RHEUMATOLOGIE Leitlinien zum Einsatz von Coxiben Prof. Dr. Henning Zeidler Direktor der Abteilung...
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RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Leitlinien zum Einsatz von Coxiben
Prof. Dr. Henning ZeidlerDirektor der Abteilung Rheumatologie
Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover
15. Deutscher interdisziplinärer Schmerzkongress Mittagsgespräch „Coxibe: Fortschritt durch Erfahrung“
25.03.2004, Frankfurt
Warum Leitlinien?Ziele und Aufgaben
• Wissenschaftlich begründete Vorgehensweise (=Evidenz-basierte Medizin)
• Wirtschaftlichkeit (Kostenersparnis?)• Verbesserung der Versorgung• Instrument des Qualitätsmanagements• Steuerungsinstrument• Gesetzliche Verpflichtung seit 2000 (SGBV §
137e jährlich Leitlinien für 10 Krankheiten)
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Welche Voraussetzungen erfüllenCOX-2 selektive Inhibitoren für den
Einsatz nach Leitlinien ?
• NSAID weltweit am häufigsten eingesetzte Medikamentengruppe
• Wirkung (efficacy) in kontrollierten Studien nachgewiesen
• Nachweis der verminderten GI-Toxizität
• Kosten-effektiv
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Substanz IC50*
Cox-1/
Cox-2
T1/2 (h) Dosierung Indikation
Celecoxib
(Celebrex®)
7,6 8 - 12 1 bis 2 x tgl.
100-200 mg
Rheumatoide Arthritis, Arthrose
Parecoxib
(Dynastat®)
30 8 -11 1 bis 2 x tgl.
40 mg
Kurzzeitherapie von postoperativen Schmerzen
Rofecoxib
(Vioxx®)
(Vioxx dolor®)
35 17 1 x tgl.
12,5-25 mg
50 mg
Rheumatoide Arthritis,
Arthrose
Akute Schmerzen, primäre Dysmenorrhoe
Valdecoxib
(Bextra®)
30 8 - 11 1 bis 2 x tgl. 10-20 mg
40 mg
Rheumatoide Arthritis,
Arthrose,
Primäre Dysmenorrhoe
Selektive Cox 2-Inhibitoren
Human whole blood assay; Riendeau et al. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296: 558; Rote Liste
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Rofecoxib-Praxisstudie: Schmerzintensität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
13,9
19,020,2
18,4
8,3
2,34,8
25,0
29,7
18,2
9,7
0,1 1,3
5,1
0,30,71,52,8
4,6
10,7
0
10
20
30
40
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Schmerzintensität
Ant
eil P
atie
nten
[%
]
Vor TherapieNach Therapie
Abschlussbericht der AWB vom 30.01.2004
Anzahl der Patienten: n=1.515 (gesamt)
Rofecoxib: Arthrose der Knie
Schmerzen beim Gehen auf ebener Oberfläche: 6 Tage
Mit
tle
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me
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ten
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(mm
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S)
na
ch
6 T
ag
en
29**32,2
26,4
20,6
0
5
10
15
20
25
30
35
Rofecoxib12,5 mg
Rofecoxib 25 mg
Celecoxib 200 mg
Paracetamol4000 mg
********
Guter und sehr guter Therapieerfolg
Woche 2 Woche 4 Woche 6
Pa
tie
nte
n (
%)
Paracetamol 4000 mg(n=94)Celecoxib 200 mg(n=97)
Rofecoxib 12,5 mg(n=96)
* P<0.05 vs. Paracetamol 4000 mg** P<0.05 vs. Celecoxib 200 mg
0102030405060708090
100
* **,**
*
* P<0.05 vs.Paracetamol 4000 mg
** P<0.01 vs. Paracetamol 4000 mg
*** P<0.05 vs. Celecoxib 200 mg ****P<0.001 vs. Paracetamol 4000 mg
*,***
Geba et al. JAMA 2002; 287:64-71RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Rofecoxib 25 mg(n=95)
Gastrointestinale Nebenwirkungen unter Therapie mit NSAID
100 % = alle Patienten mit NSAR
~ 12-28 % Magengeschwüre~ 1 % Magenblutung, -perforation
1000 – 2000 NSAID-induzierte Todesfälle/Jahr in Deutschland
Jährl. Kosten > 60 Mio EuroNach W Bolten, 1999 + 2001
81% der Patienten mit Perforation, Blutung oder Obstruktion zeigen zuvor keine Symptome.Singh et al., Arch Intern Med 1996; 156: 1530-1536
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
5 %
7 %
16 % *
0
4
8
12
Placebo Valdecoxib Ibuprofen Diclofenac
Pat
ien
ten
(%
) Valdecoxib
Ibuprofen
Plazebo
Inzidenz endoskopischer gastroduodenaler Ulzera nach 12 Wochen:
Valdecoxib vs. NSAID
*p < 0,05 vs. Placebo und Valdecoxib 10 mg bzw. 20 mg
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE Sikes et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1101
10 mg/Tag 20 mg/Tag
Diclofenac
4 %
14
1617 % *
3x800 mg/Tag 2x75 mg/Tag
Naproxen
Rofecoxib
Monate Behandlungszeit
0,00,51,01,52,02,53,03,54,04,55,0
0 2 4 6 8 10 12
50%Risiko-
Reduktion
RR=0,5p<0,001
Ku
mu
lati
ve H
äufi
gke
it (
%)
Bombardier C et al., NEJM 2000; 343: 1520-8RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
COX-2 selektive Inhibitoren: Outcome-Studien zur Minderung des GI-Risikos
0
1
2
3
4
5
6
7
GI-Komplikation GI-NW GI-Komplikation GI-NW.
