Innere Medizin - Mobile Lecture Uni...
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Innere Medizin
Alkohol und Organschäden
KrankenhausSt. Joseph-Stift Bremen
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Göttingen
Stephan Teyssen
Medizinische Klinik
MundhöhlenkarzinomRachenkarzinomKehlkopfkarzinom
Ösophagitis
FettleberLeberzirrhose
Chron. Pankreatitis
Malabsorption
Kolonkarzinom?
Rektumkarzinom
Ösophagitis
Akute Gastritis
Peptische Ulcera?
Akute Pankreatitis?
Diarrhoe
Akut Ethanolwirkung Chronisch
Ösophaguskarzinom
TE / Alk-Darm 2
Alkohol und Gastroösophagealer Reflux
HCL
Ösophagitis
Primäre Peristaltik desdistalen Ösophagus
Ösophagusclearance
Tonus des UÖS
GastroösophagealerReflux
Mechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im OropharynxMechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im Oropharynx
Bakterien Azetaldehyd
Atrophie
SolvenszelltoxischMotilitätsstörungensekundäre
Hyperregeneration
Reflux
Nitrosamine
Absorption von Nitrosaminen
Nitrosamin-stoffwechsel
AzetaldehydNitrosamine
Zinkmangel
Äthanol
HCL
Prokarzinogene
Karzinogene
Erhöhte Konzentrationlokal wirkender
Karzinogene und Verlängerung der Kontaktzeit dieser
Substanzen mit dervulnerablen Mukosa!
Enzyminduktion
Alkohol und NitrosaminstoffwechselAlkohol und Nitrosaminstoffwechsel
ÄTHANOL
Mikrosomen- Zytochrom P450 -
NITROSAMINE
Acetaldehyd
erhöhte Konzentrationin extrahepatischen
Organen
Oropharynx Ösophagus
Neoplasien
TEY / Ösophagus
ALKOHOLKONSUM und Ösophaguskarzinom- relatives Risiko -
<5 TJ
>50TJ
n.Abz.
0
15
30
45
<5 TJ
>50TJ
n.Abz.
Anzahl derZigaretten pro Tag
>20
10-19
0-9
0-4 4-8 >8
Anzahl der “Drinks” (oz)/Tag
44,4
12,35,1
3,48,4
19,9
1,0 7,3
18,0
Site Number of Evidence for % Increase in risk Synergy withstudies casuality per daily drink tobacco
Mouth 30 + 30 +Pharynx 25 + 30 +Larynx 20 + 30 +Esophagus 30 + 30 +Liver 25 + 20 0Breast 60 ± 10 0Colon 45 ± 5 0Rectum 45 ± 5 0Lung 15 0 0 0Stomach 45 0 0 0Pancreas 30 # 0 0Bladder 20 0 0 0Uterus 5 0 0 0Ovary 10 0 0 0Prostate 5 0 0 0Melanoma 5 0 0 0
Mit jedem „Drink“ steigt das Risikoan einem Karzinom zu erkranken um
bis zu 30%,
d.h. bei einem moderaten Alkoholkonsum (bis 30 g/Tag) ist das Risiko um bis zu 90% erhöht.
18
15
10
5
0
- 4Mag
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tions
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orte
n,m
mol
/60
Min
.
Glukose 5,76%
D E S T I L L A T E
Whisky
Cognac
Calvados
Arm
agnac
Bacardi
PernodFils
Cointreau
Cam
pari
Martini
Sherry
Wein
Cham
pagner
Bier
GÄRPRODUKTE
MA
O
Äthanol NichtalkoholischeInhaltsstoffe
Mukosabarriere,Rückdiffusion von H+- Ionen,Inflammatorische Wirkung
Stimulierung derMagensäuresekretion
Mukosaschaden
Synergistische Wirkung
Unterliegen derprotektiven Mechanismen
(u.a. capsaicin-sensitive Nerven)
Retikuloendotheliale Aktivierung- Bildung von reaktiven Oxidantien - Zelltod,
Mukosaschaden
Ethanol
Aktivierung vonneutrophilen Granulozyten plus
Bildung von Proteasen undreaktiv oxidierenden Metaboliten
Thrombozytenaggregationund Degranulation Vasokongestion
Erhöhte vaskulärePermeabilität
- Flüssigkeit, Proteine -
Freisetzung vonEntzündungsmediatoren
- i.e. PAF, TXA2, LTs, ETs -
Ischämie
Schädigung derMukosabarriere
Vasokonstriktion
Wirkung von 100 ml Whisky auf dieMagenmukosa - Antrum
240 Minuten 24 Stunden
TEY / Magen
Keine Assoziation
Thymidin-KinaseAktivität
DNS-Syntheserate
Mitoserate
Hyper-regeneration
Ethanol und Magenkarzinom ? Ethanol
Mukosaschaden
- Chronischer Alkoholkonsum -
Magen-Karzinom
???
?
Nein!
