Kapitel 6

Kapitel 6.1

Neurotransmitter Systeme

Einführung

Das menschliche Gehirn ist ein System chemischer Reaktionen, besonders wichtig sind synaptische

Übertragungen und im Zusammenhang damit Neurotransmitter (die 3 größten Gruppen: Amine,

Aminosäuren, Peptide).

Loewi (1920) identifizierte den ersten Neurotransmitter, Acetylcholin (ACh). Henry Dale führte die

Begriffe „cholinergeic“ und „noradrenergic (NE)“ (Neuronen die den Transmitter Norepinephrin

verwenden) ein.

Heute gibt es weiters: „glutamatergic synapses“ die Glutamate verwenden, „Gabaergic synapses“ die

GABA verwenden, „peptidergic synapses“ die Peptide verwenden, etc…

„cholinergic system“: Neurotransmittersysteme die ACh verwenden

Untersuchung der Neurotransmittersysteme (Studying Neurotransmitter

Systems)

Um ein Neurotransmittersystem zu untersuchen, muss man zuerst den Neurotransmitter

identifizieren. Es ist sehr schwierig, diese Neurotransmitter herauszuarbeiten, da im Gehirn sehr viele

chemische Reaktionen vor sich gehen.

Neurowissenschaftler haben diese Kriterien ausgearbeitet, um Neurotransmitter zu identifizieren:

- Das Molekül muss im „presynaptic“ Neuron synthetisiert und gespeichert werden.

- Das Molekül muss freigelassen werden, wenn das „presynaptic axon terminal“ stimuliert

wird.

- Das Molekül muss, wenn es experimentell angewendet wird, eine Antwort in der

„postsynaptic“ Zelle produzieren, die eine Nachahmung der Antwort ist bei der Freisetzung

des Neurotransmitter in dem „presynaptic“ Neuron.

Lokalisierung von Transmittern und Transmittersynthetisierenden Enzymen

(Localization of Transmitters and Transmitter-Synthesizing Enzymes)

Wenn Wissenschaftler denken, einen Neurotransmitter gefunden zu haben, ist der erste Schritt zu

beweisen, dass das Molekül lokalisiert in und synthetisiert von bestimmten Neuronen wird.

Die 2 wichtigsten Verfahren dazu sind: Immuncytochemie und In-situ Hybridisierung

Immuncytochemie: wird verwendet um bestimmte Moleküle bestimmten Zellen zuzuordnen. Das

Prinzip hinter diesem Verfahren ist recht einfach. Wenn der Neurotransmitterkandidat chemisch

gereinigt wurde, wird er einem Tier ins Blut injiziert, wo er eine Antwort des Immunwesens

hervorruft. Ein Aspekt davon ist, dass diese Immunantworten große Proteine, genannt Antikörper,

generieren, an die sich die Neurotransmitterkandidaten gut binden können. Diese Antikörper können

chemisch markiert werden, werden sie dann im Hirngewebe eingesetzt binden sie sich nur an die

Zellen, die den Transmitterkandidaten enthalten. Durch Immuncytochemie kann jedes Molekül, für

das ein spezieller Antikörper generiert werden kann, identifiziert werden.

[Abb. 6.2, 6.3]

In-situ Hybridisierung: wird ebenfalls eingesetzt, um festzustellen, ob eine Zelle bestimmte Proteine

oder Peptide synthetisiert. Für jedes Polypeptid, das von einem Neuron synthetisiert wird, gibt es ein

spezifisches mRNA-Molekül. Die mRNA-Abschrift besteht aus 4 unterschiedlichen Nukleinsäuren, die

unterschiedlich aneinander gebunden, einen Strang ergeben. Eine Nukleinsäure bindet sich immer

komplementär zu einer anderen, ist der Strang der m-RNA also bekannt, kann im Labor der

komplementäre Strang hergestellt werden. Dieser Strang wird „probe“ genannt (im deutschen?), der

Vorgang wenn der Originalstrang und der künstlich hergestellte sich aneinander binden wird

Hybridisierung genannt. Der komplementäre Strang wird markiert und anschließend in Gehirngewebe

eingesetzt. Nach einer Zeit sucht man die durch den komplementären Strang markierten Neuronen.

Normalerweise werden die „probes“ markiert, indem man sie radioaktiv macht. Den Vorgang um die

radioaktive Markierung sichtbar zu machen nennt man Autoradiographie.

[Abb. 6.4]

Zusammenfassung

Immuncytochemie ist eine Methode um spezielle Moleküle zu lokalisieren, auch Proteine, in

bestimmten Hirnregionen. In-situ Hybridisierung lokalisiert spezielle mRNA-Transkripte für Proteine.

