Landesfrauen-& Kinderklinik Linz

Maria Bauer

Schulärztefortbildung 5.4.2014

Diabetes mellitus - Management im Schulalter

Typ I Diabetes: Insulinmangel -Immunologisch bedingt -Idiopathisch

Typ II Diabetes: Insulinresistenz, dann auch verminderte Insulinsekretion

Typ III Diabetes: Sonderformen -Genetische Defekte der B-Zell-Funktion = MODY -Genetische Defekte der Insulinwirkung = lipoatropher DM,

-Insulinrezeptormutationen -Erkrankungen des Pankreas (CFRDM, Thalassämie) -Endokrinopathien -Medikamenteninduziert (Cortison, Posttransplantationsdiabetes) -Infektionen -Genetische Syndrome (Wolfram-Syndrom, Prader-Willi-

Syndrom,….)

Typ IV Diabetes: Schwangerschaftsdiabetes

Klassifikation der Diabetesformen nach WHO 1998 und ADA 2003

Klassifikation der Diabetesformen

Gelegentlich Zuordnung zu DM I oder DM II nicht ganz klar(16 % der Patienten < 17 J. im Chicago-Diabetes-Register)

Überlappung von klinischen und biochemischen Charakteristika sowohl für DM I und DM II:

z.B. Adipositas, positive Familienanamnese für DM II, aber auch eine Ketoazidose bei Manifestation

= „undetermined type“ oder „Diabetes mellitus Typ 1,5“ oder „atypischer Diabetes mellitus“

Gegenwärtig sind ca 4% der Weltbevölkerung an Diabetes mellitus erkrankt.

Jährliche Zunahme des Typ 1-Diabetes um 3%

Jährliche Zunahme des Typ 2-Diabetes um 6%

Diabetespatienten sind in einem hohen Ausmaß von lebensbedrohlichen Komplikationen betroffen:

25 -33% aller Patienten mit Herzinfarkt haben Diabetes

30 -40% aller Patienten mit term. Nierenversagen haben Diabetes

20 % aller Patienten mit Schlaganfall haben Diabetes und

50 % aller Patienten mit Fußamputation sind Diabetiker

30% der T1-Diabetiker nach 20-jähriger Krankheitsdauer

diabetische Nephropathie :

Frühestzeichen: arterielle Hypertonie

Erhöhte RR-Werte erhöhen makroangiopathisches,d.h. kardiovaskuläres Risiko

führen zur Entwicklung mikroangiopathischer

Spätkomplikationen wie Retinopathie und Nephropathie.

Eine effektive RR-Senkung ist in klinischen Studien belegt

( EUKLID-Studie, HOT-Studie, UKPDS-Studie, HOPE-Studie,….)

5-10% aller Diabetiker sind Typ 1 Diabetiker

Tendenz steigend

Diabetes mellitus Typ 1-Inzidenzdaten

Prospektive Österreichische Inzidenzstudie(1989-2005)

standardisierte Inzidenztrends nach Altersgruppen Knaben und Mädchen

0

5

10

15

20

25

1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005

INC

IDE

NZ

RA

TE

(pe

r 1

00

,00

0/J

ah

r)

STAND.INC.

0-4

5-9

10-14

p<0.001

Zunahme der Inzidenz (1989-99): 3,51%/Jahr

Eur J Ped 2007 (Schober et all )

0

20

40

60

80

100

Zeit

Beta-Zell-Aktivität [%]

genetische Disposition

Trigger (Viren, Toxine)

Zeichen der Inselentzündung (ICA, IAA, GAD)

ICA: Inselzellantikörper IAA: Insulin-AntikörperGAD: Glutamin-Säure-Decarboxylase

verminderte Insulinantwort

Manifestation

Remission

Diabetes mellitus Typ 1- Entwicklung

Insulitis

Entzündlicher Prozess führt zur Zerstörung der Inselzellen

Begleitend Antikörper nachweisbar (oft Jahre bis Jahrzehnte vor Manifestation))

ICA Inselzell AK IAA Insulin AK GADA Glutamat Decarboxylase AK IA2 Thyrosin Phosphatase Bedeutung dieser Antikörper in der Pathogenese ist nicht bekannt

Persistenz der AK, bzw. Anstieg der AK sind Risikofaktoren für die

Manifestation eines Typ I Diabetes

Diabetes mellitus Typ1 – Genetische Veranlagung

HLA-Merkmale : sind spezielle Eiweißstrukturen auf

(humane leukocyte antibody) den weißen Blutkörperchen

bei jedem Menschen unterschiedlich zusammengesetzt ( wie

Fingerprint)

Diabetes Typ1: 90% aller Patienten haben

HLA - DR3 – DQ2 oder

HLA – DR4 – DQ8

kommen aber auch bei Gesunden vor ( ca 40%)

HLA-DQB1*0602 : Protektor vor DMTyp1 !

