Integraler Bestandteil der Individualisierten Medizin · Kollektion von Genen: GENOTYP ......
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PharmakogenomikIntegraler Bestandteil der Individualisierten
Medizin
Urs Albert Meyer
Biozentrum, Universität Basel
www.ursmeyer.biozentrum.unibas.ch
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Walter-Siegenthaler-Gesellschaft für Fortschritte in der Inneren Medizin
Köln, 5. November 2016
Programm
Probleme der heutigen Medizin
Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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• Für viele häufige Krankheiten ( Krebs, Alzheimer‘sche Demenz, Atherosklerose, Rheuma, Emphysem, etc.) keine bei allen wirksame,ursächliche Behandlungen.
• Auch bei etablierten Therapien spricht ein beträchtlicher Teil von Patienten nicht auf die Therapie an.
• Alle Arzneimitteltherapien können unerwartete und unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
Medizin heute
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* UWs /ADR unerwünschte Wirkungen
Probleme mit der Therapie
Mangelnde Wirksamkeit und Sicherheit
Unerwünschte Wirkungen (UW):
• Ursache Spitalaufnahme ~ 5 %
• Im Spital ~ 7 %
• Allgemein ~ 10 %
Grosse interindividuelle Unterschiede in Wirksamkeit & Risiko für
unerwünschte Wirkungen
* UWs /ADR unerwünschte Wirkungen
Was tun ?
• Mehr wirksame Arzneimittel entwickeln
• Patienten identifizieren, die mit grosser Wahrscheinlichkeit auf Behandlung ansprechen werden (Wirksamkeit)
• Patienten identifizieren die grosses Risiko für unerwünschte Wirkungen haben (UW)
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Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
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Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
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Deshalb reagieren wir auch verschieden auf
Krankeiten & Arzneitherapien
Jeder von uns hat ein einmaliges Genom, eine einmalige
Kollektion von Genen: GENOTYP
Jeder von uns hat einmalige Eigenschaften und einmaliges
Aussehen: PHAENOTYP
Warum sind wir so verschieden ?
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Klinische Daten
+ Persönliche Omics ( Genomik, ….) +
Umweltfaktoren
= Phänotyp
Was verursacht Variation ?
VereinfachtNeul et al TiPS 2016
Microbiome
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Strategien für eine bessere Medizin
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Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
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Strategien für eine bessere Medizin
• Individualisierte / personalisierte Medizin
• Stratifizierte Medizin (Untergruppen)
• Genomische Medizin (Genom-basiert)
• Präzisionsmedizin (molekulare Mechanismen)
• Translationale Medizin (bench to bedside)
• Omics-basierte Medizin
Neue Erkenntnisse über Krankheiten und Patienten in praktischen
Nutzen für Gesunde und Kranke umzusetzen
Werkzeuge: Biomarker – Molekulare Diagnostik11
Konzept aller Strategien
Frühes Erfassen des individuellen
Risikos einer Krankheit
Präzisere Diagnose
Optimale persönliche Therapie
Individuelle klinische Evaluation
N = 1
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Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
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Pharmakogenomik
Befasst sich mit der Frage,
wie Variation in der DNA-
Sequenz eines einzelnen
Gens oder des Genoms mit
der individuellen Reaktion auf
Arzneimittel zusammenhängt
1
Pharmakogenetik : Vererbte Variation in der
Arzneimittelwirkung (Vogel,1959)
Pharmakogenomik : Einfluss des Genoms und seiner
Produkte auf die Arzneimittelwirkung
(nach 2001)
Begriffe werden austauschbar verwendet
Pharmakogenomik
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Integraler Bestandteil der
• Individualisierten Medizin
• Personalisierten Medizin
• Präzisionsmedizin
Ziele der Pharmakogenomik
• Individuelle Wirkstoffauswahl und / oder Dosierung
• Bessere Wirksamkeit, weniger „Non-Response“
• Weniger Nebenwirkungen
• Weniger Kosten im Gesundheitssystem
• Kürzere, kostengunstigere AM Entwicklung
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Is this the (right) drug or dose for you ?
