Karyometrische Untersuchungen am Inselorgan des Rattenpankreas nach Verabreichung des...
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Heft I 5 Kurze Originalmitteilungen ~55 t956 (Jg. 43) Tabelle 1. Prozentuale Eisenresorption aus einem Eisen-Cystein- Gemisch (Cystein-HCl + Fe~"Cla) in Gegenwart yon: I IN*) F*) Orthophosphat 120 33 49 26 3 5t 32% :t:tl 1t 3 Tripolyphosphati29 7 8 53 48 46 t4 19 24 26% -4-10,7 Graham-Salz i 7 27 15 4 4 20 l0 3 6 13 1t% = 4,98 Pyrophosphat ] 6 6 7 20 2 4 5 4 2 3 7 6% ~ 3,0 *) M = MitteI; F = doppelter nlittlerer Fehler. Die resorbierte Eisenmenge ist in Prozent der zugef/ihrten Menge angegebem Es wurden im Durchschnitt 200000 Impulse/rain verabfolgt. Die angegebenen Werte sind so errechnet, dab der in f em" Blut gemessene Maximalwert (naeh 2 bis 3 Std erreicht) mit lh, des K6rpergewiehtes multipliziert wurde. Dieser Weft gibt die Gesamtmenge des resorhierten Eisens an urlter Veruaehl~ssigu~g der dutch Austausch mit dem Gewebe verlorenen Fe-Menge. Im Verhfiltnis zur zugefiihrten Menge ergibt sich so die prozentuale Auflxahme. Je 250 mg Cystein und Phosphate wurden dem aktiven Eisen zugemischt. pharmakologischen Bereich liegen, d.h., es mul3 damit gerechnet werden, dab das Konzentrationsgef~tlle als treibende Kraft die resorbierte Eisenmenge mitbestimmt. Die Gegenwart eines Komplexbildners, der die aktuelle Eisenkonzentration ganz betrgchttich vermindert, wird also die resorbierte 3r in ganz anderem AusmaB beeinflussen, als wenn aufier einem hemmenden Komplexbildner gleichzeitig noch ein resorptions- ]6rdernder dem Eisen gegenfibersteht und beide miteinander konkurrieren. Derneue, ffir eine ernfilnrungsphysiologische Betrachtung wichtige Gesichtspunkt ist der, daf3 offenbar auch das Ver- hgltnis resorptionsf6rdernder zu hemmenden Komplexbildnern ffir die Eisenresorption einen maBgebenden Faktor darstellt. -- DaB das ,,physiologische" Pyrophosphat die Resorption prak- tisch auf Null reduziert, verwundert nicht, wenn man an die Wa~uR~schen Katalyseversuche denkt, bei denen sich der Pyrophosphat-Eisenkomplex als sehr stabil erwiesS),a). Eine nachfolgende Mitteilung enthglt die Ergebnisse yon Versuchen, bei denen am oxydationskatalytischen Modell der Einflug verschiedener Phosphate gepriift wurde, um so indirekt ein MaI3 ffir die komplexe Abschirmung des Eisens zu bekommen. Phar~nakologisches Institut der Medizinischen dkademie, Diisseldor[ (Direktor: Pro[. Dr. Ir HAmV) HAINEDDIN JACOBI, KARL PFLEGER und WALTER RUMMEL Eingegangen am t3. Juli 1956 ~) DEO~ALD, H.J., u. C.A. ELVX~JE~: Amer. J. Physiol. 111, 118 (1935). ~) HEOST~DT, D. M., C.A. FI~C~ u. T.D. KI~EY: J. of Exp. Med. 9O, 147 (1949). *) a) Rum~, W., H. JACOBIu. K. PFLE~ER: Arch. exp. Path. u. Pharmakol. 228, 204 (t956). -- b) Jaco~I, H., K. P~LEGER U. W. RUMNEL: Arch. exp. Path. u. Pharmakoh (t956). ~) SAKUMA,S.: 13iochem. Z. 142, 68 (1923). 5) SCnWlETZER, C.: Biochem. Z. 328, 35 (t956). 