Diabets mellitus Typ1 -Vererbung

Familie ErkrankungsrisikoVater 5-8%

Mutter 2-5%

Vater+Mutter 20%

Eineiige Zwillinge 33%

HLA-idente Geschwister 15%

HLA-haplotypident 5%

HLA-verschieden 1%

Diabetes Control and Complication Trial und die

Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications Study (DCCT / EDIC)

sind die Basis für die heutige Evidenz, daß

-eine lineare Korrelation besteht zw. HbA1c und Spätschäden (sowohl für Mikroangiopathie als auch für Makroangiopathie )

-es keinen Schwellenwert für HbA1c gibt. Jede Verminderung über einen längeren Zeitraum ist mit einer Reduktion der Komplikationen verknüpft.

Es gibt aber auch keinen Schwellenwert für einen HbA1c , unter dem Spätschäden auf keinen Fall auftreten , bzw. über dem sie auf jeden Fall auftreten.

Diese individuellen Unterschiede sprechen für zusätzliche

bedeutsame Faktoren für die Entstehung von Spätschäden – wie

-Genetik-Adipositas-Hypertonie-Hyperlipidämie-Rauchen

Therapieziele

• Hohe Lebensqualität• Hohe Flexibilität• Wenig akute Stoffwechselentgleisungen• Wenig diabetesbedingte Folgeerkrankungen

Normale körperliche und psychosoziale Entwicklung

Hyperglykämisches –

Metabolisches Gedächtnis!!!

Schlechte Stoffwechselkontrolle in der frühen

Krankheitsphase hat langfristige Folgen auf Spätkomplikationen

Auch bei später besserer Stoffwechsellage !

Metabolisches Ziel der Insulintherapie im Kindes- und Jugendalter

1. Den individuell niedrigste HbA1c mit der geringsten Inzidenz schwerer Hypoglykämie

2. Blutzucker: präprandial 80-120 mg% postprandial 140-180 mg% (nach 1-2

h)

3. HbA1c : 6,5 – 7 mg%

Wie komme ich jetzt zu einem guten HbA1c,

zu einer guten Stoffwechsellage,

zu einem möglichst unbeschwertem Leben

OHNE dass ich Akutkomplikationen

oder Spätkomplikationen erleide ?

???

Diagnosestellung • Polyurie und Polydipsie

• BZ >200 mg/dl und typische Symptomatik

• Verhaltensänderung,z.Bsp. Neuerliches Einnässen

• Gewichtsstillstand oder Gewichtsverlust

• Erbrechen, Bauchschmerzen

• Tachypnoe und Azidoseatmung

• Bei 25 % der Kleinkinder wird die Diagnose erst in der Ketoazidose gestellt

Therapie

Durch Insulin

„Diät“

Schulung

Selbstkontrolle, Fremdkontrolle

Körperlicher Aktivität

Psychosoziale Betreuung

Struktur des Insulins

Molekulare Insulinwirkung in der Zelle 1

Zelloberflächenrezeptor

(transmembranöses Glykoprotein), der aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten besteht

α- Untereinheit enthält Bindungsstelle und bindet Insulin mit hoher Affinität,

β -Untereinheit enthält Tyrosinkinase

Tyrosinkinase phosphoryliert β-Untereinheit und andere zytoplasmatische Proteine (z.B. IRS 1/2; Insulinrezeptorsubstrat 1/2) → Aktivierung von Proteinkinasen und Enzymen → Insulineffekte

Zwei wichtige intrazelluläre Reaktions-Kaskaden des Insulin-Rezeptors

Die Bindung von Insulin an den Rezeptor bewirkt die Phosphorylierung verschiedener intrazellulärer Proteine, zu Beginn ein Insulin Rezeptor

Substrat-1, (IRS-1). Über dieses Protein werden nun mehrere intrazelluläre Prozesse gesteuert:

Glucose-Aufnahme durch den Glucosetransporter Glut4 IRS-1 aktiviert das Enzym

Molekulare Insulinwirkung in der Zelle 2

GLUT 1 Transporter hohe Affinität für Glukose ,kommt fast überall vor und gewährleistet so die Grundversorgung mit Glucose (insulinunabhängig)

