]. Bei einer Behandlung von Osteoporose-Patienten mit Bisphosphonaten wurde ein Rebound-Effekt nicht beobachtet [7].

Daten von IMS-Health (Intercontinental Marketing Services in Health) zeigen in der Schweiz einen steten Zuwachs der Verschreibungshäufigkeit von Prolia während der vergangenen Jahre. Der Um-satz aller Osteoporose-Medikamente in der Schweiz beträgt rund CHF 94,5 Mio. (Fabrikabgabe-preise, FAP). Prolia hat einen Jahresumsatz von rund CHF 27,8 Mio. (FAP) was 29 % des Umsat-zes aller Osteoporose-Medikamente in der Schweiz entspricht (gemäss Daten von IMS-Health, mo-ving annual total (MAT), Stand: August 2017).

1 T-Score: Anzahl Standardabweichungen (SD) abweichend vom Durchschnittswert der Knochen-dichte bei jungen gesunden Frauen.

3

Zahlreiche Leitlinien empfehlen Prolia nicht für die Initialbehandlung von Osteoporose bei post-menopausalen Frauen (T-score < 2,5) einzusetzen sondern stattdessen orale Bisphosphonate [7].

In den Ländern Frankreich, Kanada, Grossbritannien und Schottland wird Prolia lediglich für die Folgebehandlung nach einer vorhergehenden Behandlung mit Bisphosphonaten vergütet. Folgende Limitationen und Empfehlungen liegen in diesen Ländern vor.

Frankreich, Haute Autorité de Santé (HAS):

https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1172413/en/prolia

Behandlung der Osteoporose bei Patienten mit hohem Frakturrisiko nach Unverträglichkeit oder Therapieversagen unter Bisphosphonaten (Folgebehandlung nach Bisphosphonaten).

Kanada, (CADTH):

https://www.cadth.ca/sites/default/files/cdr/complete/SF0453_complete_RFA-Prolia_May-25-16_e.pdf

CDEC (Canadian Drug Expert Committee) recommends that Prolia be reimbursed to increase bone mass in postmenopausal women with osteoporosis who are at a high risk for fracture or who have failed or are intolerant to other available osteoporosis therapy, if the following clinical criteria and condition are met:

Clinical Criteria:

1. High fracture risk defined as either: a moderate 10-year fracture risk (10% to 20%) with a prior fragility fracture; or a high 10-year fracture risk (≥ 20%) as defined by either the Canadian Associa-tion of Radiologists and Osteoporosis Canada (CAROC) tool or the World Health Organization’s Fracture Risk Assessment (FRAX) tool.

2. Contraindication to oral bisphosphonates.

Grossbritannien (NICE):

https://www.nice.org.uk/guidance/TA204/chapter/1-Guidance

NICE empfiehlt Prolia als Behandlungsoption bei bestimmten postmenopausalen Frauen, die ein erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen haben, sofern andere verfügbare Behandlungsoptio-nen ungeeignet sind.

Schottland (Healthcare Improvement Scotland):

http://www.healthcareimprovementscotland.org/our_work/nice_guidance_and_scotland/stas/ap-praisal_204.aspx

NHSScotland beschränkt den Einsatz von Prolia auf die Behandlung von Osteoporose bei post-

menopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (T-score < -2.5 and ≥ -4.0) nach einer Behand-

lung mit Bisphosphonaten und Absetzen in Folge von Therapieversagen oder Unverträglichkeit; so-

wie bei Patientinnen für die Bisphosphonate kontraindiziert sind oder die nicht die besonderen Ein-

nahme-Vorgaben bei Bisphosphonaten einhalten können.


1. ...

2. ...

X Alle zugelassenen Indikationen, gemäss Beschreibung unter 2.1.


