HYPERSENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES

HYPERSENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES (βlactamines exclues)

Joëlle Birnbaum Service Pneumo-allergologie Centre de Pharmacovigilance

Centre Hospitalier Aubagne

8e Congrès Francophone d'Allergologie

J. Birnbaum (Marseille)

MACROLIDES et APPARENTES FAMILLES PRINCIPE ACTIF

MACROLIDES Cycle lactone à 14, 15 et 16 atomes

SYNERGISTINES PRISTINAMYCINE

LINCOSAMIDES CLINDAMYCINE

KETOLIDES TELITHROMYCINE



MACROLIDES

14 Atomes de Carbones



Erythromycine (1952)

Clarithromycine (1992)

Naxy*; Zéclar* Roxithromycine

Claramid*; Rulid*

Azithromycine (1994)

Zithromax*

Spiramycine: Rovamycine*

Josamycine Josacine*

Midécamycine: Mosil*

Hypersensibilités rares: 0,4-3% des traitements Slater JE et al. Ann Allergy 2001;66:193-195.



Macrolides Allergy Araujo L, Demoly P Current Pharmaceutical Design, 2008;14:2840-2862

  105 publications-cas de 1969-2007

  225 réactions cliniques rapportées aux macrolides HS immédiate: 40 HS retardée: 116 Autres: 27 Non précisée: 16 Exposition professionnelle: 27(Spiramycine, azithromycine)

  94/199 HS explorées Prick tests: 12/38 IDR: 3/12 Patch tests: 28/52

  Réaction croisées: 5/20 (Erythromycine-Spiramycine)



The accuracy of the diagnosis of suspected macrolide antibiotic hypersensitivity: result of a single-blinded trial Benahmed S et al. Allergy 2004;59:1130-1133

  139 patients suspects d’hypersensibilité à un macrolide

  Tests cutanés avec les macrolides injectables: Prick test (10mg/ml): Négatifs IDR positives (0,1-1-10mg/ml): 4 patients

  107/139 patients acceptent un TPO à un macrolide   Test de provocation: 8/107 positifs (7,5%)

Spiramycine: 7 patients (5/7 R.immédiates) Roxithromycine: 1 patient (R. retardée)

(Araujo L.TPO positif: 2,7%; 13,7%; 17%)

  Pas de recherche de réaction croisées

  Allergie aux macrolide exclue: 92,5%



Allergie aux macrolides exclue: 87,2%



Hypersensitivity to Spiramycin with good tolerance of other macrolides. Sanchez-Morillas Let al. J Invest Allergol Clin Immunol. 2007; 17(6): 413 Case Report of Tolerance to Telithromycin in Erythromycin Allergic Patients G. E. Sharon et al. JACI 2005;115, Issue 2, 180

Homme 43 ans, soins dentaire,traitement par: Rodogyl (spiramycine-metronidazole) 5’ après la première prise: érythème facial 10’ après la 2ème prise: Urticaire généralisée Prick tests Spiramycine (10mg/ml): Positif (10 contrôles négatifs) Métronidazole (5mg/ml): Négatif Clarithromycine (10mg/ml): Négatif Erythromycine (10mg/ml): Négatif IDR Spiramycine, Erythromycine, Clarithromycine (0,1-1-10mg/ml): Positives, mais IDR Positives chez 10 témoins à 0,1-1-10mg/ml Tests de provocation: Métronidazole, Clarithromycine, Erythromycine: RAS

Femme, 39 ans, avec ATCD 10 ans auparavant d’une urticaire, toux après érythromycine et il y a 2 ans , même tableau après azithromycine.

Homme 44 ans, avec ATCD il y a 5 ans, d’une urticaire après Erythromycine.

Test cutanés télithromycine: Négatifs Prick test et IDR à 8mg/ml

Test de provocation télithromycine: 10, 25, 50, 75, 100, 150mg toutes les 15 minutes 800mg /jour pendant 3 jours Bonne tolérance



Successful Clarithromycin desensitization in a multiple macrolide-allergic patient S Nithya et al. Ann Allergy, asthma,immunology. 2010;105:489-490



Successful tolerance induction to spiramycine in pregnancy Nucera E et al. Scand J Infect Dis 2002; 34:550

  2 femmes enceintes ayant une toxoplasmose, développe un exanthème maculo-papuleux sous traitement par Spiramycine.