5) WARBI~RO,O., U. S. SAKUS~A:Pfliigers Arch. 200, 203 (1923)- Dithiolpropanol (BAL) und insulinsynergisflsche Substanzen Die Inhibitorwirkung yon 2,3-Dithiolpropanol (BAL) auf Insulin ist nicht nur im normglykgmischen Zustandl), sondern auch im therapeutischen hypoglykgmischen Insulinschock der klinischen Psychiatrie ~) bekannt, hAL ffihrt dabei zum Wirkungsverlust yon Insulin durch a) Reduktion der SH- Gruppen der Insulinmolekel in die Sulfhydrylform bzw. b) zur Aktivitgtssteigerung des Glutathions, die dutch gleichzeitige Applikation yon Ascorbinsgure (500mg) verst~irkt werden kann. Wghrend Insulindarreichung beim Normglyk~miker zum hypoglykgmischen Vollschock Ifihrt, sind sog. insulinsynergi- stische Substanzen, wie N1-Sulfanilyl-N2-n-butylcarbamid (I), N-4-Methyl-benzolsulfonyl-N-butyl-Harnstoff (II) und N-4- Methyl-benzolsulfonyl-N-isobutyl-Harnstoff (III) ffir sich allein dazu nicht imstande 2 b). Diese Substanzen bewirken am stoffwechselgesunden normglyMimischen Organismus, 5hnlich wie Insulin selbst, eine Translokationssteigerung durch Zell- grenzfl~tchen ffir die Glukosemolekel, der ein dutch Pantothen- sgure zu verst~trkender Effektorvorgang vermutlich auf die Hexokinase nachfolgt2C). Es ersehien daher angebracht, den Kombinationseffekt von BAL und insulinsynergistischen Sub- stanzen (I bis III) zn untersuchen. Die orale Applikation yon jeweils 8,0 g I, II oder III im Niichternzustand innerhalb yon 60 rain, ohne dab Insulin ver- abfolgt wird, ffihrt nach weiteren 200 rain zu einer Senkung des 131utzuckerspiegels yon durchschnittlich 80rag-% auI 25 bis 35 rag-%, dariiber hinaus zu einer Steigerung des zellu- lgren Elektrolytgradienten im Sinne einer vermehrten intra- zellulgren Kaliumfixierung (elektropermeagraphische Unter- suchungen). Wurden nun 300 mg hAL (6,0 g Sulfactin intra- muskulgr; n = 18) verabfolgt, so trat in allen Fgllen eine Nor- malisierung des Blutzuckerspiegels mit Werten zwischen 85 und t 15 rag-% ein. Anch klinisch lief ihr tin Abklingen der milden hypoglykS.migchen Begleitsymptomatik parallel, die somit also ohne Mitwirkung exogenen Insulins erzielt worden war. Es folgt, dab die Reduktion kSrpereigenen Insulins durch hAL und die Glutathion-Efiektorwirkung des 13AL im- stande sind, auch die gesteigerte Glnkoseutilisation der sog. insulinsynergistischen Substanzen aufzuheben. Nervenhlinih Waldhaus, Berlin-Nikolassee ARNO VOELKEL Eingegangen am t0. Juli 1956 1) HOLT, C. V.: Medizinische 1956, 3t2. 2) VOELKEL, A. : a)Nervenarzt 1956. -- b) Klin. Wschr. 1956, 210. --- c) Naturwiss. 43, 208 (t956). Karyometrische Untersuchungen am Inselorgan des Rattenpankreas nach Verabreiehung des Antidiabeficums D 860 Im Zuge yon Unfersuchungen fiber den Wirkungsmecha- nismus der Antidiabetica BZ 55 und D 860 hat FEI~I~ER 1) im Tierexperiment bei hoher Dosierung yon BZ 55 eine A-Zell- schgdigung festgestellt. CREUZFELDT und FINTER 2) hatten bei langdauernder D 860-Verabreichung auf Grund subjektiver Beurteilung der Prgparate den Eindruck einer Verminderung und Atrophie der A-Zelten. IKRAc~T nnd RAXJScH-STRoO- MANN a) hingegen konnten eine Vergr6f3erung der B-Zell- kerne nachweisen, die unabh~Lngig yon Hypophyse und Neben- niere war. Am Sektionsmaterial yon Diabetikern, die mit BZ 55 bzw. D 860 behandelt worden waren, sahen RUNaE und FER~ER 4) und CREUZFELDT a) keine Ver~nderungen am Inselapparat des Pankreas. Demgegenfiber