Die Ätiologie der Hyperthyreose ist wesentlich von der Jodversorgung abhängig und weist in einem Jod-mangelgebiet wie der Bundesrepublik Deutschland eine ungefähr gleiche Verteilung von Autonomie und Immun-hyperthyreose (Morbus Basedow) auf, wäh rend in jodreichen Gebieten der Morbus (M.) Basedow deutlich über-wiegt. Der serologische Nachweis einer Hyper thyreose ist durch die Bestim-mung von TSH, FT3 und FT4 zu führen, zur Differenzialdiagnose eines M. Base-dow ist die Analyse der TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) sinnvoll. An erster Stelle der morphologi schen Diagnostik steht die Sonografie, der sich bei beson-derer Fragestellung die Szintigrafie und ggf. die Feinnadelpunktion anschließen können.

M. Basedow

Der M. Basedow ist eine Autoimmun-krankheit mit der Entwicklung von Anti-körpern, die gegen den TSH-Rezeptor der Schilddrüsenzelle gerichtet sind und zu einer Stimulation der intrazellu-lären Hormonsynthese führen. Da – wie bei anderen Autoimmunkrankheiten – die Antikörper zyklisch sezerniert wer-den, fallen sie in der Regel nach einer gewissen Zeit (Monate) wieder ab und leiten damit eine Remission der Erkran-kung ein. Das Ziel der Therapie ist es, den Zeitraum der hyperthyreoten Phase zu überbrücken und die vermehrte Hor-monsynthese zu blockieren. Die kli-nische Symptomatik ist im Wesent-lichen abhängig von der Aktivität der immunstimulierenden TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK), die mit dem TRAK- Assay der 3. Generation in ca. 80–90 % der Fälle in der Initialphase nachgewie-sen werden. Die Erkrankung kann sich in jedem Alter einstellen, bevorzugt zwi-schen dem 2. und 5. Lebensjahrzehnt.

Als Medikamente werden Thiamazol, Propycil und Carbimazol eingesetzt, (Das Letztere in vivo in die aktive Form Thiamazol), sie sind abhängig von dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicher-weise beträgt die Startdosis 10–20 mg

Thiamazol, 20–30 mg Carbimazol oder 100–200 mg Propycil. Bei Vorliegen einer Jodkontamination ist eine höhere Dosis zu wählen. Die Therapie wird über 1–1 ½ Jahre als Monotherapie durchgeführt. Die früher übliche Kom-binationstherapie mit L-Thyroxin ist wegen der dann erforderlichen höheren Thyreostatikadosierungen und der damit verbundenen stärkeren Neben-wirkungsraten verlassen worden.

Die Thyreostatikadosis wird im Laufe der Therapie in Abhängigkeit vom Hormonspiegel (Kontrollen alle 6–8 Wochen) auf die jeweils niedrigste Dosis titriert, mit der eine peripher euthyreote Stoffwechsellage vorliegt. Die Minimaldosis sollte vor dem Abset-zen des einjährigen Therapiezyklus mindestens 2,5 mg Thiamazol, 2,5 mg Carbimazol oder 50 mg Propycil pro Tag betragen, weil ein Absetzen von höheren Dosierungen meist eine feh-lende Remission anzeigt.

Die toxisch-allergischen Nebenwir-kungen der Thyreostatika sind dosisab-hängig und treten in ca. 2–5 % der Fälle auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Pruritus, Exanthem, Arthralgien, Cholestase und (selten) Agranulozyto-sen. Die leichteren Nebenwirkungen bil-den sich nach dem Umsetzen von Thi-amazol auf Propycil (Cave Carbimazol!) zurück. Allerdings besteht zwischen diesen Substanzen in ca. 30 % der Fälle eine Kreuzallergie.

