U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Prof. Dr. med. Ivar RootsEhemaliger Direktor

Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie

Individualisierte Arzneitherapie – was ist heute möglich?

Apothekerkammer BerlinPharmakotherapeutisches

Colloquium16. Januar 2019

Die große Chance dank wirksamer Arzneimittel

Bluthochdruck gut behandelbarKrebs in Grenzen heilbarMagenulkus heilbarAsthma gut behandelbarInfektionskrankheiten werden in Schranken gehaltenPsychosen gut behandelbar

Response-Raten von einzelnen Medikamenten bei wichtigen Indikationen

Depression 50%

Epilepsie 60%

Hypertonie 60%

Fettstoffwechselstörungen 60%

Schmerztherapie 70%

Eradikationstherapie (H. pylori) 80%

Wird ein Wirkstoff schlecht resorbiert?

Werden biologische Grenzflächen schlecht passiert?

Wird ein Wirkstoff zu schnell abgebaut?

Kann ein Wirkstoff im Körper nicht zur Wirkform aktiviert werden?

Ist die Bindung an den Rezeptor gestört?

Gibt es Mutationen in der Post-Rezeptor-Signalkaskade?

Kann wegen gravierender Nebenwirkungen die Wirkdosis nicht gegeben

werden?

Gründe für Non-Response

Die dunkle Seite der Arzneitherapie

• Therapieerfolg häufig nicht sicher → Responder/ Nonresponder• Nebenwirkungen häufig nicht vorhersehbar

Wesentlich sind: Genetik und Komedikation – als individuelle Faktoren

Schwere Arzneimittelnebenwirkungen rangieren an fünfter Stelle der Krankheitshäufigkeiten

Individualisierte Arzneitherapie

Patienten-StratifizierungAlterGeschlechtKörpergewichtLeberfunktionNierenfunktionSchwangerschaftArt, Schwere der ErkrankungArzneimittel-WechselwirkungenEthnische AbstammungPharmakogenetik

5x

10x

10x

Nierenfunktion

15x

Leberfunktion

Wechselwirkung

CYP2C19-Defizienz CYP2C19*1/*2

PharmakogenetikCYP2C19*1/*1

Omeprazol-Konz.1,0

Stunden10 10

+ Ciclosporin

normal

normal

Brockmöller J et al., 2000

Mück W et al., 1999

Johnson MA et al., 1998

3% 25% 72%

Theophyllin, µM

Lamivudin, ng/ml

Cerivastatin, µg/l

• Als Erstes die althergebrachten Parameter für eine Individualisierung der Arzneitherapie

• Dazu gehören auch Arzneimittelinteraktionen: Besprechen wir später

Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik

AbsorptionSpeichelproduktion Resorption ist verzögert, Magensäuresekretion nicht vermindertMagenentleerung verzögert Resorptionsfläche späterer WirkungseintrittSchleimhautdurchblutung

Folgen altersbedingter Veränderungen

MetabolismusLeberperfusion 35-40% First-Pass-Metabolismus stark extrahierter

Arzneimittel Bioverfügbarkeit

Aktivierung von Prodrugs

Relevante Änderungen der Absorption sind meist nicht Folge physiologi-scher Altersprozesse,

sondern pathologischer Zustände

Renale EliminationTubuläre Funktion Ältere Menschen müssen bei einer ArzneitherapieGFR ca. 30% wie Patienten mit leichter Niereninsuffizienz Nierendurchblutung 30-50% behandelt werden.

Akute Erkrankungen (z.B. Grippe) können

zur plötzlichen Verschlechterung der

Nierenfunktion führen.

Nach Currie GM et al., The Open Cardiovascular Medicine J 2011; 5: 130

Das Risiko für Nebenwirkungen steigt im AlterGebrechlichkeit im weiteren Sinne

Ältere Patienten - haben ein höheres Nebenwirkungsrisiko, - teilen Nebenwirkungen seltener mit,- kommen häufiger aufgrund von Nebenwirkungen ins Krankenhaus,- sterben häufiger an Nebenwirkungen.

20% der Krankenhauseinweisungen erfolgen bei Älteren aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen.

McLean AJ. Le Couteur DG. Pharmacol Rev 2004; 56: 163

Die Zahl der eingenommenen Arzneimittel verfünffacht sich (Polymedikation).

Es sinkt die Möglichkeit des Körpers, die Auswirkungen von Nebenwirkungen und Interaktionen zu kompensieren.

