KREON® / CREON®

Pankreasenzymarzneimittel zur Behandlung der exokrinen

Pankreasinsuffizienz

2

2006

1. Zusammensetzung1.a. Pankreatin1.b. Geschichte1.c. Herstellungsprozess

2. Kreon® /Creon® GalenikPharmakodynamische und Pharmakokinetische Eigenschaften:2.a. Minimikropellets2.b. Säureschutz2.c. Adäquate Enzymfreisetzung2.d. Colipase-Gehalt

3. Kreon® /Creon® Indikationen

4. Kreon® /Creon® Darreichungsformen und Dosierung

5. Kreon® /Creon® Fibrosierende Kolonopathie bei Mukoviszidose im Kindesalter

6. Zusammenfassung

Inhaltsverzeichnis

3

2006

• Wirkstoff: Pankreatin

• Hilfsstoffe: Macrogol 4000, dünnflüssiges Paraffin, Hypromellosephthalat, Dimeticon, Dibutylphthalat, Gelatine, Farbstoffe Titandioxid E 171, Eisenoxid E 172.

• Magensaftresistente Minimikropellets in Hartkapseln zur oralen Anwendung

Zusammensetzung

4

2006

„Pankreatin, der wirksame Bestandteil des Pankreas, wird durch Ausziehen der Bauchspeicheldrüse des Rindes mit Wasser und Fällung der Lösung mit Alkohol als ein trockenes Pulver, oder auch nach Auflösung in Glycerin in flüssiger Form (Pankreatinum liquidum) in den Handel gebracht.

Ein neueres, Pankreon genanntes Präparat ist eine Verbindung mit Gerbsäure. Das P. findet gegen Störungen der Darmtätigkeit medizinische Anwendung.“

aus: Mercks Warenlexikon 1919, 6.A., S. 314

Pankreatinein bekannter Wirkstoff!

5

2006

• Pankreatin, gewonnen aus Schweinepankreas, ist eine standardisierte und hochaktive Enzymkombination, die dem natürlichen, physiologischen Enzymmuster des menschlichen Pankreas sehr ähnlich ist.

• Das Ausgangsmaterial für die Herstellung, die Pankreasdrüsen, wird bei der Schlachtung unter tierärztlicher Kontrolle von gesunden Schweinen entnommen.

Pankreatin

6

2006

Kreon / Creon® 40 000

Kreon / Creon® für Kinder (D)

Kreon / Creon® 10 000 magensaftres. Minimikropellets®

Kreon/ Creon® 25 000 magensaftres. Minimikropellets®

Kreon / Creon® 25 000 magensaftresistente Mikropellets

Kreon / Creon® 8 000 magensaftresistente Mikropellets

Pankreon® Film-Coated Tablette

Pankreon® Granulat

Pankreon® Sugar-Coated Tablette

Pankreon® Tablette + Pankreon® Pulver

2000

1996

1995

1992

1991

1982

1972

1964

1959

1900

100 Jahre Erfahrung

7

2006

Bauchspeicheldrüsen

Zerkleinerung

Hydrolyse

Fraktionierte Ausfällung

Ausgefällte Enzyme

Reinigung

Trocknung

Pankreatin

Wiedergewinnung des Isopropylalkohols

Hinzufügen von Isopropylalkohol

Fasern

Lösliche Bestandteile, Fett

Verarbeitung der Nebenprodukte

Herstellungsprozess vonKreon® /Creon®

8

2006

Schritt für Schritt

9

2006

Entwicklung pankreatinhaltiger Arzneimittel

10

2006

Mikropelets/Minimikropellets

11

2006

1. Vollständige Durchmischung mit dem Speisebrei Minimikropellets

2. Säurestabile Enzympräparation säureresistente Minimikropellets

3. Speisesynchrone Pyloruspassage polydisperse Formen mit maximaler Partikelgröße < 1,7 mm

4. Rasche Enzymfreisetzung bei duodenalem pH-Optimum (5,5) pH-sensitive Minimikropellets

5. Große spezifische Oberfläche Minimikropellets

Die Galenik ist für die Wirkung entscheidend!

Anforderungen an ein modernes Enzympräparat

12

2006

KREON® 10.000 KREON® 25.000 KREON® 40.000

Durchmesser der meisten Mikropellets liegt im Bereich 1,0 bis 1,2 mm

Minimikropellets

13

2006

Verfügbarkeit des Wirkstoffs (Minimikropellets)

• Homogene Vermischung mit dem Chymus (Dispersion)

• Zeitgleiche Magenentleerung der Nahrung und der Enzyme

• Chymussynchrone Pyloruspassage (Partikelgröße)

• Bessere Löslichkeit/Wirkung(↑ spezifische Oberfläche)

Polydisperse versus monolithische Präparate

14

2006

Lippold, B.C. What is the ideal size for entric-coated pancreatin preparations? Drugs made in Germany 41:52-56 (1998)

Minimikropellets Dragee/Filmtablette

Pyloruspassage

15

2006

• optimale (bessere) Vermischung mit der Nahrung

• optimale Größe und gute Passage durch Sphinkter

• raschere Enzymfreisetzung

• größere spezifische Oberfläche

Entscheidend für die Wirkung

Warum sind polydisperse Minimikropellets heutzutage Therapie der Wahl?

16

2006

Gibt es Unterschiede zwischen den polydispersen Präparaten?

MINIMIKROPELLETS

Verfügbarkeit des Wirkstoffs

Bessere Vermischung mit dem Chymus

Chymussynchrone Pyloruspassage (Partikelgröße)

Kleinere Partikelgröße = größere Oberfläche

17

2006

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Kreon

10.