Wie schon erwähnt, neigt ein M. Base-dow in ca. 40–50 % der Fälle zu einem Rezidiv, das sich meist innerhalb von 1–2 Jahren nach dem Absetzen der thy-reostatischen Therapie entwickelt. Die Rezidivgefährdung ist unabhängig von den Therapiemodali täten (hoch vs. niedrig dosierte Thyreostatikadosis; Kurzzeittherapie vs. Langzeittherapie). Die TSH-Rezeptor- Antikörper zu Krank-heitsbeginn haben keinen prädiktiven Wert für den Krankheits verlauf. Sind sie am Ende einer einjährigen Therapie jedoch positiv, ist eine Remission unwahrscheinlich (Persistenz der

Erkrankung). Faktoren, die mit einer höheren Rezidivrate verknüpft sind, sind initial hohe T3-Spiegel und große Strumen. In der Regel wird bei einem Rezidiv mit dem Patienten über eine definitive Therapie in Form einer Radio-jodbehandlung oder einer Schilddrüsen-resektion diskutiert, speziell dann, wenn andere Begleiterkrankungen vorlie-gen. Bei älteren Betroffenen sollte eine derartige Behandlung in jedem Fall initiiert werden. Eine Konsultation mit einem auf diesem Gebiet erfahrenen Kollegen ist in diesen Fällen speziell auch zur Frage der Therapieform (OP oder Radiojod behandlung) zu empfeh-len.

Bei einer Basedow-Hyperthyreose kann entweder vorgeschaltet, parallel oder im Verlauf der Erkrankung eine Mit-beteiligung der Augen eintreten, die als endokrine Orbitopathie bezeich-net wird. Es wird angenommen, dass die Basedow-Immunglobuline an ein bisher noch nicht komplett identifi-ziertes TSH-Rezeptor-ähnliches Anti-gen im retro orbitalen Binde-, Fett- und Muskelgewebe binden und eine lym-phozytäre Entzündung hervorrufen können. Bei Anwendung feinster Unter-suchungsmethoden sind leichte For-men einer Augenmitbeteiligung in über 50 % der Fälle initial erkennbar, während – glücklicherweise – schwere Verläufe bei nur ca. 5 % der Erkrankten auftreten. Die Symptome werden nach der Nospecs-Klassifikation in unter-schiedliche Schweregrade eingeteilt. Neben einer schnellen Norma lisierung der Schilddrüsenfunktion sind bei schwerem Verlauf (dauerhaftes Tränen, starke Lidödeme, Doppelbilder, feh-lender Lidschluss mit Ulzera der Horn-haut) eine immunmodulierende The-rapie mit Prednisolon (oral oder als hochdosierte i. v. Stoßtherapie) und ggf. eine Retrobulbärbestrahlung indi-ziert. Der Entscheidungsprozess über die optimale Therapie sollte in Koo-peration mit einem Endokrinologen, einem spezialisierten Augenarzt und ggf. einem Strahlentherapeuten erfol-gen.

Hyper- und Hypothyreose

KV-Blatt 04.201036 Medizinisches Thema

Autonome Struma

Eine Hyperthyreose auf dem Boden einer Autonomie entsteht aus einer vorbestehenden Struma nodosa, in der sich über Jahre hinweg autonome Schilddrüsenhormon produzierende Follikel entwickeln, die entweder diffus über die Schilddrüse verteilt sind oder sich in klein- oder großknotiger Form in der meist vergrößerten Schilddrüse entwickeln. Bei der Untersuchung lässt sich meist eine Struma palpieren, in der Sonografie sind in der Regel Knoten sichtbar, die in der dann notwendigen Szintigrafie fokale Mehr- oder Minder-speicherungen aufweisen.