Indikationen*


Schwere der Erkrankung unter Berücksichtigung der Morbidität, Mortalität, Behinderung und (optio-

nal) Arbeitsunfähigkeit:

Die Osteoporose ist eine zunächst unmerklich verlaufende Erkrankung, die aber im Fall von Kno-

chenbrüchen, insbesondere bei alten Menschen, eine hohe Krankheitsbelastung (Schmerzen, Bett-

4

lägerigkeit, manchmal dauerhafte Immobilisierung) bedeutet. Osteoporotische Frakturen sind auch

mit einer erhöhten Mortalität (z.B. 20-25% für Frakturen des proximalen Femurs) assoziiert. Man

unterscheidet zwischen primärer und sekundärer Osteoporose. Zur wesentlich häufigeren primären

Osteoporose zählen die post-menopausale (oder postklimakterische) Osteoporose und die Alter-

sosteoporose (Involutionsosteoporose). Die sekundäre Osteoporose tritt unter anderem als Folge

von Stoffwechselerkrankungen oder hormonellen Störungen auf. Typische Merkmale der Osteopo-

rose sind eine Abnahme der Knochenmasse und Verschlechterung der Knochenarchitektur sowie

als deren Folge eine Abnahme der Knochenstabilität. Dies führt zu einer erhöhten Gefahr von Kno-

chendeformationen und Knochenbrüchen. Nach Häufigkeit sortiert treten vor allem folgende Brüche

auf:

1. Wirbelkörper-Einbrüche (Sinterungen, Kompressionsfrakturen)

2. Hüftgelenksnahe Oberschenkelknochenbrüche (u. a. Schenkelhalsfraktur)

3. Handgelenksnahe Speichenbrüche (distale Radiusfraktur)

4. Oberarmkopfbruch (subcapitale Humerusfraktur)

5. Beckenbruch

Außerdem besteht eine vermehrte Anfälligkeit für Frakturen an anderen Stellen des Skeletts. Die

durchschnittliche Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens („Lebenszeitrisiko“) eine osteoporotische Fraktur zu erleiden beträgt in der Schweiz im Alter von 50 Jahren für die Frau 51.3% und für den

Mann 20.2% [9].

Die Folgen der Brüche können jedoch vor allem bei Älteren nachhaltig sein und durch Folgeerkran-

kungen wie Lungenentzündung oder Lungenembolie zum Tode führen. Die Einschränkung der Le-

bensqualität und Mortalität ist im ersten Jahr nach der Fraktur am stärksten ausgeprägt. Jede be-

reits erlittene Fraktur erhöht das Risiko für weitere Frakturen.


Laut Schätzungen einer Studie aus dem Jahr 2010 für die Schweiz sind ca. 460'000 Personen älter

als 50 Jahre von Osteoporose (definiert durch einen T-Score </= -2,5 Standardabweichungen) be-

troffen, davon rund 370'000 Frauen und 90'000 Männer. Jährlich werden ca. 74'000 durch Osteopo-

rose bedingte Frakturen angenommen. Davon sind 14'000 Hüftfrakturen, 11'000 vertebrale Fraktu-

ren, 13'000 Unterarmfrakturen und 36'000 andere Frakturen. 70 % der Frakturen betreffen Frauen

[10].


Bisphosphonate werden als Therapie erster Wahl bei Osteoporose verschiedener Ursachen einge-

setzt. Es sind synthetische Pyrophosphatanaloga, deren Hauptwirkung auf einer Hemmung der os-

teoklastenvermittelten Knochenresorption beruht. Die heute eingesetzten Amino-Bisphosphonate

sind charakterisiert durch eine hohe Affinität zum Knochen, eine lange terminale ossäre Halbwerts-

zeit (HWZ) und eine zum Teil langanhaltende residuelle Wirkung nach Absetzen [4,3,2].

Therapie-Abbruch nach Bisphosphonaten führt nicht zu unmittelbarer Abnahme der Knochendichte

(kein Rebound-Effekt) [7].

Die weitgehend generisch verfügbaren Bisphosphonate sind kostengünstiger als Prolia.



Der Jahresumsatz von Prolia beträgt rund CHF 27,8 Mio. (Fabrikabgabepreis; gemäss Daten von

IMS-Health, moving annual total (MAT), Stand: August 2017). Der Fabrikabgabepreis pro Fertig-

spritze beträgt laut Spezialitätenliste 276.19 CHF. Somit werden jährlich rund 100’000 Fertigsprit-zen Prolia verschrieben.