DiclofenacCelecoxib
1,27
2,91
1,402,12
2,01
6,04,7
Ohne ASS Mit ASS
0,44
VIGOR-Studie CLASS-Studie
Silverstein et al., JAMA 2000; 284: 1247-1255
NSAID induzierte Gastropathie: Kosteneinsparung durch COX-2
selektive Inhibitoren
• Randomisierte Zufallsbefragung (n=6118) der Schweizer Bevölkerung; 294 Personen mit GI-Nebenwirkungen durch NSAID
• Kosten 581 Franken pro Person für NSAID induzierte GI-Nebenwirkungen, vor allem infolge AU-Tagen
• 315 % Mehrkosten durch NSAID, nur 13 % durch COX-2 selektive Inhibitoren
• COX-2 selektive Inhibitoren sind 25-fach kosteneffektiver als NSAID
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIEDelco et al. Digestion 2004; 69: 10-19
Welche Empfehlungen und Leitlinien für den Einsatz von COX-2 selektiven
Inhibitoren gibt es ?
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Institutionen Jahr Krankheiten • Empfehlungen Arzneimittelkommission 2001 Arthrose Deutsche Gesellschaft 2002 Arthrose/rheumatoide Arthritis für Rheumatologie American College of 2002 Arthrose Rheumatology• Leitlinien National Institute of 2001 Arthrose/rheumatoide Arthritis Clinical Excellence American Pain Society 2002 Arthrose/rheumatoide Arthritis European League against 2003 Arthrose Rheumatism
Selektive COX-2 Inhibitoren: NICE-Therapieempfehlung
Risikofaktoren für GI-Ereignisse: NSAID allein (2,5) Alter > 65 Jahre (2,5) Gastroduodenales Ulcus, Blutung und Perforation in der
Anamnese (5,0) Komedikation mit erhöhtem GI-Risiko z.B. Glukokortikoide (2,0), Antikoagulantien (2,5) Schwere Komorbidität z.B. kardial, renal, hepatisch, Diabetes,
Hypertonie NSAID in Höchstdosis für längere Zeit (2,0)
National Institute for Clinical Excellence (NICE: www.nice.org.uk); Arch Intern Med 2002, 162: 2105-10 RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Arthrose: Empfehlungen der Arzneimittelkommission
Anamnese, klinische Untersuchung, radiologische Diagnostik
Belastungsschmerzhafte Arthrose Aktivierte (entzündete) Arthrose
Paracetamol
Ausreichende Wirkung Keine ausreichende Wirkung
Indikation für NSAR
Hohes gastrointestinales Risiko
Vorhanden Nicht vorhanden
Selektiver COX-2-Hemmer Konventionelles Kombination: Konventionelles NSAR NSAR + Omeprazol/Misoprostol
Degenerative Erkrankungen. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. 2. Aufl. Arzneiverordnung in der Praxis, 2001
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Arthrose: Leitlinien der American Pain Society
Patienten-Information
geringe Schmerzen mittlere/schwere Schmerzen oder Entzündung
Paracetamol COX-2 selektive bis 4 g/Tag Inhibitoren
GI-Risiko-Analyse
erhöht nicht erhöht
NSAID NSAID plus
Protonenpumpeninhibitor oder Misoprostol
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Schmerz besteht fort
Schmerz besteht fort
Clinical Practice Guideline No2,American Pain Society 2002
Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien
in Deutschland ?
Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien
in Deutschland ?
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien
in Deutschland ?
• Bisher kaum Daten verfügbar
• Mit Diclofenac behandelte OA-/RA-Patienten erfüllen in 81 % die NICE-Kriterien
Zeidler et al. unveröffentlicht
• Verordnung von COX-2 selektiven Inhibitoren für PKV-Versicherte (19 %) in 2000/2001 doppelt so häufig wie für GKV-Versicherte (8%)
Krobot et al. Inf Biom Epi Med Biol 2002;33:416Abstract
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Wahrscheinlichkeit, einen COX2- selektiven Inhibitor zu erhalten
Ad
just
iert
e W
ahrs
chei
nli
chke
it
95%
Ver
trau
ensi
nte
rval
le
Alter des Patienten [Jahre]
40 50 60 70 80 90
.05
.15
.25
.35
.30
.20
.10
PKV
GKV
0
Krobot, Ulrich, Wagner, Zeidler: Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2002; 33: 416 (Abstract)
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE
Was macht eine Leitlinie korrekt und erfolgreich ?
Wissenschaftlichkorrekt
Anwendung
• Ziel definieren
• Sichtung der Evidenzen
• Zusammenfassung in klinischen Empfehlungen
• Konsensus
• Unabhängiger Review
• Verbreitung
• Erreichen der richtigen Adressaten zur richtigen Zeit
• Korrekte Abfassung
• Optimales Format
Wie wissen wir, was korrekt und
optimal ist?
Gute Leitlinie
Regelmäßige Aktualisierung
+ =
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIEmodifiziert nach Grimshaw and Russel:Lancet 1993
Was macht eine Leitlinie korrekt und erfolgreich ?
Wissenschaftlichkorrekt
Anwendung
• Ziel definieren
• Sichtung der Evidenzen
• Zusammenfassung in klinischen Empfehlungen
• Konsensus
• Unabhängiger Review
• Verbreitung
• Erreichen der richtigen Adressaten zur richtigen Zeit
• Korrekte Abfassung
• Optimales Format
Gute Leitlinie
Regelmäßige Aktualisierung
+ =
RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIEmodifiziert nach Grimshaw and Russel:Lancet 1993