Potentiell inadäquates Medikament im Alter (PIM)PIM-Listen (Beers Criteria 1991, 2015; PRISCUS-Liste 2010, u.a.)

• Individualisierung der Arzneitherapie gemäß genetischer Eigenschaften: Pharmakogenetik

Betrifft:• Enzyme• Transporter• Rezeptoren

Gene

Arzneimittelstoffwechsel ArzneimitteltransportPhase IIPhase I

Rezeptoren, Targets

MetabolismusAbsorption Verteilung EliminationMetabolismus

CYPsDehydrogenasenEsterasenetc.

N-AcetyltransferasenGlucuronyltransferasenetc.

P-Glykoprotein (ABCB1)Organische Anionen-transportierendes

Polypeptid (OATP)etc.

Pharmakokinetische ProzesseArzneimittelwechselwirkungen – Pharmakogenetik

Polymorphe Cytochrom-P450-EnzymeGroßer genetischer Einfluß auf Pharmakokinetik

CYP Ausgewählte Substrate1A2 Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Olanzepin, Paracetamol,

Rasagilin, Theophyllin, Zopiclon2A6 Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur2B6 Bupropion, Efavirenz, Propofol, Selegilin2C8 Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Verapamil, Vitamin-

A-Säure2C9 Celecoxib, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan,

Phenytoin, Pitavastatin, Torasemid, Warfarin2C19 Citalopram, Clopidogrel, Diazepam, Escitalopram, Omeprazol,

Pantoprazol, Proguanil, Propranolol2D6 Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Haloperidol,

Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Propranolol, Tamoxifen, Tramadol, Tropisetron

3A4/3A5 Alprazolam, Ciclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Lidocain, Midazolam, Saquinavir, Simvastatin, Taxol, Triazolam, Verapamil, Zolpidem

CYP 2C9: 1-3%

CYP 2C19: 3 %

CYP 2D6: 7 %

Gesteigerte Enzymfunktion: CYP 2D6: 3%

Extreme Unterschiede in Konzentration, Wirkung und Nebenwirkungen –trotz gleicher Dosierung

Verminderte oder fehlendeEnzymfunktion:

Beispiele genetischer Varianzen im Cytochrom-P450-SystemHäufigkeit in der europäischen Bevölkerung

CYP2D6-bezogene Dosierungsempfehlung

c

t

c

t

c

t

c

t

% einer Standarddosis

0

50

100

150

200

250

PM IM EM UMCYP2D6

Meisel and Roots, 2003

Anzahl aktiver CYP2D6-Allele beeinflusst Plasmaspiegel von Nortriptylin und 10-OH-Nortriptylin

0

a

01

23

130

10

20

30

40

50

60

24Time (h)

Pla

sma

conc

entr

atio

npe

r 25

mg

NT

(nm

ol l−

1 )

48 72 0

13

3210

b

0

50

100

150

200

250

24Time (h)

48

trend

s in

Pha

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co

l og

i ca

l Sc

ienc

es

Ingelman-Sundberg et al.: TIPS 1999;20:342

Nortriptylin 10-OH-Nortriptylin

Poor metabolizers(Träger der CYP2D6-Defizienz) (Genduplikation)

10%

Cytochrom P450 2D6: Ethnische Unterschiede

10%Ultra-fast metabolizers

182173 173 178 167

152 146 138 130 130 134131 127 127 131 125 119 117 114 109 111 114

79 82 8291 83

96 89 90 86 92 90

28 36 36 37 4253 60

66 68 73 74

0

50

100

150

200

Imipr

amin

Doxe

pin

Mapr

otilin

Trim

ipram

in

Desip

ramin

Nortr

iptyli

n

Clom

ipram

in

Paro

xetin

Venla

faxin

Amitr

iptyli

n

Mian

serin

PM

EM

% of standard dose

IMUM

J. Kirchheiner et al., Mol. Psychiatry, 2004

UM - ultrarapid metabolizer (3%)EM - extensive metabolizerIM - intermediate metabolizerPM - poor metabolizer (7%)

CYP2D6 genotype-based dosage recommendations

Prädiktive Biomarker für Arzneitherapie

Auswahl des richtigen Medikamentes

Stratifizierung der Diagnose– auch unter dem Aspekt der Wirksamkeit von Medikamenten

Individuelle Eigenschaftendes Patientenbezüglich Wirksamkeit des Medikamentes

Prätherapeutisches Testen

Stratifizierung der Diagnose am Beispiel des MagenulcusDer Biomarker entscheidet über die Therapie