  Induction de tolérance: Augmentation des doses sur 3 jours toutes les

30 minutes, Puis les jours 4 et 5, augmentation des doses

toutes les heures.   Bonne tolérance   Poursuite du traitement par Spiramycine jusqu’à la fin

de la grossesse.   Naissance de 2 enfants en bonne santé.



MACROLIDES, en pratique….   Histoire clinique insuffisante

  Tests cutanés non validés, le plus souvent négatifs, pas de formes injectables pour tous les macrolides Prick test 10mg/ml IDR ????

Erythromycine 50 mg/ml Dilution non irritative: 10–3 (0,05mg/ml) Pts testés: 25 Azithromycine 100 mg/ml Dilution non irritative: 10–4 (0,01mg/ml) Pts testés: 30 Empedrad R et al. JACI 2002;112:629

  Pas de tests biologiques

  Test de provocation++++ pour le diagnostic et la recherche de réactions croisées.

  En pratique, si réaction retardée: Patch tests: Erythromycine, Spiramycine: 10% dans la vaseline A Barbaud Ann Dermatol Venerol 2009;136: 635-644



PRISTINAMYCINE   Groupe des streptogramines, Famille des synergistines   Structure constituée de 2 groupes chimiques différents et

synergiques: le groupe des lactones macrocycliques et le groupe des cycliques depsipeptides

  Indications limitées (ANSM 2012): sinusites, exacerbations de BC, pneumonies communautaires légères-modérées, infections peau et tissus mous

  Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, pneumoniae

  Responsable essentiellement de réactions cutanées retardées, mais des cas d’anaphylaxie plus rares sont décrits ainsi que des allergies professionnelles Occupational airborne contact dermatatis from pristinamycin Blancas-Espinosas et al Contact dermatatis 2006;54:63-65)



PRISTINAMYCINE: HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE 4400 cas sur 10 ans d’HS médicamenteuse.

60 patients avec histoire suggestive HS à la pristinamycine.

Tests positifs: 17(28,3%)

TPO:13 (21,7%), Patch tests:3 (5%), PT:1 (1,7%) (10 contrôles:négatifs)

M Rubio Allergy 2010;65; 1198

3 cas d’anaphylaxie Prick tests à 50mg/ml IDR à 0,05/ml (10-3) Positifs

TAB positifs: 31%, 69% et 70% Tests cutanés négatifs Erythromycine, Clarithromycine, Spiramycine, Roxithromycine, Telithromycine B Bensaid Allergy 2009; 64: 1694

Femme 41ans, Urticaire 30minutes après la première prise de 1gr pristinamycine

Prick test: 50mg/ml: négatif. Positif 2 mois après. IDR:0.05mg/ml:POS. TAB Positif: à 1; 0,5; et 0.1mg/ml positif avec 93% vs 2% témoin et 95% témoin positif. TAB spiramycine, négatif. Bien toléré. Pralong P et al Rev Fr Allergol 2012



PRISTINAMYCINE Hypersensibilité Retardée

  Drug skin tests in cutaneous adverse drug reactions to pristinamycin: 29 cases with a study of cross-reactions between synergistins. A Barbaud et al. Contact dermatatis 2004; 50: 22-26

29 patients: 18 rash MP, 9 érythrodermie, 1 angioedème, 1 Stevens-Johnson Tests cutanés positifs: 27/29:

Patch tests (10% dans la vaseline): positifs: 20/29 Prick test: 3/9 (1 en lecture immédiate et 2 en retardée) IDR Synercid* positives: 4/5 (limite de spécificité: 10-1)

Réactions croisées: 9/22 avec virginiamycine 7/8 avec dalfopristine-quinupristine (Synercid*)