GLUT 2 Transporter niedrige Affinität zur Glukose; postprandiale Glukoseaufnahme in die ß-Zelle, reguliert Insulinsekretion(in Hepatozyten,ß-Zellen,Darmmucosa,..auch insulinunabhängig)

GLUT 3 Transporter der wesentliche Glukosetransporter von Zellen des ZNS (insulinunabhängig)

GLUT 4 Transporterhohe Affinität zu quergestreifter Muskulatur,auch Herzmuskulatur und Fettgewebe ; bei hohen pp BZ-Werten – Zucker rasch in die Zellen , BZ bleibt stabil (insulinabhängig)

Glucosetransporter

Wirkung des Insulins:

- Aufnahme der Glucose in die Zelle (Muskel, Leber)

- Aktivierung der Glukokinase und Glykogensynthetase Glucose wird zu Glykogen umgebaut

- Hemmung der Lipase in den Fettzellen Lipolyse gehemmt

- Hemmung der Glukoneogenese in der Leber

Wirkung des Insulins

BZ hoch Insulinsekretion gesteigert

Insulinkonzentration hoch Glucose über Glucosetransporter (GLUT) in die Zelle

Senkung des BZ-Spiegels

Wirkung des Insulins:

- Aufnahme der Glucose in die Zelle (Muskel, Leber)

- Aktivierung der Glukokinase und Glykogensynthetase Glucose wird zu Glykogen umgebaut

- Hemmung der Lipase in den Fettzellen Lipolyse gehemmt

- Hemmung der Glukoneogenese in der Leber

Schema: Wirkungsprofile verschiedener Insuline

0 6 12 18 24 Zeit (h)

Insu

lin

spie

gel (

E

/ml)

Diese Wirkungsprofile sind gemessen unter Standardbedingungen und stellen nur eine Orientierung dar!

Wirkung der verschiedenen Insuline

Normalinsulin

Verzögerungsinsulin Glargine

Verzögerungsinsulin NPH-Typ

kurzwirkende Insulinanaloga

INSULINWIRKKURVEN

Formen der Insulintherapie

• Konventionelle Insulintherapie

• Intensiviert-konventionelle Insulintherapie

• Funktionelle Insulintherapie ( Pen ,Pumpe)

Formen der Insulintherapie

Konventionelle InsulintherapieKonventionelle Insulintherapie

Formen der Insulintherapie

Intensivierte konventionelle Insulintherapie

Formen der Insulintherapie

Funktionelle intensivierte Insulintherapie

Lücken in der Insulinversorgung: unzureichende Abdeckung einer Mahlzeit mit schnell und langsam resorbierbaren KH

NPH- Insulin

Probleme unter der ICT

physiologischer Insulinbedarf

• Eine Mahlzeit, z.B. mit Pizza und Cola sorgt zunächst für einen raschen Anstieg des Blutzuckers, der z.B. durch Lispro abgedeckt werden kann.

Essensinsulin

Insulinbedarf für die Mahlzeit

• Essensinsulin muss nachdosiert werden.

6 Uhr 12 Uhr 18 Uhr 24 Uhr

• Moderne Insulinpumpen besitzen dazu verschiedene Bolusoptionen

6 Uhr 12 Uhr 18 Uhr 24 Uhr

Essensinsulin

Basalrate = kontinuierliche Abgabe kurzwirksamen Insulins

Von allen Formen der Insulinbehandlung kommt die CSII der natürlichen Insulinausschüttung am nächsten!

Formen der Insulintherapie

natürlicher Insulinbedarf

Formen der Insulintherapie

Insulinpumpentherapie

Insulinpumpentherapie

Ersetzt die Injektion mit dem Pen

Wird aussen am Körper getragen ,z.Bsp. am Gürtel

Gibt kontinuierlich Insulin an den Körper ab , ist jederzeit stoppbar

Mahlzeiten werden per Knopfdruck zusätzlich abgespritzt

Funktioniert nach dem Motto der Bauchspeicheldrüse

Stellt die präziseste und bedarfsgerechteste Form der Insulinzufuhr dar

Insulinpumpentherapie = CSII (kontinuierliche subkutane

Insulininfusion)

Die Insulinpumpe ahmt durch kontinuierliche Insulinabgaben die normale Funktion der Bauchspeicheldrüse nach.