Helicobacter pylori negativ

Protonenpumpenhemmer, ca. 4-8 Wochen

Helicobacter pylori positiv

Eradikationstherapie: z.B. Protonenpumpenhemmer+ Amoxicillin+ Clarithromycin1 Woche

Biomarker(Helicobacter-pylori-Detektion)

1. Mikroskopisch aus Biopsiematerial2. Urease-Schnelltest

3. HP-Antikörpernachweis4. 13C-Harnstoff-Atemtest

• Prodrug: Erst der Metabolit ist wirksam

• Es ist alles sehr komplex.Einfache Erklärungen treffen oft zu – aber nicht immer.

• Viele Mechanismen gleichen sich gegenseitig aus. Aber was ist, wenn sie alle in eine Richtung zielen?

Clopidogrel

Typische Medikation nach Stent-Implantation:

Clopidogrel-Initialdosis 300 mg-Erhaltungsdosis 75 mg/Tag

+ASS-100 mg/Tag

Dauer: 4 Wochen bis 1 Jahr, je nach Stenttyp

Oraler Plättchenaggregations-hemmer, vor allem beikoronarer Herzkrankheit

“a block buster“Plavix™

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Clopidogrel_chemical_structure.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Clopidogrel_chemical_structure.png

Absorption

P-Glycoprotein

Aktiver MetabolitR-130964

Hemmt P2Y12-Rezeptor und damit die

Thrombozyten-aggregation

CYP2C19

Inaktiver Metabolit

Carboxyl-esterase 1

Clopidogrel

CYP3A4CYP2C9

CYP2B6

Starke genetische Varianz

(15%)

CH3CH3

CYP1A2

CYP2C19CYP2B6

CYP3A5

(85%)Inaktiver Metabolit

Carboxyl-esterase 1

Pharmakogenetik von ClopidogrelClopidogrel ist selbst unwirksam und muss im Körper zum aktiven Metaboliten verstoffwechselt werden

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Clopidogrel_active_metabolite.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c6/Clopidogrel_active_metabolite.png

% Patienten

Träger von CYP2C19-Allelen mit

Funktionsverlust

Keine Allele, die zu Funktionsverlust

führen

Endpunkt:Stentthrombose

2,6 %

0.8 %

Klinische Auswirkungen von CYP2C19-Allelen mit Funktionsverlustauf die Therapie mit Clopidogrel

Ca. 1.400 Post-Infarkt-Patienten, Beobachtungsdauer 450 Tage. Data of J.L. Mega et al., NEJM 2009; 360: 354

Zusätzliches Risiko

0,8%

Diagramm1

0.8

2.6

Ost

Sheet1

Ost0.82.6

Prodrugs, deren Aktivierung beim Individuum durch Biomarker vorab bestimmt werden kann

Wirkstoff Enzym Gen. Variation Effekt bei Mutationsträgern

Codein CYP2D6 Defizienz 7% unwirksam

Tramadol CYP2D6 Defizienz 7% Schwach wirksam

Clopidogrel CYP2C19 Defizienz 3%Heterozygote 15%

Schwach wirksam

Tamoxifen CYP2D6 Defizienz 7% unwirksam

Clomifen CYP2D6 Defizienz 7% unwirksam

Proguanil CYP2C19 Defizienz 3% unwirksam

Irinotecan Carboxylesterase,UGT1A1,P-Glykoprotein

UGT1A1*28ABCB1 (3435CC; 25%)

Wirkstärke und Nebenwirkungen abhängig von Mutationen

Genetische Tests im Tumorgewebe:Companion Diagnostics

Wang L et al. N Engl J Med 2011;364:1144

Tumorgenom

Keimbahngenom

Irinotecan

Gefitinib

aktiver Metabolit

EGFR-aktivierende Mutationen

Genotyp-spezifische

Tumortherapie

Wirkstoff Indikation Wirkmechanismus Genetischer Biomarker Behandel-bare Pat.

CetuximabPanitumu-mab

metastasiertes, EGFR exprimierendes kolo-rektales Karzinom mit Wildtyp-K-Ras-Gen

Blockade des EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)

K-Ras, Protoonkogen, Protein in der Signaltrans-duktionskette von EGFR. Bestimmte Mutationen im K-Ras-Gen entkoppeln die Aktivierung des K-Ras-Proteins von der EGFR-Signalwirkung, so dass die Blockade des EGFR wirkungslos wäre.