  A multicenter study to determine the value and safety of drug patch tests for three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions A Barbaud et al. Br J Dermatol. 2013;168:555-562 134 patients sur 3 ans: Patch tests positifs: 76/134 pts Patch tests positifs à la pristinamycine: PEG : 8/45 DRESS: 3/72 Lyell/Steven Johnson: 0/17



CLINDAMYCINE

  Dérivé semi-synthétique de lincomycine.   Fréquence des hypersensibilité cutanées:

<1% à 10,5%.   Des exanthèmes maculo-papuleux, PEG ont été rapportés.   Utilisé comme topique dans l’acné, elle est susceptible d’entrainer des eczémas   HSI exceptionnelle: 1cas. Induction de l’AG: RAS. 30 minutes après, perfusion de clindamycine. 10 minutes après: choc anaphylactique. Pas de bilan. Chiou CS et al.J Chin Med Assoc. 2006; vol 69(11)



TP: 75; 150; 300; 450mg

Prick tests: 150mg/ml Patch tests: Cp 150mg+1ml s.phy Finn chambers 8mm, 1goutte=20-30µl.



Value of Patch tests in clindamycin-related drug eruption Pereira N et al. Contact dermatitis 2011: 65: 202-207

  30 patients (23 femmes et 7 hommes)   Exanthème maculo-papuleux généralisé, 2-12 jours,

après introduction de la clindamycine   Clindamycine fortement suspecte   Patch tests: Clindamycine 10% dans la vaseline + 2

préparations commerciales (Dalacine et Clindamycine Atral): 10% dans la vaseline

  9/30 patients positifs pour les 3 patch tests (30%). Tous les contrôles sont négatifs

  Autres études: 15-19% de patch tests positifs Lammintausta K et al. Br J Dermatol 2002;146: 643-648



TELITHROMYCINE   Apparent anaphylactoid reaction after treatment with a

single dose of telithromycine. Bottenberg MM et al. Ann Allergy Asthma Immunol; 2007;98:89-91

  Femme 54 ans, sinusite, immédiatement après la 1ère prise de télithromycine: difficultés respiratoires, sibilants, angioedème. Intubation, adrénaline.

  Pas de bilan   Bonne tolérance antérieure des macrolides



QUINOLONES

1ère Génération Avant 1980

2ème Génération Après 1980

3ème Génération

4ème Génération

A oxolinique: Cinoxacine* A nalidixique: Negram* A pipémidique: Pipram* A piromidique

Norfloxacine: Noroxine* Ciproloxacine Ciflox* Pefloxacine Péflacine* Ofloxacine Oflocet* Lomefloxacine Logiflox

Levofloxacine: Tavanic*

Moxifloxacine: Izilox* Gemifloxacine

Hypersensibilité: 0,1-2% des traitements



A multicenter study to determine the value and safety of drug patch tests for three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions Barbaud A et al. Br J Dermatol. 2013;168:555-562

  134 patients sur 3 ans: 72 DRESS, 45 PEG, 17 SSJ/Lyell.

  Patch tests positifs: 76/134 pts

  Pas de cas rapportés de patch tests positifs à une quinolone. Norfloxacine: 10% vaseline Ciprofloxacine: 10% vaseline Fluoroquinolones: 30% vaseline ou eau A Barbaud Ann Dermatol Venerol 2009;136: 635-644



Hypersensitivity reactions to quinolones Blanca-Lopez N et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2011,11: 285-291



Hypersensitivity reactions to quinolones Tests Cutanés

Blanca-Lopez N et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2011,11: 285-291



Tests Cutanés en Pratique, mais à valider….