DCCT- Diabetes Control and Complications Trial

Eine intensive Behandlung verzögert das Auftreten und

verlangsamt das Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie und Neuropathie bei Patienten mit IDDM

92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 (07)05

10152025303540455055

Anteil Pumpentherapie

DPV-Wiss, 9-2007 Behandlungsjahr

Typ-1-Diabetes 15-20 Jahre 10-15 Jahre 5-10 Jahre < 5 Jahre

An

teil

in %

Insulinpumpentherapie im Kindesalter

Kinderklinik Linz: 1.Pumpeneinstellung: April 2001 (Mädchen,13a)

heute: etwa 70 Pumpenträger (bei etwa 200 Pat.)

Es gibt keine Altersgrenze ,speziell im Kleinkindesalter hat sich die Pumpe besonders gut bewährt ,wobei wir das 1.Kleinkind (unter 2

Jahren ) vor etwa 6 Jahren einstellten.

HbA1c (%)  MBG (mg/dl)

17  

16  446,8

15  413,5

14 380,2

13 346,9

12 313,6

11 280,3

10 247,0

9 213,7

8 180,4

7 147,1

6  113,8

5  80,5

4  47,2

3  13,9 

abhängig von Bestimmungsmethode und Labor können diese Werte unterschiedlich sein!

Gute Behandlung – wichtig für heute und späterGute Behandlung – wichtig für heute und später

Therapieziele Empfehlungen der Kanadischen Diabetes Assoziation für Kinder und Jugendliche Alter in Jahren Blutzucker

mmol/L HbA1c Bemerkungen

<5

5–12

13–18

>18

6–12

4–10

4–7

4–6

<9

<8

<7

<6

Vermeidung von Hypoglykämien in diesem Alter, Risiko für cognitive Schäden am höchsten Langsame Adaptierung an des Alter Sollte Ziel für alle Patienten sein Nur, wenn ohne Risiko erreichbar

Die DCCT/EDIC hat gezeigt, dass die Patienten, die bereits

primär mit einem intensivierten Regime behandelt wurden und primär niedrigere HbA1c Werte hatten, später eine langsamere Progression der

Komplikationen hatten als die, die primär mit einer konventionellen Therapie behandelt wurden

Dieser Unterschied war auch beim Abschluß der Studie nach

6 – 10 Jahren nachweisbar – trotz vergleichbarer glykämischer Kontrolle Dieses hyperglykämische oder metabolische Gedächtnis verlangt ein

frühes intensives Management

Der entscheidende Faktor für den Erfolg der Insulinbehandlung bleibt jedoch die Akzeptanz

einer Therapieform durch das betroffene Kind und

seiner Eltern

Therapie

Durch Insulin

„Diät“

Schulung

Selbstkontrolle, Fremdkontrolle

Körperlicher Aktivität

Psychosoziale Betreuung

Schulung

Schulkinder

sind in der Lage,einfache Zusammenhänge zu begreifen (Insulinwirkung , KH-Wirkung ,Auswirkung von Bewegung etc.)

Können und sollen mit zunehmendem Alter Therapiemaßnahmen selber unter Aufsicht der Eltern durchführen

Müssen lernen ,auch ohne die ständige Anwesenheit der Eltern (Schule ,Spiel mit Freunden) mit ihrer Erkrankung umzugehen

Schulung

Sollte dem Alter und Verständnis des Kindes angepasst sein

Sollte die Eigenverantwortung von Eltern und Kind fördern

Sollte neben Eltern auch Lehrer ,Familie ,Freunde miteinbeziehen

Empowerment heißt, dass man dem Pat. Vor-u.Nachteile einer Therapie erklärt, Pat.-bzw.seine Eltern sollen dann selber entscheiden können

Kennzeichen einer modernen Schulung

Selbstmanagement……………statt prim. Wissensvermittlung

Zielgruppen spezifisch………..statt universale Schulungsprogramme

Alltagsrelevanz………………...statt Theorie

Persönliches Erleben………….statt unpersönlicher Empfehlungen

Erarbeiten, ausprobieren………statt fertiger Lösungsvorschläge

Aktive Beteiligung der Schulungsteilnehmer…………..statt aktivierender Kursleiter

Schulung-Sondersituationen

Insulintherapie bei Sport / körperlicher Aktivität

Fieberhafte Erkrankungen

Hypowahrnehmung / Hypovermeidung

Vermeidung und rechtzeitiges Erkennen von Ketoazidosen

Hypoglykämie

Ursache :

