Universität Hamburg

Studiengang: B.o.A. Bewegungswissenschaften, Nebenfach Chemie

BAUDISCH, PHILLIPP

Matr. Nr. 59 55 274

Kohärenz diskutierter Muskelhypertrophietheorien mit aktue

len biochemischen Forschungs

Erstgutachter: Herr Prof. Dr. Klaus MattesZweitgutachter: Herr Prof. Dr. med. Rüdiger Reer Abgabedatum: 28. Juni 2011

Studiengang: B.o.A. Bewegungswissenschaften, Nebenfach Chemie

Kohärenz diskutierter Muskelhypertrophietheorien mit aktue

biochemischen Forschungsergebnissen

Erstgutachter: Herr Prof. Dr. Klaus Mattes Zweitgutachter: Herr Prof. Dr. med. Rüdiger Reer

Abgabedatum: 28. Juni 2011

Studiengang: B.o.A. Bewegungswissenschaften, Nebenfach Chemie

Kohärenz diskutierter Muskelhypertrophietheorien mit aktuel-

II

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung & Forschungsfragen .......................................................................... 1

2 Arbeitsschritte und methodisches Vorgehen ...................................................... 2

3 Vorstellung der aktuell diskutierten Muskelhypertrophietheorien ....................... 3

3.1 Metabolisch argumentierende Theorien ........................................................ 4

3.1.1 ATP-Mangeltheorie ................................................................................. 4

3.1.2 Energiemangeltheorie ............................................................................. 5

3.1.3 Theorie des metabolic stress .................................................................. 7

3.2 Muskel-anatomisch argumentierende Reiz-Spannungs-Theorien ................ 7

3.3 Trainingspraktische Empirie .......................................................................... 8

4 Biochemischer Forschungsstand auf molekularer Ebene .................................. 9

4.1 Hypertrophiemechanismen bei kontraktilen Zellen ....................................... 9

4.1.1 Molekulare Determinanten: zelluläre pathways .................................... 15

4.1.2 Zellulärer Determinant: Satellitenzellaktivierung ................................... 17

4.1.3 Die „Energie-Frage“ ............................................................................... 19

5 (Tier-) Experimentelle Erkenntnisse ................................................................. 21

5.1.1 Mechanische Einwirkungen .................................................................. 21

5.1.2 Die Rolle der Satellitenzellen ................................................................ 22

5.1.3 IGF-1 ..................................................................................................... 22

5.1.4 PI3K / PKB ............................................................................................ 23

5.1.5 mTor ...................................................................................................... 23

5.1.6 Calcineurin pathway .............................................................................. 24

5.1.7 MAPK .................................................................................................... 24

5.1.8 Energetischer Aspekt: AMPK ................................................................ 24

6 Fazit & Ausblick ................................................................................................ 25

7 Literatur ............................................................................................................ 26

III

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1. „Hypothetisches Modell zur Hypertrophiesteuerung durch Krafttraining modifiziert nach Meerson (1973)“ aus: Weineck (2007, S. 399) ............................... 4

Abb. 2. Links: „Energiefluss im Ruhezustand sowie beim Training mit geringen und hohen Widerständen“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 75). Rechts: „Energiepotenzial einer Muskelzelle und Höhe des Proteinanabolismus. Modifiziert nach: Viru, A.A. (1990) …“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 76) ................................................................................ 6

Abb. 3. „Elektronenmikroskopische Darstellung einer sich aufteilenden Muskelfaser im Längsschnitt: Im linken Teil der Abbildung zeigt sich eine Myofibrille, die sich geteilt hat. In der darunter liegenden Abbildung markiert der Pfeil eine Myofibrille, die eben an einer Z-Scheibe mit der Aufteilung begonnen hat. Beiderseits der aufgetrennten Scheibe liegen intakte Z-Scheiben. An der Aufteilungsstelle der Spaltung finden sich schon Elemente des sarkoplasmatischen Retikulums und des tubulären Systems. Der Mechanismus der Längsaufteilung der Muskelfaser scheint einer schrägen Zugwirkung peripherer Aktinfilamente abzuhängen. Diese [Längsaufteilung] entsteht durch ein Ungleichgewicht in der gitterförmigen Anordnung der Aktin- bzw. Myosinfilamente. Dies wiederum ist das Ergebnis eines Wachstums und damit einer Umfangzunahme der Myofibrillen, die dann die beschriebene Zugwirkung auslöst. Hierdurch wird dann, wenn sich die Muskelfaser kontrahiert, durch den Zug des Aktinfilaments ein mechanischer Reiz auf das Zentrum der Z-Scheibe wirksam, diese beginnt aufzureißen. Die Trennung setzt sich dann wie ein Reißverschluß durch die ganze Muskelfaser fort und führt zur Aufteilung in zwei Tochterfibrillen.““ (Goldspink, 1994, S. 217) ................................. 7

Abb. 4a. (links) Modifiziert nach Adams (2010). Links: „response to exercise“ bringt der Autor mit „number of processes such as an increase in a given mRNA or increased signaling activity in a regulatory pathway“ in Verbindung. Abb. 5b (rechts): „Regulation of mTOR. mTOR activity integrates input from many cell regulatory mechanisms. mTOR is activated by signaling cascades initiated by the ligation of growth factor receptors such as those serving Insulin and IGF-I. mTOR receives direct input from cell membrane mediated processes that are sensitive to mechanical deformation. mTOR activity increases in the presence of certain amino acids. mTOR activity can be inhibited by AMPK when cellular energy systems are being taxed as during endurance mode exercise. mTOR is also targeted by signaling associated by inflammatory mediators leading to decreased protein synthesis in skeletal muscle.“ (Adams G. , 2010).................................................... 12

Abb. 6. „Schematischer Aufbau der Wachstumsfaktoren Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) und des Mechano Growth Factors (MGF) mit seiner Insertion des Ec-Peptides. Die Nummerierung der Basen bezieht sich auf die cDNA des Genbankeintrages: ACCESSION X57025“ (Heinichen, 2005, S. 11) ..................... 13

IV

Abb. 7. „Schematische Darstellung wie der Skelettmuskel auf einen Trainingsreiz (Mikrotraumen) reagieren kann und welche Aufgabe Satellitenzellen dabei haben. Zusätzlich ist der mögliche Einfluss der Satellitenzellen auf die Muskelfasertransformation mit einbezogen.“ (Heinichen, Insulin-like Growth Factor-1, Mechano Growth Factor und Myosin Schwerketten Transformation beim Krafttraining, 2005, S. 7) .......................................................................................... 18

Abkürzungsverzeichnis / Glossar AA Amino acids ADP Adenosindiphosphat AMP Adenosinmonophosphat AMPK AMP-activated protein kinase AKT1 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase (=PKB) ATP Adenosintriphosphat bspw. beispielsweise bzw. beziehungsweise CaM Calmodulin CaMK Calmodulin-abhängige Kinase cDNA complementary DNA Cn Calcineurin = Ca2+-Calmodulin-abhängige Protein-Phosphatase 2B CTP Cytidintriphosphat ∆G° Gibbs-Energie G DNA Deoxyribonucleic acid eEFs eukaryotic elongation actors elF2B eukaryotic translation initiation factor 2B elF4B eukaryotic translation initiation factor 4B elF4E eukaryotic translation initiation factor 4E ERK extracellular-signal-regulated kinase FGF Fibroblasten-Growth-Faktor FKK focal adhesion kinase FOXO Forkhead box O FT fast twitch GDF-8 growth and differentiation factor-8 ggf. gegebenenfalls GH growth hormone GLUT-4 Glucosetransporter Typ 4 GSK3β glycogen synthase kinase 3 beta GTP Guanintriphosphat HGF hepatocyte growth factor HSP Heat shock proteins IGFBP Insulin-like growth factor-binding proteins IGF-1 Insulin-like growth factor 1

V

IL Interleukin IRS-1 insulin receptor substrate 1 MAFbx atrogin-1/muscle atrophy F-box protein MAPK Mitogen-activated protein kinases / Mitogen aktivierte Proteinkinase medline Medical Literature Analysis and Retrieval System Online MEF2 myocyte enhancing factor 2 MEK mitogen-activated protein kinase kinase MGF mechano growth factor MHC myosin heavy chain MKK3/6 MAPK kinase 3/6 MNK mitogen-activated protein kinase-interacting kinase MRF4 myogenic regulatory factor 4 mRNA messenger ribonucleic acid mTor mammalian Target of Rapamycin MuRF-1 muscle- specific RING finger-1 MyHC Myosin Heavy Chain MyoD Myogener Faktor 3 (MyoD, Myf-3) NO nitric oxide radical PDK1 3’-phosphoinositide-dependent protein kinase pH ph-Wert (=negative dekadische Logarithmus der H+-Ionen-Aktivität) PHAS-1 phosphorylated heat- and acid-stable protein 1 Pi Orthophosphat PO4

2- PI3K Phosphoinositid-3-Kinasen (Inositol-1,4,5-phosphat) PKA Proteinkinase A PKB Proteinkinase B PKC Proteinkinase C Prä-mRNA Präkursor-mRNA p38 protein 38 (stress-activated protein kinase) p70S6K p70 S6 kinase Raf Ras-aktivierte Raf-Kinase RNA ribonucleic acid RNS Ribonukleinsäure RTKs Receptor tyrosine kinases ST slow twitch SZ Satellitenzellen S6K S6 Kinase (70kDa ribosomal S6 protein kinase) Rps6 ribosomal protein S6 rRNA ribosomal ribonucleic acid TGF-β transforming growth factor-β TNFα Tumour Necrosis Factor α TORC1 mTOR complex 1 TORC2 mTOR complex 2 tRNA target ribonucleic acid

VI

Tsc1/2 tuberous sclerosis complex 1 and 2 u.a. unter anderem UTP Udenintriphosphat ViFa virtuelle Fachbibliothek Sportwissenschaft 1RM one repetition maximum 4E-BP1 4E Binding Protein 1

1

1 Einleitung & Forschungsfragen

Die konditionellen Fähigkeiten Kraft und Schnelligkeit (und ihre einzelnen Kompo-nenten und Einflussgrößen) stellen „in jeder Sportart einen mehr oder weniger aus-geprägten leistungsbestimmenden Faktor“ dar, weswegen ihnen „eine bedeutende Rolle“ zugemessen wird (Weineck, 2007, S. 383). Eine Unterteilung der konditionel-len Kraftfähigkeiten in Maximalkraft, Schnellkraft und Kraftausdauer hat sich be-währt (Güllich & Schmidtbleicher, 1999; Hohmann, Lames, & Letzelter, 2007, S. 65; Weineck, 2007, S. 371f.). Allerdings nimmt die Maximalkraft eine herausragende Rolle ein; sie wird als „Basisfähigkeit“ angesehen, weil sie auf die anderen Kraftfä-higkeiten entscheidenden Einfluss hat (Güllich & Schmidtbleicher, 1999). Neben neurologischer Aktivierungsfähigkeit, anthropometrisch-biomechanischen Bedin-gungen des Muskel-Sehnen-Apparats und genetischen Determinationen (z.B. Mus-kelfaserzusammensetzung) spielt vor allem der Muskelquerschnitt eine maßgebli-che Rolle bezüglich der Maximalkraft (Güllich & Schmidtbleicher, 1999; Weineck, 2007, S. 372; DeMarées, 2002, S. 190,194; Haupert, 2007, S. 28): Es gilt als evi-dent, dass eine durch Muskelhypertrophie erreichte höhere funktionelle bzw. physi-ologische Muskelquerschnittsfläche zu einer höheren Maximalkraft führt (Goldspink, 1992; Howald, 1989; Hohmann et al., 2007, S. 72; Weineck, 2007, S. 373, 398).1 Muskelhypertrophie ist das Ergebnis eines Prozesses auf molekularer Ebene: einer gesteigerten mRNA-Translation. Aus diesem Grund macht es Sinn sich mit molekularen Abläufen zu beschäftigen. Sportliches Training wirkt genau an dieser Stelle ein und ruft Veränderungen hervor (Adams G. , 2010). Die Methodik zur Erreichung des Ziels Muskelhypertrophie ist in der Trainingspraxis zwar empi-risch begründet (Haupert, 2007, S. 28), nicht aber theoretisch erklärt. Deswegen kann man von einem „intellectual approach to understand muscle hypertrophy“ (Adams G. , 2010) sprechen. Über die Mechanismen der Muskelhypertrophie herr-schen immer noch große Unklarheiten:

„Die Mechanismen der Muskelproteinsynthese, zu denen der die verstärkte Muskelproteinsyn-these auslösende Anfangsreiz gehört, sind bis zum heutigen Tag nicht vollständig aufgedeckt. Es ist offensichtlich, dass einige ältere Theorien überarbeitet werden müssen, da mehr und mehr Einzelheiten der im Muskel laufenden Vorgänge bekannt werden und diese Fakten pas-sen nicht mehr zu den alten Theorien.“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 74)

Im Kapitel 3 werden theoretische Erklärungsmodelle vorgestellt, die im aktuellen Diskurs relevant sind. Aufgrund der großen Bedeutsamkeit der Muskelhypertrophie besteht ein trainingswissenschaftliches Interesse an diesen Mechanismen, da die Verifizierung bzw. Falsifikation dieser Theorien ggf. trainingspraktische Vorge-hensweisen modifizieren könnte. Goldspink äußerte sich in diese Richtung bereits 1992, d.h. vor über 15 Jahren (engl. Erstveröffentlichung):

1 Weineck (2007, S.398) gibt folgende Angabe: pro cm2 kann ein Muskel in etwa 6kg heben. DeMarées (2002, S. 190) geht von 40-100N/cm2 Muskelquerschnitt aus.