5

Prolia wird alle 6 Monate subkutan verabreicht. Bei jährlich rund 100’000 verschrieben Fertigsprit-zen ergibt sich eine Zahl von ca. 50‘000 Patienten, die jährlich mit Prolia behandelt werden.


Gemäss den Berechnungen unter 2.6 werden jährlich rund 100‘000 Fertigspritzen Prolia verschrie-ben. Bei einem Puplikumspreis von CHF 333.45 pro Fertigspritze (Spezialitätenliste, Stand: 18.9.2017) fallen jährlich rund CHF 33,3 Mio. an Kosten für die OKP an.





Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Referenzen:


Begründung:

Swissmedic-Meldung zum Risiko multipler Wirbelfrakturen sowie über den Schwund der Knochen-mineraldichte nach dem Absetzen einer Behandlung mit Prolia (Rebound Effekt, vergl. 2.2). Bei ei-ner Behandlung von Osteoporose-Patienten mit Bisphosphonaten wurde ein Rebound-Effekt nicht beobachtet. Eine überlegene Wirksamkeit von Prolia im Vergleich zu den kostengünstigeren Bis-phosphonaten wurde bisher nicht nachgewiesen.

Referenzen: [8,7]

X Leistung, für die es eine wirtschaftlichere Alternative mit gleichem oder besserem Wirksam-keits-/Sicherheitsprofil gibt

Begründung:

Die meisten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten und Prolia sind Placebo-kon-trolliert. Direkte Vergleichsdaten liegen nicht vor.

Die weitgehend generisch verfügbaren Bisphosphonate sind kostengünstiger als Prolia.

Referenzen: [1–4,6]


Begründung:

Referenzen:

6


Begründung:

Am 4. September 2017 ging beim BAG ein Hinweis seitens einer Ärztin zur Anwendung von Prolia ein [11]. Patientinnen, die im Rahmen der adjuvanten Behandlung nach Mammakarzinom einen Aromatase-Inhibitor erhalten, in der Regel für 5 Jahre, würden prophylaktisch mit Prolia behandelt werden. Die übliche Durchführung einer Densitometrie bei diesen Patientinnen, als Basisbefund für den anschliessenden Therapie-Entscheid für oder gegen eine Behandlung mit Prolia, würde nicht mehr durchgeführt werden.

Referenzen: [11]





Andere


Derzeit wird Prolia sowohl in der Erst- als auch in der Folgebehandlung zur Behandlung der Osteo-porose in den unter 2.1 beschriebenen Indikationen verschrieben. Eine überlegene Wirksamkeit aufgrund Patienten-relevanter Endpunkte wie der Frakturrate gegenüber Bisphosphonaten wurde jedoch nicht gezeigt [3 - 6,12].

Der beschriebene Schwund der Knochenmineraldichte verbunden mit einem erhöhten Risiko mul-tipler Wirbelfrakturen nach dem Absetzen einer Behandlung mit Prolia (Rebound Effekt) wird unter Behandlung mit Bisphosphonaten nicht unmittelbar beobachtet [7].

Zahlreiche Leitlinien empfehlen Prolia nicht für die Initialbehandlung von Osteoporose bei post-menopausalen Frauen (T-score < 2,5) sondern stattdessen orale Bisphosphonate [7].

In Frankreich, Grossbritannien, Schottland und Kanada wird Prolia bei Osteoporose-Patienten nur als Folgebehandlung nach einer Behandlung mit Bisphosphonaten vergütet (vergl. Punkt 2.2).

Eine Einzelmeldung seitens einer Ärztin weist auf eine unangemessene Anwendung von Prolia bei Brustkrebspatientinnen unter Aromatase-Inhibitor Behandlung hin (vergl. Punkt 3.1) [11].