Zusammen ermöglichen uns diese Methoden festzustellen, ob ein Neuron einen

Transmitterkandidaten enthält und synthetisiert.

Untersuchung der Transmitterfreisetzung (Studying Transmitter Release)

Nun muss gezeigt werden, dass ein Transmitter freigesetzt wird, wenn das Neuron stimuliert wird.

Manchmal kann man ein bestimmtes Set aktivieren, um die biologische Aktivität zu testen und zu

sehen, ob es zu bestimmten Effekten kommt, diese können dann chemisch analysiert werden, um die

Struktur der aktivierten Moleküle zu enthüllen.

Im Gegensatz zum peripheren Nervensystem (peripheral nervous system, PNS), das zentrale

Nervensystem (central nervous system, CNS) beinhaltet eine Mischung aus verschiedenen Synapsen

und verschiedenen Neurotransmitter. Dies macht es oft unmöglich, nur einen ganz bestimmten

Neurotransmitter zu stimulieren. Forscher müssen also viele Synapsen in einer Hirnregion stimulieren

und alle verschiedenen Chemikalien, die freigesetzt werden, sammeln und messen. Eine Möglichkeit

ist die „in vitro“ Methode. „brain slices“ werden „in vitro“ aufbewahrt und in einer Lösung gebadet,

die eine hohe K+-Konzentration aufweist. Diese Methode bewirkt auch eine Depolarisation innerhalb

der Membran. Da eine Transmitterfreisetzung nur stattfindet, wenn Ca2+ im Axonterminal

freigesetzt wird, muss ebenfalls bewiesen werden, dass der Neurotransmitter nur freigesetzt wird,

wenn in der Lösung auch Ca2+ enthalten ist.

Untersuchung der synaptischen Effekte (Studying Synaptic Mimicry)

Wenn ein Molekül lokalisiert in, synthetisiert bei und freigesetzt von einem Neuron wird, ist dies noch

immer nicht ausreichend um es als Neurotransmitter zu klassifizieren.

3. Kriterium: Das Molekül muss die gleiche Reaktion hervorrufen, wie bei der Freisetzung der

Neurotransmitter (von presynaptischen Neuron).

Methode: „microionophoresis“ (Neurotransmitterkandidat wird in einer Lösung gelöst mit

elektrischer Ladung; mit einer sehr feinen Glaspipette werden kleine Mengen des Kandidaten nahe

bei der postsynaptischen Membran injiziert, wobei die Kandidaten durch einen elektrischen Strom

müssen; um die Reaktion in der postsynaptischen Membran zu messen wird eine Mikroelektrode

eingesetzt;)

Untersuchungen von Rezeptoren (Studying Receptores)

Jeder Neurotransmitter bindet sich an spezielle Rezeptoren (Regel: keine 2 Neurotransmitter können

sich an einen Rezeptor binden, aber ein Neurotransmitter an viele verschiedene Rezeptoren). Die

verschiedenen Rezeptoren, an die sich ein Neurotransmitter bindet, werden „receptor subtypes“

genannt.

3 Methoden haben sich als erfolgreich erwiesen: Neuropharmakologische Analyse,

Ligandenbindungsverfahren, Molekulare Analyse

Neuropharmakologische Analyse: das meiste, das wir über Rezeptoruntertypen wissen, wissen wir

aufgrund dieser Methode (zB das Halte- und Stützapparat und Herzmuskeln unterschiedlich auf

cholinerge Mittel reagieren); Rezeptoren haben Antagonisten (sind meist nacheinander benannt);

Eine Möglichkeit Rezeptoruntertypen zu unterscheiden ist, verschiedene Antagonisten zu verwenden.

Ligandenbindungsverfahren: normalerweise beginnt man damit, den Neurotransmitter zu

identifizieren, dank dieser Methode kann man jedoch die Rezeptoren identifizieren, ohne den

Neurotransmitter zu kennen;

Solomon Snyder (Johns Hopkins University) untersuchte verschiedene Bindungen mit Opiaten. Seite

Forschungsfrage war, wie Heroin, Morphin und andere Opiate auf das Hirn wirken. Die Idee war, dass

Opiate möglicherweise Agonisten für spezielle Rezeptoren im Gehirn sein könnten. Um die Idee zu

testen wurden Opiate radioaktiv markiert, die sich nun an die Rezeptoren im Gehirn binden und

wiedergefunden werden konnten.