fanden FRA~KE und FIJCHS ~) bei einem Patienten, der BZ 55 bekam, nur wenige kleine Inseln, die fast ausschliel31ich aus B-Zellen bestanden. Da morphologische Befunde am Inselorgan in I-Iinsicht auf die Kl~trung des W'irkungsmechanismus yon BZ 55 und D 860 besonders interessieren, haben wir bei normalen und behandelten 1Ratten das Kernvolumen yon je 200 A- und B- Zellen bestimmt nnd miteinander verglichen. S~mtliche Ratten stammten aus einheitlicher Zucht, sit waren beiderlei Geschlechts nnd hatten ein Gewicht yon t35 bis t85 g. Dosierung: t. Tag 600 mg/kg, 2. his 8. Tag je 500 mg/kg K6rpergewicht D 860 subkutan, twixierung: 6 Std in 13otJIN- scher L6sung. Fgrbung: Methylblau-Eosingemisch nach MA~N, Differenzierung mit Orange-G. Mefdtechnik: Schrau- benokularmikronleter. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle t ersichtlich. Tabelle I. Mittdwerte der ,,Gesamtvolumina" /i~r lOO Zellkerne der A- und B-Zellen bei normalen und mit D 860 behandelten Ratten nach insgesamt 800o Kernmessungen. Angegeben wird in Spalte 2 und 3 das Volumen (in ~8) • o/V7 bei J I12 behandelten li8 Normaltieren Tieren t P-Weft I A-Zelikerne.. 8210 =in140 6 544 • 71 12,2 <0,00t B-Zellkerne.. i 9516it28 9522• -- -- Die Befunde zeigen, dab unter den yon nns gew~hlten Versuchsbedingungen bei der Behandlung mit D 860 eine A-Zellkernverkleinerung yon 20% eintritt. Die Deutnng der Ergebnisse sowie nghere Angaben behalten wir einer weiteren Publikation vor. Anatomisches Institut tier Akademie [iir Medizinische For- schung und Fortbildurzg der Justus-Liebig-Hochschule, Giefien (Direktor : Pro/. Dr. E. TONVTTI) R. SCIIMID und R. BLOBEL Eingegangen am 14. Juli 1956 l) FERNER, H.: Verh. dtsch. Ges. Pharmakol. 195S. Zit. nach H. MASKE, Otsch. meal. Wschr. 1956, 823. =) CREUZFELDr, W., U. \V. FI~TER: Dtsch. reed. 'Nschr. 1956, 892. a) KRACHT, J., u. J.G. RAuscH-STROOMANt~: Naturwiss. 43, I80 (t956). 4) FERNER, H., u. W. RUNGE: Dtsch. reed. Wschr. 1956, 33I. 5) CREUZFELDT,W.: Dtsch. reed. Wschr. 1956, 841. ~) FRANKE, H., u. J. FucHs: Dtsch. meal. Wschr. 1955, 1449. 30*
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Heft I 5 K u r z e Or ig ina lmi t t e i lungen ~ 5 5 t956 (Jg. 43)
Tabelle 1. Prozentuale Eisenresorption aus einem Eisen-Cystein- Gemisch (Cystein-HCl + Fe~"Cla) in Gegenwart yon:
I IN*) F*)
Orthophosphat 120 33 49 26 3 5t 32% : t : t l 1t 3 Tripolyphosphat i29 7 8 53 48 46 t4 19 24 26% -4-10,7 Graham-Salz i 7 27 15 4 4 20 l0 3 6 13 1t% = 4,98 Pyrophosphat ] 6 6 7 20 2 4 5 4 2 3 7 6% ~ 3,0
*) M = MitteI; F = doppelter nlittlerer Fehler. Die resorbierte Eisenmenge ist in Prozent der zugef/ihrten
Menge angegebem Es wurden im Durchschnit t 200000 Impulse/rain verabfolgt. Die angegebenen Werte sind so errechnet, dab der in f em" Blut gemessene Maximalwert (naeh 2 bis 3 Std erreicht) mit lh, des K6rpergewiehtes multipliziert wurde. Dieser Weft gibt die Gesamtmenge des resorhierten Eisens an urlter Veruaehl~ssigu~g der dutch Austausch mi t dem Gewebe verlorenen Fe-Menge. Im Verhfiltnis zur zugefiihrten Menge ergibt sich so die prozentuale Auflxahme. Je 250 mg Cystein und Phosphate wurden dem aktiven Eisen zugemischt.
