InXFo – Interdisziplinäres Expertenforum HIV/Hepatitis www.inxfo.de

Bei der Hepatitis C-Therapie ist das

Ende der Fahnenstange erreicht.

Nahezu alle Patienten können geheilt

werden. Bei der HIV-Infektion ist man

bei der Heilung nicht wirklich vorange-

kommen, doch es gibt einige neue

Entwicklungen bei der Behandlung

und Prävention.

Die beiden Medikamente Glecaprevir/

Pibrentasvir (G/P; Maviret®) und

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (SOF/

VEL/VOX; Vosevi®), die im Sommer 2017

zugelassen wurden, bilden den Abschluss

der rasanten DAA (Direct Antiviral Agents)-

Entwicklungsreihe gegen Hepatitis C. G/P

besteht aus einem neuen Proteasehemmer

und einem neuen NS5A-Hemmer jeweils

der zweiten Generation und bei SOF/VEL/

VOX wurde das zugelassene Medikament

Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL; Epclusa®)

um den neuen Proteasehemmer

Voxilaprevir ergänzt. Beide neuen Medika-

mente wirken pangenotypisch und sind

angetreten, die Behandlungsdauer bei

therapienaiven Patienten ohne Zirrhose auf

8 Wochen zu verkürzen.

8 Wochen reichen bei bestimmten

Patienten aus

Bei G/P gelang die Heilung der naiven

Patienten ohne Zirrhose durch die achtwö-

chige Therapie bei allen Genotypen - selbst

bei dem (bisherigen) Problemfall Genotyp 3

(Abb. 1).

Bei Zirrhose bzw. Vortherapie führten 12

Wochen in der Regel zum Erfolg (Abb. 2). Bei

SOF/VEL/VOX 8 Wochen gelang dies auch –

allerdings mit einer Ausnahme: Beim

Genotyp 1a fand sich mit 92 % eine

geringere SVR-Rate, die bei fortgeschritte-

ner Fibrose sogar noch weiter abnahm

(Abb. 3). Dennoch wurde SOF/VEL/VOX in

Europa (nicht so in den USA!) bei allen

Genotypen zur 8-Wochen-Therapie

zugelassen. Bei vorbehandelten Patienten

und zwar auch bei mit NS5A-Hemmern

vorbehandelten Patienten führten 12

Wochen SOF/VEL/VOX zu beeindruckenden

SVR-Raten weit über 95% (Abb. 4). Im

deutschen Markt kommen sich die neuen

Medikamente nicht in die Quere. SOF/VEL/

VOX wird in erster Linie als Mittel zur

Retherapie beworben, G/P wird als

„Firstline“ platziert. Alternative zu G/P 8

Wochen ist SOF/VEL 12 Wochen, worauf

auch die abrupte Angleichung des Preises

von einer Monatspackung einer SOF/VEL-

Therapie auf exakt das gleiche Niveau wie

eine G/P-Behandlung deutet.

Neue Player?

Bei Grazoprevir/Elbasvir wurden neue

Daten zur 8-Wochen-Therapie des Genotyp

1b bekannt. Einer Interimsanalyse zufolge

könnte das bei naiven Patienten ohne

relevante Fibrose (nur F0-2 Fibrose!)

funktionieren. Hier erreichten in einer

entsprechenden Studie 98% der Patienten

die SVR12.

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* One patient in each category failed due to noncomplience

mITT SVR12 analysis excluded all patients that failed to achieve SVR12

forreasons other htan just virologic failure, including those who failed

due to noncomplience

* 2/5 failed prior NS5A + PI (not indicated per G/P label)

Abb. 1: BU SVR12 nach 8 oder 12 Wochen Glecap-

revir/Pibrentasvir bei therapienaiven Patienten mit

GT3. Analyse der Studien Phase 2/3.

Abb. 2: BU SVR12 nach 12 Wochen Glecaprevir/

Pibrentasvir bei kompensierter Zirrhose GT 1-6.

Analyse der Studien Phase 2/3.

Weitere neue DAA-Regime sind nicht zu

erwarten. Die Firmen MSD und Janssen

haben die Entwicklung ihrer Pipeline-

Kombinationen eingestellt. In beiden Fällen

waren die SVR-Raten bei bestimmten

Genotypen hinter den Erwartungen

zurückgeblieben.

Alle Wünsche erfüllt?

SVR-Raten über 95% sind mit den neuen

Therapieoptionen mittlerweile der Standard,

selbst der Genotyp 3 und die kompensierte

Zirrhose stellen kein großes Problem mehr

dar, gegebenenfalls muss man die Therapie-

dauer verlängern. Und auch für die Patien-

ten mit

Niereninsuffizienz, bei denen Sofosbuvir

kontraindiziert ist, gibt es mittlerweile

mehrere Therapieoptionen wie z.B Grazepe-

vir/Elbasvir oder Glecaprevir/Pibrentasvir.