Jegliche chemische Verbindung, die sich nur an eine spezielle Seite des Rezeptors bindet, wird lingand

genannt. Der Lingand kann ein Agonist, ein Antagonist oder der Neurotransmitter selbst sein.

Molekulare Analyse: diese Methode half dabei, die Neurotransmitter-Rezeptor-Proteine in 2

verschiedene Klassen einzuteilen: „transmitter-gated ion channels“ und „G-protein coupled

receptors“

Besonders wichtig ist, dass man sich bewusst ist, dass die große Bandbreite an möglichen

Kombinationen nicht von Neuronen hergestellt werden und auch falls sie es würden, nicht ordentlich

funktionieren würden.

Die Biochemie der Neurotransmitter (Neurotransmitter Chemistry)

Die Forschung hat gezeigt, dass der Großteil der Neurotransmitter Aminosäuren, Amine und Peptide

sind. Evolution hat sich als konservativ und opportunistisch erwiesen und sie verwendet

alte/bekannte neue Dinge oft auf eine neue Art und Weise (zB Neurotransmitter: bestehen großteils

aus den Basischemikalien des Lebens, denselben Substanzen, die alle Lebewesen für ihren

Stoffwechsel verwenden);

Die Idee, dass ein Neuron nur einen Neurotransmitter hat, wird oft „Dale´s Prinzip“ genannt (viele

Neurone, die Peptide enthalten missachten dieses Prinzip, diese Neurone setzen oft eine

Aminosäure bzw. ein Amin und ein Peptid frei). Wenn ein Nervenende 2 oder mehr Transmitter

freisetzt, werden diese Co-Transmitter genannt.

Cholinerge Neuronen (Cholinergic Neurons)

Acetylcholin (ACh): Rückenmark, Hirnstamm; ACh-Synthese benötigt ein spezielles Enzym: „cholin

acetyltransferase (ChAT)“

[siehe Box 6.1: Pumpen für Ione und Transmitter; Abb. 6.10, Abb. 6.11]

Catecholaminerge Neuronen (Catecholaminergic Neurons)

Die Aminosäure Tyrosin ist die Vorläuferverbindung für 3 verschiedene Amine/ Neurotransmitter, die

alle aus einer chemischen Struktur bestehen, die „catechol“ genannt wird, diese Neurotransmitter

werden allgemein Catecholamine genannt (zB Dopamin, Norepinephrin, Epinephrin, Adrenalin).

Catecholaminerge Neurone spielen eine Rolle bei der Motorik, Stimmung, Aufmerksamkeit und

verschiedenen Funktionen der Eingeweide.

Alle Catecholaminergen Neurone enthalten „tyrosine hydroxilase (TH)“. TH katalysiert den ersten

Schritt in der catecholaminergen Synthese, die Umwandlung von Tyrosin in eine Verbindung, die

„dopa“ genannt wird. Die Aktivität der TH wird vom Cytosol bestimmt. Die Regulation wird „end-

product inhibition“ genannt. Dopa wird durch das Enzym „dopa decarboxylase“ zum

Neurotransmitter Dopamin gewandelt (denke an die Krankheit Parkinson).

Neuronen, die Norepinephrin als Neurotransmitter enthalten, benötigen das Enzym „dopamine beta-

hydroxylase (DBH)“, welches Dopamin zu Norepinephrin umwandelt. Dies wurde oft in den „synaptic

vesicles“, nicht aber im Cytosol gefunden.

Epinephrin (Adrenalin) benötigt das Enzym „phentolamine N-methyltransferase (PNMT), welches

Norepinephrin zu Epinephrin umwandelt. Überraschenderweise kommt PNMT im Cytosol von

adrenergenen Axonenden vor. Norepinephrin wird zuerst in den „vesiclen“ synthetisiert und

anschließend im Cytosol freigesetzt, um in Epinephrin umgwandelt zu werden. Danach wird das

Epinephrin zurück in die Vesikel transportiert, um dort freigesetzt zu werden. Epinephrin wird

ebenfalls in den Nebennieren freigesetzt.

Die chatecholaminergen Systeme haben kein Enzym analog zur AChE. Stattdessen werden die

Aktivitäten im synaptischen Spalt begrenzt durch die Rückführung der Neurotransmitter zum

Axonende.

[Abb. 6.12, Abb. 6.13]

Serotonerge Neuronen (Serotonergenic Neurons)

Serotonin wird von der Aminosäure Tryptophan abgeleitet. Serotonerge Neuronen sind relativ selten,

spielen aber eine große Rolle im Gehirn bezüglich Stimmung, Schlaf und emotionalen Verhaltens.