2

„Wir stehen am Anfang einer Entwicklung, die in Zukunft eine Beschreibung trainingsbedingter Veränderungen bis in die Genexpression in Form von Transkription bzw. Translation von Ein-zelgenen bzw. Gengruppen ermöglichen könnte. Das Ergebnis könnte eine lückenlose Theorie

der Trainingslehre auf allen Ebenen sein, von der Ebene des makroskopischen Gewebes bis hinunter zu Änderungen am Einzelgen, auf deren Basis in Zukunft eine optimale Planung von sportlichem Training und rehabilitativer Bewegungstherapie möglich sein wird. Angesichts der rasanten Fortschritte, die sich heute im genetischen Bereich beobachten lassen, ist es nicht ausgeschlossen, daß wir in Zukunft unter Kenntnis des kompletten menschlichen Genoms vo-raussagen können, welcher Athlet das Zeug zu einem zukünftigen Weltrekordler mitbringt und wer nicht...[Es] zeichnet sich durch die Verbesserung von molekularbiologischen Techniken die Möglichkeit einer Optimierung der Trainingsmethodik im Leistungssport durch die bessere Beur-teilung von Veränderungen in der genetischen Expression ab“ (Goldspink, 1994, S. 213,229)

Diese Aussage ist bis auf den heutigen Tag gültig, wie auch nachfolgende Aussage zeigt:

„An understanding of the sensitivity and temporal responses of these anabolic regulatory mechanisms will provide practitioniers with useful insights on the training stiumuli necessary to optimize functional outcomes thereby improving performance.“ (Adams G. , 2010)

Das „Human Genome Project (HGP)“ feierte kürzlich zehnjähriges Bestehen. 2004 wurde das fast komplett (99,7%, nur ~300 Lücken bei ~28 Basen) entschlüsselte menschliche Genom veröffentlicht (Lander, 2011). Wenn Goldspink mit seiner Vo-raussage Recht behalten sollte, wäre nun die sportliche Trainingswissenschaft im Zugzwang der Entwicklung einer „lückenlosen Theorie der Trainingslehre“. Aller-dings ist es bis dahin noch ein weiter Weg, da mehr als ein entschlüsseltes Hu-mangenom nötig ist. Momentan werden in der Biochemie die regulatorischen Vor-gänge im Bereich des Muskels noch als „komplizierte[s] und erst teilweise verstan-dene[s] Regelnetzwerk“ bezeichnet (Löffler, Petrides, & Heinrich, 2007, S. 1016). Ziel dieser Arbeit ist es, die aktuellen Muskelhypertrophietheorien (auch im Kontext der empirischen Trainingspraxis) auf Kohärenz mit aktuellen biochemischen For-schungsergebnissen zu prüfen, weil die biochemischen Erkenntnisse bezüglich der Hypertrophiemechanismen das Potenzial haben, die Theoriemodelle zur Erklärung der Hypertrophiemechanismen zu erhärten, oder aber zu schwächen (Nader, Hornberger, & Esser, 2002).

2 Arbeitsschritte und methodisches Vorgehen

Als erstes wurden bekannte und anerkannte Lehrbücher und Übersichtsaufsätze aus den Bereichen der Trainingswissenschaft, Sportmedizin und Biochemie zur Gewinnung eines ersten Überblicks herangezogen. Dazu zählten folgende Werke: - DeMarées (2002) - Hohmann et al. (2007) - Löffler et al. (2007) - Schmidtbleicher und Güllich (1999) - Weineck (2007) - Zatsiorsky (2008) - Komi (1994)

3

Außerdem wurde die Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin (ab 1997) auf relevante Übersichtsartikel durchsucht und umliegende, falls themenverwandte, Artikel be-trachtet. Bei diesen Fundstellen wurde zur Vertiefung nach dem Schneeballprinzip vorgegangen: Die dort angegebenen Quellen (i.d.R. Original- und Übersichtsarbei-ten) wurden studiert und in die Ergebnisse eingearbeitet. Im einem zweiten Schritt wurden die gewonnenen Informationen durch eine umfas-sende Literaturrecherche ergänzt und vertieft. Nach Abschluss dieser Recherche, bei der vorwiegend Reviews zu Rate gezogen wurden, wurde ein Fazit gezogen, um weitere nützliche Vertiefungen zu evaluieren. Ersichtlich wird das Vorgehen dementsprechend bei Betrachtung der Reihenfolge der Recherchen. Folgende Da-tenbanken und Deskriptoren wurden für die Literaturrecherche verwendet:

- Medline via Ovid: „Muscle & hypertrophy“ (reviews, humans, verwandte Begrif-fe einbezogen, ab 1995.)

- ViFa: „Muskel & Hypertrophie“ Die Kapitel 3 und 4 der vorliegenden Arbeit sind größtenteils das Ergebnis dieses bis hierhin beschriebenen Vorgehens. Das Kapitel 5 ist das Ergebnis einer weiteren ergänzenden Literaturrecherche, bei der folgende Deskriptoren verwendet wurden:

- Medline via Ovid: „Muscle & hypertrophy“ (reviews, animals, verwandte Begriffe einbezogen, ab 1995)

Da zu dem speziellen Calcineurin-pathway im experimentellen Bereich über diese allgemeinere Recherche keine geeigneten Ergebnisse gefunden werden konnten, wurde zur Ergänzung noch eine Suche mit folgenden Deskriptoren verwendet:

- Medline via Ovid: „calcineurin & muscle & hypertrophy“ (im Titel vorkommend). Auch bzgl. der MAP-Kinasen konnte über die allgemeine Recherche mittels Re-views keine geeigneten Ergebnisse gefunden werden konnten. Zur Ergänzung an dieser Stelle wurde eine Suche mit folgenden Deskriptoren verwendet:

- Medline via Ovid: „MAPK & muscle“ (im Titel vorkommend) & „hypertrophy“ (in allen Feldern vorkommend)

3 Vorstellung der aktuell diskutierten Muskelhypertrophie-

theorien

In der Fachliteratur wurden mehren Theorien zur Ursachenbeschreibung der Mus-kelhypertrophie diskutiert. Einen Überblick über in „Misskredit“ geratene Theorien gibt Zatsiorsky (2008, S. 74). Die aktuellen Ansätze unterscheiden sich oft nur in Einzelheiten, tragen teilweise aber als „neue Theorien“ unterschiedliche Namen. Um trotz dieser terminologischen Unübersichtlichkeit einen Überblick zu gewinnen, soll nachfolgend die Entstehung und Entwicklung der Theorien gestreift werden. Zatsiorsky (1996, 2008) und Goldspink (1994) geben grundlegende Übersichten. Teilweise werden ihre Darlegungen aber noch von weiteren Autoren ergänzt bzw. erweitert. Es soll versucht werden, diesen dynamischen Diskurs in diesem Kapitel darzustellen. Dabei wird deutlich, dass es grundsätzlich zwei Erklärungsausgangs-punkte gab bzw. gibt. Hohmann et al. (2007, S. 73) formulieren diese wie folgt:

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1. „Metabolische begründete Energiemangel-Theorie (zusf. Zatsiorsky, 1996)“ und 2. „muskelanatomisch begründete Theorie des mechanischen Repairs (zusf.

Goldspink, 1994)“ Weineck (2007, S. 399) nennt „als Ursache der Hypertrophie…eine [1.] kritische Spannungsschwelle bzw. [2.] ein erhöhter ATP-Umsatz pro Zeiteinheit“. DeMarées (2002, S.194) nennt als „adäquaten Reiz eine…optimale Wirkungskombination von [1.] mechanischer Spannungshöhe und [2.] Spannungsdauer“ und Zatsiorsky (2008, S. 76) sagt, dass „unabhängig davon, welche Mechanismen die Muskelhypertrophie stimulieren,… [1.] Bealstungsintensität und [2.] der Belastungsumfang…die entscheidenden Hypertrophie auslösenden Trainingsparameter“ seien. Es finden sich also die beiden grundlegenden Ansätze in umformulierter Weise wieder: Der eine Ausgangspunkt begründet im Bereich hoher Spannungen,2 der andere begründet im Bereich energetischer Aspekte. Die-se beiden Theorie-Ansätze werden in den Kapiteln 3.1 und 3.2 beschrieben. In Ka-pitel 3.3 wird kurz auf die empirische begründeten trainingspraktische Methodik eingegangen, um später eine Verbindung zu den erklärenden Theorien herstellen zu können. Es wird bzgl. Erweiterungen und Ausdifferenzierungen der grundlegen-den Theorien nur auf solche eingegangen, die aktuell im Diskurs stehen.

3.1 Metabolisch argumentierende Theorien

3.1.1 ATP-Mangeltheorie

Die ursprüngliche Idee einer energiebasierten Diskussion wurde von Meerson (1973) mit seiner ATP-Mangeltheorie ins Leben gerufen. Die ATP-Mangel-Theorie geht davon aus, dass durch intensive muskuläre Arbeit mehr ATP abgebaut wird, als restituierbar ist. Durch verringerte ATP-Konzentration wird der genetische Zell-apparat aktiviert, was zu gesteigerter Proteinbiosynthese führen solle.

Überschwellige adäquat kraftbetonte Muskelbeanspruchung

Stärkere ATP-Beanspruchung als mitochondrial restituierbar

Aktivierung des genetischen Zellapparates

DNS- und RNS-Vermehrung mit nachfolgender Aktivierung der ribosomalen Synthese von kontraktilen Muskelproteinen

Hypertrophie der Zelle � relative Verminderung des ATP-Abbaus bei gegebenem Reiz

Kraftadaptierte Muskelzelle

Abb. 1. „Hypothetisches Modell zur Hypertrophiesteuerung durch Krafttraining modifiziert nach Meerson (1973)“ aus: Weineck (2007, S. 399)

2 Weitere Namen für die Spannungstheorie sind: „Reiz-Spannungstheorie“, Theorie des Proteinkatabolis-mus, Mikrotraumen-Theorie“ und „Theorie der Kennbruchstücke“ (Hohmann et al. 2002; Dammer, Noll, & Stemper, 1999)

5

Haupert (2007, S. 31) erklärt, dass der physikalische Unterschied zwischen 12 er-schöpfenden und 10 nicht erschöpfenden Wiederholungen zwar nur marginal sei, aber in der Trainingspraxis von Bodybuildern jedoch die völlige bzw. darüber hin-ausgehende Ausschöpfung energetischer Reserven ein entscheidender gewinn-bringender Faktor sei. Auch DeMarées (2002, S. 194) stellt fest, dass insbesondere energetisch anaerob bereitgestellte Energie „einen tiefgreifenden ATP-Abbau“ ver-ursacht, und somit zu gesteigerter Synthese führen könne. Manche argumentierten, dass die ATP-Abnahme konstant sei, und dass ein längerfristig wirksames Signal entstehen könnte, so dass es ein bis zwei Stunden nach Belastung zu einer erhöh-ten Proteinbiosynthese kommen soll (Titz, 2009). Allerdings konnte man bislang keinen biochemischen Mediatorstoff identifizieren, der die Transkription begünstigt nachdem es zu einem ATP-Abfall kam (Hausdorf, Jeschke, & Lorenz, 1995, S. 143). Außerdem schließt sich folgende Unlogik an: Wie Titz (2009) ausführt, ent-stünde bei intensiven Ausdauerbelastungen ein größerer Reiz in Form eines ver-ringerten ATP-Spiegels, als bei einem Krafttraining. Er nennt an dieser Stelle leider keine Untersuchungsquelle, wenn er davon spricht, dass der ATP-Spiegel ca. 1 Stunde lang um 1mmol herabgesetzt ist. Gesetz des Falles, dass diese Aussage korrekt ist, entsteht ein Gegenargument für die Theorie: Denn es bedarf nicht ein-mal einer wissenschaftlichen Untersuchung, sondern es ist schon beim morpholo-gischen Vergleich eines Kraftsportlers und eines Ausdauerathleten augenschein-lich, dass der aerob trainierende weniger Muskelmasse aufweist. Noch „schlimmer“ ist folgendes Gegenargument: Der Abbau ist zwar theoretisch logisch, aber nicht in Form von fehlendem ATP nachweisbar. Das führt zum Kernproblem dieser Theorie: „Moderne Untersuchungen belegen jedoch, dass das ATP-Niveau auch im völlig erschöpften Muskel unverändert bleibt“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 75). Somit wirft dieser Erklärungsansatz die Frage auf, wie der belastungsinduzierte Energieman-gel in Form von ATP-Mangel überhaupt zustande kommen soll, da ATP permanent resynthetisiert wird. Es sind hierzu wenige Untersuchungen zu finden. In einer Un-tersuchung, bei der bewusst kurze Pausen (12-24 Sekunden) zwischen Maximal-kontraktionen von 6 Sekunden Dauer gewählt wurden, kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die völlige Ausschöpfung von Kreatinphosphat einen Reiz dar-stellt (Hausdorf et al., 1995, S. 140). Die ATP-Mangel Theorie ist also „umstritten“ (Kraus, 2006, S. 42). In modifizierten Formen ist sie allerdings heute noch eine dis-kutierte Theorie bzw. diente als erster Vorläufer.