Damit keine Fragen und Wünsche mehr

offen bei der Hepatitis C? Nicht ganz. So ist

die Frage, wann Patienten mit dekompen-

sierter Leberzirrhose nicht mehr von der

Behandlung profitieren, nicht gelöst. Ebenso

die Frage, ob die DAAs das Risiko eines HCC-

Rezidivs erhöhen. Als gesichert kann

mittlerweile gelten, dass die Heilung der

Hepatitis C (auch durch DAAs) das Risiko

eines neuen HCC senkt und zwar bei

Patienten mit und ohne Zirrhose um 71%.

Zur Frage der erhöhten HCC-Rezidivrate

nach DAAs sind die Daten noch kontrovers.

Suchtmediziner und HIV-Schwerpunktärzte

vermissen immer noch schmerzlich die

Zulassung eines DAA-Regimes zur Behand-

lung der akuten Hepatitis C. Das erklärte Ziel

der WHO, die Eliminierung von HCV bis

2030, kann nur gelingen, wenn man die Neu-

und Reinfektionen in den Hauptrisikogrup-

pen der Drogengebraucher und MSM bzw.

HIV-positiven MSM frühzeitig behandelt. Die

Wirksamkeit von 6 bzw. 8 Wochen Ledipas-

vir/Sofosbuvir in dieser Indikation wurde

bereits ein zwei kleinen Pilotstudien gezeigt.

Hier muss es weitergehen!

Hepatitis B

Die neuen EASL-Leitlinien haben die Stadien

der Hepatitis B neu definiert. Man unter-

scheidet eine chronische HBV-Infektion von

einer chronischen Hepatitis B jeweils HBeAg

-positiv oder –negativ. Klar definiert

wurden auch die „Stopping Rules“. Man

kann die Therapie absetzen bei Patienten

ohne Zirrhose bei HBeAg-Verlust und mehr

als 12 Monaten negativer HBV-DNA sowie

bei HBeAg-Negativität und mehr als

dreijähriger HBV-Suppression – natürlich

unter engmaschigen Kontrollen. Zur

Behandlung der chronischen Hepatitis

stehen seit diesem Jahr generisches

Entecavir und Tenofovirdiproxil sowie

Tenofoviralafenamid (Vemlidy®) zur

Verfügung. Von einer Heilung ist man noch

weit entfernt, doch es gibt neue Ansätze

der Therapie, unter anderem neuerdings

auch immunmodulatorische Substanzen.

Neue Medikamente gegen HIV

Die Palette der HIV-Medikamente wurde

2017 um das erste Single-Tablet-Regime

(STR) mit einem geboosterten

Proteasehemmer ergänzt. Darunavir wird

hierbei mit Cobicistat geboostert und mit

dem NRTI-Backbone FTC/TAF kombiniert

(Symtuza®).

Neu ist auch die Möglichkeit Raltegravir

(Isentress®) einmal täglich zu geben. Dazu

wurde die Dosis von 800 mg auf 1200 mg

pro Tag erhöht ohne die Verträglichkeit

einzuschränken. Lediglich die Tabletten sind

etwas größer.

Da es sich um eine andere Formulierung

handelt, ist darauf zu achten, wirklich die

600mg Tabletten als QD-Formulierung zu

wählen. Weiter gibt es ein paar

Änderungen in der Kombinierbarkeit mit

der Begleitmedikation. Die QD-

Formulierung sollte mit starken UGT1A1-

Induktoren wie Rifampicin und starken

UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir/

Ritonavir vermieden werden. Auch

Kombinationen mit Aluminium-,

Magnesium- und Calcium-haltigen Antazida

wird nicht empfohlen. Im Gegensatz dazu

sind Calcium-haltige Antazida in der

BID-Formulierung möglich.

In absehbarer Zeit wird es zudem die erste

Fixkombination aus zwei antiviralen

Substanzen geben. Die amerikanische

Behörde hat das 2-Substanz-Regime (2SR)

Dolutegravir/Rilpivirin (Juluca®) zur

Behandlung von HIV-Patienten zugelassen,

die mindestens 6 Monate stabil und

komplett supprimiert sind, nie ein Therapie-

versagen hatten und keine Resistenzen

gegen Dolutegravir oder Rilpivirin haben.