Aus diesen Gründen wird folgende Limitation für Prolia vorgeschlagen (gemäss Empfehlung der Haute Autorité de Santé (HAS), Frankreich):

Behandlung der Osteoporose bei Patienten mit hohem Frakturrisiko nach Unverträglichkeit oder Therapieversagen unter Bisphosphonaten.

Patienten mit hohem Frakturrisiko sind folgendermassen definiert:

- Patienten mit vorgängiger Fraktur aufgrund erhöhter Knochenbrüchigkeit - Bei Abwesenheit von Frakturen, substantielle Abnahme der Knochendichte (T-score < -3)

oder ein T-score ≤ -2.5 in Kombination mit weiteren Risikofaktoren für eine Fraktur, insbe-sondere Alter > 60 Jahre, vorgängige oder momentane systemische Therapie mit Korti-kosteroiden zu ≥ 7.5 mg/Tag Prednison Äquivalent, body mass index < 19 kg/m², vorgän-gige Fraktur des Oberschenkelhalsknochens bei einem Verwandten ersten Grades (Mut-ter), frühe Menopause (vor dem Alter von 40 Jahren).


X Erhöhung der Sicherheit


X Kostensenkung, im Umfang von rund CHF 15 Mio. jährlich

Andere

7

Beschreibung:

Prolia wird in der Schweiz sowohl für die Erstbehandlung von Patienten als auch für die Folgebe-handlung, z.B. nach Bisphosphonaten vergütet.

Eine Limitation der Verschreibung von Prolia wie unter 3.2 beschrieben wäre denkbar. Für die Be-stimmung des Einsparpotentials aufgrund einer solchen Limitation wurde der Anteil von Prolia-Be-zügern

- in der Erstbehandlung - in der Folgebehandlung nach Bisphosphonaten

anhand einer Analyse auf der Grundlage von Versicherten-Daten der Helsana abgeschätzt, welche im Folgenden kursiv wiedergegeben wird [13]:

Helsana-Daten

Im Kalenderjahr 2016 wurden im Helsana-Kollektiv 9'697 Prolia-Bezüger gefunden. Von diesen Be-zügern haben im Kalenderjahr 2015 898 Personen, im Jahr 2014 1‘439 Personen und im Jahr 2013 1‘904 Personen Bisphosponate bezogen. Der Anteil Personen mit Bisphosphonat-Bezug an den Prolia-Bezügern liegt bei 9.3% (2015), 14.8% (2014) resp. 19.6% (2013).

Hochrechnung Schweiz

Hochgerechnet haben 53'900 (52'800, 55'000) Personen (95%CI) 2016 Prolia bezogen. Von diesen Bezügern haben im Jahr 2015 4'800 (4'500, 5'200) Personen, im Jahr 2014 7'500 (7'100, 7'900) Personen und im Jahr 2013 9'800 (9'400, 10'300) Personen Bisphosphonat erhalten.

Die entsprechenden Anteile an den Prolia-Bezügern liegen 2015 bei 9.0% (8.4%, 9.5%), 2014 bei 13.9% (13.3%, 14.6%) und 2013 bei 18.2% (17.5%, 19.0%).

Die Anzahlen und Anteile der Bisphosphonat-Bezüger ist wahrscheinlich hier etwas zu tief angege-ben, denn nicht alle Prolia-Bezüger 2016 waren auch in den Vorjahren 2013-2015 bei Helsana ver-sichert und somit für diese Auswertung sichtbar. Allerdings dürfte diese Ungenauigkeit relativ gering sein, denn von den Prolia-Bezügern fehlen im Vorjahr jeweils etwa nur 3%. Dies gilt für den Ver-gleich 2016 zu 2015 sowie 2015 zu 2014. Darauf basierend geschätzt sind somit die Anteile 2015 9.3% (8.7%, 9.8%), 2014 14.8% (14.2%, 15.5%) und 2013 20.0% (19.2%, 20.9%).

Basierend auf diesen Berechnungen hatten 44.1% der Prolia-Bezüger im Jahr 2016 während den drei Jahren zuvor einen Bisphosphonat-Bezug.