3.1.2 Energiemangeltheorie

Die als Energietheorie bekannte Theorie geht davon aus, dass nach hoher mecha-nischer Belastung ein Energiedefizit entsteht, so dass in Ruhe nicht mehr genug Energie für die Proteinbiosynthese vorhanden ist.3 Nach dem Krafttraining sei die Muskelmasse folglich reduziert. Superkompensatorisch soll es dann zu gesteiger-ten anabolen Prozessen und somit zur Muskelhypertrophie kommen. Zatsiorsky 3 Beispielsweise verbraucht jede Hinzufügung von einer Aminosäure im Zuge der Translation ungefähr vier energiereiche Moleküle (Adams G. , 2010)

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(2008) nennt diese Theorie zwar „noch nicht bis in das letzte Detail bestätigt“, aber sie sei „realistischer und für das Training annehmbar“:

„Entsprechend dieser Hypothese besteht die Schlüsselstelle für die Zunahme des Protein-Katabolismus in einer Verringerung der Energie für die Proteinsynthese in der Muskelzelle wäh-rend der Ausführung von Maximalkraftübungen. Die Synthese von Muskelproteinen erfordert eine bedeutende Energiemenge…Zu jedem Zeitpunkt ist nur eine begrenzte Energiemenge in der Muskelzelle verfügbar. Diese Energie wird für den Anabolismus der Muskelproteine und für muskuläre Arbeit benötigt. Im Normalfall reicht diese verfügbare Energiemenge aus, um die beiden Anforderungen abzudecken. Während eines Maximalkrafttrainings wird die verfügbare Energie nahezu vollständig für die kontraktilen Elemente eingesetzt, um muskuläre Arbeit zu verrichten. Wenn sich der Energiestrom für die Proteinsynthese verringert, nimmt die Protein-degradation zu. Das Aufnahmevermögen für die Aminosäuren vom Blut in die Muskulatur ist während der Übungsausführung geringer. Die während der Krafttrainingsübung katabolisierte Proteinmenge übersteigt die Menge der erneut synthetisierten Proteine. Als Folge davon verrin-gert sich die Muskelproteinmenge, währenddessen die Menge der Proteinkataboliten (bei-spielsweise die Konzentration des Nichtproteins Nitrogen im Blut) über ihr Ruheniveau ansteigt. Zwischen den Trainingseinheiten nimmt die Proteinsynthese zu. Die Aufnahme von Aminosäu-ren vom Blut in die Muskulatur liegt über dem Ruheniveau. Dieser wiederholte Prozess von ge-steigerter Degradation und Synthese kontraktiler Proteine kann zu einer Proteinsuperkomensation führen“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 75f)

Abb. 2. Links: „Energiefluss im Ruhezustand sowie beim Training mit geringen und hohen Widerständen“

(Zatsiorsky V. , 2008, S. 75). Rechts: „Energiepotenzial einer Muskelzelle und Höhe des Proteinana-bolismus. Modifiziert nach: Viru, A.A. (1990) …“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 76)

Diese Störung und Energiediskrepanz ist von der Belastungsgestaltung abhängig: Hohe Widerstände verbrauchen zwar mehr Energie, dauern aber nicht so lange an. Es stellt sich auch hier die Frage, was genau unter „Energie“ zu verstehen ist. Na-türlich kann man den ATP-Umsatz als eine Art Belastungskennziffer ansehen. Wie oben ausgeführt wurde, fehlt aber ein entsprechender Mediatorstoff und es kann nicht ein völliger ATP-Mangel der Reiz sein. Da die Ausbelastung jedoch empirischerweise eine Rolle spielt, macht es Sinn etwas allgemeiner von einem „Energie-Mangel“ zu sprechen. Das macht die Theorie weniger angreifbar, aber auch schwerer biochemisch beweisbar.

7

3.1.3 Theorie des metabolic stress

Diese Theorie ist mit der Energietheorie eng verwandt. Hier wird als ursächlicher Wachstumsreiz jedoch von einem pH-Abfall des Blutes ausgegangen, der nach hochintensiven Belastungen entstünde. Diese Situation ist kurzfristig katabol. Su-perkompensatorisch soll es dann im Folgenden zu gesteigertem Anabolismus kommen. Wie Goto et al. (2005) in einer Untersuchung zeigten, sinkt der Blut-pH-Wert und es kommt zu einer Vermehrung von Wachstumshormonen. Die Autoren sehen dieses als Regulationsprinzip für langsfristige Muskeladaptation an.

3.2 Muskel-anatomisch argumentierende Reiz-Spannungs-Theorien

„Die Genexpression erfolgt im Muskelgewebe weitgehend unter Einwirkung von mechanischen Signalen“ (Goldspink, 1994, S. 225). So beschreibt Goldspink (1992) in Kurzform den Kerngedanken der Reiz-Spannungstheorie. Aufgrund gro-ßer mechanischer Reize und „vor allem bei koordinativ ungewohnten Bewegungen und bei exzentrischen Muskelaktionen“ soll es zu einer Zerstörung von Myofibrillen kommen (Hohmann et al., 2007, S. 73) und nach Riss der Z-Scheiben kommt es zu einer Aufspleißung der beschädigten Sarkomere in Längsrichtung. Goldspink 1992 beschreibt diesen Prozess:

„Die Längsspaltung der Myofibrillen dürfte auf eine strukturelle Diskordanz zwischen den Aktin- und Myosingitterwerken zurückzuführen sein. Die Aktinfilamente laufen von einem viereckigen Gitter (den Z-Scheiben) zu einem hexagonal angeordneten Gitter, den A-Streifen. Sie erfahren hierdurch eine Verschiebung. Diese Verschiebung wiederum bewirkt eine schräge Zugwirkung über die Aktinfilamente auf das Zentrum der Z-Scheiben und löst dadurch die Spaltung der Myofibrillen aus.“ (Goldspink, 1994)

Abb. 3. „Elektronenmikroskopische Darstellung einer sich aufteilenden Muskelfaser im Längsschnitt: Im lin-

ken Teil der Abbildung zeigt sich eine Myofibrille, die sich geteilt hat. In der darunter liegenden Ab-bildung markiert der Pfeil eine Myofibrille, die eben an einer Z-Scheibe mit der Aufteilung begonnen hat. Beiderseits der aufgetrennten Scheibe liegen intakte Z-Scheiben. An der Aufteilungsstelle der Spaltung finden sich schon Elemente des sarkoplasmatischen Retikulums und des tubulären Sys-tems. Der Mechanismus der Längsaufteilung der Muskelfaser scheint einer schrägen Zugwirkung peripherer Aktinfilamente abzuhängen. Diese [Längsaufteilung] entsteht durch ein Ungleichgewicht in der gitterförmigen Anordnung der Aktin- bzw. Myosinfilamente. Dies wiederum ist das Ergebnis ei-nes Wachstums und damit einer Umfangzunahme der Myofibrillen, die dann die beschriebene Zug-wirkung auslöst. Hierdurch wird dann, wenn sich die Muskelfaser kontrahiert, durch den Zug des

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Aktinfilaments ein mechanischer Reiz auf das Zentrum der Z-Scheibe wirksam, diese beginnt aufzu-reißen. Die Trennung setzt sich dann wie ein Reißverschluß durch die ganze Muskelfaser fort und führt zur Aufteilung in zwei Tochterfibrillen.““ (Goldspink, 1994, S. 217)

Aufgrund der sich anschließend vollziehenden Reparaturvorgänge entsteht eine Tochterfibrille, die sich durch Proteinsynthese zu einer vollwertigen kontraktilen Einheit entwickelt (Hohmann et al., 2007, S. 73). Gleichzeitig werden zerstörte Be-standteile aus der Zelle heraus gedrückt. Durch Quetschungen und Reizungen von Nervenfasern kommt es ggf. zu Schmerzen. Böning (2000) beschreibt so den Muskelkater. Weineck (2007, S. 400) geht u.a. auch von entzündlichen Reaktionen aus, die für die Satelittenzellaktivierung mitverantwortlich seien. Durch diese Austritte werden die innerhalb der Basalmembran angesiedelten Satelilitenzellen (Stammzellen) aktiviert und sind so an oben beschriebenen Reparaturvorgängen beteiligt (MacDougall, 1994). Näheres zur Rolle der Satellitenzellen wird im Kap. 4.1 dargestellt. Gemäß der Theorie solle dieses den Initialreiz für einen anschlie-ßenden Proteinanabolismus auslösen. Durch diese „Optimierung der Sarkomerlänge…[und] Sarkomerzahl“ steht eine größere Anzahl an potenziellen Querbrücken zur Verfügung (Goldspink, 1994, S. 218,220). Genaue Mechanismen wurden aber damals noch nicht völlig verstanden:

„Während also der rein mechanische Ablauf der Myofibrillenvermehrung bekannt ist, gilt dies bisher noch nicht für die biologischen Reize und Prozesse, die den Muskel dazu veranlassen, unter Belastung vermehrt kontraktile Eiweiße zu produzieren“ (Goldspink, 1994)

Als ergänzende Variante hält Appell (1983) diese Mikrotraumata auch für den ursächlichen Reiz. Er geht aber von einer Sattellitenzellaktivierung und dadurch bedingter Vermehrung durch eine Hyperplasie aus.

3.3 Trainingspraktische Empirie

Die beiden Ansätze finden sich in der empirisch begründeten Trainingslehre deut-lich wieder. Wernbom, Augustsson und Thomee (2007) geben eine guten Überblick über Methoden und ziehen das Fazit, dass mehrere Wege eine Hypertrophie induzieren können. Untersucht man Trainingsmethoden, die als primäres Ziel die Muskelhypertrophie formuliert haben, so stellt man fest, dass alle praktisch erfolg-reichen und etablierten Konzepte in ihrer Reizkonfiguration auf eine optimale Kom-bination dieser beiden Faktoren (Spannung und Energieverbrauch, d.h. trainings-praktisch: Intensität und Umfang) abzielen. Es soll an dieser Stelle nicht detailliert auf Durchführungshinweise eingegangen werden. Ich möchte aber auf einige ent-sprechende Empfehlungen anerkannter Autoren verweisen: - „Methoden der submaximalen Kontraktion bis zur Erschöpfung“ (Güllich &

Schmidtbleicher, 1999) - „Durchführungsmodalitäten eines Muskelaufbautrainings“ (Weineck, 2007, S. 486) - „Trainingsmethoden zur Verbesserung der Maximalkraft“ (Hohmann et al., 2007,

S. 77) - „Training im Bodybuilding“ (Tesch P. , 1994)

9

- „Trainingspläne zur Entwicklung von Muskelhypertrophie…“ (Zatsiorsky V. , 2008, S. 216)

4 Biochemischer Forschungsstand auf molekularer Ebene

Evident ist, dass die Steigerung der Biosynthese eine Voraussetzung für die Hyper-trophie ist (DeMarées, 2002, S. 194; Nader et al., 2002). Es soll kurz auf grundle-gend nötiges Wissen verwiesen werden: DeMarées (2002) und Löffler et al. (2007) geben einen detaillierten Einblick über muskelanatomische Grundlagen, wie u.a. in die Feinstruktur der quergestreiften Muskulatur. Die „heute allgemein anerkannte Theorie der ‚sliding filaments‘ (Gleitfilamenttheorie oder auch Gleittheorie) nach A.F. Huxley und H.E. Huxley“ wird u.a. von von DeMarées (2002, S.30) besprochen. „Die Muskelaktion“ - wie Hohmann et al. (2007) es ausdrücken - wird von Löffler et al. (2007, S.1009-1015) oder weiteren Autoren anschaulich beschrieben (DeMarées, 2002, S. 31ff; Hohmann et al., 2007, S. 68). Auch werden dort energetische Aspekte, z.B. die Bedeutsamkeit des ATP erklärt. Die verschie-denen Phasen des Zellzyklus (Replikation, Transkription und Translation) werden ebenfalls von Löffler et al. (2007) abgehandelt. Dort wird auch das alternative Spleißen der prä-mRNAs besprochen.4 Ziel dieser Arbeit ist die Überprüfung aktueller Forschungsergebnisse aus der Bio-chemie mit den oben beschriebenen Muskelhypertrophietheorien. Dementspre-chend soll nun im Kapitel 4.1 auf biochemische Abläufe detailliert eingegangen werden, welche die Kohärenz mit den Theorien (Energiemangel bzw. Spannungs-reiz) aufzeigen sollen.