[siehe Abb.6.14, Synthese des Serotonins von Tryptophan]

Aminoaciderge Neuronen (Amino Acidergic Neurons)

Die Aminosäuren Glutamat, Glycin, GABA dienen als Neurotransmitter in den meisten Synapsen des

Zentralnervensystems (Abb. 6.15).

Glutamat und GABA werden synthetisiert von Glucose und Vorläuferverbindungen, durch Aktionen

von Enzymen, die in allen Zellen vorhanden sind. Unterschiede in der Synthese sind eher quantitativ

als qualitativ (zB ist die Glutamatkonzentration in dem Cytosol vom glutamatergenen Axonende

ungefähr 20mM (2-3 Mal) höher als in nicht-glutamatergenen Zellen;).

Da GABA nicht eine der 20 Aminosäuren, die benötigt werden um Proteine herzustellen, ist, wird es

nur in großen Mengen von Neuronen, die es als Neurotransmitter verwenden synthetisiert. Die

Vorläuferverbindung von GABA ist Glutamat und das Enzym um es zu synthetisieren ist „glutamatic

acid decarboxylase (GAD)“. Immunocytochemie zeigte, das GABA –ergene Neuronen weit verbreitet

im Gehirn sind, sie sind die Quelle der „synaptic inhibition“ im Nervensystem.

[Abb. 6.16]

Andere Neurotransmitter und interzelluläre Signalmoleküle (Other

Neurotransmitter Candidates and Intercellular Messengers)

Abgesehen von Aminosäuren und Amine gibt es noch eine Reihe weiterer kleinerer Moleküle, die als

chemische Botenstoffe agieren, zB ATP, ein sehr wichtiges Molekül für den zellulären Stoffwechsel, ist

einem Neurotransmitter sehr ähnlich. ATP gibt es in Vesikeln in vielen Synapsen des CNS und des PNS.

Es wird ebenfalls in den Spalt freigesetzt, Ca2+ abhängig, wie die klassischen Neurotransmitter. Oft

tritt ATP mit den klassischen Transmittern auf. ATP regt einige Neurone direkt an, indem es einen

Kationkanal erzeugt, manche Funktionen des ATP sind dem des Glutamates sehr ähnlich. ATP bindet

sich an „purinergic receptores“, von denen einige „transmitter-gated ion channels“ sind.

Sehr interessant sind kleine Lipidmoleküle, sogenannte Endocannabinoide, die von postsynaptischen

Neuronen freigesetzt werden und eine Reaktion in der presynaptischen Zelle hervorrufen (siehe Box

6.2 Das Gehirn ist von Endocannabinoiden abhängig). Endocannabinoide sind „retrogarde

messengers“ (Richtung: post zu pre).

3 ungewöhnliche Qualitäten von Endicannabinoiden:

- Nicht verpackt in Vesikel, sondern „on demand“

- Klein und membrandurchlässig; sobald sie synthetisiert sind können sie durch die Membran

ihrer Originalzelle diffundieren und so zu den Nachbarzellen gelangen

- Binden sich an CB1-Typ (G-protein coupled receptores; Haupteffekt: Reduzierung des Öffnens

der presynaptischen Kalziumkanäle; dieser generelle Mechanismus wird im Gehirn

weiterverbreitet genutzt, Forscher beginnen gerade langsam damit diese Funktionen zu

verstehen, siehe Box 6.3 Die Entschlüsselung der Sprache der Neuronen) von cannabinoiden

Rezeptoren

Ein weiterer chemischer Botenstoff: das Gasmolekül Stickoxid (nitric oxid, NO):

Synthetisiert von der Aminosäure Arginin, sehr wichtig für den Blutfluss; im Nervensystem ein

weiteres Bsp. für „ retrograde messengers“; kann leicht durch Zellen diffundieren, kann sogar in eine

Zelle eindringen, um die Zelle hinter dieser zu stimulieren;

Außerdem: Kohlenmonoxid (Beweise noch sehr mager)

Viele der Chemikalien, die für Neurotransmitter verwendet werden, sind in den anderen Körperteilen

ebenfalls in höher Konzentration vertreten, wo sie ganz andere Aufgaben haben können.

Kapitel 6 Teil 2 1/9

Ligandengesteuerte Kanäle ( Transmitter-Gated Channels )

(Liganden (von lat. binden) eines Rezeptors sind alle chemischen Verbindungen die an diesenbinden.)

ACh und die Aminosäureneurotransmitter bewirken eine schnelle synaptische Übertragung weilsie auf ligandengesteuerte Kanäle einwirken.