MUKOSASCHÄDIGUNG im INTESTINUM
MORPHOLOGISCHE VERÄNDERUNGENAKUT CHRONISCH
Erythem Höhenabnahme der ZottenErosionen Zunahme der KryptenzahlExfoliation der Zottenspitzen Reduktion des Enterozyten-turnoverHämorrhagien
PATHOMECHANISMENdirekt toxischer Effekt des Alkohols MitosehemmungMikrozirkulationsstörungen Ernährungsstörungen wie Folsäure- und Freisetzung von Entzündungsmediatoren ZinkmangelAktivierung neutrophiler Granulozyten Bakterielle Fehlbesiedlung
TE / Alk-Darm 16
Alkoholakut / chronisch
Absorptionsstörungen (Monosaccharide, L-Aminosäuren, Fette, Vitamine)
Erhöhte Permeabilität der Mukosa Translokation bakterieller u.a.Toxine in die Vena portae
Bakterielle Fehlbesiedlung (oberer Dünndarm)
Vermehrte Bildung bakterieller Toxine(u.a. Endotoxine)
Endotoxinämie
WIRKUNG VON AKUTEM UND CHRONISCHEM ALKOHOLABUSUSAUF DEN DÜNNDARM
Mukosaschaden
Dünndarm
TE / Alk-Darm 17
CytokineInterleukine(IL-1, IL-6, IL-8
LeukotrieneLTB4
ProstaglandinePGE2, PGF2α
Reaktive O2-Spezies
Nitroxid
Proteasen
Makrophagen / Kupfferzellen
MEDIATOREN
LPSLBPLPSLBP
CD14
Effekt von Lipopolysaccharid(LPS = Endotoxin)auf die Freisetzung von Mediatoren
Effekt von Lipopolysaccharid(LPS = Endotoxin)auf die Freisetzung von Mediatoren
LPS = LipopolysaccharidLBP = Lipopolysaccharid-bindendes ProteinCD14 = Rezeptor auf der Zellmembran für den LPS-/LBP-Komplex
ALKOHOL UND DARM: FUNKTIONELLE UND STOFFWECHSELSTÖRUNGENUND IHRE KLINISCHEN FOLGEN
FUNKTIONELLE STÖRUNGEN
Resorptionsstörungen Avitaminosen, Zinkmangel,von Vitaminen, Spurenelementen, MangelernährungKohlenhydraten, Lipiden, Proteinen
Permeabilitätsstörungen Vermehrte Aufnahme bakterieller der Darmmukosa für großere Moleküle und anderer Toxine:
alkoholbedingte Lebererkrankungen und andere Organschäden
STOFFWECHSELSTÖRUNGEN
Hemmung des Kohlenhydratstoffwechsels Laktoseintoleranz [Glykolyseenzyme, Laktase, (Di)Saccharidase]
Hemmung der Proteinsynthese Mangelernährung, Motilitätsstörungen
Aktivierung der Lipidsynthese Steatorrhoe, Hyperlipidämie, Fettleber
TE / Alk-Darm 19
Mittlere Reduktion der Absorption bei Alkoholikernohne Leberzirrhose oder manifeste Pankreasinsuffizienz
im Vergleich zu Kontrollen ohne Alkoholabusus
Nahrungsmittel Reduktion in %
Kohlenhydrate 45%Fette 40%Protein 81%
Bode & Bode 1998TE / Alk-Darm 20
ALKOHOLUND NEOPLASIEN IM COLON UND REKTUM
Adenomatöse 2-3 fach erhöhtes Risiko,Colonpolypen insbesondere bei Biertrinkern
Rektumkarzinom 1,5-3 fach erhöhtes Risiko, insbesondere bei Biertrinkern (täglich 1 Liter oder mehr)
World Cancer Resaerch 1997TE / Alk-Darm 21
Chronische Alkoholzufuhr
Mikrosomale Enzyminduktion(Cytochrom P450-2E1)
Prokarzinogen Karzinogen
Mukosa Acetaldehyd
Mukosaschädigung
Hyperregeneration
DNA-Schädigung
HYPOTHESE DER KOKARZINOGENEN WIRKUNGVON ALKOHOL AUF DAS REKTUM
OrnithinDecarboxylase
Polyamine
TE / Alk-Darm 22
Ethanol
Fettleberalkoholische
Hepatitis
Zirrhose
PrimäresLeberzellkarzinom
TEY / Leber
Alkoholkonsum pro Tag0-40 g:
Relatives Risiko 1,0
41-60 g:RR 6-fach
erhöht
61-80 g:RR 14-fach
erhöht
81-100 g:RR >50-fach erhöht
Relative risk estimates for development ofalcohol induced liver disease as afunction of the individual alcohol intake (1 beverage = 12g ethanol).
The group with analcohol intake of 1 to 6 beverages(12-72 g) per week is the reference group (relativerisk = 1).
Becker et al. 1996
Signifikant erhöhtes Risiko:
für Frauen ab einem Alkoholkonsum von 7-13„Drinks“ (= 84-156g/Woche = 12-22g/Tag)
für Männer ab einem Alkoholkonsum von 14-27„Drinks“ (=168-324g/Woche = 24-44 g/Tag).