4.1 Hypertrophiemechanismen bei kontraktilen Zellen

„Understanding the basic mechanisms [on the importance of mRNA translation in mediating acute increases in protein synthesis after resistance exercise as well as the anabolic response of muscle growth] regulating skeletal muscle hypertrophy is essential to providing strategies for optimizing and maintaining skeletal muscle mass...“ (Bolster, Kimball, & Jefferson, 2003)

„Ausmaß und Art der Anpassung hängen von der spezifischen molekularen und zellulären Antwort ab, welche u.a. durch die Zusammensetzung der (Trainings-)Reize bestimmt wird. Um effektive und spezifische Trainingsempfehlungen (d.h. «Verabreichungsmuster» von Trainings-reizen) formulieren zu können, ist es daher notwendig zu wissen, (1) welche mechano-biologischen Zustände auf der Basis der individuellen Responsmatrix zu welcher molekula-ren/zellulären Antwort führen, (2) in welchem Kausalzusammenhang die molekulare/zelluläre Antwort mit der strukturellen, kontraktilen und metabolischen Adaptation steht, und (3) zu wel-chem funktionellen/klinischen Effekt die Adaptation führt. Um den Zusammenhang zwischen Reiz, Adaptation und Effekt kausal entschlüsseln zu können, ist es daher unerlässlich, den

(Trainings-)Reiz qualitativ und quantitativ genau zu erfassen. Diesem wichtigen Aspekt wird bis heute in der Literatur zu wenig Rechnung getragen…Ich empfehle, das Design und den Be-schrieb von entsprechenden Trainingsstudien anhand der klassischen und neuen mechano-

biologischen Deskriptoren zu standardisieren.“ (Toigo, 2006)

4 Von Bedeutung ist dieses z.B. zum Verständnis der Unterschiedlichkeit von IGF-1 und MGF.

10

Wie diese Zitate zeigen, hätte ein komplettes Verständnis über Mechanismen durchaus ein trainingspraktisches Veränderungspotenzial. Die Muskeladaptation erfolgt über verschiedene Wege: Änderung von Proteinisoformen, Faserneubildung oder –teilung (Splicing) und eben die Muskel-hypertrophie bzw. –athrophie. (Steinacker, Wang, Lormes, Reißnecker, & Liu, 2002). Hierzu kann die Faserlänge zu- oder abnehmen, der Durchmesser sich ver-ändern oder Genmodule reguliert werden. Der physiologische Querschnitt steigt in-folge der Zunahme einzelner Fasern und es kann zu Veränderungen in der Myosin Heavy Chain (MyHC) Isoformenverteilung kommen (Toigo, 2006).5 „Skelettmuskel-faserhypertrophie ist die Volumenzunahme (Größenzunahme) der Skelettmuskelfa-ser“ (Toigo, 2006). Toigo (2006) differenziert noch zwischen voluminöser Zunahme in Form von radialer Faserhypertrophie (Querschnittszunahme) und longitudinaler Faserhypertrophie (Längenwachstum). Knapp beschrieben sind mechanische Rei-ze, Stoffwechselreaktionen, hormonelle Änderungen und Modifikationen in der Translation und Transkription dafür verantwortlich (Friedmann, 2007; Schoenfeld, 2010). Natürlich ist auch eine dem Bedarf angemessene Substratversorgung (Pro-tein- bzw. Aminosäuren) durch die Ernährung obligatorisch notwendig (Phillips, 2009; Burd, Tang, Moore, & Phillips, 2009; Tipton & Wolfe, 2001). So wird bspw. das später ausführlicher beschriebene, regulatorisch sehr wichtige, Molekül mTor u.a. von der Aminosäurenverfügbarkeit reguliert (Miyazaki & Esser, 2009). Auch verschiedene Zeitprogramme der nutritiven Proteinaufnahme werden als Einfluss-faktor diskutiert (Aagaard, 2004; Hulmi, Kovanen, Selanne, Kraemer, Hakkinen, & Mero, 2009). Weitere Faktoren, wie beispielsweise Übertraining haben ebenfalls Einfluss auf den hormonellen Status (Kraemer & Ratamess, 2005), die aber in die-ser Arbeit nicht ausführlich besprochen werden können. Im Rahmen dieser Arbeit wird nur die Anpassung durch Muskelhypertrophie besprochen. Generell haben alle Muskelfasertypen die Fähigkeit zu hypertrophieren - allerdings in quantitativ unterschiedlichen Ausmaßen und mit verschiedenen Anpassungsstra-tegien: Schnell zuckende Muskelfasern neigen zu schneller und starker Hypertro-phie mittels gesteigertem Anabolismus. Langsam zuckende Muskelfasern hyper-trophieren weniger stark und verwenden eine andere Strategie: Der Katabolismus wird verlangsamt (Goldspink, 1994, S. 220; Hohmann et al., 2007, S. 72; Tesch, 1998; Zatsiorsky V. , 2008, S. 76).6 Muskelfasern unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht, wie bspw. im mitochondrialen Volumen, im Myoglobingehalt, der Kapillar-dichte oder dem oxidativen Enzympotenzial. An diesen Stellschrauben kann unab-hängig voneinander auf Genebene reguliert und modifiziert werden (Toigo, 2006). Man nimmt an, dass das nervale Innervierungsmuster Einfluss auf die Modifikatio-nen hat (Spangenburg & Booth, 2003). Die zeitlichen Umfänge der Biosynthese-

5 Neurale Anpassungen auf Ebene der motorischen Einheiten und sensorisches Feedback sind natürlich ebenfalls wichtige Anpassungen (Toigo, 2006), die aber keine Rolle bei der Beantwortung der Fragestellung dieser Arbeit spielen. 6 Steinacker et al. (2002) und Hollmann & Hettinger (2000) beschreiben detaillierter Ausdifferenzierungen der Muskelfasertypen-Subtypen.

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Modifikationen und endokrinen Veränderungen sind individuell nicht gleich lang und verlaufen außerdem z.T. parallel oder sukzessiv über Tage, Wochen, Monate oder gar Jahre, was eine genaue Aufklärung der Mechanismen sehr erschwert (Friedmann, 2007; Alway, Siu, Murlasits, & Butler, 2005). Unter Kenntnis des Humangenoms sind einige interessante Untersuchungen mög-lich geworden (Goldspink, 1994, S. 225). Insbesondere in der Erforschung von bio-chemischen pathways wurden und werden aktuell enorme Fortschritte gemacht (Glass D. , 2005). Grundsätzlich ist die gesteigerte Biosynthese, die vom Muskel-zellkern aus gesteuert wird, die Voraussetzung für eine Muskelhypertrophie (DeMarées, 2002, S. 194). Eine solche Steigerung ist bereits ca. 3 Stunden (Friedmann, 2007), manche sprechen von Minuten (Adams G. , 2010; Kraemer & Ratamess, 2005), nach einer Trainingseinheit feststellbar und sie kann bis zu 24-48 Stunden (Tipton & Wolfe, 2001; Friedmann, 2007) oder nach Meinung Einiger gar 72 Stunden (Wackerhage & Ratkevicius, 2008; Burd, 2009) dauern. Erste endokri-ne Reaktionen, z.B. der Plasmaanstieg von GH ist bereits 15 Minuten nach Reiz-ausübung feststellbar (Frystyk, 2010). Die Proteine werden unter komplexer Regu-lation ständig auf- und abgebaut. Das Verhältnis der Netto-Bilanz von Auf- und Ab-bau - beide Wege verlaufen nicht unabhängig voneinander (Nader G. , 2005)7 - hat logischerweise entscheidenden Einfluss auf die Querschnittsfläche der Muskulatur (Löffler et al., 2007, S. 1015ff; Nader et al., 2002; Nader, 2005; Ryall, 2010; Tipton & Wolfe, 2001; Hornberger & Esser, 2004).8 Sandri (2008) benutzt daher treffend den Ausdruck „delicate balance“. Toigo (2006) bringt in diesen „Balanceakt“ zusätzlich den Faktor des mechanischen Reizes ein, wenn er schreibt, dass „Muskelhypertrophie und -atrophie … daher gegenläufige Prozesse [sind], die mechanistisch in Verbindung stehen“. Prinzipiell kann also über gesteigerten Auf-bau oder verlangsamten Abbau eine Regulation der Muskelmasse stattfinden (Glass D. , 2003a; Phillips, 2009; Glass D. , 2005; Nader G. , 2005). Ein Verständ-nis über Mechanismen hinter der Regulation und vor allem deren Schnittpunkte wä-re daher ein entscheidender Fortschritt (Toigo, 2006). Laut Goldspink (1994, S. 220) liegt die Halbwertszeit der kontraktilen Proteine bei 1-2 Wochen. Diese recht kurze Zeit ist ökonomisch natürlich ungünstiger, aber die Anpassungsfähigkeit der Muskulatur, sowie die Reperatur zerstörter Strukturen ist dadurch extrem gut und schnell möglich. Das trainingswissenschaftliche Theoriekonzept der Superkompensation wird im ak-

tuellen Diskurs auf die Biochemie übertragen, indem man von akkumulierten Wirkungen ausgeht, wie es Adams (2010) in einem anschaulichen Schaubild (links) tut:

7 Interessanterweise ist die Aktivierung gewisser anaboler Synthesewege keine Garantie, um Atrophie zu verhindern, was zeigt, dass mehrere parallel und ineinanderlaufende Mechanismen greifen müssen (Barton & Morris, 2003). 8 Der altersbedingte Verlust an Muskelmasse wird Sarkopenie genannt. Einen Überblick über die hier zu-grunde liegenden Ursachen geben Vandervoot & Symons (2001).

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Abb. 4a. (links) Modifiziert nach Adams (2010). Links: „response to exercise“ bringt der Autor mit „number of

processes such as an increase in a given mRNA or increased signaling activity in a regulatory pathway“ in Verbindung. Abb. 5b (rechts): „Regulation of mTOR. mTOR activity integrates input from many cell regulatory mechanisms. mTOR is activated by signaling cascades initiated by the ligation of growth factor receptors such as those serving Insulin and IGF-I. mTOR receives direct input from cell membrane mediated processes that are sensitive to mechanical deformation. mTOR activity increases in the presence of certain amino acids. mTOR activity can be inhibited by AMPK when cellular energy systems are being taxed as during endurance mode exercise. mTOR is also targeted by signaling associated by inflammatory mediators leading to decreased protein synthesis in skeletal muscle.“ (Adams G. , 2010)

Die Transkription ist die limitierende Regulationsebene, die pleiotrop und muskel-spezifisch über Signalwege, welche selbst durch Cytokine und Hormone reguliert werden, den Muskelmetabolismus steuert - d.h.: die Menge an mRNA im Zyto-plasma bestimmt die Aminosäuresyntheserate am Ribosom (Nader et al., 2002). In anderen Worten: Die Informationsübertragung vom Gen auf das Protein ist in punk-to Geschwindigkeit der limitierende Faktor (Löffler et al., 2007, S. 1016; Mader, 2001; Goldspink, 1994, S. 225). Des Weiteren gibt es grundsätzlich zwei Wege die Translation zu manipulieren: Eine Steigerung der Effizienz, sowie der Kapazität (Nader et al., 2002). Effizienzsteigerungen erfolgen über komplexe Mechanismen: Ein wichtiger Initiati-onsfaktor der Translation ist das Protein mTor, welches wiederum mehreren Ein-flussfaktoren unterliegt (siehe Abb. 4b). Die relevantesten Gruppen der Initiations-faktoren sind MyoD (Myogener Faktor 3) und Myogenin, MEF2 (myocyte enhancing factor 2), MRF4 (oder: Myf-3 - myogenic regulatory factor 4) (Adams G. , 2010; Weineck, 2007, S. 400; Berkes & Tapscott, 2005), die zur Aktivierung von Satelli-

tenzellen führen (Weineck, 2007, S. 400). Hochinteressant ist es, dass mTor so-wohl von mechanischen Reizen und daraus entstehenden Signaltransduktionskas-kaden, als auch von energetischen Aspekten reguliert wird (Adams G. , 2010). Be-denkt man die aktuellen Theorien der sportlichen Trainingswissenschaft, sowie die praktische Trainingslehre, so gewinnt diese Aussage bei der Beantwortung der Forschungsfrage beträchtlich Gewicht bzw. wird umso verständlicher. Die Regulati-on der Translation erfolgt des Weiteren über eine Aktivitätserhöhung der RNA-Polymerase (POL), die zur Transkription der DNA, sowie der ribosomalen Proteine

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führt. Auch hier spielt mTor eine entscheidende Rolle. Somit stellt mTor in vielfältiger Weise „einen kritischen Regulator der Hypertrophie“ dar (Adams G. , 2010). Bei wiederholtem Krafttraining ist wird von erhöhten mRNA-Spiegeln berichtet wor-den, was eine Kapazitätssteigerung darstellt, also den zweiten Weg der Translati-onssteigerung (Friedmann, 2007; Nader et al., 2002). „Diese Steigerung der Trans-kription erfolgt durch eine erhöhte Aktivität der vorhandenen Myonuklei und durch eine Inkorporation von Satellitenzellkernen“ (Friedmann, 2007). Auf die genaue Wirkweise der Satellitenzellen wird in Kap. 4.1.2 eingegangen. Generell lässt sich festhalten, dass besonders Studien zu Wachstumsfaktoren, wie IGF-1,9 MGF oder GH entscheidende Erkenntnisse einbrachten, die zeigten, dass die genannten Mo-leküle essenziell für die Hypertrophie sind (Goldspink, Wessner, & Bachl, 2008; Wells, 2008; Kraemer & Ratamess, 2005; Coffey & Hawley, 2007). Ihre Rezeptoren (RTKs) induzieren bei Bindung anabole Signaltransduktionskaskaden, sie später detaillierter besprochen werden (Nader et al., 2002; Glass D. , 2005; Barton E., 2006). Eine Splice-Variante des IGF-1, namens MGF10, wird im Muskel aufgrund von Mikrotraumata induziert. Der mechanische Reiz gilt somit selbst als ein Stimu-lus der Transkription (Steinacker et al., 2002).