Klassisches Beispiel der Pharmakogenomik
G6PD, glucose-6-dehydrogenase
Pythagoras wusste schon 510 BC, dass Favabohnen gefährlich sind.
G6PD Mangel: Häufigster angeborener Enzymdefekt ( 400 M Menschen )
Medikamente und andere Xenobiotika können Hämolyse auslösen.
Hofmann S, Buser A, Taegtmeyer A.
Schweiz. Medizin-Forum 16 (10) : 241-244, 2016
Das Wichtigste für die Praxis
Migration führt dazu, dass in Zukunft mehr
Personen mit G6PD Mangel in Europa leben
Patienten können sich mit hämolytischer Krise präsentieren
Diagnostik und Therapie sind etabliert
Für die Betreuung dieser Patienten ist eine Kenntnis der zu
vermeidenden Medikamente wichtig
2014 Deutschland: 20.3 % (16.4 Mio)
Menschen mit Migrationshintergrund,
8,153 Mio Ausländer (Türken > 1.5 Mio)
G6PD-Mangel (%)
Türkei 1.3 – 6.9
Italien 0.1 – 23.1
Griechenland 2.9 – 11.7
Syrien ~ 3.0
Irak 8.6
Internist 57: 444-451 (2016)
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~ 200 approved drugs include pharmacogenomic information in labels (FDA, EMA)
~ 55 different biomarkers (gene variants, functional deficiencies, expression
changes, chromosomal abnormalities ) are linked to drug response
> 80 drugs with safety / efficacy information associated with gene variants
PHARMACOGENOMICS
www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm
Wang L et al. N Engl J Med 2011;364:1144-1153
Somatische Mutation
Nur in begrenzter Zahl von Zellen
(Tumorbiopsie).Tritt meist ohne
erkennbare Ursachen auf. Wird
nicht innerhalb einer Familie vererbt
Keimbahn Mutation
In allen Körperzellen, da in
Spermien, Oozyten. Wird innerhalb
einer Familie vererbt
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Krebs Genom und Keimbahn Genom
«Actionable» (umsetzbare) Keimbahn -
Genvarianten und betroffene Arzneimittel
Relling & Evans
Nature 526:343-350,
October 15, 2015
16 Gene / 30 Arzneimittel 22
Gene Arzneimittel
Anastratol, Exemestan, Fulvestrant, Letrozol,Toremifen, Tamoxifen -
Hormone receptors ( ER,PR ) Breast
Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab - HER2 (ERBB2) Breast
Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - BCR-ABL CML
Imatinib - KIT (C-KIT) GI stromal tumor
Panitumumab, Cetuximab - KRASwt CRC, Head and Neck
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Cetuximab,Vandetinib - EGFR CRC, NSCLC
Crizotinib - EML4-ALK fusion NSCLC
Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib - BRAFV600E, V600K Melanoma
Onkologie Pharmakogenomische Tumor-Biomarker
Klinischer Nutzen etabliert – Mandatorische Tests
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Beispiele
~20 acquired somatic variants, ~ 30 drugs
Cytochrom CYP2D6 Genotyp-Phänotyp Beziehungen
Meyer UA, Nature Rev Genet 2004
Heim & Meyer
Lancet 336: 529 (1990)
2004
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Beispiele Dosisanpassungen nach Genotyp
CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 TPMT
Stingl et al Internist 57:289-297 (2016)
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Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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The personal genome sequence allows to assess the totalityof known pharmacogenomic associations :
Stephen Quake genome
650 annotations for potential
drug-response phenotypes and
63 pharmacogenetic variants
with known potential for clinical
relevance evaluated
Lancet 375:1525-35, 2010
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The Personal Digital Drug Response Profile
The Personal Drug Response Profile
Genom- & Exom-SequenzAnwendung in der Pharmakogenomik
Digitales Arzneimittel-Antwort Profil
Erfassung seltener Gen-Varianten
Copy Number Variants (CNVs)
Verstehen komplexer Gen-Loci (CYP2D6)
28
29
Pharmacogenetics and Genomics 26:161-168,2016
Clinical Pharmacol Ther (online June 1, 2016), 51 authors
Targeted Sequencing Studies of 82 Pharmacogenes
True Pharmacogenomic Variability by Deep Sequencing
Utility as an affordable clinical test
Ultradeep coverage data identifies many novel, rare variants
96.2 % (N ~5000) had one or more actionable gene variant
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Translation in klinische Anwendung
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Die Realität
Trotz Bedeutung in der Individualisierung von
Therapien wird pharmakogenomische Diagnostik
in der Praxis bislang wenig angewendet
31
Stanek et al
CPT 91: 450-458, 2012
32
www.vfa.de/personalisieert
Zugriff 3. November 2016
48 Arzneimittel, für die dieTestung
vor der Anwendung verlangt (40)
oder empfohlen wird (8).