Ein Kanal:• empfindlicher Detektor für chemische Verbindungen und Spannungen • starke Ionenströme mit großer Genauigkeit regulieren• er kann zwischen sehr ähnlicher Ionen unterscheiden und sie selektieren• kann von anderen Rezeptorsystemen reguliert werden. • Nur etwa 11 nm (nanometer) lang und selbst mit computerunterstützten Systemen kaum zu

erkennen.• Verschiedene Transmitterbindungsstellen bewirken dass ein Kanal auf Glutamat und ein

anderer auf GABA reagiert. • Aminosäurereste um die engen Ionenporen lassen nur Na+ und K+ hindurch oder Ca2+ oder

Cl-


[ Entschlüsselung der Sprache der Neuronen: (nur wichtige Infos)• früher wurde an den einfachen Nervensystemen von Intervebraten (Tiere ohne Wirbelsäule,

z.B: Quallen) geforscht• es lassen sich vom Gehirn dünne Schnitte herstellen die viele Stunden in vitro gehalten

werden können. → erlaubt das Arbeiten mit dem Gehirn von Säugetieren• depolarisationsinduzierte Unterdrückung der Hemmung (depolarizationinduced

suppression of inhibition, DSI)• DSI wird durch eine postsynaptische Depolarisation induziert und die GABA Freisetzung

hemmt. (retrograde Signalübertragung)• eine Erhöhung der postsynaptischen Calciumkonzentration reicht aus um DSI auszulösen• Endocannabinoide könnten daran (als Botenstoffe) beteiligt sein• Agonisten bilden DSI nach (indem sie GABA Freisetzung blockieren) • Antagonisten können DSI vollständig verhindern ]

Grundstruktur der ligandengesteuerten Kanäle nikotinische ACh-Rezeptor:

• am besten untersuchte ligandengesteuerte Ionenkanal• befindet sich an motorischen Endplatten der Skelettmuskulatur• fünf Proteinuntereinheiten bilden eine Pore (Pentamerer komplex)

◦ vier verschiedene Arten von Polypeptiden (α, β, γ, δ)◦ Ein Kanal besteht aus zwei α und jeweils einem β, γ und δ (kurz: α2βγδ)◦ auf jeder α Untereinheit gibt es eine Bindungsstelle.◦ Wenn an beide Bindungsstellen je ein ACh Molekül angebunden wird öffnet sich der

Kanal • (Im Gegensatz dazu bestehen die meisten Rezeptoren nur aus vier (α2 β2) Untereinheiten)• jede Untereinheit hat eine andere Primärstruktur

Es gibt Gemeinsamkeiten zwischen anderen ligandengesteuerten Ionenkanälen und ACh-Rezeptoren:

◦ vier hydrophobe Abschnitte die wahrscheinlich die Membran durchspannen. ◦ Pentamere Komplexe, ähnlich zum nikotischen ACh-Rezeptor

Außnahmen: • glutamatabhängige Kanäle (Glutamat-Rezeptoren) :

◦ Tetramer, vier Untereinheiten bilden einen funktionsfähigen Kanal.◦ M2 Region durchspannt die Membran nicht sondern bildet eine Haarnadelschleife die

von der Zellinnenseite her in die Membran ein und auch wieder austritt◦ Die Struktur ähnelt der von Kaliumkanälen. (→ Hypothese dass die beiden Kanäle von

einem gemeinsamen Ionenkanalvorläufer stammen.)

• purinerge (ATP-)Rezeptoren: ◦ jede Untereinheit enthält nur zwei membrandurchspannende Abschnitte◦ die Anzahl der Untereinheiten ist unbekannt.

Aminosäureabhängige Kanäle (Amino Acid-Gated Channels ):• im ZNS die meisten der schnellen synaptischen Signalübertragungen.• Einfluss von der Struktur auf die Eigenschaften:

◦ Aufgrund der Pharmakologie ihrer Bindungsstellen lässt sich beschreiben, welcheTransmitter sie beeinflussen und wie die Substanzen und Medikamente mit ihnen in


Wechselwirkung treten. ◦ Die Kinetik der Transmitterbindung und der Kanalsteuerung bestimmen die Dauer ihrer

Wirkung.◦ Die Selektivität der Ionenkanäle bestimmt, ob sie eine Erregung oder eine Hemmung

auslösen und ob Ca2+ in ausreichenden Mengen in die Zelle gelangt.◦ Die Leitfähigkeit des offenen Kanals bestimmt, als einer von mehreren Faktoren, die

Größe der Effekte in der postsynaptischen Zelle.