Abb. 6. „Schematischer Aufbau der Wachstumsfaktoren Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) und des Me-

chano Growth Factors (MGF) mit seiner Insertion des Ec-Peptides. Die Nummerierung der Basen bezieht sich auf die cDNA des Genbankeintrages: ACCESSION X57025“ (Heinichen, 2005, S. 11)

„Unmittelbar nach Training und/oder Verletzung wird die IGF-1 prä-mRNA zu MGF gespleisst.“ (Toigo, 2006). Auch die Aktivierungen von Makrophagen11 (Koh & Pizza, 2009), Cytokinen der IL-6 Familie (Steinacker et al., 2002) und der IL-4 Fa-milie (Liu, Gampert, Prokopchuk, & Steinacker, 2007), TNFα (Frost & Lang, 2007), sowie von Stressproteinen (Liu & Steinacker, 2002) führen zur Hypertrophie (Löffler et al., 2007, S. 1016; Frost & Lang, 2007). Aufgrund von (vornehmlich durch ex-zentrische Muskelaktionen großer Muskelgruppe hervorgerufene) Zerstörungen werden inflammatorische Antworten gegeben, die mit anabolen Signalen assoziiert werden (Peake, Nosaka, & Suzuki, 2005). Passend dazu gilt exzentrisches Kraft- 9 „Insulin-like growth factor (IGF)-I is among the best documented of the growth factors and regulates skeletal muscle mass by increasing protein synthesis and decreasing protein degradation.“ (Ryall, Church, & Lynch, 2010) 10 Die Namensgebung impliziert einen mechanischen Reiz als Auslöser. Dieses ist allerdings nach heuti-gem Stand nicht ganz korrekt. Allerdings können mechanische Reize wiederum für diese Schädigungen ver-antwortlich sein und stellen somit einen Ausgangsreiz dar (Heinichen, Insulin-like Growth Factor-1, Mechano Growth Factor und Myosin Schwerketten Transformation beim Krafttraining, 2005, S. 11). 11 Markrophagen sind Leukozyten - Moleküle des Immunsystems – die aufgrund von mechanischen Schä-den freigesetzt werden.

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training als stärkerer Reiz zur Hypertrophie (Wernbom et al., 2007). Des Weiteren sind die Moleküle Insulin12 (Tipton & Wolfe, 2001), Thyroxin und Testosteron13

maßgeblich am Hypertrophie-Effekt beteiligt (Steinacker et al., 2002). Über die Fra-ge nach der relativen Bedeutsamkeit endokriner gegenüber parakriner / autokriner Sekretionen von Wachstumshormonen herrscht noch gewisse Unklarheit und sie ist aktueller Forschungsgegenstand (Frystyk, 2010). So wird z.B. IGF-1 sowohl von der Leber, als auch vom Muskel selbst gebildet (Adams & Haddad, 1996; Steinacker et al., 2002).14 Die Wirkung erfolgt allem Anschein nach über lokale Ef-fekte (Liu et al., 2007): „Versuche, bei denen man die im Blut zirkulierende Menge an IGF-1 erhöht hat, führten zu keinen Effekten in der Muskulatur.“ (Heinichen, 2005, S. 10). Insgesamt liegen heute mehr Erkenntnisse im Bereich der anabolen Synthesewege vor, als im Bereich der katabolen Stoffwechselwege (Friedmann, 2007). Außerdem gelten die anabolen Wege als dominanter (Glass D. , 2005; Toigo, 2006): Wenn die Hyperthrophie-Signalleitung aktiviert ist, setzt sie sich gegenüber der Athrophie-Signalleitung durch (Toigo, 2006). Man geht aktuell von fünf Athrophiesystemen aus, wobei unklar ist, wie diese gewichtet sind und welche Mechanismen vorliegen (Toigo, 2006). Athrophie ist auch nicht nicht immer lediglich eine Umkehr der Hypertrophiewege (Latres, et al., 2005). Logischerweise würde im Rahmen der Fragestellung dieser Arbeit auch ein intensives Studium von katabolen Stoffwechselwegen seinen Teil beitragen, da über umgekehrte Rückschlüsse argumentiert werden könnte (Glover & Phillips, 2010).15 Die Inhibition von Muskelhypertrophie-Inhibitoren würde logischerweise auch zur Hypertrophie führen (Toigo, 2006). Aufgrund einer nötigen umfänglichen Begrenzung, sowie der aktuellen Unvollständigkeit in der Forschung, wird im weite-ren Verlauf dieser Arbeit der Fokus deswegen allerdings nur auf anabole Signalwe-ge gerichtet. Es sei an dieser Stelle jedoch in kurzer Beschreibung auf entschei-dende katabole Stoffwechselwege verwiesen (die Referenzen sind i.d.R. Reviews) – auch um nachfolgende Konklusionen und Ergebnisse einschätzen zu können. Auch tauchen diese Stoffwechselwege z.T. im Anhang I auf.

12 „Following exercise, insulin has only a permissive role on muscle protein synthesis, but it appears to inhibit the increase in muscle protein breakdown.“ (Tipton & Wolfe, 2001) 13 „Testosterone is one of the most potent naturally secreted androgenic-anabolic hormones, and its biologi-cal effects include promotion of muscle growth. In muscle, testosterone stimulates protein synthesis (anabolic effect) and inhibits protein degradation (anti-catabolic effect)…testosterone is considered the major promoter of muscle growth… In general, testosterone concentration is elevated directly following heavy re-sistance exercise in men.“ (Vingren, Kraemer, Ratamess, Anderson, Volek, & Maresh, 2010) 14 IGF-1 gehört zur Gruppe der Wachstumsfaktoren (GH). Die allgemeinen Wachstumsfaktoren wirken nicht direkt, sondern über in der Leber gebildeten Somatomedine. Da deren Aminosäuresequenz zu 40% mit der des Insulins übereinstimmt, werden Somatomedine auch Insulin-like Growth-Factors genannt. Es gibt meh-rere dieser Faktoren. Die Somatomedine C stellen in diesem Kontext die wichtigsten dar, sie werden auch IGF-1 genannt (Heinichen, Insulin-like Growth Factor-1, Mechano Growth Factor und Myosin Schwerketten Transformation beim Krafttraining, 2005, S. 9; Schmidt & Thews, 1997, S. 398-399). 15 z.B. blockiert der anabole Faktor IGF-1 die transkriptionale Hochregulation des katabolen Signalweges Atrogin-1 (Glass D. , 2005)

15

- Über das Ubiqutin-Proteasom-System (Atrogene, wie z.B. MuRF-1, MAFbx bzw. Atrogin-116, die wiederum über den Transkriptionsfaktor FOXO-1 reguliert wer-den) wird der Abbau reguliert (Löffler et al., 2007, S. 1016; Adams G. , 2000; Adams G. , 2010; Kimura, et al., 2009; Witt, Witt, Lerch, Labeit, Back, & Labeit, 2008; dePalma, Marinelli, Pavan, & Orazi, 2008; Kim, et al., 2008; Toigo, 2006). Wahrscheinlich steht der Apoptose-Mechanismus hiermit im Zusammenhang (Steinacker et al., 2002). Etwas gründlicher bezeichnet: AKT1/FOXO/Atrogin-1(MAFbx)/MuRF-1 signaling network „plays an important role in the progression of skeletal muscle atrophy“ (Nader et al., 2002).

- Myostatine oder GDF-8 (growth and differentiation factor-8) genannt sind Mitglie-der der TGF-β-Proteinfamilie (transforming growth factor-β) und Gegenspieler zum Wachstumsfaktor IGF-1 und hemmen das Muskelwachstum (Liu et al., 2007; Frost & Lang, 2007; Löffler et al., 2007; Walsh & Celeste, 2005; Toigo, 2006). Myostatine hemmen die MyoD/Myogenin-Produktion (Langley, Thomas, Bishop, Sharma, Gilmour, & Kambadur, 2002). Deswegen werden Myostatin-Inhibitoren auch als wirkungsvolle Drogen zur Steigerung der Muskelmasse und Regeneration angesehen (Wagner, 2005).

- Cytokine – u.a. aus der IL-6-Familie – hemmen anabole Signalwege - Bestimmte Heat shock proteins (HSP) inhibieren die Muskelhypertrophie (Frier &

Locke, 2007) - Über aktuelle Diskurse bzgl. der Sarkopenie geben Glass (2005) und Aagaard et

al. (2010) eine Übersicht. In einer Vertiefung dieser Arbeit wäre es interessant zu betrachten, inwiefern die von der Sportwissenschaft vermuteten Ausgangsreize der Hypertrophie (Energiemangel und Spannung) in Bezug auf diese Stoffwechselwege wirken. Eine Vermutung von mir wäre, dass z.B. hohe Spannung ein kontraproduktiver Reiz für diese katabolen Wege darstellt bzw. mangelnde Spannungsreize diese begünstigen. Auch wird in dieser Arbeit nicht explizit auf die Geschlechtsunterschiede eingegangen: Einen Überblick hierfür geben Tipton (2001) und Burd et al. (2009). Die Erkenntnisse liefern natürlich einen Beitrag zu endokrinen Mechanismen bzgl. der Muskelhypertrophie, wie beispielsweise die Bedeutsamkeit androgener Hormone. Evident und an erster Stelle: Testosteron (Vingren, Kraemer, Ratamess, Anderson, Volek, & Maresh, 2010; Hayes, Bickerstaff, & Baker, 2010; Eliakim & Nemet, 2006; Ho, Bhatia, & Bhasin, 2004; Herbst & Bhasin, 2004; Tipton & Wolfe, 2001). Die spezielle Gruppe der Jugendli-chen wird ebenfalls nicht fokussiert, hier geben Falk und Eliakim (2003) einen Überblick.