Breakthrough 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Relapse 23 16 14 2 2 2 2 1 0 0

Other 5 0 0 0 0 3 2 0 0 0

Abb. 3: SVR12 nach 8 Wochen SOF/VEL/VOX bei DAA-naiven Patienten GT 1-6.

Integrierte Analyse POLARIS-2 und -3

Breakthrough 1* 1 1 0 0 0 0 0 0 0

Relapse 7 2 2 0 0 4 1 0 0 0

Other 6 3 2 1 0 2 1 0 0 0

Abb. 4: SVR12 nach 12 Wochen SOF/VEL/VOX bei DAA-vorbehandelten Patienten GT 1-6. Integrierte Analyse

POLARIS-1 und -4

*Patient had drug levels consistent with nonadherence

Leitlinien

In den neuen europäischen Leitlinien

stehen Integrasehemmer plus 2 NRTI an

erster Stelle der empfohlenen Firstline-

Regime neben NNRTI bzw. PI/r plus 2 NRTI.

Mittel der Wahl bei den NNRTI ist Rilpivirin

und bei den Proteasehemmern Darunavir/r.

Als Backbone der Wahl wird TDF/FTC bzw.

TAF/FTC genannt. Bei der ersten Therapie

sollte TAF/FTC vor allem in bestimmten

Situationen eingesetzt werden

(z.B. Risikofaktoren für Niereninsuffizienz

oder Osteoporose). Beim Switch bei einer

funktionierenden Therapie wird das

Umsetzen von TDF/FTC auf TAF/TFC als

Option zur Prävention von

Langzeitkomplikationen genannt.

PrEP

Nicht neu, aber wichtig war 2017 die

Zulassung von generischem Emtricitabin/

Tenofovirdiproxil. Die Kombination kann im

Rahmen eines Projektes als sogenannte

„50-Euro-PrEP“ auf Privatrezept verschrie-

ben werden. Derzeit kann pro Rezept nur

eine Monatspackung, d.h. 28 verblisterte

Tabletten verschrieben werden. Die

Auslieferung erfolgt innerhalb von 3-4

Tagen. Das Projekt ist eine gemeinsame

Initiative der Firma HEXAL und Erik Tenber-

ken, dem Leiter der Vereinigung der HIV-

und Hepatitis-kompetenten Apotheken. Die

Studie PRIDE begleitet das Projekt, um die

PrEP-Nutzung in Deutschland zu dokumen-

tieren. Nun hat das Unternehmen Teva/

ratiopharm nachgelegt. Die Firma bietet die

Monatspackung Emtricitabin/

Tenofovirdiproxil für PrEP UND Therapie für

69,90 Euro an.

Neu am Horizont

Nicht neuartig, aber immerhin eine Verbes-

serung stellen der neue

ungeboosterte Integrasehemmer Bictegravir

und das NNRTI Doravirin dar.

Beide Substanzen werden als STR entwickelt

und in diesem Jahr wurden zahlreiche

Studien dazu vorgestellt. Bictegravir in

Fixkombination mit FTC/TAF (Abb. 5) und

Doravirin in Fixkombination mit TDF/3TC

werden voraussichtlich im nächsten Jahr auf

den Markt kommen. Beide Medikamente

wurden mit der Leitsubstanz aus der

jeweiligen Klasse verglichen und waren

gleich gut wirksam. Im Hinblick auf die

Verträglichkeit schnitt Doravirin jedoch

deutlich besser ab als Efavirenz, wobei sich

das Medikament in der Praxis eher gegen die

Kombination Rilpivirin/FTC/TAF (Odefsey®)

behaupten muss.

Ein Medikament mit komplett neuem

Wirkansatz ist Ibazilumab. Der monoklonale

CD4-Antikörper verhindert den Eintritt von

HIV in die Zelle. In einer Phase-3-Studie

erreichten immerhin bis zu 50% der

Patienten mit multiresistenten Viren (die

teilweise auch Fostemsavir erhielten) eine

Viruslast unter 200 Kopien/ml. Ibazulimab

steht im Early Access Program für

multiresistente Patienten zur Verfügung.

Fostemsavir ist ein neuer

Attachmentinhibitor, der gegen CCR5-,

CXCR4- sowie dual trope Viren wirkt. In der

Phase-3-Studie an stark Vorbehandelten war

die Therapie ebenfalls bei rund der Hälfte

der Patienten erfolgreich.

Duale Therapie oder 2SR

Die spannendste Entwicklung zeichnet sich

derzeit bei den Therapiestrategien ab. Von

einer Monotherapie mit Integrasehemmern

raten die amerikanischen wie europäischen

Leitlinien explizit ab, nachdem eine retro-

spektive Datenanalyse ein erhöhtes Risiko

einer Resistenzentwicklung gezeigt hat. Die

duale Therapie dagegen hat in einigen

Studien eine gute Wirksamkeit gezeigt.