Glutamatabhängige Kanäle (Glutamate-Gated Channels):• Subtypen (benannt nach ihren Agonisten):

◦ AMPA, NMDA, Kainat.◦ AMPA- und NMDA-abhäng. Kanäle...schnelle exzitatorische Synapsenübertragung◦ Kainat-Rezeptoren kommen überall im Gehirn vor, aber Funktion noch nicht geklärt.◦ AMPA- und NMDA-Rezeptoren oft gemeinsam an Synapsen im Gehirn.◦ AMPA sind für Na+ als auch für K+ permeabel jedoch nicht für Ca2+.

Nettoeffekt: Durch das Einströmen von Na+ kommt es zu einer schnellen und starkenDepolarisation. (genauso wie bei nikotischen ACH-Rezeptoren)

◦ NMDA: ebenfalls Na+ durchlässig aber zwei große Unterschiede:▪ sie sind auch für Ca2+ durchlässig → langfristige Veränderungen ▪ einwärts gerichteter Ionenstrahl ist spannungsabhängig. (neben

Transmitterabhängigkeit)◦ NMDA: Ca2+ und Na+ strömen in die Zelle und K+ störmt aus der Zelle aus.

Aber Einwärtsstrom hängt von postsynap. Membranpotenzial ab. → bei normalemRuhepotenzial blockiert Mg2+ die Ionen.(=Magnesiumblocker) Erst bei Depolarisation(wenn sich AMPA-Kanäle öffnen) verlässt Mg2+ die Pore.

• Ca2+ :◦ löst Freisetzung von Neurotransmittern aus◦ (Postsynaptisch) Enzyme aktivieren◦ Öffnen verschiedener Kanäle regulieren◦ Genexpression beeinflussen◦ im Übermaß: Tod einer Zelle auslösen


[Übererregung: Gift für Nervenzellen (Of Special Interest: The Brain´s Exciting Poisons)• Neuronen des Gehirns regenerieren sich nicht.• Glutamat, der wichtigste Neurotransmitter im Gehirn ist auch einer der wirksamsten

Zerstörer von Neuronen.• Glutamat in allen Zellen enthalten, nur in Zellen wo es nicht als Neurotransmitter genutzt

wird in niedriger Konzentration. Aber selbst dort ist die Konzentration sehr hoch. • Isolierte Neuronen die von außen einer so hohen Glutamatkonzentration ausgesetzt sind

sterben innerhalb weniger Minuten ab. • Das Gehirn benötigt eine ständige Sauerstoffzufuhr. Ist die Blutversorgung unterbrochen

stellen die Neuronen innerhalb weniger Sekunden ihre Tätigkeit ein, zu dauerhaften Schädenkommt es innerhalb weniger Minuten.

• Sauerstoffmangel, Hirnschlag, Herzstillstand,... → Neuronen können nicht genug ATPregenerieren → Depolarisation der Membran → Ca2+ gelangt in die Zelle → Ausschüttungvon Glutamat → Depolarisation der Membran → …Außerdem kann auch der Glutamattransport umgekehrt werden → Austritt von Glutamat ausZelle

• Exzitotoxizität (exzitatorisch = anregend und toxisch = giftig.) Glutamat in hohenKonzentrationen tötet Neuronen ab in dem es sie zu sehr erregt.◦ Glutamat aktiviert Rezeptoren → Einströmung von großen Mengen Na+, K+ und Ca2+ →

(NMDA-Kanal spielt zentrale Rolle da er der Hauptweg der Ca2+ Zufuhr ist.)◦ Zur Schädigung oder Absterben kommt es wenn das Neuron durch die Aufnahme von

Wasser anschwillt und Ca2+ -Ionen Enzyme in der Zelle stimuliert die Proteine, Lipideund Nucleinsäure abbaut.

• → Neurodegenerative Krankheiten:◦ amyotrophe Lateralsklerose (ALS) … betrifft Motoneuronen des Rückenmarks◦ Alzheimer-Krankheit … betrifft Neuronen im Gehirn

• → Umweltgifte:◦ Kichererbsen → Lathyrismus: Degenerierung motorischer Neuronen ◦ vergiftete Muscheln → Domoinsäure: Krampfanfälle Gehirnschäden◦ Pflanzengift β-Methylaminoalanin: Symptome von ALS, Alzheimer und Parkinson]

GABA-abhängige und glycinabhängige Kanäle (GABA-Gated and Glycine-Gated Channels):• GABA vermittelt den größten Anteil der synaptischen Hemmungen im ZNS und Glycin den

größten Teil der übrigens Hemmung. • GABAA und Glycin-Rezeptor ähnliche Struktur wie nikotinischer ACh-Rezeptor aber für