Die weiteren Berechnungen beruhen auf der Annahme einer Therapie-Dauer unter Prolia von a) 3 Jahren sowie von b) 5 Jahren. Diese empfohlene Therapiedauer entspricht der Aussage Schweizer Experten (nicht evidenzbasiert) [14].

a) Unter der Annahme einer Therapiedauer unter Prolia von 3 Jahren [14] haben dann 55.9% der Prolia-Bezüger im Jahr 2016 keinen vormaligen Bisphosphonat-Bezug und entsprechen dem Anteil an Prolia-Bezügern in Erstbehandlung. Ausgehend von rund 53‘900 Personen, die im Jahr 2016 Prolia bezogen, hätten dann rund 30‘100 Personen im Jahr 2016 Prolia in der Erstbehandlung erhalten. Bei Kosten von CHF 667 (Puplikumspreis) für die Jahresthe-rapie könnten rund CHF 20 Mio. an OKP-Kosten eingespart werden.

b) Unter der Annahme einer Therapiedauer unter Prolia von 5 Jahren [14] und Extrapolation2 der Helsana-Daten von 3 Jahren auf 5 Jahre steigt der Anteil der Prolia-Bezüger mit vorma-ligem Bisphosphonat-Bezug auf 73.5%. Entsprechend sinkt der Anteil an Prolia-Bezügern in Erstbehandlung auf 26.5%. Ausgehend von 53‘900 Prolia-Bezügern in 2016 hätten dann rund 14‘300 Personen Prolia in der Erstbehandlung erhalten. Bei Kosten von CHF 667 (Puplikumspreis) für die Jahrestherapie könnten rund CHF 10 Mio. an OKP-Kosten einge-spart werden.

Basierend auf diesen Berechnungen wird das Einsparpotential für die OKP bei einer wie unter 3.2 beschriebenen Limitation auf jährlich rund CHF 15 Mio. geschätzt.

2 Gemäss den Helsana-Daten hatten im Jahr 2016 44.1% der Prolia-Bezüger während den drei Jah-ren zuvor einen Bisphosphonat-Bezug. Darauf basierend wird für die Extrapolation mit einer Zunahme der Prolia-Bezüger mit vormaligem Bisphosphonat-Bezug um 14.7% pro Jahr gerechnet.

8

4. Fragestellung



Beurteilung der Wirksamkeit (Berücksichtigung der Frakturrate als klinischer Endpunkt), Sicherheit, Kosten-Wirksamkeit von Prolia im Vergleich zu Bisphosphonaten für alle zugelassenen Indikatio-nen.

Fragestellung nach PICO-Methode:

P: Die unter 2.1 beschriebenen Indikationen.

I: Prolia (Denosumab) alle 6 Monate

C: orale oder intravenöse Gabe von Bisphosphonaten, gruppiert nach Substanz

O: Primär: Frakturrate, Überleben

Sekundär: Sicherheit (Berücksichtigung des Rebound-Effekts), Therapietreue (Compliance),

evtl. auch Fragen zur Sequenztherapie.

Fragestellungen zur Compliance: Verschiedene Studien und auch HTA-Berichte weissen auf einen wesentlichen Einfluss der Einnahme-Zuverlässigkeit von Osteoporose-Medikamenten auf die The-rapie-Effizienz hin [3,4,15–21]. Je nach Arzneimittel und damit verbundener Einnahmehäufigkeit können die Einnahme-Compliance und somit auch die Therapie-Effizienz schwanken [21]. Studien deuten auf eine schlechte Einnahme-Compliance unter Bisphosphonat-Behandlung hin, welche sich jedoch bei einer Behandlung mit Prolia verbessert [4].

Evtl. Fragestellungen zur Sequenztherapie bei Osteoporose. Von Interesse sind insbesondere Ab-folgen, welche evtl. dem beobachteten Rebound-Effekt unter Prolia entgegenwirken könnten (evtl. anabol wirkendes Teriparatid).

5. Bemerkungen






9



7. Beilagen

10

1 References

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Ort, Datum: Bern, 31.10.2017 Unterschrift: Gerhard Trunk






3003 Bern

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