Missverhältnis aus Insulindosierung und Nahrungsaufnahme

- Insulinüberdosierung

-Zu geringe Nahrungsaufnahme

-Starke körperliche Belastung

Hypoglykämie

Alle Personen ,die Kinder mit Diabetes in Abwesenheit der Eltern betreuen, müssen über Anzeichen und Therapie der Hypoglykämie informiert sein

-Schule-Sportverein- Freunde-Verwandte

Traubenzucker immer dabei

In das Notfallset für Eltern gehört Glukagon, ggf. ist es auch sinnvoll, woanders eine Fertigspritze zu deponieren

Nach Hypoglykämien mit Bewußtlosigkeit oder Krampfanfall ist eine stationäre Überwachung empfehlenswert

Hypoglykämie

Definition: Es existiert keine einheitliche Definition

Weithin akzeptiert : BZ unter 60 mg%

DDCT : BZ unter 50 mg %

Leichte Hypoglykämie : Behandlung durch Patient selbst

Schwere Hypoglykämie : Behandlung durch Fremdhilfe nötig

Hypoglykämie Symptome

Gegenregulation : erhöhte Sekretion von Adrenalin ,Glukagon ,Kortisol und Wachstumshormon

Autonome Symptome : Schwitzen ,Zittern Unruhe , Herzklopfen Übelkeit,Heißhunger

Neuroglykopenie : Konzentrationsschwäche ,Verlangsamung ,Aggressivität , Angst ,Sehstörungen ,Schwindel ,Parästhesien (Mund)

Bewußtseinstrübung : Apathie , psychotische Zustände

Krämpfe,bis zum Grand mal !

Koma

Hypoglykämiesymptome

Therapie der Hypoglykämie

Leichte Hypoglykämie : 1 bis 2 BE Traubenzucker,Obstsaft

Schwere Hypoglykämie : 2 BE rasch resorbierbare BE und

1 bis 2 langsam resorbierbare BE

Koma, Krampfanfall : Glucagon und / oder i.v.Injektion von 20%iger Glukose (ca. 20ml/ 20kgKG )

Hypoglykämie und Symptomatik

Hypowahrnehmung: stark von der Güte der BZ-Einstellung abhängig

Am meisten gefürchtet : nächtliche Hypoglykämien !

Niedrige Morgenzuckerwerte unter 80mg% deuten oft auf eine nächtliche Hypoglykämie hin. (Kinder sind abgeschlagen, Alpträume,müde, verschwitzt )

Studie von Raille besagt, daß bei Kindern alle schweren Hypoglykämien nachts zw.23.30 und 04.30 auftreten Ursache : NPH-Insulin Überdosierung nachts

BMI bei Kindern mit schwerer Hypoglykämie höher !

Neurologische Aspekte bei schwerer Hypoglykämie

MRT-Studien : Assoziation von wiederholten schweren Hypoglykämien und kortikaler Atrophie bei erwachsenen T1-Diabetikern

Besonders betroffen : Hippocampus ,Cortex, Nucleus caudatus und Putamen

Nekrosen nach hypoglykämischem Koma konnten nachgewiesen werden

Pathogenetischer Mechanismus : Zellschädigung beruht auf derBildung von Excitotoxinen,also Neurotoxinen mit excitatorischer Eigenschaft,die als Aspartat und Glutamat identifiziert wurden.Diese AS werden bei einer Hypoglykämie vermehrt gebildet.

Neurologische Aspekte bei schwerer Hypoglykämie

EEG und Hypoglykämie :

Akute Hypoglykämie allgmeine Verlangsamung

Abnahme der Alpha-Aktivität

Zunahme der Theta- & Delta-Wellen

Akute EEG-Veränderungen:

ab BZ-Werten von 36mg% :nach Promming et al

ab BZ-Wert von 50 bis 60 mg%: andere Autoren

Neurologische Aspekte bei schwerer Hypoglykämie

Chronische EEG-Veränderungen :

Zustand nach schweren Hypoglykämien

Jüngere Patienten

Frühe Erstmanifestation

Schlechte Stoffwechselkontrolle

ZUSAMMENFASSUNG HYPOGLYKÄMIE

• Mehr als ein 1/3 aller Kleinkinder und Schulkinder nehmen KEINE autonomen Hypoglykämiesympzome wahr,

• Sie fallen sofort in die neuroglykopenische Phase der Hypoglykämie

FACIT : Hyposchulung !

Hypoawareness-Schulung!

Schulung über Ursachen undTherapie!

Insulinangleichung nach Sport!