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30 KLINISCH-THEORETISCHE INSTITUTE Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie Adresse Fahrstraße 17 91054 Erlangen Tel.: +49 9131 8522771 Fax: +49 9131 8522774 www.pharmakologie.uni-erlangen.de Direktor Prof. Dr. med. Andreas Ludwig Ansprechpartner Prof. Dr. med. Andreas Ludwig Tel.: +49 9131 8522220 Fax: +49 9131 8522774 [email protected] Forschungsschwerpunkte • Signaltransduktion der kardialen Rhythmoge- nese und Herzhypertrophie • Nierenfunktion bei Sepsis • HCN-Kanäle im Nervensystem • Physiologie der chemischen Sinne • pharmakologische Bildgebung mittels fMRT Struktur des Lehrstuhls Professuren: 2 Beschäftigte: 26 • Wissenschaftler: 8 (davon drittmittelfinanziert: 3) • Promovierende: 7 Strukturelle Besonderheit Geschäftsführender Institutsdirektor im zweijäh- rigen Wechsel mit dem Lehrstuhl für Pharmako- logie und Toxikologie Forschung Am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikolo- gie werden verschiedene Funktionen im Herz- Kreislauf-System sowie im zentralen und peri- pheren Nervensystem des Säugerorganismus untersucht. Einen Schwerpunkt stellen die mo- lekularen Mechanismen der Generierung des Herzrhythmus im Sinusknoten dar; zudem wer- den Signaltransduktionsmechanismen bei kar- dialer Hypertrophie untersucht. Weiterhin wer- den die Mechanismen des akuten Nierenversa- gens bei Sepsis analysiert. Ein weiteres Arbeits- gebiet ist die Rolle von HCN-Kanälen im Ner- vensystem, insbesondere bei der Schmerzent- stehung. Schließlich wird die Wirkung verschie- denster Pharmaka durch nicht-invasive Darstel- lung der Hirnfunktion mittels funktioneller Mag- netresonanztomographie (fMRT) untersucht. Signaltransduktion der kardialen Rhythmogenese und Herzhypertrophie Projektleiter: PD Dr. S. Herrmann, PD Dr. J. Stie- ber, Prof. Dr. A. Ludwig Die Rolle von RyR2-Ryanodinrezeptoren bei der Rhythmogenese im Sinusknoten wurde durch eine sinoatriale Mausmutante untersucht. Wir konnten zeigen, dass RyR2 essentiell für die Ge- nerierung des Herzrhythmus ist, da das Fehlen dieses sarkoplasmatischen Calciumkanals zu einer starken Verlangsamung der Aktionspotentialbil- dung in Sinusknotenzellen führte. Zudem haben wir überraschenderweise festgestellt, dass sowohl ventrikuläre RyR2- als auch Ca V 1.2-Calciumkanal- Mutanten ein Modell der menschlichen dilatati- ven Kardiomyopathie (DCM) darstellen. Derzeit werden neue Behandlungsstrategien in diesen Mausmodellen untersucht. Weiterhin wurde die Rolle der Proteinkinase A (PKA) bei der Entste- hung einer Herzhypertrophie durch Generierung und Analyse einer herzspezifischen induzierbaren PKA-Mutante untersucht. Wir konnten zeigen, dass in der Frühphase des kardialen Remodelings eine PKA-Inhibition die kardiale Hypertrophie ver- ringert. Die andauernde Hemmung der PKA scheint sich allerdings langfristig ungünstig auf die Herzfunktion auszuwirken, was insgesamt auf eine schützende Rolle der ventrikulären PKA bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz hinweist. Nierenfunktion bei Sepsis Projektleiter: Prof. Dr. K. Höcherl Die Pathophysiologie des akuten Nierenversa- gens bei Sepsis ist komplex. Eine renale Hypo- perfusion aufgrund eines Ungleichgewichts zwi- schen Vasokonstriktion und Vasodilatation scheint ein zentraler Faktor zu sein. Eine Hypo- reaktivität von Vasokonstriktoren, wie z. B. Thromboxan A2 (TxA2), wird sowohl bei Patien- ten als auch in Tiermodellen beobachtet. Da die Bildung von TxA2 vor allem von der Aktivität der Cycloxygenase (COX) abhängig ist, haben wir den Einfluss der COX-1- und COX-2- Aktivität auf die renale TxA2-Bildung und auf das akute Nierenversagen im Rahmen einer En- dotoxämie an Mäusen untersucht. Wir konnten zeigen, dass nach Injektion von Lipopolysaccha- rid (LPS) die TxA2 Konzentration im Plasma und Nierengewebe ansteigt. Zudem fällt die glome- ruläre Filtrationsrate ab. Der COX-1 Inhibitor SC-560 hemmte die LPS-bedingte