34 der Pflichtests betreffen die
Onkologie, nur 7 die Keimbahn:
Abacavir (HLA-B*5701)
Ataluren ( Dystrophin-Gen)
Eliglustat (CYP2D6)
Ivacaftor/Lumacaftor (CFTR)
Maraviroc (CCR5)
Migalastat (GLA, M.Fabry)
Häufiges Fehlen von überzeugenden Studien in Bezug auf analytische und
klinische Aussagekraft oder klinischen Nutzen
Erst seit wenigen Jahren Entstehen von Richtlinien und klinischen
Entscheidungsinstrumenten (clinical decision support (CDS)) für Aerzte.
Noch wenig Ausbildung von Aerzten in der Interpretation von genetischen
Daten
Die Resultate von pharmakogenomischen Tests sind am Ort der
Behandlung (PoC) nicht verfügbar
PHARMAKOGENOMIK
Barrieren für vermehrte klnische Anwendung
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Attempts to solve the translational gap
CPIC: The Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium (open, international non-profit group)
creates standardized guidelines on how to use
genomic data to inform prescribing
DPWG: The Dutch Pharmacogenetic Working Group. Dose
recommendations for gene-drug interactions
PharmGKB.CPIC Genes/Drugs. www.pharmgkb.org/cpic/pairs
PHARMACOGENOMICS
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From consensus to clinical decision support
From ORs/HRs to decision trees, scoring systems
Prädiktive pharmakogenomische Analytik
Clin Pharmacol Ther
95: 423-431, 2014
* CYP2C19/clopidogrel; SLCO1B1/simvastatin; CYP2C9-VKORC1/warfarin;
TPMT/ thiopurines; CYP3A5/tacrolimus.
• Fünf pharmakogenomische Biomarker -Arzneimittel-
Kombinationen * im elektronischen Patientendossier
• >90 % der Patienten haben mind. 1 pharmakogenetische Variante
• Die Information steht am Ort und zur Zeit der Verschreibung z. V.
• Die Verschreibungspraxis scheint klar verbessert
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Prädiktive und präventive
pharmakogenomische Diagnostik
GenomsequenzAnalyse aller bereits bekannten Gen-Medikament Interaktionen
Selektive Zahl von GentestsKlinisch wichtige Genvarianten für die Therapie
Die pharmakogenomische Patientenkarte
Mobile Patientenakte, E-HealthEinschluss der pharmakogenetischen Daten in das
elektronische Patientendossier, inkl. «decision tools»
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In der Zukunft wird die Frage nicht mehr sein, ob
man einen pharmakogenomischen Test verordnet,
sondern wie man bereits vorhandene genomische
Testresultate anwendet
PHARMAKOGENOMIK
Making actionable pharmacogenomic data and effective treatment optimization
accessible to Every European citizen H2020-PHC-24-2015Total Budget: 15 million € (Consortium leader Henk-Jan Guchelaar, Leiden, Netherlands)
Schwab M
IKP Stuttgart
Start: 2016
Prospective
Patient cohort
N=8000
3
Das Versprechen
• Das Ergebnis der Therapie verbessern
• Die Dauer der Behandlung verringern
• Die Kosten der Behandlung verringern
• Das Auftreten von UWs vermindern