60%

Crizotinib ALK-positives, fortge-schrittenes nicht klein-zelliges Lungenkarzin.

Hemmung der ALK (Anaplastische Lymphom-Kinase)-TK

Fusion von ALK-Gen (Tyrosinkinase) mit EML4-Gen. Das Produkt des Fusionsgens ist ein Onkoprotein mit Tyrosinkinase-Aktivität.

3-5%

DasatinibImatinibNilotinib

Philadelphia-Chromosom-positive chronisch-myeloischeLeukämie

Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase(BCR- breakpoint clusterregion)

Philadelphia-Chromosom, onkogenes Fusions-gen aus BCR-Gen und Abelson-Tyrosinkinase-Gen (ABL-Gen). Das Genprodukt, die BCR-Abl-Tyrosinkinase, ist dauerhaft aktiviert u. führt zu unkontrollierter Zellvermehrung.

> 90%

ErlotinibGefetinib

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit aktivierenden EGFR-Mutationen

Hemmung der EGFR-Tyrosinkinase

Aktivierende EGFR-Mutation, führen zu unkontrollierter Zellvermehrung

10 -15 %Asiaten: 50%

LapatinibTrastuzumab

Mammakarzinom mit HER2-Überexpression

Blockade des Rezeptors HER2

HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-Amplifikation. HER2-Überexpression führt zu permanenter Stimulation der Zellproliferation

20-30%

Vemurafinib Metastasierendes Melanom mit V600-Mutation im BRAF-Gen

Selektiver Inhibitor der Proteinkinase B-Raf, Schlüsselprotein bei der Regulierung v.Zellwachs-tum u. –differenzierung

Mutation des BRAF-Gens ersetzt im B-Raf-Protein Valin in Aminosäureposition 600 durch Glutaminsäure. Führt zur konstitutiven Aktivierung des B-Raf-Proteins und kann unkontrollierte Zellproliferation auslösen.

60%

Therapierelevante genetische Marker im Tumorgenom – „Companion Diagnostics“

HLA-Genmarker als Indikatoren für Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen

Wirkstoff HLA-Genmarker

Art der unerwünschten Arzneimittelwirkung

(UAW)

Häufigkeit der UAW bei Patienten

Allelfrequenz Risiko-quantifizierung

Abacavir HLA-B*57:01(Test obligat)

Hypersensitivitäts-reaktionen, teils schwer

3-8% Kaukasier: 3,3%Asiaten: < 1%Afrikaner: 1%

Risiko für Allelträger: 55%Risiko für Übrige: 3%

Allopurinol HLA-B*58:01 Schwere arzneimittel-bedingte Hautreaktionen(SCAR)

1:10.000/Jahr Kaukasier: 0,8 % Afrikaner: 5,8 %Han-Chinesen: 7%

Han-Chinesen: 100% der UAW-Fälle sind Allelträger.Europäer: 55% sind Allelträger

Carbamazepin HLA-B*15:02 Steven-Johnson-Syndrom/Toxisch EpidermaleNekrolyse

1- 6 ‰ (Han-Chinesen)

Kaukasier: < 0,1 %Han-Chinesen: 10-15 %

Han-Chinesen: 100% der UAW-Fälle sind Allelträger

Flucloxacillin HLA-B*57:01 Cholestatische Hepatitis 8,5 : 100.000 Kaukasier: 3,3 % 85% der Hepatitis-Erkrankten sind Allelträger. Allelträgerhaben ca. 80-fach höheres Risiko

HLA = Humanes Leukozytenantigen

Arzneimittel-Interaktionen(ein „althergebrachter“ Parameter der Individualisierung)

Wesentliche Mechanismen:

- Hemmung am metabolisierenden Enzym- Enzyminduktion- Einwirkung auf Arzneimitteltransporter- Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Geometric mean (90% confidence interval) plasma concentrations of (left) clopidogrel and (right) its active cis metabolite in 14 healthy volunteers. The volunteers ingested 200 ml of grapefruit juice or water three times a day for 3 days and were given a single 600-mg dose of clopidogrel on day 3

Interaktion Clopidogrel – Grapefruitsaft: WirkverlustHemmung von CYP2C19

Holmberg MT et al., Clin Pharmacol Ther 2013

Clopidogrel (ng/ml) Aktiver Metabolit (ng/ml)

Stunden Stunden

Mit Grapefruitsaft Mit Grapefruitsaft

Warum?