4.1.1 Molekulare Determinanten: zelluläre pathways

Nun zur detaillierten Beschreibung der Hypertrophie-Signalleitung in der Zelle: Es sind unzählige regulatorische Signalwege beschrieben worden, die Translation und 16 Weitere Bezeichnungen: „the ubiquitin-ligases MuRF1 and MAFbx (also called Atrogin-1).“ (Glass D. , 2005)

16

Transkription steuern, die mit Muskelhypertrophie in Verbindung stehen (Adams G., 2010). Aus einer systematischen Betrachtung der Reviews ergeben sich entspre-chende Zusammenhänge. Der Anhang I ist ein selbst entwickeltes Schaubild, das sich auf mehrere Arbeiten stützt. Diese Reviews sind allesamt übereinstimmend, wobei die verschiedenen Au-toren unterschiedliche Schwerpunkte in ihrer Ausführlichkeit setzen. Das Schaubild ist also modifiziert, indem es eine Synthese von Übersichts-Schaubildern folgender Autoren darstellt: Löffler et al. (2007, S. 1016); Toigo (2006); Glass (2003a & 2003b); Coffey und Hawley (2007); Bolster, Jefferson und Kimball (2004); Bolster et al. (2003); Phillips (2009); Cassano, Quattrocelli, Crippa, Perini, Ronzoni und Sampaolesi (2009); Spangenburg (2009); Russ (2007); Hornberger und Esser (2004); Nader (2005). Als Kernstück dieser Arbeit wird es aus graphisch-qualitativen Gründen im Anhang dargestellt. Die Beschreibung folgt an dieser Stelle: Bei der Muskelkontraktion kommt es über den Transmitterstoff Acetylcholin zur Ca2+-Freisetzung. Je nach Amplitude und Frequenz wird dadurch eine „Erregung-Transkriptionskoppelung“ durch drei Signaltransduktionskaskaden eingeleitet: 1.) Ca2+/calmodulin(CaM)-abhängige Proteinphosphatase Calcineurin (Cn); 2.) Ca2+/CaM-abhängige Kinasen II und IV (CaMKII und CaMKIV); und 3.) Ca2+-abhängige Proteinkinase C (PKC) (Toigo, 2006). Calcineurin (Ca2+-Calmodulin-abhängige Protein-Phosphatase 2B) gilt als „zentral signalverarbeitenden Molekül bei vielen dieser [muskelspezifischen genexpressionalen] Prozessen“ (Löffler et al., 2007, S. 1016). Es aktiviert u.a. Sa-tellitenzellen. Aber auch für Cn selbst besteht Evidenz, dass sie am Hypertrophievorgang beteiligt ist (Dunn, Burns, & Michel, 1999; Michel, Dunn, & Chin, 2004). Somit wird „das Ca2+-Fluktuationsmuster … molekular decodiert, was zu Änderungen in der fasertypischen Expression der funktionellen Genmodule führt“ (Toigo, 2006). Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass nach dem Rekrutierungsprinzip motorischer Einheiten nicht alle Fasern gleich benutzt werden und auch nicht gleich viel Calcium ausgeschüttet wird. Passend dazu wurde oben bereits darauf hingewiesen, dass Muskelfasertypen sich unterschiedlich anpassen. Über den Insulin-Rezeptor, den IGF-1 Rezeptor, sowie dessen Splicevarianten wie z.B. MGF (evtl. ist auch eine eigener MGF-Rezeptor vorhanden, der einen auf rein mechanischem Reiz reagierenden Rezeptor darstellen würde), wird PKB vermehrt gebildet: Durch mechanischen Stress wird Insulin freigesetzt und der IGF-1 Rezep-tor gebunden. Dieser Vorgang wird durch IGF-1 bindende Proteine (IGFBP) regu-liert. Bei Bindung wird eine konformationelle Veränderung der Tyrosinkinasedomäne ausgelöst, was zur trans-Phosphorylierung des Rezeptors und von dort weiter zur Phosphorylierung von IRS-1 (insulin receptor substrate 1) führt. IRS-1 aktiviert dann PI3K, was schließlich zur vermehrten Bildung von PKB führt, indem PDK1 (3’-phosphoinositide-dependent protein kinase 1) PKB phospho-ryliert (Coffey & Hawley, 2007; Spangenburg, 2009; Toigo, 2006). PKB (in eng-lischsprachiger Literatur als AKT bezeichnet) wird durch mechanische Inaktivität stark vermindert produziert. PKB ist daher eine „zentrale molekulare Schaltstelle…,

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ein molekularer checkpoint“, an der „anabole und katabole Signale …verrechnet werden“ (Toigo, 2006). PKB ist im aktiven (d.h.: phosphorylierten) Zustand ein ana-boler Effektor über, wie aktuell angenommen, zwei Signalwege (Glass D. , 2005; Nader G. , 2005): Erstens über mTor (mammalian target of rapamycin) und durch die von mTor aktivierte S6 Kinase (70kDa ribosomal S6 protein kinase). Außerdem hemmt mTor PHAS-1 (auch als 4E-BP1 bekannt), sodass PHAS-1 nicht mehr in der Lage ist, den translatorischen Initiationsfaktor elF-4E zu hemmen. Zweitens über den GSK3β-Signalweg (glycogen synthase kinase 3 beta): PKB hemmt GSK3β, welche ungehemmt den positiven Translationsfaktor elF2B hemmen wür-de. Letztendlich wird über diese beiden Wege die Translation von mRNA gestei-gert, was zur gesteigerten Biosynthese führt. In den letzten Jahren ist darüber hin-aus festgestellt worden, dass mTor auch unabhängig vom PI3K-Signalweg mittels mechanischen Stresses aktiviert werden kann (Philp, Hamitlon, & Baar, 2011). Au-ßerdem hemmt mTor anscheinend das Atrogin-1-System. Gleichzeitig ist PKB ein starker Inhibitor von katabolen Signalen: PKB phosphoryliert FOXO-1 (Forkhead box O), welches ebenfalls eine komplexe Regulationsplattform darstellt. Dephosphorylieres FOXO-1 bewirkt nämlich im Zellkern die Freisetzung von Atro-phie-Signalstoffen (u.a. MAFbx, MuRF-1). Dadurch wird das proteinabbauende Ubiquitin-Proteasom-System aktiviert. Um dieses zu verhindern, wird FOXO-1 von PKB phosphoryliert und somit inaktiviert, weil der Eintritt in den Zellkern unmöglich wird. Andere anabole Signaltransduktionskaskaden involvieren MAPKs (mitogenactivated protein kinases). Sie sind ein Netzwerk von Phosphorylierungs-kaskaden (Toigo, 2006). Man geht zur Zeit von drei Kaskaden dieser Familie im Skelettmuskel aus: a.) EKK1/2 (extracellular signal-regulated kinases), 2.) p38 MAPK und 3.) JNK (c-JUN NH2-terminal kinase) (Toigo, 2006). Außerdem wird von Einigen angenommen, dass AMPK (AMP-activated protein kinase) während Mus-kelkontraktionen erhöht sei. AMPK stellt momentan den so ziemlich einzigen An-satz zur Evaluation der energetischen Aspekte dar. Wie oben bereits mehrfach angeschnitten spielen sogenannte Satellitenzellen eine besondere Rolle; „a central role“ (Solomon & Bouloux, 2006). Da dieses in der Lite-ratur als allgemein anerkannt gilt, soll auf diese nun explizit und eingehend einge-gangen werden.

4.1.2 Zellulärer Determinant: Satellitenzellaktivierung

In allen Muskeltypen befinden sich neben den Myozyten auch stromale Zellen. Im Skelettmuskel gibt es einkernige Zellen ohne Myofibrillen, die als Satellitenzellen bezeichnet werden (Löffler et al., 2007, S. 1015). Sie wurden von Mauro bereits 1961 erstmalig beschrieben. Sie liegen unter der Basalmembran in einem Spalt zwischen Basalamina und Plasmamembran und haben vermutlich via Adhäsions-moleküle Kontakt zur Basallamina (Liu et al., 2007; Löffler et al., 2007, S. 1015). Die Satellitenzellen machen beim Erwachsenen 4 ± 2% der Muskelfaserzellkerne aus (Haupert, 2007, S. 32). Sie dienen als Kernreservoir, um die Kern-Plasma-

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Relation aufrechtzuerhalten (DeMarées, 2002, S. 194; Liu et al., 2007).17 Sie spie-len eine entscheidende Rolle bei regenerativen Prozessen und auch bei der Hyper-trophie im Sinne einer durch sportliches Training gewollte superkompensatorische Adaptation (Liu et al., 2007, S. 36). Mechanische Belastung führt zur Aktivierung der Satellitenzellen (Toigo, 2006). Darüber hinaus besitzen sie Potenzial zur Selbsterneuerung (Liu et al., 2007). Sie besitzen ein „hohes Potenzial, in Reaktio-nen auf Stress zu proliferieren und zu differenzieren“ (Liu et al., 2007; Heinichen, 2005, S. 6; Boonen & Post, 2008). Die Aktivierung besteht aus drei Phasen: Prolife-ration, Differenzierung und Fusion (Liu et al., 2007). Die Aktivierung geschieht u.a. durch sportliches Training (Liu et al., 2007). Evtl. ist der Kontaktverlust zur Basalallamina oder gestörte Membranintegrität ursächlich (Liu et al., 2007). Nach einer Studie von Vierck, et al. (2000) scheinen auch inflammatorische Prozesse von Bedeutung zu sein. In der nächsten Phase wandern die Satellitenzellen „mittels chemotaktischer Sig-nalstoffe“ (Heinichen, 2005, S. 6) in die Muskelzelle und beginnen zu proliferieren und zu differenzieren (Liu et al., 2007). Im Zuge der Hypertrophie verschmelzen die Satellitenzellen mit benachbarten Muskelfasern, nachdem sie sich differenziert ha-ben (Heinichen, 2005, S. 6).18 So verstärken sich allein die Myofibrillen innerhalb der Muskelfaser, wobei die genetisch determinierte Anzahl an Muskelfasern gleich bleibt (MacDougall, 1994).19

Abb. 7. „Schematische Darstellung wie der Skelettmuskel auf einen Trainingsreiz (Mikrotraumen) reagieren

kann und welche Aufgabe Satellitenzellen dabei haben. Zusätzlich ist der mögliche Einfluss der Sa-tellitenzellen auf die Muskelfasertransformation mit einbezogen.“ (Heinichen, Insulin-like Growth Factor-1, Mechano Growth Factor und Myosin Schwerketten Transformation beim Krafttraining, 2005, S. 7)

17 Ausgangsbasis für diese Aussage ist eine Hypothese, nach der es eine Korrelation von Zellkernen und Zellen gibt (Adams G. , 2010). 18 Bei der Hyperplasie würden zwei Satellitenzellen miteinander fusionieren, während bei der Hypertrophie eine Verschmelzung einer Satellitenzelle mit einer geschädigten Muskelzelle stattfindet (Liu, Gampert, Prokopchuk, & Steinacker, 2007). 19 Eine weitere Rolle spielen die Satellitenzellen bei Reperaturvorgängen (MacDougall, 1994), indem sie zur verletzten Stelle wandern und dort einen vielkernigen Muskelschlauch bilden, der mit der verletzten Faser verschmilzt oder eine nekrotische Faser ersetzt, wobei die Faseranzahl konstant bleibt (Haupert, 2007, S. 32). Diesen Mechanismus bringt Böning (2000) mit dem Ausheilen von Muskelkater in Verbindung und ter-miniert die Dauer auf ungefähr eine Woche. Die Faserneubildung verletzter Strukturen erfolgt somit auch aus dem Pool der Satellitenzellen (Steinacker, Wang, Lormes, Reißnecker, & Liu, 2002; Liu, Gampert, Prokopchuk, & Steinacker, 2007).

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Es gilt als „evident“, dass die Satellitenzellen aufgrund myogener Genexpression an der Muskelhypertrophie beteiligt sind (Adams G. , 2010; Heinichen, 2005, S. 6). Eine geringere Proliferation von Satellitenzellen limitiert die Hypertrophiekapaziät, wie Untersuchungen am Mensch und Tier zeigen (Adams G. , 2010). Es soll aber auch nicht unerwähnt bleiben, dass einige Autoren auch von geringen Hypertrophieeffekten ohne Satellitenzellbeteiligung berichten (Adams G. , 2010). Kadi (2004) gibt jedoch Erklärungsansätze für dieses Phänomen, das an dieser Stelle jedoch nicht weiter verfolgt wird. Für maßgebliche Querschnittsvergrößerung gilt die Aussge der Evidenz in der aktuellen Wissenschaft. Die Satellitenzellen werden über IGF-1-Beteiligung durch drei klassisch beschrie-bene Signaltransduktionskaskaden aktiviert: Calcineurin, PI-3-Kinasen und MAP-Kinasen (Liu et al., 2007).

„Daher scheinen bei der Satellitenzellaktivierung dieselben molekularen Signalwege involviert zu sein, wie dies bei der Erhöhung der Proteinsynthese der Fall ist. Der Effekt von IGF-1 auf die Satellitenzellen scheint jedoch isoformspezifisch zu sein und folgt je nach Isoform einer anderen Expressionskinetik“ (Toigo, 2006; Goldspink, 2005).

Calcineurin wird über mechanische Reize aktiviert. Der PI3K-Weg wird bei mecha-nischer Inaktivität abgeschaltet (siehe Anhang I). MAP-Kinasen werden über me-chanischen Stress aktiviert (Coffey & Hawley, 2007; Liu et al., 2007). Die mechani-schen Einwirkungen müssen also in irgendeiner Form in chemische Signale über-setzt werden. Im Zuge dieser Überlegung hat sich in den vergangenen Jahren bei in-vivo und in-vitro Experimenten zwei Moleküle als bedeutsam erwiesen: HGF (hepatocyte growth factor) und NO (nitric oxide radical) gelten an dieser Stelle als ein essentielle Initiationsfaktor für die SZ-Aktivierung (Weineck, 2007, S. 400; Tatsumi, 2010; Toigo, 2006). Die Satellitenzellen werden also über mechanischen Stress aktiviert und daher taucht auch der Begriff „mechano-biology“ (Tatsumi, 2010) in der Literatur passenderweise auf. Die bereits erwähnte Gruppe der Initiati-onskomplexe von mTor - MyoD und Myogenin - sind „wichtige Marker der SZ-Aktivierung“ (Liu et al., 2007), da sie in aktivierten Satellitenzellen (dann auch als Myoblasten bezeichnet) nachgewiesen werden konnten (Liu et al., 2007). Liu et al. (2007) geben eine Übersicht von molekularen Markern, die durch Satellitenzellen exprimiert werden.