000

Kapse

ln

Kreon

25.

000

Kapse

ln

Kreon

40.

000

Kapse

ln

Mikro

-rat

ioph

arm

20.

000

Kapse

ln

Ozym

10.

000

Kapse

ln

Ozym

20.

000

Kapse

ln

Pang

rol 1

0.00

0 Kap

seln

Pang

rol 2

5.00

0 Kap

seln

Pang

rol 4

0.00

0 Kap

seln

Panz

ytra

t 10.

000

Kapse

ln

Panz

ytra

t 25.

000

Kapse

ln

Panz

ytra

t 40.

000

Kapse

ln

x10-Wert [µm]

x50-Wert [µm]

x90-Wert [µm]

Löhr J.-M. et al. in press

Partikelgrößen

18

2006Adler et al., Digestion 54 (supp. 2), 1993

Measured by the cholesteryl octanoate breath test

Einfluß der Partikelgröße auf die Lipidverdauung

19

2006

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Kreon

10.0

00 K

apse

ln

Kreon

25.0

00 K

apse

ln

Kreon

40.0

00 K

apse

ln

Mikro

-rat

iopha

rm 2

0.00

0 Kap

seln

Ozym

10.

000

Kapse

ln

Ozym

20.

000

Kapse

ln

Pang

rol 1

0.00

0 Kap

seln

Pang

rol 2

5.00

0 Kap

seln

Pang

rol 4

0.00

0 Kap

seln

Panz

ytra

t 10.

000 K

apse

ln

Panz

ytra

t 25.

000 K

apse

ln

Panz

ytra

t 40.

000 K

apse

ln

cm2

/g

↑ spezifische Oberfläche

bessere Wirkung

19,3 cm2/g

8,67 cm2/g 9,48 cm2/g

Vergleich spezifische Oberfläche

Löhr J.-M. et al. in press

20

2006

Unterschiedliche Partikelgröße!

21

2006

Säureschutz

• Durch die Magensaftresistenz (enteric coating) der Minimikropellets bleiben alle Pankreasenzyme, besonders die Lipase, voll erhalten.

• Ungeschützte (säuereempfindlichen) Präparatewerden zu über 95% durch die Magensäure inaktiviert!

DiMagno et al. 1977

22

2006

Lipasefreisetzung im Duodenum

23

2006

Kreon®/Creon®

Lipasefreisetzung

Löhr J.-M. et al. in press

24

2006

Lipasefreisetzung

Löhr J.-M. et al. in press

25

2006

Protease

Carboxylester-lipase

LipaseColipase

Phospho-lipase A2

Enzym – Puzzle

Amylase

26

2006

Colipase - Gehalt

• Colipase/Lipase – Quotient > 1,0

• Kreon: Colipase/Lipase – Quotient beträgt 1,9

• CEL (Carboxylesterlipase) und Phospholipase A2!

• Kreon hat hohe CEL- und Phospholipase A2-Gehalte!

Sternby 1997

27

2006

EPI

Nach

Pankreatektomi

e

Nach Gastrektomie Mukoviszidose

Alkoholabusus

Mumps, Röteln

Kreon® / Creon® Indikationenexokrine Pankreasinsuffizienz (EPI)

28

2006

Wer hat eine Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI)?

Patienten mit:

• Chronischer Pankreatitis, akuter Pankreatitis

• Cystischer Fibrose, Zustand nach Pankreatektomie /Pankreaskarzinom

• Zustand nach Gastrektomie oder ausgedehnter Dünndarmresektion

• Diabetes Mellitus (10 – 35 % aller Diabetiker)

• Gallensteinen (bis zu 30 % aller Gallensteinpatienten)

• Ermüdung der Bauchspeicheldrüse im Alter

• Erkrankungen wie Morbus Crohn und Zöliakie - gelegentlich

29

2006

Darreichungsformen

Kreon® / Creon® 10.000 / Mikropellets

Kreon® / Creon® 25.000 / Mikropellets

Kreon® / Creon® 40.000 / Mikropellets

Kreon® / Creon® Granulat

Kreon® für Kinder

30

2006

• Richtdosis: ca. 2000 IE Lipase/g Nahrungsfett

• 25.000-50.000 Lipase-Einheiten für Hauptmahlzeit und 10.000 – 25.000 Lipase-Einheiten für Zwischenmahlzeit

• Maximale Tagesdosis ist 10.000 bis 12.000 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht

• Individuelle Dosierung – Ernährungsberatung, Substitution zu jeder Mahlzeit (auch Zwischenmahlzeiten)

• Timing der Medikation (zur Mahlzeiten)

• Feste Schemata, z.B. 3x1 Kapsel, sind immer falsch

Kreon® / Creon® Dosierung

31

2006

• sind erstmals Anfang der 90er Jahre unter hochdosierter Pankreatintherapie bei Mukoviszidose-Patienten in England aufgetreten.

• Mit KREON®/CREON® wurden derartige Veränderungen nicht in Zusammenhang gebracht. Trotzdem sollten zur sicheren Anwendung die Dosierungsempfehlungen (maximale Tagesdosis von 10.000 bis 12.000 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht) beachtet werden.

Fibrosierende Kolonopathie bei Mukoviszidose im Kindesalter

32

2006

• Eine adäquate Pankreasenzymsubstitution zur Therapie einer exokrinen Pankreasinsuffizienz erfordert Arzneimittel mit hoher Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit.

• Alle für eine wirksame moderne Pankreas-enzymsubstitution diskutierten Anforderungen werden durch Kreon® / Creon® erfüllt.

Conclusio

33

2006

DANKE FÜR IHREAUFMERKSAMKEIT!