Das relative Risiko steigt bei höheren Alkoholkonsum bei Frauen stärker an vs bei Männern.
Dosisabhängige Beziehung zwischen
der täglich getrunkenen Alkoholmenge unddem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung
Dosisabhängige Beziehung zwischen
der täglich getrunkenen Alkoholmenge unddem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung
Becker et al. 1996
Mangel an Vitaminen(u.a. Tocopheraol,Ascorbinsäure)
Spurenelemente(u.a. Zink, Selen)
AntioxidativeKapazität
Leber
Stoffwechselveränderungen
CYP2E1 Phospholipid-gehalt
Acetaldehyd
Reaktive O2-Spezies Lipidperoxidation
Störung/Schädigung vonMembranen und Zellorganellen(z.B. Mitochondrien, Zytosklett)
Apoptose/Nekrose von Hepatozyten
Dünndarm
Andere Stoffw.-änderungen
Mukosa-schaden
BakterielleFehlbesiedlung
Permeabilität
Endotoxinämie
KupfferzellenPhagozytosefunktionFreisetzung von Mediatorenu.a. TNF, IL-1, IL-6, IL-8,reaktive O2-Spezies
CHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUMCHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUM
Schäfer & Bode 1999
PortaleHypertension
mit
Ösophagusvarizen
PortaleHypertension
mit
Ösophagusvarizen
TEY / Ösophagus
Unauffälliger Ösophagus
TEY / Magen
CytochromP-4502E1
ADHMembranschäden
Interferenz der durch Alkohol und chronische HCV-Infektionverursachten Leberschäden
Interferenz der durch Alkohol und chronische HCV-Infektionverursachten Leberschäden
Acetaldehyd
Hepatischer Gewebeschaden
Fehlernährung
Alle bisherigen Daten deuten darauf hin, daß die HCV-Infektion zu einem deutlichen progressiven Verlauf einer
durch Alkohol induzierbaren Lebererkrankung mit schnellerem zirrhotischen Umbau und HCC-Entwicklung
führt.
Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) sind mit dieser Gefahr behaftet
Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) sind mit dieser Gefahr behaftet
Alle Patienten mit einer HCV-Infektion müssendie Alkoholmenge pro Tag so weit als möglich
reduzieren(weniger als 10 g/Tag = weniger als 1 „Drink“)
bzw. den Genuß ganz einstellen !
AkutePankreatitis??
ChronischePankreatitis
Akute Schübeeiner
chronischenPankreatitis
Pankreas-karzinom
Ethanol?
Obstruktionshypothese
Toxisch-metabolischeHypothese
Detoxifikations-hypothese
Erhöhte Permeabilitätdes Pankreasgangepithels
Ischämie undMikrozirkulationsstörungen
Pathogenetische Modelle und Hypothesenzur chronischen alkoholischen Pankreatitis
TEY / Pankreas
TEY / Pankreas
TEY / Pankreas
Akutenekrotisierende
Pankreatitis
Akutenekrotisierende
Pankreatitis
TEY / Pankreas
Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Klasse 1 (1-20g Alkohol/Tag) und der höchsten konsumierten Alkoholmenge).
Ordinate:natürlicher Logarithmus des relativen Erkrankungsrisikos (bezogen auf die Klasse 0)
Abzisse:täglicher Alkoholkonsum, ausgedrückt in Klassen. 5 bedeutet 5x20g (= 80-100g) Alkohol/Tag. 10 bedeutet 10x20g (=180-200g) Alkohol/Tag.
nach Sarles und Mitarbeiter 1979
Chari, Forßmann, Singer 1999
KeineAssoziation
Die bisher geltenden Grenzwerte eines schädigenden Alkoholkonsums müssen neu diskutiert werden, da in
den neueren Studien gezeigt werden konnte, daß selbst ein moderater bzw. geringer Alkoholkonsum
schädigend auf den Organismus insbesondere bei Frauen wirkt
(i.e. Lebererkrankungen, Hepatitis, Karzinogenese).
Myokardiale Kontraktilität
Dilatative KardiomyopathieKardiale Arrhythmien
Arterielle Hypertonie
Koronare Herzerkrankungund Lipidstoffwechsel
Alkoholische Embryopathie
Angeborene kardiale Mißbildungen
TEY / Herz
13 cm
8 cm
Herz - Chronischer Alkoholabusus
Reduktion desPlasmafibrinogen-
spiegels
Erhöhung derfibrinolytischen
Aktivität
KoronareHerzerkrankung
E T H A N O L
Reduktion derThrombozyten-
aggregation
Erhöhung desHDL-Stoffwechsels
Hemmung oxidativer,hydrolytischer Enzyme
- Phospholipase A2- Cyclooxygenase
- Lipoxygenase
KoronareHerzerkrankung
P H E N O L E
Radikalfänger,antiinflammatorisch
Hemmung derThrombozyten-
aggregation
Blutdrucksenkung(NO-vermittelt)
Antioxidativ(Schutz vor
LDL-und Lipidoxidation)