AllergenspezifischeImmuntherapie

Caroline Roduit Universitäts-Kinderklinik Zürich und OKS St.GallenCenter for Allergy Research and Education (CK-CARE)caroline.roduit@kispi.uzh.ch23 November 2017

Ø Wird seit etwa 100 Jahren als Desensibilisierungs-Therapie eingesetzt.

AllergenspezifischeImmuntherapie(SIT)

Lancet June 1911

Ø SITbehandeltsowohldieSymptomealsauchdieliegendenUrsachen derallergischenErkrankungen.

Ø DieeinzigeBehandlungmitlangfristigklinischerRemission

Ø SublingualeImmuntherapie(SLIT)undsubkutaneImmuntherapie(SCIT)sinddiezweihauptsächlichenBehandlungsarten.

AllergenspezifischeImmuntherapie(SIT)

Immuntherapie:1/Mechanismus

Frage:FolgendeimmunologischenVeränderungenzeigensichwährendeinerspezifischenImmuntherapieAUSSER?

A)AbnahmevonIL-4 B)ZunahmevonIL-10

C)AbnahmevonTreg D)ProduktionvonIgG4

Bei Immuntherapie:• Allergenexposition in hoher Dosis

führt sowohl zu einer Switch der Th2-Antwort in Richtung einer Th1-Antwortals auch zur Generierung von T-regZellen.

• Die Cytokine IFN-γ, IL-10 und TGF-βinduzieren ein Switching der B-ZellAntwort zugunsten von IgG4Antikörpern und die IgE-vermittelteAntigen-Bindung anAntigenpräsentierende Zellen wirdgehemmt.

Immuntherapie:1/Mechanismus

Robinson DS, Larché M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest. Nov. 2004

JACI 2014

Immuntherapie:1/Mechanismus

Allergenspez. Immuntherapie Szenarien & SCIT praktisch

à Gruppe1Fallvignette1

à Gruppe2Fallvignette2

à Gruppe3Fallvignetten3aund3b

à Gruppe4Fallvignetten4aund4b

à Gruppe5erhältSpritzen,NaCletc.fürsubkutane

Injektionbeiderallergenspez.Immuntherapie

Zugewiesen mit der Frage nach einer spezifischen Immuntherapie.

Anamnese: • Rhinokonjunktivitis mit starker Symptomatik im Mai und Juni seit dem

Alter vom 5 Jahren• Therapie mit Aerius und Avamys

Befunde beim Kinderarzt•Blutentnahme: spez. IgE: D. farinae 44.90 kU/l, D. pter. 33.70 kU/l, Birke 8.58 kU/l, Esche 5.97 kU/l, Gräser 90.20 kU/l, Beifuss 0.39 kU/l

àRichtige Abklärung?àIndikation für spezifische Immuntherapie? Wenn ja, welche?

Fall 1 – Flurin, 9 Jahre

Immuntherapie:2/Indikationen

Ø Patienten mit IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen (mit nachweisbarer Sensibilisierung):

- Saisonale allergische Rhinitis - Perenniale allergische Rhinitis- Allergisches Asthma- Insektengiftallergie - Atopische Dermatitis- Nahrungsmittelallergie: in Ausarbeitung

Ø «Die Indikation zur spezifischen Immuntherapie sollte durch einen Allergologen gestellt werden» Die Durchführung kann beim HA/KA erfolgen.

Ø Gegen klinisch relevante Allergene

Ø Verfügbarkeit von standardisierten Allergenextrakten

Ø Bei hohem Leidensdruck, Beschwerdenzunahme, Medikamentenbedarf

Ø seit 2-3 Jahren Beschwerden

Ø Alter ≥ 5J

Ø Patientenauswahl

Immuntherapie:2/Indikationen

• Hymenopteren

• Pollen

• HSM

• Katze/Hund

• Schimmel

Immuntherapie:2/IndikationenundEffizienz

SIT-Leitlinie Allergo J Int 2014

Immuntherapie:2/IndikationenundEffizienz

Eur J Clin Invest 2009

Birke-Pollenextrakte von verschiedenen Herstellern sind verschieden bezüglich individueller Allergene

22%37%33%

7%11%32%50%7%

93% 50%96%

4%

45%42%9%

Zugewiesen mit der Frage, ob bereits desensibilisiert werden kann.Anamnese: • Schon als Kleinkind, hatte Max Schnupfen.• Im Sommer Rhinitis und geschwollene Augen. • Verweigert Nasenspray.

àIndikation für spez. Immuntherapie? Wenn ja, welche?àSpezifische Massnahmen?

Fall 2 – Max, 3½ Jahre

25. November2016 / Immuntherapie / 16

Ø Mutter ist Ärztin und fragt an,ob schon jetzt mit einer SITbegonnen werden könne, um einemEtagenwechsel vorzubeugen.