4.1.3 Die „Energie-Frage“

Die Beteiligung mechanischer Reize sei damit ausführlich beschrieben. Das zweite Standbein der sportwissenschaftlichen Theorie bezog sich auf energetische Aspek-te. Es stellt sich also die Frage, wie lokale energetische Ausbelastung biochemisch wirkt? Und es schließt sich die Frage an, warum ein allgemeines Ausdauertraining keine solchen Hypertrophie-Effekte, wie ein Krafttraining unter Ausbelastung be-wirkt? Wo liegt die biochemische Begründung? Fakt ist, dass die mRNA-Translation eine Menge Energie kostet: Für jede Amino-säure, die an eine Polypeptidkette angeheftet wird, werden vier hochenergetisch Moleküle benötigt (Browne & Proud, 2002). Eine intensive Ausbelastung auf ener-

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getischer Ebene steht mit endokrinen Reaktionen im Zusammenhang, die anabole Effekte nach sich ziehen. So zeigten Kraemer et al. (1999), dass jüngere Männer gegenüber Älteren nach einem Hypertrophietraining vermehrt Testosteron und Wachstumhormone (u.a. IGF-1) ausschütten. Dass neben mechanischen Reizen auch energetische Aspekte von Bedeutung sind zeigt folgendes Zitat von Toigo (2006):

„Unter der Voraussetzung, dass die Übung bis zum lokalen willkürlichen Muskelversagen aus-geführt wird, führen die drei verschiedenen Spannungshöhen…zu einer ähnlich kompletten Rekrutierung von ME…Nun konnten Pilotstudien zur Untersuchung des Dosis-Wirkungszusammenhangs zwischen der Trainingsintensität und der Muskelproteinsyntheserate zeigen, dass wenn dieselbe Menge ATP umgesetzt wird und die Rekrutierung komplett ist, die

Muskelproteinsynthese unabhängig von der Höhe des Trainingswiderstands (in % 1RM) gleich

stark stimuliert wird (Rennie 2005). So resultierte unter den genannten Voraussetzungen ein Training bei 60%, 75% und 90% des 1RM zu derselben Stimulation der Muskelproteinsynthese. Zudem sollen Trainingswiderstände >65% 1RM bei denselben Voraussetzungen zu keiner wei-teren Stimulation der Muskelproteinsynthese führen“ (Rennie, 2005).

Neben Wachstumsfaktoren und den oben beschriebenen pathways spielt also auch der zelluläre Energiestatus von Muskelzellen, als auch von nicht-muskulären eine Rolle (Browne & Proud, 2002; Proud, 2002). AMPK gilt als Sensor für den energeti-schen Status einer Zelle (Miyazaki & Esser, 2009). Das Verhältnis von ATP zu AMP gibt diesen Status wieder (Kim, Sarbassov, Latek, Tempst, & Sabatini, 2002). Je energieärmer die Zelle, desto mehr AMP ist in der Zelle vorhanden (Kimball, 2006). Inoki, Zhu und Guan (2002) zeigen dass bei Energiearmut AMPK aktiv wird und über mehrere Phosphorylierungen auf mTor insofern einwirkt, als dass die Aktivität herabgesetzt wird, was in mehreren Untersuchungen besätigt wird (Mounier, et al., 2009; Thomson, Fick, & Gordon, 2008). Somit führt eine Energie-armut der Zelle letztendlich zu verminderter Muskelhypertrophie (Thomson & Gordon, 2005; Miyazaki & Esser, 2009), was manche als Schutzfaktor ansehen, damit die Zelle nicht abstirbt (Browne & Proud, 2002; Adams G. , 2010). Damit kann AMP logischerweise selbst aber keinen eigenen Reiz des Anabolismus dar-stellen. Wie oben bereits erwähnt kann auch kein ATP-Abfall nachgewiesen wer-den, sodass auch hier kein Ursprungsreiz vorliegt. Dennoch scheinen beide Mole-küle in irgendeiner Weise als second oder third messenger involviert zu sein. „Mit großer Wahrscheinlichkeit“ wird bei der Muskelarbeit die Aktivität der Adenosinmonophosphat (AMP)–abhängigen Proteinkinase namens Glycogenphosphorylase (kurz: AMPK) erhöht. Auch GLUT-4 spielt bei dieser Sig-nalvermittlung anscheinend eine Rolle“ (Löffler et al., 2007, S. 534). Das bedeutet, dass eine erhöhte AMP-Konzentration ein Signalwirkung zu haben scheint und zwar in dem Sinne, dass zwar Muskelwachstum gehemmt wird. Ein Idee von mir wäre, dass jedoch die AMP-Kinase einen anabolen Reiz initiieren könnte. GLUT-4 steht mit Insulin in Zusammenhang, welches durch mechanischen Reiz aktiviert wird. Hier wäre also eine Verbindung zwischen Spannungsreiz und dem Energie-faktor möglich. Es wird an dieser Stelle das in Kap. 3.1.2 auftretende Paradoxon aber deutlich: Schwachstelle der sportwissenschaftlichen Energietheorie ist es, dass es keinen biochemischen Beleg dafür gibt, dass ein Training bis hin zur ener-

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getischen Erschöpfung Muskelhypertrophie induziert. Eine energetische Beteiligung kann zwar auch durch die Biochemie begründet werden, aber es wurde kein Media-torstoff gefunden. Meine Vermutung ist an dieser Stelle, dass die erhöhten AMP-Level den Ausdauer-Athleten insofern erklärt, weil Hypertrophie im Sinne eines Zellschutzes vermieden wird. Vielleicht ist die AMPK-Aktivität aber bei einem Kraft-training höher (weil schneller und intensiver nötiger) als bei einem Ausdauertrai-ning. Die Frage, warum ein Krafttraining mit maximalem ATP-Umsatz und bis zur energetischen Ausbelastung zur Hypertrophie führt, bleibt also in puncto biochemi-scher Evidenz offen; Ansätze diesbezüglich zu argumentieren sind im aktuellen Diskurs nicht auf der Ebene zellulärer pathways zu finden.

5 (Tier-) Experimentelle Erkenntnisse

„Overloaded skeletal muscle undergoes dramatic shifts in gene expression, which alter both the phenotype and mass. Molecular biology techniques employing both in vivo and in vitro hypertrophy models have demonstrated that mechanical forces can alter skeletal muscle gene regulation.“ (Carson & Wei, 2000)

Die Darlegungen des Kapitels 4.1 basieren entweder auf (i.d.R. tier-) experimentel-len Forschungsergebnissen oder sie sind theoretisch postuliert. Es ist schwierig in vivo zugrundeliegende biochemische Mechanismen zu ergründen und manifestie-ren, da Anpassungsreaktionen oftmals Wochen bis Monate in Anspruch nehmen. Diverse Tiermodelle haben genau dieses Problem nicht (Lowe & Alway, 2002). Ei-nes der bekanntesten Tiermodelle ist das von Goldberg (1967) beschriebene.20 Es werden aber auch Tiere genmanipuliert, um in vivo untersuchen zu können. Oder man bedient sich anderer experimenteller Aufbauten oder Zellkulturen (Miyazaki & Esser, 2009). In diesem Kapitel soll kurz gezeigt werden, wie die Darlegungen des Kapitels 4.1 mit experimentellen Ergebnissen im Zusammenhang stehen. Dabei werden die als entscheidend geltenden Faktoren dargestellt und beleuchtet, wie sie zuvor herausgearbeitet wurden. Bezüglich der Mechanismen herrscht aber leider auch in der experimentellen Forschung keine Klarheit: „the mechanisms underlying the link between high resistance contractions and muscle growth are, to date, not fully understood.“ (Miyazaki & Esser, 2009).

5.1.1 Mechanische Einwirkungen

Auch bei Tieren ist es seit den 1970er Jahren allgemein anerkannt, dass mechani-sche Belastung zu Muskelwachstum führt, indem die Netto-Bilanz zwischen auf- und Abbau positiv ist (Miyazaki & Esser, 2009). Goldberg, Etlinger, Goldspink und

20 „This model is now commonly known as the synergist ablation/mechanical overload model and is a surgical model that involves cutting of the tendon and removal of the gastrocnemius muscle, resulting in loading and compensatory growth of the remaining plantar flexors, the plantaris, and soleus muscles. These muscles are involved in maintenance of posture and walking so are loaded by the body weight of the animal. Muscle mass changes are fairly rapid and the growth is robust, ranging from 40 to 200% depending on the muscle and species studied. Many labs use this model in their research programs to study molecular and cellular mechanisms associated with hypertrophy and while the extent of the surgery varies among labs, the fundamental concept of overload remains the same“ (Miyazaki & Esser, 2009)

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Jablecki (1975) zeigten in vivo, dass mechanischer Stress zur Hypertrophie führt. Auch in vitro wurde dieses bestätigt (Miyazaki & Esser, 2009). Dehnung und mechanische Belastung führen zur Hypertrophie (Vandenburgh & Kaufman, 1979; Vandenburgh & Kaufman, 1980; Vandenburgh H. , 1987; Vandenburgh & Kaufman, 1981). Sogar passive Dehnung stellt einen ausreichenden Hypertrophiereiz dar (Hornberger, et al., 2004). Kürzlich haben Spangenburg, Le Roith, Ward und Bodine (2008) Ergebnisse geliefert, die anzeigen, dass Hypertrophie auch ohne Ak-tivierung des IGF-1 Rezeptors möglich ist, was bedeutet, dass der mechanische Reiz sogar selbst ein eigenständiger Hypertrophie-Faktor ist (Miyazaki & Esser, 2009). Insgesamt kann also festgehalten werden, dass in vitro / ex vivo und in vivo demonstriert wurde, dass mechanischer Stress einen Hypertrophiereiz darstellt (Miyazaki & Esser, 2009). Eine gesteigerte Biosynthese wurde 8 Stunden nach Be-handlung der Tiere festgestellt, was analog zur Humanbiologie ist (Miyazaki & Esser, 2009).

5.1.2 Die Rolle der Satellitenzellen

Bischoff (1974) entdeckte, dass Satellitenzellen isoliert und kultiviert werden konn-ten. Anfänglich wurde an Modellen mit Nagetieren gearbeitet. Im Laufe der Zeit wurde aber festgestellt, dass sich die Satellitenzellen von verschiedenen Tieren un-terscheiden und der Forschungsbereich weitete sich kontinuierlich aus: Ratte, Schaf, Geflügel, Rind, Truthahn, Fisch, Schwein und Pferd wurde untersucht (Dodson, McFarland, Grant, Doumit, & Velleman, 1996). Sowohl in Tiermodellen (Hanzlikova, Mackova, & Hnik, 1975; Snow, 1990), als auch am Menschen wurde gezeigt, dass die Anzahl an Satellitenzellen nach mechanischer Belastung erhöht ist (Kadi, Eriksson, Holmner, Butler-Browne, & Thornell, 1999; Roth, et al., 2001). Genaue Mechanismen sind zwar nicht bekannt, aber man geht von „chronischem Stress, Ablation des Agonisten, Tenotomie im Tiermodell“ aus, was zur Hypertro-phie führt (Toigo, 2006). Auf jeden Fall kann man festhalten, dass „die Hypertrophiekapazität bei Nagetieren auch auf einen starken Reiz limitiert, wenn man die Satellitenzellproliferation hemmt“ (Adams G. , 2010). Auch die Aktivierung von Satellitenzellen über die drei Signalwege 1) Calcineurin, 2) PI-3-Kinasen und 3) MAP-Kinasen konnte in Tierversuchen bestätigt werden (Charge & Rudnicki, 2004).

5.1.3 IGF-1

Die Beteiligung von IGF-1 und verwandten Wachstumsfaktoren wurde in mehreren Untersuchungen in vivo und in vitro herausgearbeitet (Goldberg, 1967; Kimball, Farrell, & Jefferson, 2002; Tipton & Wolfe, 2001; Vandenburgh H. , 1987; Adams G., 2002; Adams G., 2002; Goldspink, 1999; Byfield, Murray, & Backer, 2005; Vandenburgh, Shansky, Karlisch, & Solerssi, 1993; Adams & McCue, 1998; Parsons, et al., 2004; Rommel, et al., 2001; Vyas, Spangenburg, Abraha, Childs, & Booth, 2002; Barton E. , 2006; Lee, Barton, Sweeney, & Farrar, 2004). Fluckey et al. (2006) zeigten z.B. an Ratten, die nach einem Krafttraining getötet und auf Pro-teinsyntheseraten hin untersucht wurden, dass es mit Insulinbeteiligung zu größe-

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ren Raten kam, als bei solchen, bei denen die Insulinsekretion ausgeschaltet wur-de. Proliferation und Differenzierung der Satellitenzellen wird durch IGF-1 gefördert, wie in Tierversuchen gezeigt wurde (Charge & Rudnicki, 2004). Bei Mäusen ist das Proliferationspotenzial bei einer IGF-1-Überproduktion erhöht, wahrscheinlich über den IGF-1/PI3K/PKB Signalweg (Chakravarthy, Abraha, Schwartz, Fiorotto, & Booth, 2000; Machida, Spangenburg, & Booth, 2003). Eine bewirkte IGF-1-Erhöhung konnte bei Mäusen die Sarkopenie eindämmen (Musaro, et al., 2001). Passend dazu wurde bei älteren Ratten festgestellt, dass die IGF-1 Level einge-schränkt sind und es deswegen zu reduzierter Regenerationsfähigkeit beschädigter Muskeln kommt (Hammers, et al., 2008). IGF-1 stimuliert in vitro Satellitenzellen von Geflügel, Truthahn, Schwein, Rind und Fisch (Dodson, McFarland, Grant, Doumit, & Velleman, 1996). Genmanipulierte Überproduktion von IGF-1 resultiert bei Mäusen und Vögeln in verstärkter Muskelhypertrophie (Duclos, Beccavin, & Simon, 1999). Eine Untersuchung an Geflügelembryos zeigte, dass eine Tempera-turerhöhung zu gesteigerten IGF-1-Level führt (Piestun, Harel, Barak, Yahav, & Halevy, 2009).

