JH Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und...
-
Upload
chantal-kaestner -
Category
Documents
-
view
216 -
download
2
Transcript of JH Entzündung und Immunität im Alter J. Hermann Klinische Abteilung für Rheumatologie und...
JH
Entzündung und Immunität im Alter
J. HermannKlinische Abteilung für Rheumatologie
und ImmunologieMedizinische Universität Graz
JH
Zunahme pro-inflammatorischer Parameter im Alter
• 13 gesunde junge Menschen (27±1J) vs. 13 gesunde Senioren (80±2J) (SENIEUR-Protokoll)
• Stimulation von mononukleären Zellen mit PHA und PMA
Ligthart et al. Mech Ageing Dev 1984; 28:47
• 249 gesunde Senioren (68±2J)
• Verlauf über 10 Jahre
Bartlett et al. Aging Cell 2012; 11:912
JH
Altersabhängiges Entzündungsmilieu:Inflamm-aging
Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244
JH
Inflamm-aging führt zu Anti-Inflamm-aging
LipoxineCortisol
TNFaIL-6
CRP
Ger.-Fakt.
IL-1b
IL-10TGFb
PG HSP
Die Aktivierung von pro-inflammatorischen Zytokinen führt zur Produktion von Cortisol
Weber et al. Endocrinology 1997; 138:2207Thurnbull et al. Physiol Rev 1999; 79:1
Infektionen ↓
Inflamm-aging
Infektionen ↑
Anti-Inflamm-aging
Langes Überleben
JH
Ätiologie des Inflamm-agings
Physiologische Adaptation auf:• Genetische Faktoren• Umweltfaktoren
- Physikalischo UV-Licht...
- Chemischo O2-Radikale, DAMPs
- Biologischo Immunseneszenz
Erkrankungen:
• Kardiovaskulär
• Diabetes mellitus
• Rheumatoide Arthritis
• Etc.
Franceschi et al. Ann N Y Acad Sci 2000; 908:244Ferrucci et al. Blood 2005; 105:2294
JH
Immunseneszenz
Definition:„Veränderungen im Immunsystem mit zunehmendem Alter“
Baylis et al. Longev Healthspan 2013; 2:8
JH
Die Organe des Immunsystems
Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg
JH
Zellen des Immunsystems
Unspezifisch(angeboren)
Spezifisch(adaptiv, erworben)
PhagozytenMonozyten/MakrophagenGranulozyten
Dendritische ZellenNK-Zellen
T-LymphozytenB-Lymphozyten
JH
Immunsenezenz: Abnahme an naivenT-Lymphozyten im Alter
Ursachen:• Thymusinvolution• Funktionsverlust pluripotenter Stammzellen
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
FettgewebeThymusgewebe
Alter
% T
hym
usge
web
e
George et al. Immunol Today 1996; 17:267Arnold et al. J Clin Immunol 2011; 31:137
Thymusinvolution
Reduktion des naiven T-Zell Output: 80%
JH
Immunseneszenz derT-Lymphozyten
• Abnahme naiver T-Zellen• Zunahme von Effektor-/Memory T-Zellen• Zunahme von terminal differenzierten T-Zellen
(CD8/4+CD28- T-Zellen)
Birkhäuser Advances in infectious Diseases 2012; pp175-200, Springer-Verlag
JH
Veränderungen der naiven T-Zell Subpopulationen Zahl im Alter
• Stärkere Reduktion der CD8+ vs. CD4+ T-Zellen
• Eingeschränktes T-Zell-Rezeptor-Repertoire
• Verminderte IL-2 Produktion
• Verminderte Proliferation und Differenzierung
Goronzy et al. Exp Gerontol 2007; 42:400
CD4+ T-Ly CD8+ T-Ly
Verminderte Immunantwort
JH
Kompensation durch Proliferation von Memory T-Zellen
Naive T-Zell-Zahl <4%: exponentielle homeostatische Proliferation Memory Phänotyp
IL-7/IL-4
Homöostatische Proliferation
Berzins et al. Trends Mol Med 2002; 8:469
JH
Veränderungen der Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter
• Zunahme von Memory- und Effektor-T-Zellen im Alter
• Vermehrtes Auftreten von „erschöpften“ CD8+CD28- T-Zellen
• Verminderte Telomerenlänge• Verstärkte Produktion pro-
inflammatorischer ZytokineRaffeiner, B.; Dejaco, Ch. Arthritis Res Ther 2005; 7:R1412
Proinflammatorischer Zustand (Inflamm-aging)
JH
Folgen der Immunseneszenz:Immunologisches Risikoprofil
• Vermehrt CD4/CD8+CD28- T-Zellen• Verminderte CD4+/CD8+-Ratio (<1)• CMV-Seropositivität
Olsson et al. Mech Ageing Dev 2001; 121:187Peters, T. Hautarzt 2011; 598
JH
Faktoren der T-Zell Alterung
• Infektionen– Herpesviren
• CMV• EBV• HSV
– HIV• Tumorantigene• Autoantigene
Weiskopf et al. Transplant Int 2009; 22:1041
JH
Immunseneszenz derB-Lymphozyten
• Verminderte B-Zell Produktion im Knochenmark• In der Peripherie (ähnlich der T-Lymphozyten):
– Verlängerte Lebenszeit von Memory-B-Zellen– Homöostatische Proliferation– Klonale Expansion
Johnson et al. Arthritis Res Ther 2004; 6:131
Tierversuch/Maus
JH
Veränderungen der B-Zell Subtypen und Apoptoserate im Alter
Chong et al. Int Immunol 2005; 17:383