Anionen (Cl-) selektiv → α (die den Transmitter binden) und β Untereinheiten • übermäßige Hemmung → Bewusstlosigkeit, Koma• zu geringe Hemmung → Krampfanfällen.• Es gibt neben GABA (nicht Glycin) auch noch für andere Moleküle Bindungsstellen:

◦ Benzodiazepine (Wirkstoff-Klasse; Vertreter z.B.: Diazepam, Valium,...)◦ Barbiturate (Wirkstoff-Klasse; Vertreter sind Sedativer und Krampf lösende Mittel)◦ alleine haben sie nur geringe Wirkung aber zusammen mit GABA erhöhen sie die

Frequenz mit der sich der Kanal öffnet (Benzodiazepine), oder verlängern die Zeit dieder Kanal geöffnet ist (Barbiturate). → vermehrter inhibitorischer CL- Strom →stärkeres IPSP → stärkere Hemmung

◦ Ethanol: (Alkohol in Getränken) komplexe Funktion, verstärkt in bestimmtenHirnregionen die Hemmung aber in anderen nicht.


• Diese künstlichen Wirkstoffe geben Hinweis darauf, dass es auch natürliche NT eben mussdie an diese Stellen binden können.

• Mögliche Kandidaten die als Modulatoren für GABAa-Rezeptoren dienen könnten sindNeurosteroide (natürliche Metabolite von Steroidhormonen). Einige davon verstärken dieinhibitorische Funktion andere unterdrücken sie.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und Effektoren (G-Protein Coupled Receptors andEffectors)

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (The Basic Structure of G-Protein-Coupled Receptors)Sie sind alle Varianten eines gemeinsamen Bauprinzips.

• Sie bestehen alle aus einem einzigen Polypeptid, das sieben die Membran durchspannendeAlpha-Helices enthält.

• Zwei der extrazellulären Schleifen des Polypeptids bilden die Transmitterbindungsstellen,Strukturelle Varianten bestimmen, welche NT, Antagonisten und Agonisten binden können.

• Zwei der intrazellulären Schleifen können G-Proteine binden und aktivieren. • Strukturelle Varianten bestimmen welche G-Proteine und Effektorsysteme aktiviert werden.


Weite Verbreitung der G-Proteine (The Ubiquitous G-Proteins):• Abkürzung für Guanosintrophosphat- (GTP-) bindendes Protein• 20 verschiedene Typen • ein G-Protein kann von mehreren Rezeptoren aktiviert werden • 2 Einteilungen:

◦ stimulierende G-Proteine (Gs): aktivieren Effektorproteine◦ inhibitorische G-Proteine (Gi): hemmen Effektorproteine

• drei Untereinheiten (α,β,γ) • alle haben den selben Funktionsmechanismus:

◦ Im Ruhezustand ist an die Gα-Untereinheit ein Molekül Guanosindiphosphat (GDP)gebunden und der gesamte Komplex bewegt sich entlang an der inneren Oberfläche derMembran.

◦ G-Protein mit GDP stößt auf einen zugehörigen Rezeptor mit gebundenemTransmittermolekül

◦ → das G-Protein tauscht GDP gegen ein GTP aus dem Cytosol aus.◦ Das G-Protein mit GTP teilt sich dann in zwei Fragmente, eine Gα-Untereinheit mit GTP

und einen Gβγ-Komplex beide können sich nun weiterbewegen und verschiedeneEffektorproteine beeinflussen.

◦ Gα-Untereinheit ist selbst ein Enzym, das seine eigene Aktivität abschaltet, indem es dasgebundene GTP in GDP umwandelt.

◦ Gα und Gβγ vereinigen sich wieder.


G-Protein-gekoppelte Effektorsysteme (G-Protein-Coupled Effector Systems):

zwei Typen Effektorproteine:• G-Proteine-abhängige Ionenkanäle („verkürzter Signalweg“)• G-Proteine aktivierte Enzyme

Verkürzter Signalweg (The Shortcut Pathway): • Bsp.: muscarinische Rezeptoren im Herzen: (verringern die Herzfrequenz)

◦ Ach-Rezeptoren sind über G-Proteine an Kaliumkanäle gekoppelt • die schnellsten Signalwege im G-Protein-gekoppelten Effektoren -System (30-100ms nach

Bindung eines NT) und schneller als Second Messenger Kaskaden, aber sie sind langsamerals ligandengesteuerte Kanäle.