5.1.4 PI3K / PKB

Der pathway über IGF-1/PI3K/PKB/mTor gilt als der am besten erforschte Stoff-wechselweg und seine Beteiligung ist allgemein anerkannt (Miyazaki & Esser, 2009). Er wird durch eine erhöhte Muskelbelastung und die darauf folgende Ex-pression des IGF-1 Gens, sowohl im Tiermodell (DeVol, Rotwein, Sadow, Novakofski, & Bechtel, 1990) als auch beim Menschen (Bamnan, et al., 2001) aus-gelöst.

5.1.5 mTor

mTor kommt bei nahezu allen Arten vor (Miyazaki & Esser, 2009). Bei Säugetieren finden sich die Komplexe TORC1 (mTOR complex 1) und TORC2 (mTOR complex 2). Die Beteiligung von mTor am Hypertrophievorgang ist vielfach belegt (Bodine, et al., 2001; Glass D. , 2005; Hornberger, et al., 2004; Nader, McLoughlin, & Esser, 2005; Rommel, et al., 2001). Dass mTor auch isoliert durch mechanischen Stress aktiviert wird, wurde in Versuchen am Menschen und bei Nagetieren in den letzten Jahren erforscht (Philp et al., 2011). Mechanischer Stress ist definitiv notwendig, wodurch durch mTor induzierte Hypertrophie folgt (Bodine, et al., 2001). Ex vivo und in vitro gedehnte Muskelzellen reagieren a) auf passive mechanische Belas-tung, können b) auch unabhängig von PI3K ablaufen und c) kann mTor auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren und Aminosäuren aktiviert werden (in Anwe-senheit ist also ein synergetischer Effekt zu erwarten) (Miyazaki & Esser, 2009; Proud, 2002). Allerdings stellen Miyazaki und Esser (2009) fest: „However, there is still very little known about the actual biochemical events that link the mechanical loading of a muscle/muscle fiber to mTOR signaling.“ Bei hoher mechanischer Be-lastung ist die Aktivität für 18-36 Stunden und bei niedriger mechanischer Belas-tung für nur bis zu 6 Stunden erhöht (Baar & Esser, 1999; Nader & Esser, 2001).

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Auch die Beeinflussung der Aminosäurenverfügbarkeit ist weithin benannt, genaue Zusammenhänge sind aber unklar: „However, the molecular mechanisms by which amino acids modulate mTOR signalling remain unclear“ (Proud, 2002; Miyazaki & Esser, 2009). Der Anhang II zeigt ein Schaubild von Miyazaki und Esser (2009), das die Rolle von mTor beim Tier darstellt. Man vergleiche die Anhänge I und II miteinander, wobei die auffällige Parallelität deutlich wird.

5.1.6 Calcineurin pathway

In einer Untersuchung an Ratten von Pandorf et al. (2009) wurde gezeigt, dass Calcineurin eine modullierende Rolle in der MHC (myosin heavy chain)- Transkription bei ST-Fasern spielt. Insgesamt liegen jedoch relativ wenige experimentelle Untersuchungen bzgl. des Calcineurin-Signalwegs vor. Semsarian et al. (1999), sowie Dunn et al. (1999) haben Calcineurin nach Untersuchungen an Ratten eine große Bedeutung beigemessen. Einige Untersuchungen legen aber auch den Schluss nahe, dass die Bedeutsamkeit von Calcineurin überbewertet wird (Quinn, Anderson, & Plymate, 2007; Martin & Johnston, 2005). Die Lösung dieses Problems könnte in der Feststellung von Parsons et al. (2004) sein: „We conclude that calcineurin expression is important during myogenesis and fiber-type switching, but not for muscle growth in response to hypertrophic stimuli.“

5.1.7 MAPK

Bei einer Untersuchung an Athleten, die 4x30m Sprint machten, wurde mittels Muskelbiospie erhöhte MAPK-Werte festgestellt (Gibala, Garnham, Howlett, Snow, & Hargreaves, 2009). An Ratten wurde bei mechanischer Belastung zügig eine MAPK-Erhöhung festgestellt (Carlson & Booth, 2001). Auch konnte an Ratten ge-zeigt werden, dass die MAPK-Aktivierung mit der Spannungshöhe korreliert (Martineau, 2001). Eine Beteiligung von MAPK an der Hypertrophie ist auch an glatten Muskelzellen experimentell gezeigt worden (Taniyama, et al., 2004; Hedges, Yamboliev, Martin, Weber, Gerthoffer, & W.T., 1999). MAPK reguliert au-ßerdem in Säugetieren die für die Translation wichtigen eEFs (eukaryotic elongati-on actors) (Browne & Proud, 2002).

5.1.8 Energetischer Aspekt: AMPK

Mäuse, bei denen die AMPK-Aktivität blockiert wurde, konnten nicht mehr ausrei-chend Glucose in Form von Muskelglycogen speichern. Daraus resultierte eine Energiearmut. Da es zu einer Muskelhypertrophie kam, liegt die Vermutung nahe, dass AMPK über energetische Aspekte eine nicht unerhebliche Rolle beim Hypertrophievorgang spielt (Mu, Barton, & Birnbaum, 2003). In Zellkulturen und bei Tierversuchen mit Mäusen wurde hingegen gezeigt, dass erhöhte AMPK-Level die Hypertrophie hemmen: „AMPK alpha 1 plays an important role in limiting skeletal muscle hypertrophy through inhibition of the mTor-signalling pathway“ (Mounier, et al., 2009). Das widerspricht allerdings einigen oben angeführten Studien. Die Aktivi-tät von AMPK ist bei Kontraktion sowohl bei Mensch als auch beim Tier erhöht

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(Winder, 2001). Erhöhte AMPK-Werte führen zur verminderten Aktivität von mTor, was in vitro und in vivo an experimentellen Aufbauten gezeigt wurde (Bolster et al., 2002; Pruznak, Kazi, Frost, Vary, & Lang, 2008; Williamson, Bolster, Kimball, & Jefferson, 2006). Thomson & Gordon (2005) zeigten, dass bei älteren Ratten ein Zusammenhang zwischen erhöhten AMPK-Aktivitäten und reduzierter Muskelhypertrophie besteht, womit also Mu et al. (2003) argumetnativ gegenüber stehen. Auch im experimentellen Bereich wird die Unklarheit bzgl. energetischer Transmitterstoffe in Verbindung mit Hypertrophie deutlich: Die Ergebnisse sind widersprüchig.

6 Fazit & Ausblick

Die „muskelanatomisch begründete Theorie des mechanischen Repairs“ (Hohmann et al. 2007) ist also durch die aktuelle biochemische Kenntnis deutlich erhärtet wor-den, da auffällige Kohärenz besteht. Mechanische Reize sind definitiv ursächliche Reize für Aktivierungen erforschter anaboler Signaltransduktionskaskaden. Diese Kaskaden münden in der Aktivierung von Satellitenzellen, die für die Muskelhyper-trophie verantwortlich sind.

„…im Skelettmuskel ist mechanische Aktivität einer der stärkste Regulatoren des Muskel-wachstums über konvergierende Signalwege“ (Löffler et al., 2007, S. 1017)

„Folglich ist die durch Muskelkontraktion produzierte Spannung im Zielmuskel während eines Muskeltrainings für die Anpassung der Muskelgrösse ein signifikanter mechano-biologischer Faktor“ (Toigo, 2006)

In Bezug auf die „metabolische begründete Energiemangel-Theorie“ (Hohmann et al., 2007) lässt sich dieses leider so nicht sagen. Zwar legen biochemische Vor-gänge in irgendeiner Form nahe, dass die energetische Ausbelastung eine Rolle spielt. Aber eben auch nur in irgendeiner Form. Und in welcher Rolle ist ebenso of-fen. Somit kann man weder von Erhärtung, noch von Schwächung der Theorie sprechen. Es konnte keine klare Kohärenz der Biochemie mit der Energietheorie gezeigt werden.

„Für beide Theorien [die metabolisch begründete Energiemangel-Theorie (zusf. Zatsiorsky, 1996) und die muskelanatomisch begründete Theorie des mechanischen repairs (zusf. Goldspink, 1994)] gibt es eine Reihe schlüssiger Belege, so dass möglicherweise beide Me-chanismen zugleich für die Auslösung der Muskelhypertrophie verantwortlich sind.“ (Hohmann et al., 2007, S. 73).

Diese Aussage von Hohmann et al. (2007) ist zwar richtig, aber die aktuelle bio-chemische Forschungslage trägt nur einen Teil der „schlüssigen Belege“ bei; näm-lich im Bereich der Spannungstheorie. Für „schlüssige Belege“ der Energietheorie bleibt an dieser Stelle nur die empirische Trainingslehre. Es bleibt zu hoffen, dass weitere Ergebnisse zu dem Ziel führen, dass Steinacker et al. (2002) und Rennie (2005) formulieren:

„Die Ergebnisse aus solchen Untersuchungen sind extrem komplex und zum jetzigen Zeitpunkt ist ihre Bedeutung im Einzelnen noch nicht zu überblicken. Langfristig ist allerdings zu erwarten,

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dass sich über die Aufklärung dieser grundlegenden molekularen Mechanismen ein besseres Verständnis für die Wirkung von Training und Stress auf den Muskel ergeben wird“ (Steinackeret et al., 2002).

Außerdem bleibt zu hoffen, dass die Zielstellung in moralischer Hinsicht in richtigen Bahnen bleibt, da es leider auch mehrere Überlegungen gibt, wie tieferes Ver-ständnis im Bereich des „gene dopings“ genutzt werden kann (Wells, 2008; Aagaard, 2004).

7 Literatur

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Eigenständigkeitserklärung:

Hiermit versichere ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und unter Be-nutzung keiner anderer Quellen als der genannten (gedruckte Werke, Werke in elektr. Form im Internet, auf CD und anderen Speichermedien) verfasst habe. Alle aus solchen Quellen wörtlich oder sinngemäß übernommene Passagen habe ich unter genauer Angabe des Fundortes gekennzeichnet. Quellentexte, die nur in elektr. Form zugänglich waren, habe ich in den wesentlichen Auszügen kopiert und der Ausarbeitung angehängt. Die vorliegende Arbeit habe ich vorher nicht in einem anderen Prüfungsverfahren eingereicht. Quickborn, 28.06.2011

Erhöhte Muskelbelastung

durch z.B.

Muskeltraining

Induktion von

Hypertrophiesignalen

Verminderte Muskelbelastung

durch z.B.

Immobilisation

Induktion von

Atrophiesignalen

ZellmembranIGF-1 /

Insulin /

MGF

Rezeptoren

PI3K

Mechanische Inaktivität

schaltet PI3K abmechano

receptor?

Insulin RK

IRS-1MKK3/6 FAK

Insulinu.a. durch mechanische Stress aktiviert (Coffey, 2007; Spangenburg, 2009)

Acetylcholin

Ca2+-

Freisetzung

Muskelkrontraktion

Calciuneurin

MAPKs

1. EKK1/2

2. P38 MAPK

3. JNK

Anhang I

PKB / Akt

FOXO-1

P

P

GSK3β elF2B

Hypertrophie Atrophie

Nukleus

FOXO-1Nur unphosphoryliert

MAFbx

(Atrogin-1)

MuRF-1 ?mTor

p70S6K

PHAS-1 (= 4E-BP1)

FOXO-1 + PKB/AKT PO4 + ATP --> FOXO-1 PO4 + ADP

FOXO-1

PI3K

PKB/AKT + ATP --> PKB/AKT PO4 + ADP

Tsc1/2

Ubiquitin-Proteasom- System

rps6

elF4B

PDK1p38

MNK

elF4E

Grb2SOS

Ras-GTP

Raf

MEK

Satellitenzellaktivierung

elF4E

Mechanische AktivitätAminosäuren

Erhöhte AMPK-Spiegel, d.h.:

Energiearmut der Zelle ?!

Anhang II

Miyazaki & Esser (2009)