Prick Tests IDR (1/100)

Ciprofloxacine 2 mg/ml 0,02 mg/ml

Ofloxacine 5 mg/ml 0,05 mg/ml

Pefloxacine 4 mg/ml 0,04 mg/ml

Lévofloxacine 1 mg/ml 0,01 mg/ml

Moxifloxacine 10 mg/ml 0,1 mg/ml



Detection of specific IgE to quinolones Manfredi M et al. JACI 2004; 113: 155-160

IgEs Positives IgEs Négatives

Sévérité RC (Asthme, choc)

26% 9%

Hospitalisation Pour HS

37% 18%

Atopie 50% 32%

Réaction croisée clinique: 9/35(16%) Réaction croisée IgEs: 24/30(80%) Délai plus court et sévérité de la réaction clinique plus importante avec cinoxacine et péfloxacine

30 patients avec IgEs à 1 ou plusieurs quinolones Tests d’inhibition réalisés

SENSIBILITE: 54,5%



In vitro evaluation of IgE-mediated hypersensitivity reactions to quinolones Aranda A et al. Allergy 2011; 66: 247-254

  38 patients avec HSI quinolones Ciprofloxacine: 11 Moxifloxacine: 24 Lévofloxacine: 3

  Spécificité IgEs démontrée par tests Inh. IgEs

  P13K inh. pour TAB (mécanisme IgE médié)

  Diminution des IgEs et du TAB refait 1 an après (4 patients devenus négatifs)

IgEs 12/38 (31,6%)

TAB 27/38 (71,05%)

Ciprofloxacine 8 (21%) 23(60,5%)

Moxifloxacine 7(18,4%) 12(31,6%)

Lévofloxacine 7(18,4%) 8(21%)



Usefulness of basophil activation tests for the diagnosis of IgE-mediated allergy to quinolones Ben Said B et al. Allergy 2010;65: 531-536

Pts Age Quinolone Clinique Délai TC Q impliquée

TC Q autre

TAB Réintoduction

1 F 18 O Urticaire Dyspnée HypoTA

45’ + L + 70% Ctl:2%

Norfl: RAS Cipro: RAS

2 F 65 L Dyspnée Angioedème Malaise

45’ + - 71% Ctl:2%

ND

3 F 71 L Urticaire Angioedème Malaise,Coma

30’ + - 71% Ctl:2%

ND

4 F 61 O Urticaire Angioedème Malaise,Coma

5’ + - 83% Ctl:1%

Norfl: RAS Pef: RAS

5 F 77 M CA <5’ + ND 80% Ctl:1%

ND



Clin and Exp Allergy 2009;39:1138-1745



J Investig Allergol Clin Immunol. 2010; 20(7): 607-611



Hypersensitivity reactions to quinolones Réintroduction

Blanca-Lopez N et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2011,11: 285-291



LES QUINOLONES, en conclusion….

  Augmentation des hypersensibilités aux quinolones   Essentiellement des hypersensibilités immédiates

  Tests cutanés restent à valider   IgEs et TAB seraient des aides au diagnostic, mais

pas en routine.

  Test de provocation nécessaire pour le diagnostic et la recherche de réactions croisées



VANCOMYCINE   Famille des Glycopeptides   Infections nosocomiales   Alternative thérapeutique en cas d’allergie aux bétalactamines



VANCOMYCINE   « Red man syndrome»: rash cutané, urticaire, douleurs

musculaires, fièvre, et dans les formes sévères: angioedème, hypotension, collapsus cardio-vasculaire .

  Lié à vitesse d’injection: Histamino-libération non spécifique.   Observé chez 70-90% des volontaires sains si passage d’une

perfusion de 1gr sur < 1 heure.



VANCOMYCINE HYPERSENSIBILITE RETARDEE

  Severe delayed erythema multiforme to Vancomycin in a woman on regular hemodialysis. Allergy 2007; 62: 824-825 Pas de symptômes systémiques et après 6 semaines de traitement.

  The importance of vancomycin in drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome. JACI 2011;198 Entre 7/2009 et 7/2010, Massachusetts General hospital: 4 patients avec des symptômes entre 12 jours et 4 semaines de traitement.

  Drug rash eosinophilia and DRESS in association with Vancomycin. JACI 2012;129. 2 patients( 15 et 40 ans), après 4 semaines de traitement. .