pharmakologischen Bereich liegen, d .h . , es mul3 d a m i t ge rechne t werden , dab das Konzentrat ionsgef~t l le als t r e ibende K r a f t die resorbier te E i s e n m e n g e m i t b e s t i m m t . Die G e g e n w a r t eines Komplexb i ldne r s , der die ak tue l le E i s e n k o n z e n t r a t i o n ganz be t rgch t t i ch v e r m i n d e r t , wird also die resorb ie r te 3r in ganz a n d e r e m A u s m a B beeinf lussen, als w e n n aufier e inem hemmenden K o m p l e x b i l d n e r gleichzeit ig noch ein resorp t ions- ]6rdernder d e m Eisen gegenf ibe r s t eh t u n d beide m i t e i n a n d e r konkur r i e ren .
D e r n e u e , ffir eine ernf i lnrungsphysiologische B e t r a c h t u n g wicht ige G e s i c h t s p u n k t i s t der, daf3 o f fenbar a u c h da s Ver- hgltnis r e so rp t ions f6 rde rnde r zu h e m m e n d e n K o m p l e x b i l d n e r n ffir die E i sen reso rp t ion e inen m a B g e b e n d e n F a k t o r dars te l l t . - - DaB das , ,phys io log ische" P y r o p h o s p h a t die R eso rp t i on p rak - t i sch au f Nul l reduzier t , v e r w u n d e r t n icht , w e n n m a n an die W a ~ u R ~ s c h e n K a t a l y s e v e r s u c h e denk t , bei denen sich der P y r o p h o s p h a t - E i s e n k o m p l e x als seh r s tabi l erwiesS),a). Eine nach fo lgende Mi t t e i lung e n t h g l t die Ergebn i sse yon Versuchen , bei denen a m o x y d a t i o n s k a t a l y t i s c h e n Modell der E in f lug ve r sch iedene r P h o s p h a t e gepri i f t wurde , u m so ind i rek t ein MaI3 ffir die k o m p l e x e A b s c h i r m u n g des Eisens zu b e k o m m e n .
Phar~nakologisches Institut der Medizinischen dkademie, Diisseldor[ (Direktor: Pro[. Dr. Ir HAmV) HAINEDDIN JACOBI, KARL PFLEGER und WALTER RUMMEL
Eingegangen am t3. Juli 1956
~) DEO~ALD, H.J . , u. C.A. ELVX~JE~: Amer. J. Physiol. 111, 118 (1935).
~) HEOST~DT, D. M., C.A. FI~C~ u. T.D. KI~EY: J. of Exp. Med. 9O, 147 (1949).
*) a) R u m ~ , W., H. JACOBIu. K. PFLE~ER: Arch. exp. Path. u. Pharmakol. 228, 204 (t956). - - b) Jaco~I, H., K. P~LEGER U. W. RUMNEL: Arch. exp. Path. u. Pharmakoh (t956).