Bildung von TxA2 im Plasma und Nierengewebe und schwächte den Abfall der GFR ab. Hingegen verstärkte der COX-2 Hemmstoff SC-236 den LPS-induzierten Abfall der GFR und hatte keinen Einfluss auf den Anstieg der TxA2 Konzentra- tion. Unsere Ergebnisse zeigen also, dass der COX-1 Hemmstoff SC-560 die Nierenfunktion im Rahmen einer Endotoxämie verbessert. Zudem verdeutlichen diese Befunde die Rolle von TxA2 in der Pathogenese des akuten Nie- renversagens im Rahmen einer Endotoxämie. HCN-Kanäle im Nervensystem Projektleiter: PD Dr. S. Herrmann, Prof. Dr. A. Ludwig Wir konnten in früheren Arbeiten zeigen, dass HCN-Kanäle bei der Entwicklung von Allodynie und Hyperalgesie nach Entzündung beteiligt sind. Wir haben nun die Interaktion von PKA und HCN2 in nozizeptiven Neuronen unter- sucht. Die bekannte Verstärkung des Ih-Stroms durch cAMP war in Neuronen ohne PKA Aktivi- tät nicht möglich. Die Ergebnisse lassen vermu- ten, dass eine durch cAMP-ausgelöste neuronale Sensitisierung auf einer PKA-abhängigen Akti- vierung von HCN2 beruht. In Kooperation mit Prof. Dr. T. Budde (Westfälische Wilhelms-Uni- versität Münster) wurde die Rolle von HCN4 Io- nenkanälen im Thalamus untersucht. Wir konn- ten zeigen, dass HCN4 entscheidend für die Er- zeugung rhythmischer Aktivität in thalamischen Neuronen und im thalamocorticalen Netzwerk ist. Nozizeptiv-aktivierte Bereiche im Gehirn der Maus bei thermischer und elektrischer Stimulation in Gegenwart verschiedener Anästhetika In Abhängigkeit vom Stimulus unterdrücken die einzelnen Anästhetika die nozizeptive Gehirnantwort unterschied- lich gut. Physiologie der chemischen Sinne Projektleiter: PD Dr. B. Renner Es wurden Screening-Tests für kindliche Patien- ten mit Riechstörungen weiterentwickelt sowie neue Teststreifen zur Erfassung von Schmeckstö- rungen validiert. In Zusammenarbeit mit der Neurochirurgischen Klinik (Prof. Dr. A. Stadl- bauer, Prof. Dr. M. Buchfelder) wurde eine Lo- kalisationsstudie zu tiefen kortikalen und subkor- tikalen Antworten nach olfaktorischer Reizung durchgeführt. Der Einsatz von MEG und EEG sowie die exakte Stimulation mittels Olfaktome- ter erlaubte Ergebnisse in hoher Zeitauflösung. Mit dieser Technik sollen in Zukunft Fragestel-
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KLINISCH-THEORETISCHE INSTITUTE
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und ToxikologieLehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie
AdresseFahrstraße 1791054 ErlangenTel.: +49 9131 8522771Fax: +49 9131 8522774www.pharmakologie.uni-erlangen.de
DirektorProf. Dr. med. Andreas Ludwig
AnsprechpartnerProf. Dr. med. Andreas Ludwig Tel.: +49 9131 8522220Fax: +49 9131 [email protected]
Forschungsschwerpunkte• Signaltransduktion der kardialen Rhythmoge-nese und Herzhypertrophie
• Nierenfunktion bei Sepsis• HCN-Kanäle im Nervensystem• Physiologie der chemischen Sinne• pharmakologische Bildgebung mittels fMRT
Struktur des Lehrstuhls
Professuren: 2Beschäftigte: 26• Wissenschaftler: 8 (davon drittmittelfinanziert: 3)
• Promovierende: 7
Strukturelle BesonderheitGeschäftsführender Institutsdirektor im zweijäh-rigen Wechsel mit dem Lehrstuhl für Pharmako-logie und Toxikologie
Forschung
Am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikolo-gie werden verschiedene Funktionen im Herz-Kreislauf-System sowie im zentralen und peri-pheren Nervensystem des Säugerorganismusuntersucht. Einen Schwerpunkt stellen die mo-lekularen Mechanismen der Generierung desHerzrhythmus im Sinusknoten dar; zudem wer-den Signaltransduktionsmechanismen bei kar-dialer Hypertrophie untersucht. Weiterhin wer-den die Mechanismen des akuten Nierenversa-gens bei Sepsis analysiert. Ein weiteres Arbeits-gebiet ist die Rolle von HCN-Kanälen im Ner-vensystem, insbesondere bei der Schmerzent-stehung. Schließlich wird die Wirkung verschie-denster Pharmaka durch nicht-invasive Darstel-lung der Hirnfunktion mittels funktioneller Mag-netresonanztomographie (fMRT) untersucht.