Dolutegravir/Rilpivirin (Juluca®) als Switch-

Option bei supprimierten Patienten wird

voraussichtlich 2018 in Deutschland zur

Verfügung stehen. Die Kombination aus

Dolutegravir plus Lamivudin, die in kontrol-

lierten Studien untersucht wird, zeigt

vielversprechende Ergebnisse sowohl als

Switch-Strategie als auch als Firstline-

Therapie selbst bei hochvirämischen

Patienten (Abb. 8). Eine weitere Option

könnte ein Proteasehemmer plus Lamivudin

sein. Auch hier gab es in kontrollierten

Switch-Studien positive Signale. Größere

Studien sind notwendig und werden auch

geplant. Diese werden dann auch hoffentlich

noch die wichtige Frage klären, warum zwei

statt drei Substanzen? Wieviel besser

verträglich, wieviel billiger sind zwei

Substanzen?

Abb. 5: BIC + FTC/TAF vs DTG + FTC/TAF. Phase-2-Studien. HIV RNA < 50 Kopien/ml (ITT, snapshot)

Baseline Viral

Load

Virologic

Failures (n=5)

Mutations

INSTI NRTI NNRTI

>100,000 3 - - -

≤100,000 1 R263R/K M184V -

≤100,000 1 - - V106I

Abb. 6: Virologische Wirksamkeit von Dolutegravir+3TC als Firstline. ACTG A5353

Herausgeber: InXFo GmbH, Hirzstraße 17, 50937 Köln

Logistik-Team: Patrick Braun, Leonie Meemken, Eva Wolf

Technischer Support: Stefan Preis, Clinovate

InXFo hat die Informationen nach bestem Wissen recherchiert. Durch die fortschreitende Forschung auf dem Gebiet HIV/Hepatitis kann keine Verantwor-

tung und Haftung für die Vollständigkeit oder Richtigkeit der Newsletter-Inhalte übernommen werden.

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Pädiatrie: Dr. med. Cornelia Feiterna-Sperling Pharmazie: Nikola Hanhoff – Pharm., Leonie Meemken – Pharm., Dipl. Pharm. Nico Kraft Pneumologie: Dr.

Autor dieser Ausgabe

Dr. Ramona Pauli, Isarpraxis

Isartorplatz 6, 80331 München

Hier sollte man genau und kritisch hinse-

hen, denn wie es momentan aussieht,

stehen sich hinter den beiden Strategien

zwei große Firmen gegenüber.

Langwirksame ART

In die Reihe der dualen Therapien gehört

auch die Kombination Cabotegravir plus

Rilpivirin. Ein Dauerbrenner auf jedem HIV-

Kongress sind die LATTE-Studien, sprich die

Entwicklung des ersten langwirksamen

parenteralen Regimes. Der Integrasehem-

mer Cabotegravir und das NNRTI Rilpivirin

wurden nach einer oralen Einleitungsphase

alle 8 bzw. 4 Wochen intramuskulär

gespritzt. Die Wirksamkeit war sehr gut

(Abb. 7), die Verträglichkeit auch, wobei die

Injektionen nicht ganz schmerzlos sind. Die

Studienteilnehmer waren dennoch von der

parenteralen Applikationsart begeistert. In

der derzeit laufenden Untersuchung wird

nur die vierwöchige Gabe untersucht, eine

weitere Studie zur achtwöchigen Applikati-

on ist geplant. Cabotegravir intramuskulär

wird zudem als PrEP-Optionen geprüft.

Auch hier zeichnet sich die Möglichkeit

einer achtwöchigen Applikation ab.

Mit freundlicher Unterstützung von:

Abb. 7: BU LATTE-2: 96-Wochen-Daten. Cabo-

tegravir IM + Rilpivirine IM als Erhaltungstherapie.

* HIV-1 RNA < 50 copies/mL.

Literatur bei Verfasserin und bei www.hivandmore.de

Abb. 1 Flamm S etal, AASLD 2017, Abstract

Abb. 2 Gane E et al, AASLD 2017, Abstract

Abb. 3 Roberts, EASL 2017, SAT-280

Abb. 4 Roberts, EASL 2017, SAT-280

Abb. 5 Sax PE. Lancet HIV 2017; 4:e154-e160

Abb. 6 Taiwo B, et al. IAS 2017. Paris, France. Oral #MOAB0107LB

Abb. 7 Eron J, et al. IAS 2017. Abstract MOAX0205LB. Margolis DA, et al. Lancet. 2017