~) SAKUMA, S.: 13iochem. Z. 142, 68 (1923). 5) SCnWlETZER, C.: Biochem. Z. 328, 35 (t956). 5) WARBI~RO, O., U. S. SAKUS~A: Pfliigers Arch. 200, 203 (1923)-
Dithiolpropanol (BAL) und insulinsynergisflsche Substanzen Die I n h i b i t o r w i r k u n g yon 2 ,3-Di th io lpropanol (BAL) auf
In su l in is t n i ch t n u r i m n o r m g l y k g m i s c h e n Z us t and l ) , sonde rn a u c h im t h e r a p e u t i s c h e n h y p o g l y k g m i s c h e n In su l i n schock der k l in i schen Psych i a t r i e ~ ) b e k a n n t , h A L ffihrt dabei z u m W i r k u n g s v e r l u s t y o n In su l i n d u r c h a) R e d u k t i o n der SH- G r u p p e n der Insu l inmoleke l in die S u l fhyd ry l fo rm bzw. b) zu r A k t i v i t g t s s t e i g e r u n g des Glu ta th ions , die d u t c h gleichzeit ige App l ika t ion yon Asco rb insgu re (500mg) verst~irkt we rden k a n n . W g h r e n d I n s u l i n d a r r e i c h u n g be im N o r m g l y k ~ m i k e r z u m h y p o g l y k g m i s c h e n Vol lschock Ifihrt, s ind sog. insu l insynerg i - s t i sche Subs tanzen , wie N1-Sul fan i ly l -N2-n-bu ty lca rbamid (I), N - 4 - M e t h y l - b e n z o l s u l f o n y l - N - b u t y l - H a r n s t o f f (II) u n d N-4- M e t h y l - b e n z o l s u l f o n y l - N - i s o b u t y l - H a r n s t o f f (III) ffir s ich allein dazu n i ch t i m s t a n d e 2 b). Diese S u b s t a n z e n bewi rken a m s to f fwechse lgesunden n o r m g l y M i m i s c h e n Organ i smus , 5hnl ich wie In su l in selbst , eine T r a n s l o k a t i o n s s t e i g e r u n g du rch Zell- grenzfl~tchen ffir die Glukosemolekel , der ein d u t c h P a n t o t h e n - sgure zu vers t~trkender E f f e k t o r v o r g a n g v e r m u t l i c h au f die H e x o k i n a s e nachfolgt2C). E s e r seh ien d a h e r angeb rach t , den K o m b i n a t i o n s e f f e k t v o n B A L u n d in su l in syne rg i s t i s chen Sub- s t a n z e n (I bis I I I ) zn u n t e r s u c h e n .
Die orale App l ika t ion yon jeweils 8,0 g I, I I oder I I I im N i i c h t e r n z u s t a n d i nne rha l b yon 60 rain, ohne dab Insu l in ver- abfo lg t wird, f f ihr t n a c h wei te ren 200 rain zu e iner S e n k u n g
des 131utzuckerspiegels yon du rchschn i t t l i ch 8 0 r a g - % auI 25 bis 35 rag-%, dar i iber h i n a u s zu einer S te ige rung des zellu- lgren E l e k t r o l y t g r a d i e n t e n im Sinne e iner v e r m e h r t e n in t ra - zel lulgren K a l i u m f i x i e r u n g ( e l ek t rope rmeagraph i sche Un te r - suchungen) . W u r d e n n u n 300 m g h A L (6,0 g Sul fac t in in t ra - m u s k u l g r ; n = 18) verabfolg t , so t r a t in allen Fgl len eine Nor- ma l i s i e rung des Blu tzuckersp iege ls m i t W e r t e n zwischen 85 u n d t 15 rag-% ein. A n c h kl in isch lief ih r t i n Abk l ingen der mi lden hypoglykS.migchen B e g l e i t s y m p t o m a t i k parallel , die somi t also ohne M i t w i r k u n g exogenen Insu l in s erziel t worden war . Es folgt, dab die R e d u k t i o n kSrpere igenen Insu l in s du rch h A L u n d die G l u t a t h i o n - E f i e k t o r w i r k u n g des 13AL im- s t a n d e sind, auch die ges te iger te Glnkoseu t i l i sa t ion der sog. i n su l in syne rg i s t i s chen S u b s t a n z e n au fzuheben .
Nervenhlinih Waldhaus, Berlin-Nikolassee ARNO VOELKEL Eingegangen am t0. Juli 1956
1) HOLT, C. V.: Medizinische 1956, 3t2. 2) VOELKEL, A. : a )Nervena rz t 1956. - - b) Klin. Wschr. 1956,
210. --- c) Naturwiss. 43, 208 (t956).