• räumlich stark begrenzte Wirkung (nur nahe Kanäle beeinflusst)

Second Messenger Kaskaden (Second Messenger Cascades):• G-Proteine können bestimmte Enzyme direkt aktivieren.• = Vorgang der den NT über mehrere Schritte mit der Aktivierung eines nachgeschalteten

Enzyms verknüpft.• Oder anders gesagt: eine komplexe Reihe biochemischer Reaktionen die häufig zur

Aktivierung weiterer Enzyme führt. • Zwischen dem ersten und letzten Enzym liegen mehrere Second Messenger. • „Push-Pull-Prinzip“: Prozesse von einem Effekt stimuliert und von anderem gehemmt.• Bsp.: Second Messenger Kaskade von cAMP:

◦ durch Aktivierung des NA-β-Rezeptors ausgelöst→ aktiviert stimulatorische G-Protein (Gs)

→ stimuliert das membrangebundene Enzym Adenylatcyclase → wandelt ATP in cAMP um → Zunahme von cAMP im Cytosol

→ aktiviert nachgeschaltetes Enzym: Proteinkinase A (PKA)◦ Aktivierung von NA- α2-Rezeptor

→ inhibitorisches G-Protein (Gi)→ hemmt Adenylatcyclase

→ kann stimulatorisches Gs überwiegen und Effekt verhindern• Second Messenger Kaskade können sich auch verzweigen• Bsp.: Phospholipase C (PLC; in Membran bewegliches Enzym wie Adenylatcyclase)

→ wirkt auf Membranphospholipid (PIP2) und spaltet es in 2 Second Messenger Moleküle...◦ ...Diacylglycerin (DAG; fettlöslich → verbleibt in Membranebene)

→ aktiviert nachgeschaltete Proteinkinase C (PKC)


◦ ...Inositol-1,4,5-Trisphosphat (IP3 ; wasserlöslich → diffundiert in Cytosol)→ bindet an IP3-abhängige Ca2+-Kanäle von Organellenmembranen

→ Organellen entleeren ihre Ca2+ Speicher → Erhöhung von Ca2+ im Cytosol→ Aktiviert das Enzym Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase(CaMK) → CaMK hat u.a. Einfluss auf das Gedächtnis.

Phosphorylierung und Dephosphorylierungbei vielen Second Messenger Kaskaden sind die aktivierten Enzyme Proteinkinasen (PKA, PKC,CaMK) diese übertragen Phosphatgruppen von dem im Cytosol frei beweglichen ATP auf Proteine.Dies bezeichnet man als Phosphorylierung → Phosphorylierung bei Ionenkanälen z.B kann dieWahrscheinlichkeit stark verändern, ob sie sich öffnen oder schließen. Die Umkehrung, Dephosphorylierung, wird bewirkt durch Enzyme, die Phosphatasen, welche inder Lage sind Phosphatgruppen schnell zu entfernen.

Vorteil/Funktion der Signalkaskaden:• komplexer langsamer Vorgang, welcher aber das Signal (auf mehreren Stufen) verstärken

kann.• Bsp: Aktivierung eines G-Protein gekoppelten Rezeptors → Aktivierung vieler Ionenkanäle

◦ ein NT-Molekül das an einen Rezeptor bindet → aktiviert 10-20 G-Proteine ◦ ein G-Protein → aktiviert ein Adenylatcyclase → zahlreiche cAMP-Moleküle erzeugt

→ Aktivierung vieler (Protein-)Kinasen → Phosphorylierung vieler Kanäle• Wirkung auf größeren Membranbereich• viele Möglichkeiten für weitere Regulierungen• Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Kaskaden möglich• langfristige chemische Veränderungen von Zellen → z.B. Erinnerungen


Divergenz und Konvergenz in Neurotransmittersystemen• Glutamat ist der häufigste exzitatorische NT aber ...• GABA ist der vorherrschende inhibitorische NT aber ...• … Divergenz: Fähigkeit der NT mehr als einen Subtyp von Rezeptoren zu aktivieren und

mehr als eine synaptische Reaktion auszulösen. Divergenz ist die Regel unter NT.Sie kann auf jeder Stufe der Kaskade der Transmittereffekte auftreten, z.B. G-Proteine undEffektorsysteme.

• Konvergenz: Mehrere NT die jeweils ihren eigenen Rezeptortyp aktivieren, könnenzusammentreffen und gemeinsam auf das selbe Effektorsystem einwirken.

• Möglich auf der Ebene der: G-Proteine, Second Messenger Kaskaden oder beim Typ desmodellierten Ionenkanals auftreten.

• Neuronen können divergente und konvergente Neuronensysteme integrieren.

Kapitel 6

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