Abnahme naiver B-Zellen im Alter Verminderte Apoptoserate von naiven B-Zellen im Alter
JH
Immunseneszenz der Granulozyten
• Reduktion– Phagozytoseaktivität– Produktion von Radikalen– Chemotaxis
• Keine Reduktion– Zahl der Granulozyten– Adhäsion
Wenisch et al. J Leukoc Biol 2000; 67:40Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331
JH
Immunseneszenz derMonozyten
• Reduktion– Phagozytoseaktivität– Produktion von Radikalen– Chemotaxis– MHC II Expression– TLR Expression– Apoptose
• Keine Reduktion– Zahl der Monozyten
Seidler et al. BMC Immunol 2010; 11:30Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331
JH
Immunseneszenz derdendritischen Zellen
• Professionelle Antigen-präsentierende Zellen• Interaktion mit T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen• Im Alter:
– Phagozytose – Chemotaxis – IL-12 Produktion – IFN I Produktion – IL-6-, TNFa-Produktion ↑
Solana et al. Semin Immunol 2012; 24:331
JH
Folgen der Immunseneszenz:
• Inflamm-aging• Erhöhte Neigung zu Pathologien
Infektionen Tumore Autoimmunerkrankungen Verminderte Impfantwort Atherosklerose
JH
Folgen der Immunseneszenz:vermehrt Infektionen
47000 Personen in FinnlandBeobachtung über 2 Jahre Inzidenz der Pneumonie
Häufigkeit/1000 EW
<5 Jahre 36,05-14 Jahre 16,015-59 Jahre 6,060-74 Jahre 15,4≥75 Jahre 34,2
Bakteriurie in Abhängigkeit vom Alter
Jokinen et al. Am J Epidemiol 1993; 137:977 Stamm et al. Clin Infect Dis 1999; 28:723
JH
Folgen der Immunseneszenz:Verminderte Impfreaktion
• Gute Immunantwort:– DTP
• Schlechte Immunantwort, aber mitigierter Krankheitsverlauf– Influenza– Pneumokokken– Herpes Zoster
Weston et al. Vaccine 2012; 30:1721
Reduzierte Immunantwort in Abhängigkeit vom Alter
JH
Folgen der Immunseneszenz:Verminderte Impfreaktion
• 108 Seren vor und nach einer Booster-Impfung mit FSME-Immun® 0.5 ml, Baxter (Alter <30 = 21, Alter >50 = 87)
• Nachweis spezifischer IgG-Antikörper (ELISA)• Nachweis der Avidität unter Verwendung von Antigen und
Harnstoff
Impfantikörpertiter vor und nach FSME-Boosterung
Avidität der Impfantikörper unabhängig vom Lebensalter
Stiasny et al. PLoS ONE 2012; 7:e34145
JH
Andrianakos et al. Rheumatology 2006; 45:1549
Folgen der Immunseneszenz:Vermehrt Autoimmunität
Riesenzellarteritis– Alter bei
Diagnosestellung: 73 (57-91) Jahre (Abduh-Rahman et al. N Z Med J 2011; 124:44)
RA:größere Häufigkeit im Alter Alter Punktprävalenz
des SS40 Jahre 0,22 (CI 0,15-0,32)70 Jahre 1,40 (CI 1,02-1,92)Haugen et al. Scand J Rheumatol 2008; 37:30
Sjögren-Syndrom
JH
Folgen des Inflamm-agings:erhöhte Mortalitätsrate
• 1293 gesunde Senioren >65 Jahre• Mittleres Follow-up: 4,6 Jahre• Bestimmung von IL-6 und CRP zu Beginn
Harris et al. Am J Med 1999; 106:506
JH
Zusammenfassung:Inflamm-aging
• Inflamm-aging beschreibt die altersabhängige Zunahme eines entzündlichen Milieus
• Inflamm-aging führt zur erhöhten Konzentration an pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-6, TNFa, IL-1) und des CRP
• Inflamm-aging führt zur Aktivierung von entzündungshemmenden Reaktionen (Anti-Inflamm-aging)
• Inflamm-aging ist Folge von exogenen und endogenen Faktoren
• Immunseneszenz führt zu Inflamm-aging
JH
Zusammenfassung - Immunseneszenz
• Das Immunsystem unterliegt altersabhängigen Veränderungen (Immunsenezenz)
• Die Immunseneszenz betrifft alle zellulären und humoralen Elemente des Immunsystems
• Folge der Immunseneszenz ist ein immunologisches Risikoprofil mit:– Zunahme von CD4/CD8+CD28- T-Lymphozyten– Abnahme der CD4/CD8-Ratio– CMV-Positivität
• Die Immunseneszenz wird mit verminderter Impfantwort, erhöhter Infektionsneigung und Autoimmunerkrankungen assoziiert.
JH
Literatur
• Inflamm-agingFranceschi et al. Ann N Y Sci 2000; 908:244
• Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humansFranceschi et al. Mech Ageing Dev 2007; 128:92
• Understanding how we age: insights into inflammagingBaylis et al. Longevity & Healthspan 2013; 2:8
• Changes in the aging immune systemGrubeck-Loebenstein et al. Biologicals 1997; 25:205
• Hallmarks of human “immunosenescence”: adaptation or dysregulationPawelec et al. Immunity & Ageing 2012; 9:15
• Persistent viral infections and immune ageingBrunner et al. Ageing Res Rev 2011; 10: 362
• Understanding immunosenescence to improve responses to vaccinesGoronzy et al. Nat Immunol 2013; 14:428