Signaltransduktion der kardialenRhythmogenese und HerzhypertrophieProjektleiter: PD Dr. S. Herrmann, PD Dr. J. Stie-ber, Prof. Dr. A. LudwigDie Rolle von RyR2-Ryanodinrezeptoren bei derRhythmogenese im Sinusknoten wurde durcheine sinoatriale Mausmutante untersucht. Wirkonnten zeigen, dass RyR2 essentiell für die Ge-nerierung des Herzrhythmus ist, da das Fehlendieses sarkoplasmatischen Calciumkanals zu einerstarken Verlangsamung der Aktionspotentialbil-dung in Sinusknotenzellen führte. Zudem habenwir überraschenderweise festgestellt, dass sowohlventrikuläre RyR2- als auch CaV1.2-Calciumkanal-Mutanten ein Modell der menschlichen dilatati-ven Kardiomyopathie (DCM) darstellen. Derzeitwerden neue Behandlungsstrategien in diesenMausmodellen untersucht. Weiterhin wurde dieRolle der Proteinkinase A (PKA) bei der Entste-hung einer Herzhypertrophie durch Generierungund Analyse einer herzspezifischen induzierbarenPKA-Mutante untersucht. Wir konnten zeigen,dass in der Frühphase des kardialen Remodelingseine PKA-Inhibition die kardiale Hypertrophie ver-ringert. Die andauernde Hemmung der PKAscheint sich allerdings langfristig ungünstig aufdie Herzfunktion auszuwirken, was insgesamt aufeine schützende Rolle der ventrikulären PKA beiHerzhypertrophie und Herzinsuffizienz hinweist.
Nierenfunktion bei SepsisProjektleiter: Prof. Dr. K. HöcherlDie Pathophysiologie des akuten Nierenversa-gens bei Sepsis ist komplex. Eine renale Hypo-perfusion aufgrund eines Ungleichgewichts zwi-schen Vasokonstriktion und Vasodilatationscheint ein zentraler Faktor zu sein. Eine Hypo-reaktivität von Vasokonstriktoren, wie z. B.Thromboxan A2 (TxA2), wird sowohl bei Patien-ten als auch in Tiermodellen beobachtet. Da dieBildung von TxA2 vor allem von der Aktivitätder Cycloxygenase (COX) abhängig ist, habenwir den Einfluss der COX-1- und COX-2-Aktivität auf die renale TxA2-Bildung und aufdas akute Nierenversagen im Rahmen einer En-dotoxämie an Mäusen untersucht. Wir konntenzeigen, dass nach Injektion von Lipopolysaccha-rid (LPS) die TxA2 Konzentration im Plasma undNierengewebe ansteigt. Zudem fällt die glome-ruläre Filtrationsrate ab. Der COX-1 InhibitorSC-560 hemmte die LPS-bedingte Bildung vonTxA2 im Plasma und Nierengewebe undschwächte den Abfall der GFR ab. Hingegenverstärkte der COX-2 Hemmstoff SC-236 denLPS-induzierten Abfall der GFR und hatte keinenEinfluss auf den Anstieg der TxA2 Konzentra-tion. Unsere Ergebnisse zeigen also, dass der
COX-1 Hemmstoff SC-560 die Nierenfunktionim Rahmen einer Endotoxämie verbessert.Zudem verdeutlichen diese Befunde die Rollevon TxA2 in der Pathogenese des akuten Nie-renversagens im Rahmen einer Endotoxämie.