Simvastatin

Pravastatin

+ Amiodaron

Becquemont L et al, 2007

Mechanismus: Amiodaronhemmt CYP3A4

Keine Metabolisierung, daher keine Interaktion mit Amiodaron

Interaktionen bei Simvastatin, Pravastatin und Cerivastatin

0123456789

C max Cerivastatinµg/l

Cerivastatin Cerivastatin+ Cyclosporin

Cerivastatin

Mück W et al., Clin Pharmacol Therap 1999

Cyclosporin hemmt CYP-Enzyme und Transporter

Diagramm1

1.5

7.8

Ost

Sheet1

Ost1.57.8

Tabelle1

Myopathie bei Statinen:

• Disponierender Polymorphismus im Gen eines Transporters der Leberzelle

• Rolle der Arzneimittelinteraktionen

Assoziation von OATP1B1 521TC (SLCO1B1*5) mit Simvastatin-induzierter Myopathie

CC-Genotyp

CT-Genotyp

TT-Genotyp

The Search Collaborative Group, NEJM 2008; 359:789

● Statine werden in die Leberzelle transportiert.

● Individuen mit CC-Genotyp zeigen nie-drigere Einwärts-transportraten.

● Deshalb sind die Statin-Plasmakonzen-trationen bei CC-Trägern höher Toxizität.

% Patienten mit Myopathie(kumulativ)

Jahre seit Beginn der Therapie mit 80 mg Simvastatin

Patienten mit Myopathie, Studie mit 12.000 Teilnehmern

Hohes Risiko

OATP1B1 ist ein Influx-Transporter.

2 %

26 %

72 %

Häufigkeit des Genotyps

Wildtyp (TT)

mg/Tag

Heterozygote Mutation (TC)

mg/Tag

Homozygote Mutation (CC)

mg/Tag

Standard-Dosisbereich

mg/Tag

Simvastatin 80 40 20 5-80

Pitavastatin 4 2 1 1-4

Atorvastatin 80 40 20 10-80

Pravastatin 80 40 40 10-80

Fluvastatin 80 80 80 20-80

Data by Niemi M, Clin Pharmacol Ther 87, 130 (2010)

Dosisreduktion bei Trägern des mutierten Gens verringert Nebenwirkungen …… aber auch die Wirksamkeit.

Vermeidung der Myopathie:Maximaldosen für Statine je nach OATP1B1-Genotyp

Mutation 521TC

Fallbericht: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen unter Atorvastatinaufgrund

• genetischer Prädisposition und • Arzneimittelinteraktionen

Marusic S et al., Int J Clin Pharm 2012; 34: 825-7

Ein 75-jähriger Mann kommt mit Müdigkeit, Muskelschmerzen und Schwäche in die Rettungsstelle. Beschwerden seit 36 Stunden.

Anamnese: Vor 7 Jahren Schlaganfall, vor 3 Wochen Diagnose einer Refluxösophagitisund einer Hypercholesterinämie.

Verordnung:Pantoprazol und Atorvastatin

Marusic S et al., Int J Clin Pharm 2012; 34: 825-7

Aktuelle Medikation: 100 mg ASS, 20 mg Atorvastatin,2,5 mg Ramipril, 20 mg Pantoprazol,

5 mg Haloperidol

Laborbefund: starke Erhöhung von Myoglobin, CK, LDH, AST, ALT, Kreatinin, Harnstoff und Kalium; Proteinurie, Hämaturie

Diagnose: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen

Verlauf: Nach Absetzen der Medikation und Einleitung einer Hämodialyse: Besserung der Nierenfunktion und Nachlassen der Muskelbeschwerden. Entlassung des Pat. nach 6 Wochen.

Genetische Analyse: CYP2C19 PM Defizienz

OATP1B1 521CC gering aktiv

ABCB1 3435TT gering aktiv

Fallbericht: Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen unter Atorvastatin aufgrund • genetischer Prädisposition und • Arzneimittelinteraktionen

Bild 2

Was disponierte den Patienten zur Rhabdomyolyse?

Atorvastatin 20 mg/Tag – eher niedrige Dosis

Pantoprazol 20 mg/Tag – per se weniger Interaktion als bei Omeprazol, aber

– vermutlich hohe Pantoprazol-Spiegel, da Hauptabbauweg über CYP2C19 erblich defizient (PM)

– hohe Plasmaspiegel von Atorvastatin, da kompetitiveHemmung des Atorvastatin-Metabolismus über CYP3A4 durch Pantoprazol.