• Multizentrisch,kontrolliert&randomisiertStudie:PAT(PreventiveAllergyTreatment)• 205Kinder(6-14Jahrealt)mitGräser- und/oderBirken-induzierterAllergischer

Rhinoconjunctivitis.3JahreSCITBehandlung.Evaluationnach3,5&10Jahren.

Immuntherapie:3/Wirksamkeit:SCIT&allerg.Rhinitis

Jacobsen L. Allergy 2007

4/SpezifischeImmuntherapieundPrävention

-> vermindertes Asthmarisiko Möller C, et al. JACI 2002Jacobsen L, et al. Allergy 2007

- PATStudie,151Teilnehmer,zwischen6-14Jahrealt,mitGras- und/oderBirken-Pollenallergie

- randomisiertüber3JahreSCIToderKontrollgruppe

Immuntherapie:4/SCITsekundärePrävention

Kontrollenach3Jahren Kontrollenach10Jahren

Novembre E. et al. JACI 2004

- 113Kinder5-14JahrmitGräserallergie- SLITmitGräserTropfen

Immuntherapie:4/SLITsekundärePrävention

Nieto, A et al. Pediatric Allergy and Immunolgy 2014

• There is some data to suggest that AIT may prevent the development of asthma in patients with AR

• The evidence so far is weak regarding a possible preventive effect on development of new sensitisations and firm conclusions can not be made

AR AR symptoms

KeyMessages:

Ø AllergenspezifischeImmuntherapie(SIT)induziertallergenspezifischeToleranz

Ø DieWirkungeinerSITistnachAbsetzenpersistierendundpräventivaufdieEntwicklungvonAsthma

Ø DiehäufigstenTherapieformensindsubkutan(SCIT)odersublingual(SLIT)

WelcheVerabreichungsformenderSIT?

Ø Wunsch des Patienten

Ø Verfügbarkeit des Extraktes

Ø Compliance des Patienten (1/3 der Kinder: Therapieabbruch innerhalb der ersten Monate wurde bei SLIT beobachtet1)

Ø Wirksamkeit des Präparates (keine methodisch aussagekräftigen Studien, Wirksamkeiten SCIT und SLIT)

Ø sekundärpräventiver Effekt (Asthma)

1 Seidenberg J et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2009

WelcheVerabreichungsformenderSIT?

Ø beiniedrigerbismoderaterEvidenzstufeerreichtSCITeinebessereSymptomreduktion(AsthmaundAR)alsSLIT.

Stephen R. Durham, Martin Penagos. JACI 2016

WelcheVerabreichungsformenderSIT?

Cox L. et al. J AlIergy Clin: in Practice March/April 2014

Immuntherapie:VergleichvonCompliance:SLITvsSCIT

SLIT SCIT

WelcheVerabreichungsformenderSIT?

Efficacy ++Safety ++Compliance +

Efficacy +++Safety +Compliance ++

a. PetershateinenTerminfürseine„xte“allergenspez.Immuntherapiespritze.InderPraxisistallesdafürbereitgestellt.PeteristnichtzeitgerechtzumTermingekommen.AucheinehalbeStundespäteristernochnichtinderPraxiserschienen.Telefonischkannmanniemandenerreichen.ErhatdenTerminvergessen.

à wasnun?

b. ChiarahatheuteNachmittageinenTerminfürdieallergenspez.Immuntherapie.IhreMutterruftdeswegeninderPraxisan– d.h.weilChiaraerkältetistunddieMutternichtweiss,obChiaratrotzdemzursubkutanenInjektionkommensollodernicht.

à mussderTerminverschobenwerden?à Wennja,aufwann?

Fall 3

When the treatment has been interupted:• Aufdosierungsphase:

- bis2Wochen:Steigerungmöglich- >2-3Wochen:WiederholungderletztenDosis- 3-4Wochen:Reduktionauf1/2derletztenDosis- >4Wochen:NeubeginnmitFlasche1!

• Erhaltungsphase:- bis8Wochen:nochange- >8-10Wochen:Reduktionauf3/4derletztenDosis- >10-12Wochen:Reduktionauf1/2derletztenDosis- >12-14Wochen:Reduktionauf1/4derletztenDosis- >14-16Wochen:Reduktionauf1/10derletztenDosis- >16Wochen:NeubeginnmitFlasche1!

NacheinerReduktionwirddieDosiswiederumbiszurErhaltungsdosisgesteigert,Injektionsintervallenvon7(bis14)Tagen.

Immuntherapie:SCIT

5/DurchführungderSpezifischenImmuntherapie:

praktischeAspekte

WiewirddieImmuntherapiedurchgeführt?