HCN-Kanäle im Nervensystem Projektleiter: PD Dr. S. Herrmann, Prof. Dr. A.LudwigWir konnten in früheren Arbeiten zeigen, dassHCN-Kanäle bei der Entwicklung von Allodynieund Hyperalgesie nach Entzündung beteiligtsind. Wir haben nun die Interaktion von PKAund HCN2 in nozizeptiven Neuronen unter-sucht. Die bekannte Verstärkung des Ih-Stromsdurch cAMP war in Neuronen ohne PKA Aktivi-tät nicht möglich. Die Ergebnisse lassen vermu-ten, dass eine durch cAMP-ausgelöste neuronaleSensitisierung auf einer PKA-abhängigen Akti-vierung von HCN2 beruht. In Kooperation mitProf. Dr. T. Budde (Westfälische Wilhelms-Uni-versität Münster) wurde die Rolle von HCN4 Io-nenkanälen im Thalamus untersucht. Wir konn-ten zeigen, dass HCN4 entscheidend für die Er-zeugung rhythmischer Aktivität in thalamischenNeuronen und im thalamocorticalen Netzwerkist.
Nozizeptiv-aktivierte Bereiche im Gehirn der Maus beithermischer und elektrischer Stimulation in Gegenwartverschiedener AnästhetikaIn Abhängigkeit vom Stimulus unterdrücken die einzelnenAnästhetika die nozizeptive Gehirnantwort unterschied-lich gut.
Physiologie der chemischen SinneProjektleiter: PD Dr. B. RennerEs wurden Screening-Tests für kindliche Patien-ten mit Riechstörungen weiterentwickelt sowieneue Teststreifen zur Erfassung von Schmeckstö-rungen validiert. In Zusammenarbeit mit derNeurochirurgischen Klinik (Prof. Dr. A. Stadl -bauer, Prof. Dr. M. Buchfelder) wurde eine Lo-kalisationsstudie zu tiefen kortikalen und subkor-tikalen Antworten nach olfaktorischer Reizungdurchgeführt. Der Einsatz von MEG und EEGsowie die exakte Stimulation mittels Olfaktome-ter erlaubte Ergebnisse in hoher Zeitauflösung.Mit dieser Technik sollen in Zukunft Fragestel-
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lungen aus den Bereichen Epilepsie, Riechstö-rungen (z. B. Parosmie) sowie neurodegenera-tive Erkrankungen untersucht werden.
Olfaktorisch-aktivierte Bereiche im Gehirn einer Versuchs-person, aufgenommen unter hoher Zeitauflösung mittelsMagnetoenzephalographie (MEG)(A B)Der Zeitverlauf der frühen neuronalen Aktivierung (hiernach wiederholter Stimulation mit Schwefelwasserstoff)ist von der aktivierten Hirnstruktur und der stimuliertenNasenseite abhängig (C).