Karyometrische Untersuchungen am Inselorgan des Rattenpankreas nach Verabreiehung des Antidiabeficums D 860
I m Zuge y o n U n f e r s u c h u n g e n fiber den W i r k u n g s m e c h a - n i s m u s der An t id i abe t i c a BZ 55 u n d D 860 h a t FEI~I~ER 1) im T i e r e x p e r i m e n t bei hohe r Dos i e rung y o n BZ 55 eine A-Zell- s c h g d i g u n g fes tgeste l l t . CREUZFELDT u n d FINTER 2) h a t t e n bei l a n g d a u e r n d e r D 860-Verabre ichung auf G r u n d s u b j e k t i v e r Beu r t e i l ung der P r g p a r a t e den E i n d r u c k einer V e r m i n d e r u n g u n d At roph ie der A-Zelten. IKRAc~T n n d RAXJScH-STRoO- MANN a) h ingegen k o n n t e n eine Vergr6f3erung der B-Zell- ke rne nachweisen , die unabh~Lngig yon H y p o p h y s e u n d Neben- niere war. A m Sek t ionsma te r i a l yon Diabe t ikern , die m i t BZ 55 bzw. D 860 b e h a n d e l t worden waren, s ahen RUNaE u n d FER~ER 4) u n d CREUZFELDT a) keine V e r ~ n d e r u n g e n a m I n s e l a p p a r a t des Pankreas . Demgegenf ibe r f a n d e n FRA~KE u n d FIJCHS ~) bei e inem Pa t i en t en , der BZ 55 b e k a m , n u r wenige kleine Inseln, die fas t ausschliel31ich aus B-Zellen bes t anden .
Da morpho log i sche B e f u n d e a m Inse lo rgan in I-Iinsicht au f die Kl~trung des W ' i r k u n g s m e c h a n i s m u s yon BZ 55 u n d D 860 besonder s in teress ieren, h a b e n wir bei n o r m a l e n u n d b e h a n d e l t e n 1Ratten das K e r n v o l u m e n yon je 200 A- u n d B- Zellen b e s t i m m t n n d m i t e i n a n d e r vergl ichen. S~mtl iche R a t t e n s t a m m t e n aus e inhei t l icher Zuch t , s i t wa ren beiderlei Gesch lech t s n n d h a t t e n e in Gewicht y o n t35 bis t85 g.
Dosierung: t . T a g 600 mg/kg , 2. h is 8. T a g je 500 m g / k g K6rpe rgewich t D 860 s u b k u t a n , twixierung: 6 Std in 13otJIN- scher L6sung . Fgrbung: M e t h y l b l a u - E o s i n g e m i s c h n a c h MA~N, Dif fe renz ie rung mi t Orange-G. Mefdtechnik: Schrau- benoku la rmik ron le t e r . Die Ergebn i sse s ind aus der Tabel le t ers icht l ich.
Tabelle I. Mittdwerte der ,,Gesamtvolumina" /i~r lOO Zellkerne der A- und B-Zellen bei normalen und mit D 860 behandelten Ratten nach
insgesamt 800o Kernmessungen. Angegeben wird in Spalte 2 und 3 das Volumen (in ~8) • o/V7 bei
J I 12 behandelten li8 Normaltieren Tieren t P-Weft
I A - Z e l i k e r n e . . 8210 =in 140 6 544 • 71 12,2 <0,00t B - Z e l l k e r n e . . i 9 5 1 6 i t 2 8 9 5 2 2 • - - - -
Die B e f u n d e zeigen, dab u n t e r den yon n n s gew~hl ten V e r s u c h s b e d i n g u n g e n bei der B e h a n d l u n g m i t D 860 eine A-Ze l lke rnve rk le ine rung yon 20% ein t r i t t . Die D e u t n n g der E rgebn i s se sowie nghe re A n g a b e n b e h a l t e n wir e iner wei te ren P u b l i k a t i o n vor.
Anatomisches Institut tier Akademie [iir Medizinische For- schung und Fortbildurzg der Justus-Liebig-Hochschule, Giefien (Direktor : Pro/. Dr. E. TONVTTI)
R. SCIIMID und R. BLOBEL
Eingegangen am 14. Juli 1956
l) FERNER, H.: Verh. dtsch. Ges. Pharmakol. 195S. Zit. nach H. MASKE, Otsch. meal. Wschr. 1956, 823.
=) CREUZFELDr, W., U. \V. FI~TER: Dtsch. reed. 'Nschr. 1956, 892.
a) KRACHT, J., u. J .G. RAuscH-STROOMANt~: Naturwiss. 43, I80 (t956).
4) FERNER, H., u. W. RUNGE: Dtsch. reed. Wschr. 1956, 33I. 5) CREUZFELDT, W.: Dtsch. reed. Wschr. 1956, 841. ~) FRANKE, H., u. J. FucHs: Dtsch. meal. Wschr. 1955, 1449.
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