-> Die Erhaltungs-Injektionen bei Immuntherapie werden üblicherweise einmal im Monat durchgeführt

-> Bei der Sublingualen Immuntherapie wird das Allergen täglich verabreicht

Der Ablauf besteht in der stufenweisen, ansteigenden Verabreichung einer bestimmten Allergen-Dosis und der Fortsetzung mit einer Erhaltungsdosis welche das Immunsystem dazu bringt, die Substanz zu tolerieren

Allergen-Verabreichung 3 bis 5 Jahre

Aufdosierungsphase Erhaltungsphase

Symptome

Immuntherapie:SCITPerennial:- SaisonaleundperennialeInhalationsallergene

Ø Aufdosierungsphase- 1x/Wocheüber3-4Monate- inderRegelimHerbst(MöglichkeitdesCluster-Verfahren)

Ø Erhaltungsphase- 1x/Monatüber3Jahre

Präsaisonal:- SaisonaleInhalationsallergene

Ø BeginnderTherapiemindestens2-3MonatevordemzuerwartendenPollenflug,inderRegelimHerbst

Ø 1x/Woche(insgesamt7-10Injektionen).TherapieinRegel3Jahre

Native Allergene Allergoide

- Die Allergoide werden von IgE weniger gut erkannt (weniger B-Zell Epitope -> reduzierte IgE Bindung).

- Die T-Zell Epitope bleiben für die Immunomodulation notwendig.

- Es entsteht ein hochdosiertes Allergen.

Chemisch modifizierte

Allergene, zB mit formaldehyde.

Immuntherapie:SCIT

Tabletten

Ø DirektnachEinnahmederTablette(MinutenbisStunde).

Ø MildeReaktion(bei75%):JuckreizimMundundOhren,GefühlvonReizungimHals,NiesenundSchwellungimMund.GeheneineWochenachBeginnzurück.

Ø ErsteEinnahmeunterärztlicherAufsichtmit30Min.Überwachung

Ø SystemischeReaktionensindbeschrieben(deutlichselteneralsbeiSCIT)

Immuntherapie:SLIT Nebenwirkungen

T. Ankermann. Monatsschrift Kinderheilkunde 2013 / Pfaar O. et. al. Allergo J Int 2014

Immuntherapie:6/Kontraindikationen

1) Beta-Blocker: Erhöhung Risiko von bronchialer Obstruktion und im Notfall, Adrenalintherapie weniger effektiv. ACE-Hemmer: Kontraindikationen für eine SIT mit Insektengift. Fallberichte: Einnahme von ACE-Hemmern während der SIT anaphylaktische Reaktionen verstärkt.

1)

Immuntherapie:6/Kontraindikationen

SIT-Leitlinie Allergo J Int 2014

a.SandrakommtzurerneutenInjektion.Dabeierzähltsie,dasssienachderletztensubkutanenInjektion/nachdemletztenTermineineSchwellunghatte,diesichzuhauseaufeinenDurchmesservon11cmvergrösserte.WassollnuninderPraxisgemachtwerden?àWiesollineinersolchenSituationweiterfortgefahrenwerden?WasfürFragenwolltIhrbeantwortethaben?

b.MaxkommtregelmässigzurMilben-ITbeiallergischemAsthma.AmTagderInjektionhatteer,bevorerzurDesensindiePraxiskam,beieinerAnstrengungkurzAsthmabeschwerden.BisjetztistdieITimmergutgegangenundMaxhattekeinerleiProbleme.àWiesollbeieinemsolchenFallvorgegangenwerden?

Fall 4

• Kein Sport 1 Stunde vorher und für den Rest des Tages nach der Injektion

• Erhöhtes Risiko bei begleiteten Infekten

• Fragen nach Verträglichkeit der letzten Injektion

• Symptomatische Rhinokonjunktivitis, Asthma?

• Falsche Dosierung und Abstand, falsche Lösung?

• Intravasale Injektion?

• „Reduktion“ unter Antihistaminika-Prophylaxe ohne Beeinflussung des Therapieerfolges

Immuntherapie:SCITNebenwirkungen

•LokaleReaktion:25– 80%.

• SystemischeReaktion:5-7%:normalerweiseinnerhalb30MinutennachInjektion(durchzuführennurimmedizinischenSetting).

-Todesfälle:1auf2.5MillionenInjektionen

->Patientenmindestens30Minutenüberwachen

Immuntherapie:SCITNebenwirkungen

• Asthmamusssehrguteingestelltsein!

Immuntherapie:SCITNebenwirkungen

Pfaar O. et. al. SIT-Leitlinie Allergo J Int 2014

• Ausrüstung:

- Stethoskop und Blutdruck-Manschette- Material für intravenöse Verabreichung- Sauerstoffmaske- Adrenalin - Antihistamin IV and oral- IV Steroide- Bronchodilatoren

Immuntherapie:SCITNebenwirkungen

Nebenwirkungen:Anaphylaxis

Immuntherapie:SCITNebenwirkungen

Wie weiter?

- abhängig vom Schweregrad der Reaktion

- abhängig von Ursache

-> bei lokalen Reaktionen: - Dosisreduktion (50% der letzten Dosis oder zurück auf die letzte Dosis)

-> bei systemischen Reaktionen: - Reevaluation der Indikation der SIT (max 10-20% der letzten Dosis)- Absprache mit Allergologen

Immuntherapie:SCITNebenwirkungen