Pharmakologische Bildgebung mittelsfMRTProjektleiter: Prof. Dr. A. HessDie nicht-invasive Darstellung der Hirnfunktionmittels funktioneller Magnetresonanztomogra-phie (fMRT) ist eine ideale Methode, um dieWirksamkeit von Pharmaka in verschiedenen Er-krankungssituationen translational (also vom Tierzum Mensch) nachzuweisen. In Zusammenarbeitmit Prof. Dr. M. Neurath und Prof. Dr. R. Atreya(Medizinische Klinik 1) konnten wir zeigen, dassfMRT Untersuchungen bei Patienten mit MorbusCrohn das erfolgreiche Ansprechen auf eine anti-TNF Therapie bereits sehr früh anzeigen. Bei die-sen Patienten nimmt nämlich die Gehirnaktivitätauf einen leicht schmerzhaften Stimulus nachGabe des Medikaments deutlich ab. DenselbenAnsatz verfolgen wir für einen anderen anti-TNFWirkstoff bei rheumatoider Arthritis in Zusam-menarbeit mit Prof. Dr. G. Schett und PD Dr. J.Rech (Medizinische Klinik 3) in einer multizentri-schen, randomisierten, placebokontrolliertenPhase 3-Studie. In dem BMBF Verbundprojekt„NeuroRad“ in Kooperation mit Prof. Dr. M.Uder (Radiologisches Institut) sowie der TUDarmstadt und der GSI Darmstadt konnten wirerste Hinweise dafür finden, dass postnataleNiedrigstrahlen-Dosen zu signifikanten Änderun-gen der Gehirnfunktion im Mausmodell führen.In Kooperation mit Prof. Dr. M. Pischetsrieder(Lehrstuhl für Lebensmittelchemie, Naturwissen-
schaftliche Fakultät) führen wir die „Neurotri-tion“-Studie zur Interaktion von Lebensmittelnund Gehirnfunktion weiter und haben den Ein-fluss verschiedener Fettsäuren auf die Nahrungs-aufnahme untersucht. Auch hier haben wir dieErkenntnisse aus Tierexperimenten unmittelbarauf den Menschen übertragen und untersuchenin Kooperation mit Dr. S. Horndasch und PD Dr.O. Kratz (Kinder- und Jugendabteilung für Psy-chische Gesundheit) Gehirnänderungen beiNahrungsaufnahme bei Patienten, die an Anore-xie leiden. Zudem haben wir den Einfluss ver-schiedener Anästhetika auf die zentrale Schmerz-verarbeitung untersucht.
Deletion von HCN4 im Gehirn der MausIm Wildtyp-Gehirn (links) kommt der HCN4-Ionenkanalinsbesondere im Thalamus vor. Bei gehirnspezifischenHCN4-Mutanten (rechts) ist das Protein nicht mehr vor-handen.
Lehre
Zusätzlich zur Lehre in den Studiengängen Me-dizin und Molekulare Medizin leistet der Lehr-stuhl die Ausbildung der Studierenden der Phar-mazie in Pathophysiologie sowie im Staatsexa-mensfach „Pharmakologie und Toxikologie“gemäß der Approbationsordnung für Apothe-kerinnen und Apotheker.Es werden Bachelor- und Masterarbeiten sowiemedizinische und naturwissenschaftliche Pro-motionen betreut.
Ausgewählte PublikationenEbelt H, Geißler I, Ruccius S, Otto V, Hoffmann S, Korth H,Klöckner U, Zhang Y, Li Y, Grossmann C, Rueckschloss U,Gekle M, Stieber J, Frantz S, Werdan K, Müller-Werdan U,Loppnow H. Direct inhibition, but indirect sensitization ofpacemaker activity to sympathetic tone by the interactionof endotoxin with HCN-channels. Clin Exp Pharmacol Phy-siol. 2015, 42:874-880
Herrmann S, Schnorr S, Ludwig A. HCN channels—modu-lators of cardiac and neuronal excitability. Int J Mol Sci.2015, 16:1429-1447
Hess A, Roesch J, Saake M, Sergeeva M, Hirschmann S,Neumann H, Dorfler A, Neurath MF, Atreya R. FunctionalBrain Imaging Reveals Rapid Blockade of Abdominal PainResponse Upon Anti-TNF Therapy in Crohn’s Disease. Gas-troenterology 2015, 149: 864-866
Hoch T, Kreitz S, Gaffling S, Pischetsrieder M, Hess A.Fat/carbohydrate ratio but not energy density determines
snack food intake and activates brain reward areas.Sci Rep2015, 5: 10041
Mederle K, Meurer M, Castrop H, Höcherl K. Inhibition ofCOX-1 attenuates the formation of thromboxane A2 andameliorates the acute decrease in glomerular filtration ratein endotoxemic mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2015,309:F332-40
Stadlbauer A, Kaltenhäuser M, Buchfelder M, Brandner S,Neuhuber WL, Renner B. Spatio-temporal pattern ofhuman cortical and subcortical activity during early-stageodor processing. Chem. Senses 2016, 41: 783-794
Internationale ZusammenarbeitProf. D. Chetkovich, Northwestern University, Chicago:USA
Prof. Lei Zhou, Virginia Commonwealth University, Rich-mond: USA
Prof. C. Reid, Florey Institute of Neuroscience and MentalHealth, Melbourne: Australien
Prof. K. Chien, Karolinska Institutet, Stockholm: Schweden
Prof. D. Drucker, Samuel Lunenfeld Research Institute, To-ronto: Kanada
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