Die hyperthyreote Symptomatik ist weniger ausgeprägt als beim M. Base-dow, da die Schilddrüsen hormone nicht so stark erhöht sind. Die Schilddrüsen-antikörper fallen negativ aus. Der thera-peutische Ansatz unterscheidet sich jedoch wesentlich von dem des M. Basedow, da wegen der fehlenden Rück-bildung der autonomen Areale eine thyreostatische Therapie nur als Über-gangslösung bis zu einer sogenannten definitiven Behandlung in Form einer Radiojodtherapie oder Operation anzu-sehen ist. Bei Vorliegen einer großen Struma oder bei minderspeichernden Knoten ist eine Operation anzustre-ben. Bei einer nur mäßig vergrößerten Schilddrüse und dem Fehlen von „kal-ten“ Knoten stellt eine Radio jodtherapie eine willkommene Alternative dar, da sie bei den meist älteren und ggf. mul-timorbiden Patienten ein geringeres Risiko aufweist und hinsichtlich der Stoffwechselnormalisierung zu ähnlich guten Ergebnissen wie eine Operation führt. In Einzelfällen, wie z. B. nicht ope-rablen oder hospitalisierten Patienten oder bei Ablehnung der Therapie, kann alternativ eine niedrig dosierte thyreo-statische Langzeittherapie durchgeführt werden.

Eine Sonderform der autonomen Struma stellt das autonome Adenom dar, das sich entweder in einer Struma nodosa oder in einer normalen Schild-

drüse entwickeln kann. Im letzteren Fall konnten in den Knoten aktivierende TSH-Rezeptormutationen nachgewiesen werden, die zu einer autochtonen Selbstaktivierung der Hormonkaskade führen. Als Therapie kommt auch hier nach Stoffwechselnormalisierung durch eine vorausgehende thyreostastische Therapie nur eine Operation oder Radio-jodtherapie in Frage.

Als seltene Ursache kann eine Hyper-thyreose in der Frühphase einer Hashi-moto-Thyreoiditis, einer Thyreoiditis deQuervain oder nach einer Jodkonta-mination nach Kontrastmittelgabe oder Amiodaronetherapie bei vorbestehen-der Autonomie auftreten. Die meist leichte Hyperthyreose im Rahmen der Hashimoto-Thyreoiditis normalisiert sich in der Regel spontan und benö-tigt allenfalls eine überbrückende Beta-blockerbehandlung. Bei der Thyreoiditis deQuervain gelangen die Schilddrüsen-hormone durch die entzündungsbe-dingte erhöhte Durchlässigkeit der Zell-membran in die Zirkulation und führen z. T. zu stark erhöhten FT3/FT4-Spiegeln. Eine thyreostatische Therapie ist auf-grund des Pathomechanismus nicht angebracht; bei leichtem Verlauf reicht eine unspezifische antiphlogistische Therapie aus. In den meisten Fällen ist hingegen eine Prednisolontherapie notwendig (z. B. 25 mg Prednisolon/d über 2–4 Wochen, dann wöchentliche Reduktion um 5 mg), die zu einer Rück-bildung der Symptomatik innerhalb von einigen Tagen führt. Die Therapie einer jodinduzierten und besonders einer Amiodarone-induzierten Hyperthyreose sollte wegen der speziellen Problematik in Kooperation mit Spezialisten statt-finden.

Therapie der Hyperthyreose in der Schwangerschaft

Eine Hyperthyreose tritt in ca. 0,2 % aller Schwangerschaften auf, wobei es sich meist um eine Immunhyperthyre-ose (M. Basedow) und nur selten um eine Autonomie (autonomes Adenom oder multifokale Autonomie) handelt.

Eine unbehandelte Hyperthyreose stellt ein erhöhtes Risiko für den Verlauf der Schwangerschaft (erhöhte Frühgeburt-lichkeit) als auch für die fetale Entwick-lung dar, sodass eine Therapie mit Thy-reostatika obligat ist. Die angewandten Thyreostatika Thiamazol und Propycil sind plazentagängig, wobei Propycil aufgrund seiner niedrigen Eiweißbin-dung theoretische Vorteile aufweist. Im Vergleich der beiden Thyreostatika wurden unter einer Propyciltherapie bis-her keine Fälle kindlicher Missbildung berichtet, sodass es das Medikament der Wahl in der Behandlung der Hyper-thyreose in der Schwangerschaft dar-stellt. Folgende Kautelen sind bei der Behandlung zu beachten:

r so niedrig wie möglich dosieren: z. B. Initialdosis 100–150 mg Propycil, rasche Reduzierung der Dosis;

r der TSH-Basalspiegel sollte stets sup-primiert sein, das FT4 hoch-normal;

r Kontrollen alle 3–4 Wochen.