  A multicenter study to determine the value and safety of drug patch tests for three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions Barbaud A et al. Br J Dermatol. 2013;168:555-562 Vancomycine (30% vaseline): DRESS( 3/72), PEG(0/45), SSJ/Lyell(0/17)



Toxidermie aux glycopeptides: résultats des explorations immunoallergologiques dans une série de 8 cas (entre 2000-2007) Perrin-Lamarre A et al. Annales dermatol vénéréol. 2010;137:101-105

Patient Sexe Age

Glycopeptide suspecté

Type de toxidermie Imputabilité intrinsèque

Patch tests Prick tests IDR Réintroduction

1 F 67 V EMP I3 Neg IDR+T 24h NON

2 F 70 T EMP I2 Neg IDR+T 24h V, RAS

3 F 60 V EMP I2 Neg Neg V, RAS

4 M 22 T EMP I3 Neg IDR+T 24h NON

5 F 2 T EMP I3 Neg Neg V, RAS

6 M 61 T EMP I2 Neg Neg NON

7 M 70 V Urticaire I3 Neg Neg T, RAS

8 F 70 V puis T DRESS I3 Neg IDR+ 24h T et V NON



VANCOMYCINE HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE

Vancomycin anaphylaxis associated with IgE and IgG antibodies. Goldman MH et al. JACI 1996; 97: 362

Anaphylaxie per-opératoire chez une femme de 42 ans dès les premières minutes d’une perfusion de vancomycine.

Test cutané positif à 50ng/ml et négatifs chez 2 contrôles jusqu’à 0,5 et 5mg/ml.

RAST positif (250 fois le contrôle négatif)

Spécificité confirmée par un test d’inhibition positif à 96%



Desensitization protocols for vancomycin hypersensitivity Wasny LD et al Ann Pharmacother 2001;36:1458-1464

Protocole lent (Lin)

Perfusion sur 5h. Jour 14: 1gr de Vancomycine dans 250ml, 100ml/h.

Protocole rapide (Lerner et Dwyer)

Vitesse de la perfusion: 0,5ml/min en augmentant de 0,5ml/min toute les 5 minutes jusqu’à 5ml/min soit 300ml/h.



TEICOPLANINE (Targocid*)

Famille des Glycopeptides

HS retardée Syndrome de Lyell Syndrome de Stevens-Johnson, Erythème polymorphe plus exceptionnel

HS immédiate Teicoplanin-induced anaphylaxis Asero R Allergy 2006 ;61:1370 Femme de 42 ans, 2 minutes après le début d’une perfusion de teicloplasmine, apparition urticaire, angioedème, vomissements. ATCD de réaction locale importante à la fin d’un traitement 4 mois. IDR 75mg/ml: Positive (3 contrôles négatifs). Pas de TPO car réaction sévère.



TEICOPLANINE

  « Red man syndrome », rare. Pas d’HL si injecté plus rapidement que la Vancomycine.

  200-400mg Teicoplanine versus 1grx2/J Vancomycyne en perfusion de 2h: « Red man syndrome »: 0/37 versus 4/36 (11%).

Smith SR et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1989; 33: 1193-1197



VANCOMYCINE, TEICOPLANINE, en pratique….

VANCOMYCINE TEICOPLANINE

Prick Tests (non validés)

0,1mg/ml 50mg/ml

IDR(non validés) de 0,1µg à 100µg 0,005mg/ml à 50mg/ml

Patch Tests 30% vaseline, eau Ann Dermatol Venerol 2010;137:101-105

30% vaseline, eau Ann Dermatol Venerol 2010;137:101-105

Dosage IgEs NON commercialisé NON commercialisé

Autres TTL Nguyen P. Tran et al.Pediatrics 2011 (2011),

Plus faible sensibilité des patch tests par rapport aux IDR lues à 24h. Existence d’une papule érythémateuse et infiltrée au site d’injection



EN CONCLUSION

  Clinique souvent insuffisante au diagnostic HS.

  Tests cutanés non validés mais des limites sont proposées, permettant parfois d’orienter la prise en charge.

  Pas d’IgEs.   TAB discutés, résultats discordants, réservés

à certains centres.   D’où la nécessité de recourir au test de

réintroduction.



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