OATP1B1-Influxtransporter im Hepatozyten - aufgrund Mutation 521CC nur gering aktiv, dadurch hohe Plasmaspiegel von Atorvastatin.

ABCB1-Effluxtransporter (P-Glykoprotein) - aufgrund Mutation 3435TT weniger aktiv. Dadurch erhöhte Resorption von Atorvastatin.

Fazit:3 Gene führten zu hohen extrahepatischen Konzentrationen von Atorvastatin.

Bild 3

Viele pharmakogenetische Phänomene sind selten.

Ihre Träger bilden pharmakogenetischeMinderheiten und werden nicht genügend

beachtet.

Die Komplexität steigt aufgrund- interethnischer Unterschiede

-Arzneimittelinteraktionen

Was machen wir mit einem Patienten, der mit einem fertigen Gentest kommt und darlegt, er gehöre zu einer pharmakogenetischen Minorität und müsse speziell behandelt werden?

● Nicht darauf eingehen, dürfte ethisch und juristisch schwierig sein. ● Geht man auf den Patienten ein, müsste man den Test allen Patienten

ermöglichen.

Genetisches Testen „direct to consumer“

Klinische Daten des individuellen Patienten

Therapieempfehlungen für den einzelnen Patienten

Wissensdatenbank über Medikamente,

einschließlich Pharmakogenetik und Wechselwirkungen

Software für die individualisierte Arzneitherapieam “point of prescription/sale”

Elektronisches Verschreibungssystem

Elektronische Verordnungshilfen

SCHOLZ Datenbank für Ärzte (Scholz-datenbank.de/sites/arztpraxis)

ABDA-Datenbank

AMIS-ZI (Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung)

Elektronische Arzneimittelliste AMeLi®

FORTA

dosing.de

T2MED

Fa. ID Information und Dokumentation im Gesundheitswesen

Prof. Walter Haefeli, Heidelberg

Beispiele – vom Autor nicht geprüft

Pharmakogenetisches Testen: Fa. Biologis, Frankfurt, und viele andere

● Genteste werden immer billiger.● Analyse des Gesamtgenoms bald für < 1000 €.● Nur 1x im Leben nötig.

● Test muss vor der Behandlung erfolgen. ● Alle relevanten Genotypen eines Patienten sollten für den Arzt verfügbar sein,

wenn er rezeptiert. ● Elektronische Verordnungssysteme geben dem Arzt Therapieempfehlungen.

Ausblick und Notwendigkeiten

Foliennummer 1Die große Chance dank wirksamer ArzneimittelResponse-Raten von einzelnen Medikamenten �bei wichtigen IndikationenFoliennummer 4Foliennummer 5Individualisierte ArzneitherapieFoliennummer 7Foliennummer 8Foliennummer 9Foliennummer 10Foliennummer 11Polymorphe Cytochrom-P450-Enzyme�Großer genetischer Einfluß auf PharmakokinetikFoliennummer 13Foliennummer 14Anzahl aktiver CYP2D6-Allele beeinflusst Plasmaspiegel von Nortriptylin und 10-OH-NortriptylinFoliennummer 16Foliennummer 17Prädiktive Biomarker für ArzneitherapieStratifizierung der Diagnose am Beispiel des Magenulcus�Der Biomarker entscheidet über die TherapieFoliennummer 20Clopidogrel �Foliennummer 22Foliennummer 23Prodrugs, deren Aktivierung beim Individuum durch Biomarker vorab bestimmt werden kannFoliennummer 25Foliennummer 26Foliennummer 27HLA-Genmarker als Indikatoren für Arzneimittel-ÜberempfindlichkeitsreaktionenArzneimittel-Interaktionen�(ein „althergebrachter“ Parameter der Individualisierung) ��Wesentliche Mechanismen:� � - Hemmung am metabolisierenden Enzym� - Enzyminduktion� - Einwirkung auf Arzneimitteltransporter� - Pharmakodynamische Wechselwirkungen��Foliennummer 30Foliennummer 31Foliennummer 32Foliennummer 33Foliennummer 34Foliennummer 35Foliennummer 36Foliennummer 37Foliennummer 38Foliennummer 39Software für die individualisierte Arzneitherapie �am “point of prescription/sale”Foliennummer 41Foliennummer 42