Unter Beachtung dieser Empfeh-lungen haben Nachuntersuchungen von Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Thyreostatika behandelt wurden, keine somatischen oder intellektuellen Störungen nach-gewiesen.

Im Verlauf der Schwangerschaft ist zu berücksichtigen, dass sich eine in der Frühgravidität behandlungsbedürftige Hyperthyreose nicht selten im letzten Trimenon aufgrund einer Spontanremis-sion der immunologischen Aktivität des M. Basedow normalisieren kann und dann keiner Therapie mehr bedarf. Diese Entwicklung darf nicht übersehen werden, da ansonsten die Gefahr einer Thyreostatikaüberdosierung mit der eventuellen Folge einer fetalen Hypo-thyreose droht.

Latente Hyperthyreose

Die latente Hyperthyreose ist definiert durch eine TSH-Suppression bei norma-

KV-Blatt 04.2010 37 Medizinisches Thema

Fortsetzung von Seite 37

len peripheren Schilddrüsenhor monen. Als Ursache dieser Konstellation kommt eine fokale oder Gesamtauto-nomie (meist in Kombina tion mit einer Struma nodosa), eine Immun-thyreopathie (latenter M. Basedow oder akut verlaufende Hashimoto-Thyreo-iditis) oder eine Thyroxinmedikation infrage. Obwohl die Betroffenen häu-fig über keine subjektiven Beschwer-den berichten, sind gravierende kardio-vaskuläre Risiken, wie eine erhöhte Rate von Vorhofflimmern, und eine erhöhte Mortalität (wahrscheinlich durch thromboembolische Ereignisse bei intermittierendem Vorhofflimmern) mit einer latenten Hyperthyreose ver-bunden. Daneben finden sich negative Auswir kungen auf das Skelettsystem mit einem erhöhten Knochenstoffwech-sel und einer erhöhten Frakturrate. Psy-chische Störungen, deren Änderung von den Patienten meist erst nach der Nor-malisierung der latenten Hyperthyreose positiv vermerkt wird, sind nicht selten. Aufgrund dieser Daten leiten sich fol-gende Empfehlungen ab:

r Eine TSH-Suppression im Rahmen einer Autonomie sollte frühzeitig definitiv durch eine Operation oder Radio jodtherapie therapiert werden, insbesondere bei älteren Menschen.

r Eine L-Thyroxintherapie sollte nicht mehr TSH-suppressiv erfolgen (als Ausnahme gilt unverändert ein Z. n. Schilddrüsenkarzinom, zumindest in den ersten 5 Jahren postoperativ).

Hypothyreose

Eine Hypothyreose ist laborchemisch durch einen erhöhten TSH-Spiegel bei erniedrigtem FT4-Wert definiert, wäh-rend das FT3 meist noch normal aus-fällt. Sieht man von Hypothyreosen nach einer früheren Radiojodtherapie, einer Schilddrüsenresektion oder nach einer exogenen Strahlentherapie wegen Tumoren im Hals-Kopf-Bereich ab, so entwickelt sich die spontane Hypothy-reose immer infolge einer Autoimmun-thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis).

Die Hashimoto-Thyreoiditis geht meist mit einem normal großen oder im späteren Verlauf mit einem atrophierten Organ einher, in selteneren Fällen kann sie auch mit einer Struma verknüpft sein (sog. hypertrophe Form). In der Sonografie ist das Echomuster hypo-reflexiv und inhomogen – und es weist in der Dopplersonografie eine erhöhte Durchblutung auf. Die TPO-Antikörper (Ak) sind typischerweise in ca. 80–90 % der Fälle positiv, die Thyreoglobulin-Ak in 30–50 %. Die Therapie durch die Substitution des Schilddrüsenhormons L-Thyroxin ist einfach. Der theoretisch denkbare Vorteil einer Kombinations-therapie eines T4/T3-Mischpräparates auf das Wohlbefinden der Patienten hat sich durch keine Studien bestätigen las-sen. Zu bedenken sind Anpassungen der Substitutionsdosierung bei Schwan-gerschaft (gesteigerter Bedarf), bei An- und Absetzen der Anti-Baby-Pille, bei deutlicher Gewichtszu- oder -abnahme und postmenopausal.

Eine subklinische Hypothyreose ist defi-niert durch eine moderate TSH-Erhö-hung von 4–10 mU/l in Gegenwart von normalen FT3- und FT4-Spiegeln. Eine derartige Stoffwechsellage nimmt mit zunehmendem Alter an Häufigkeit zu – auf bis zu ca. 12 % bei den über 70-Jäh-rigen. Als häufigste Ursache entwickelt sich eine subklinische Hypothyreose im Verlauf einer Hashimoto-Thyreo-iditis, nach einer meist einseitig durch-geführten Schilddrüsenresektion oder Radiojodtherapie. In den beiden letzte-ren Fällen sollte eine Substitutionsthera-pie mit L-Thyroxin nicht hinausgezögert werden, während bei einer Hashimoto-Thyreoiditis und klinischer Beschwerde-freiheit die Notwendigkeit einer Substi-tution nicht immer offensichtlich ist.

Des Weiteren ist die Indikation einer L-Thyroxintherapie bei grenzwertigen oder nur gering erhöhten TSH-Spiegeln in Gegenwart einer ansonsten normalen Schilddrüse eng zu stellen. Diese Kon-stellation bedarf in einem gewissen Zeitabstand einer Kontrolle, da TSH-Spiegel Fluktuationen und zum ande-

ren manche Labormethode der TSH in diesem Messbereich eine unzurei-chende Verlässlichkeit aufweisen. Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs einer subklinischen in eine manifeste Hypothy reose beträgt ca. 4,3 % pro Jahr bei leicht erhöhtem TSH-Wert und positiven TPO-Antikörpern. Deswegen ist zumindest eine regelmäßige Über-prüfung der klinischen Symp tome und Laborparameter notwendig. Während eine positive Beeinflussung der Lipide durch eine Therapie bei manifester Hypothyreose eindeutig ist, zeigen die Cholesterinspiegel bei subklinischer Hypothyreose unter Substitution nur einen geringen Abfall. Eine eindeutige Indikation zur Therapie besteht aller-dings bei Zyklusstörungen, bei Kinder-wunsch und in der Schwangerschaft. Das Therapieziel einer Subs titution ist eine Normalisierung in den unteren bis mittleren TSH-Bereichen von 0,5–2,0 mU/l.

Neuere Untersuchungen geben Hin-weise auf einen Abfall der TPO-Ak durch eine Selentherapie, deren proba-torischer Einsatz aber nur dann Sinn macht, wenn noch eine euthyreote Stoffwechsellage vorliegt.

In den letzten Jahren hat sich unter Ärzten und Patienten eine lebhafte Dis-kussion, aber auch Verunsicherung über den von einigen Wissenschaftlern propagierten engeren TSH-Normalbe-reich entwickelt. Während bisher für das TSH ein Bereich von 0,3–4,0 mU/l galt, haben einige Labore einen deutlich engeren Normbereich von 0,3–2,5 mU/l eingeführt – mit der Konsequenz, dass Patienten mit einem TSH-Wert zwi-schen 2,5–4,0 mU/l jetzt als krank im Sinne einer subklinischen Hypothyre-ose klassifiziert werden. Eine aktuelle Vergleichsuntersuchung zeigt auf, dass unter Anwendung des neuen Normal-bereiches die Rate der subklinischen Hypothyreosen um knapp 40 % zuneh-men. Rechnet man dies auf die Bevölke-rung der Bundesrepublik um, so wer-den ca. 2 Millionen Bewohner aufgrund der Normwertumstellung schilddrüsen-

KV-Blatt 04.201038 Medizinisches Thema

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